Композиція, що містить донор no і дитіолан, і її застосування для поліпшення сексуальної функції

1. Пероральна композиція, яка включає Lаргінін і R-α-ліпоєву кислоту в ефективній кількості, де L-аргінін присутній в молярному надлишку відносно кількості R-α-ліпоєвої кислоти, присутньої в композиції. 2. Композиція за п. 1, яку одержують у вигляді шипучого препарату, упаковують в пакетики. 3. Композиція за п. 1, в якій молярний надлишок відносно кількості R-α-ліпоєвої кислоти становить від 2,1 до 50 разів. 4. Композиція за п. 1, в якій надлишок L-аргініну відносно кількості R-α-ліпоєвої кислоти компенсують додаванням аніонного компонента солі. 5. Композиція за п. 4, де аніонним компонентом солі, який додається, є органічна кислота. C2 2 UA 1 3 шення сексуальної функції. Перш за все дійсний винахід відноситься до застосування дитіолану в комбінації з донором N0 або його попередником для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування сексуальної дисфункції. Сексуальна функція є основним біологічним і соціальним чинником в житті дорослої людини. Вона робить внесок до всіх сфер діяльності людини і є визначальною при контролі індивідуальної репродуктивності. Сексуальна функція компенсує зовнішні дії і стрес. Повноцінність або позитивний досвід в сексуальному житті таким чином надають позитивну дію на функції інших органів і можуть в цілому покращувати стан здоров'я. Більшість людей сприймають повноцінне сексуальне життя як визначальний чинник позитивної якості життя. Сексуальне здоров'я і сексуальна функція можуть погіршуватися з різних причин. Можлива відсутність лібідо або пошкодження сексуальних функцій. Сексуальна функція у чоловіків і жінок в більшості випадків відрізняється. Проте, сучасні способи лікування або удосконалення способів лікування в даний час в основному направлені на поліпшення еректильної дисфункції у чоловіків (ЕД) і обмежені тільки вказаним призначенням. Оскільки ерекція вимагає точної послідовності подій, ЕД відбувається при порушенні будь-якої з цих подій. Послідовність включає нервовий імпульс у мозок, спинний мозок і область навколо пенісу, а також у відповідь реакцію у м'язах, фіброзних тканинах, венах і артеріях усередині і в зоні печеристих тіл статевого члена. Найбільш частою причиною ЕД є пошкодження нервів, артерій, гладких м'язів і фіброзних тканин в результаті захворювань. Ряд захворювань, таких як діабет, ниркові захворювання, хронічний алкоголізм, розсіяний склероз, атеросклероз, судинні захворювання і неврологічні захворювання, викликають фізичну еректильну дисфункцію. ЕД відмічається у 35-50 % чоловіків, хворих діабетом. Крім того, пошкодження нервів і артерій поблизу пенісу при хірургічних операціях (перш за все при радикальних операціях на передміхуровій залозі і сечовому міхурі при раку) викликають ЕД. Пошкодження пенісу, спинного мозку, передміхурової залози, сечового міхура і тазу приводить до ЕД у зв'язку з пошкодженням нервів, гладких м'язів, артерій і фіброзної тканини усередині і в зоні печеристих тіл статевого члена. Крім того, багато відомих лікарських засобів, таких, як, наприклад, лікарські засоби для нормалізації кров'яного тиску, антигістамінні препарати, антидепресанти, транквілізатори, речовини, що знижують апетит, і циметидин (противиразковий лікарський засіб), в якості побічної дії можуть викликати ЕД. Експерти вважають, що такі фізіологічні чинники, як стрес, тривога, відчуття провини, депресія, низька самооцінка і страх статевого безсилля також є причиною ЕД. Чоловіки, у яких ЕД викликана фізичними причинами, в більшості випадків відчували той же тип фізіологічних реакцій (стрес, тривога, відчуття провини, депресія). 95917 4 Іншими можливими причинами є куріння, яке впливає на кровотік у венах і артеріях, і гормональні порушення, такі, як відсутність тестостерону. У клініці ЕД оцінюють з використанням міжнародного індексу еректильної функції (International Index of Erectile Function, за шкалою IIEF). Шкала включає 5 оцінок еректильної функції від 1 балу (ніколи не відбувається) до 5 балів (відбувається завжди). 21-25 балів означають відсутність еректильної функції, 16-20 балів означають низький рівень еректильної функції, 11-15 балів означають помірні рівні еректильної функції і 5-10 балів означають високий рівень еректильної функції. Жіночу сексуальну функцію оцінюють з використанням індексу жіночої сексуальної функції (Femal Sexual Function, IFSF), за 9-ти бальною шкалою за даними анкетного обстеження. IFSF є повнішою оцінкою сексуальної функції в порівнянні з IIEF. Параметри оцінки включають дискомфорт при статевому акті, ступінь сухості в піхві, число спроб сексуальних стосунків, ступінь сексуального потягу, рівень задоволеності сексуальним життям і зв'язком, відчуття клітора і якість оргазму. Поширений спосіб лікування ЕД включає використання інгібіторів фосфодіестерази, тип 5 (PDE5-I), наприклад, сильфенадин, варденафіл і тадалафіл. Механізм дії полягає в тому, що PDE5-I не індукує ерекцію, а тільки покращує її. Такі засоби надають дію тільки в разі сексуального збудження, оскільки самі по собі не індукують сексуальне збудження. Завдяки такому типу дії PDE5-I не можна застосовувати при серцевих або судинних захворюваннях. Перш за все такі лікарські засоби можуть надавати важкі побічні дії при вживанні спільно з нітратними лікарськими засобами. їх не можна також використовувати в комбінації з сексуальними стимуляторами типу донорів N0 (наприклад, алкілнітрати і алкілнітрити). Іншими лікарськими засобами різноманітного типу дії, але з деякою мірою обмеження, є апоморфін і йохімбін. Як місцевий лікарський засіб використовують простагландин Е1 (алпростадил), який викликає ерекцію при введенні в пеніс. Проте такий спосіб лікування зручний не для всіх пацієнтів. Вищезгадані лікарські засоби сприяють ерекції або стимулюють її. Жоден з таких лікарських засобів не впливає на які-небудь інші ознаки або симптоми сексуальної функції, перш за все відсутність лібідо або передчасну еякуляцію, і вони не діють на жінок. Такі лікарські засоби не діють навіть в разі психогенної ЕД. Протягом десятиліть -ліпоєву кислоту використовують як лікарські засоби, харчові добавки і у складі фармацевтичних композицій. її використовують у вигляді рацемічної суміші, у вигляді одного з енантіомерів або у вигляді суміші енантіомерів (DE 4035442A1). Використовують також модифіковані похідні ліпоєвої кислоти (наприклад, відновлений дитіол, ліпоамід та їх похідні, як описано в патенті US 6387945B2, р-ліпоєва кислота, метилліпоєва кислота, біс- і тетранорліпоєва кислота, тіосульфонати, сульфінілсульфони, дисульфони, сульфонова кислота та інші похідні, описані в патенті ЕР 089126 А1, похідні ефірів ліпоєвої кислоти і гліцерину, складні ефіри, аміди і солі та інші похі 5 дні. Використовують також солі і метаболіти. Для всіх вказаних модифікацій використовують окисновідновний залишок, реакційноздатну дитіоланову групу з окисно-відновним потенціалом -0,325 В. Таким чином, залишок дитіолану відновлює всі внутрішньо клітинні окисно-відновні системи і використовується повторно (рециркулює) у ферментативних і не ферментативних системах у присутності окисно-відновних еквівалентів НАДН і НАДФН. Всі молекулярні похідні дитіолану проявляють різні фармакодинамічні властивості залежно від вказаного механізму. Проте хімічна модифікація впливає на метаболізм, розподіл і коефіцієнт обороту в окисно-відновній рециклізації. Препарати включають пігулки, капсули, ампули для вливання, розчини і препарати, призначені для черезшкірного, підшкірного і ректального введення, а також композиції для інгаляції, окремо і в комбінаціях. Описані композиції з швидким вивільненням, контрольованим вивільненням і сповільненим вивільненням. Згідно з літературними даними сполуку використовують для лікування різних станів і захворювань, таких як, наприклад, діабетична полінейропатія, захворювання печінки, отруєння грибами, отруєння важкими металами, радіаційні захворювання, діабет, гіперліпідемія, шкірні захворювання, мігрень тощо. При лікуванні хвороби Альцгеймера та інших станів використовують комбінацію з інгібіторами ацетилхолінестерази. В разі тимчасової втоми використовують аргінін для нормалізації рівня холестерину низької щільності після тривалого споживання. Пізніше було запропоновано його застосування для лікування ЕД, оскільки він є попередником синтезу N0. Припускають, що N0 покращує циркуляцію в пенісі і тим самим покращує еректильну напругу. Така дія, проте, ще не підтверджена в клініці. Проте для лікування ЕД припускають комбінувати донори N0 або агоністи N0, подібні до аргініну, з інгібіторами PDE5. Одним з модуляторів судинної релаксації є оксид азоту (N0), так званий ендотеліальний чинник релаксації. Виходячи із загальних припущень, вважають, що всі антиоксиданти, а також дитіолани типу -ліпоєвої кислоти, надають позитивну дію на доступність оксиду азоту (N0). При експерименті в пробірці один з реакційноздатних кисневмісних агентів, аніон супероксиду, взаємодіє з N0 з утворенням пероксинітриту (Du та ін.). Антиоксидант типу -ліпоєвої кислоти поглинає вільні радикали кисню і тим самим збільшує біодоступність N0. Проте,згідно інших експериментів в клітинних системах вказаний передбачуваний механізм значного збільшення біодоступності N0 не підтверджується. У статті Liang і Акаіке описано, що -ліпоєва кислота інгібує синтез N0 в гепатоцитах, індуковане цитокінами утворення N0 знижується у присутності тіолів, включаючи -ліпоєву кислоту (Tabatabaie та ін.), і знижується продукування N0 в результаті прозапальної стимуляції (Guo та ін.). На закінчення було встановлено, що тіоли, включаючи -ліпоєву кислоту, знижують активність синтази оксиду азоту (NOS). У зв'язку з цим були запропоновані похідні -ліпоєвої кислоти для застосування як інгібітори NO-синтаз (патенти US 6605637, US 95917 6 2004/00190084 А1). Крім того були запропоновані інші інгібітори синтази оксиду азоту і синтезу NO, подібні до аргініну, в комбінації з тіолами, включаючи -ліпоєву кислоту (WO 03/028714 А2, WO 00/59448), у зв'язку з аналогічним механізмом їх фармакологічної дії. На закінчення слід зазначити, що в даний час відсутнє раціональне пояснення стимулюючої дії -ліпоєвої кислоти і дитіоланів на біодоступність NO in vivo. Навпаки, в попередньому рівні техніки відома інгібуюча дія. У зв'язку з цим до теперішнього часу не описано застосування суміші аргініну і -ліпоєвої кислоти або обох компонентів у складі композицій для поліпшення станів, пов'язаних з ЕД, і відсутні дані про адитивну або синергетичну дію обох компонентів на біодоступність NO. Описана тільки одна спроба сумісного використання обох сполук у випадку ЕД для зниження аргінін-залежної побічної дії (утворення вільних радикалів кисню) при введенні антиоксиданту спільно з карнітином і коензимом Q10 (WO 03/032751). Перш за все, в літературі не описане сумісне введення аргініну і -ліпоєвої кислоти для поліпшення загальної сексуальної функції, включаючи функції, які не залежать від оксиду азоту. Навпаки, пропонується використовувати комбінації антиоксидантів, що включають -ліпоєву кислоту, тільки для поглинання вільних радикалів кисню, що утворюються при введенні аргініну, як описано в заявці WO 03/028714, з метою запобігання аргінінзалежної побічної дії, наприклад, легеневої токсичності. У заявці WO 03/032751 А1 описане сумісне використання солі карнітину і хлориду цинку в суміші з твердим препаратом, що містить суміш аргініну, коензиму Q10 і -ліпоєвої кислоти в співвідношенні 1-3 г, 80-100 мг і 20-50 мг, при лікуванні сексуальних розладів у чоловіків (рухливість сперми і еректильна дисфункція). Q10 і -ліпоєву кислоту додають для зниження побічної дії аргініну (утворення вільних радикалів), а не для поліпшення фармакодинамічної дії або підвищення фармакодинамічних дій. В ЕР 1273295 А1 описані комбінації озонованих масел з -ліпоєвою кислотою і аргініном, в яких максимальний в аргініну становить 25 мас. %. В ЕР 947194 В1 описана суміш аргініну з ліпоєвою кислотою, що утворює тверду сіль. Утворення солі -ліпоєвої кислоти і основних амінокислот описане також для рідких композицій для ін'єкції і вливання в DE 3840076A1. Деякі патенти, такі як US 5281722, відносяться до виділення енантіомерів -ліпоєвої кислоти з рацемічної суміші. Утворення твердих солей R(+)-a-ліпоєвої кислоти і аргініну описане тільки в еквімолярному співвідношенні. У DE 4317646 описана суміш a-ліпоєвої кислоти з лужними сполуками, включаючи аргінін, проте в композиції a-ліпоєва кислота присутня в надлишку. Жодна з цих композицій не придатна для лікування сексуальної дисфункції, оскільки всі ці композиції не містять комбінації компонентів у відповідній кількості і в необхідному співвідношенні. Для 7 одержання композиції необхідного призначення не можна використовувати вказані вище рекомендації. Описані композиції не придатні для перорального введення у вигляді рідини. Таким чином, ще не запропонований жоден спосіб для поліпшення або лікування сексуальних розладів як у чоловіків, так і у жінок, без ризику важких побічних ефектів. Отже, в даний час існує гостра необхідність в композиції, яку можна вводити без ризику яких-небудь важких побічних ефектів, причому таку композицію можна вводити у вигляді харчової добавки для поліпшення сексуальної функції як у чоловіків, так і у жінок, а також як лікарський засіб для лікування сексуальної дисфункції. Композицію переважно вводити простим способом, найпереважніше, пероральним способом і навіть переважніше приймати у вигляді рідини з приємним смаком. Таким чином забезпечується високий ступінь згоди пацієнтів з курсом лікування, перш за все немолодих пацієнтів. Перш за все, для вказаної групи, що зазвичай приймає інші лікарські засоби, слід виключити введення вказаних вище лікарських засобів (подібних до інгібіторів PDE) для поліпшення сексуальної функції унаслідок можливої негативної взаємодії двох або більше лікарських засобів. Несподівано було встановлено, що всі вищезгадані проблеми можна виключити при використанні для поліпшення сексуальної функції композиції, що включає комбінацію донора N0 або його попередника з аргініном як переважної сполуки, в комбінації з дитіоланом, з -ліпоєвою кислотою як переважною сполукою. Композиції за дійсним винаходом містять донор N0 або його попередник в молярному надлишку відносно дитіолану. В одному варіанті дійсного винаходу молярна кількість аргініну перевищує кількість -ліпоєвої кислоти в 2,1-40, переважно в 4-20 разів. Композиції придатні також для ефективного лікування ознак і симптомів сексуальної дисфункції. В одному варіанті дійсного винаходу пропонується застосування дитіолану в комбінації з донором N0 або його попередником для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування сексуальної дисфункції. Донорами N0 або його попередниками або агоністами є, наприклад, ендотелій, цитокіни, брадикінін, калретикулін, бідакодил, фенолфталеїн, органічні нітрати і нітрити, включаючи леткі препарати алкілнітрату тощо. Застосовують також аадренергетичні блокатори, подібні до фентоламіну, папаверин і простагландини. Однією з переважних сполук є аргінін. Сполуками дитіолану за дійсним винаходом, є, наприклад, -ліпоєва кислота, Р-ліпоєва кислота, дигідроліпоєва кислота, ліпоамід, біс- і тетранорліпоєва кислота, метилліпоєва кислота, 7,8-дитіогептанова кислота, 7,8дитіононанова кислота і багато інших (див. US 6387945 В2, ЕР 089126 А1), причому можна також використовувати переважні попередники, проліки -ліпоєвої кислоти і функціональні агоністи глютатіону. Такі композиції за дійсним винаходом включають два компоненти, аргінін і -ліпоєву кислоту, за умови, що донор N0 або його попередник (в дано 95917 8 му випадку аргінін) присутні в надлишку, в розрахунку на молярну кількість дитіолану --ліпоєвої кислоти, а переважний інтервал кількостей сполук, присутніх в композиції, становить від 200 мг до 15 г аргініну і від 25 мг до 1,2 г -ліпоєвої кислоти. Переважний вміст аргініну становить від 500 мг до 10 г і -ліпоєвої кислоти від 55 мг до 800 мг, найбільш переважний вміст аргініну становить від 3,5 г до 5 г і -ліпоєвої кислоти від 100 мг до 600 мг. Для введення конкретному пацієнтові загальна кількість двох сполук і їх відносне співвідношення вибирають відповідно до необхідності з урахуванням фармакокінетичних і фармакодинамічних відмінностей, стану пацієнта і прийому супутніх лікарських засобів і харчових добавок. В основному композиції за дійсним винаходом включають принаймні донор NO або його попередник (індуктор оксиду азоту) і дитіолан. Донором NO переважно є природна амінокислота аргінін як попередник синтезу NO, і дитіолан, природний кофактор -ліпоєвої кислоти. Переважніше використовують природну L-форму аргініну і природний Я(+)-енантіомер -ліпоєвої кислоти. Згідно дійсного винаходу дві сполуки "донор NO або його попередник" і "дитіолан", можуть бути присутніми у складі окремих композицій, оскільки для поліпшення сексуальної функції потрібне введення комбінації двох сполук. Нове застосування за дійсним винаходом включає введення у вигляді двох окремих композицій, причому таке введення є переважним в тих випадках, коли потрібний підбір індивідуальних доз двох компонентів композицій для конкретного пацієнта. У переважному варіанті винаходу композиції по винаходу вводять пероральним способом. Переважним є введення один раз на добу, але в деяких конкретних випадках переважно розділити добову дозу на декілька доз. Зазвичай у зв'язку з низьким вмістом дитіолану в композиції в порівнянні з донором NO або його попередником, перш за все аргініном, в композицію необхідно додавати фармацевтично прийнятну сіль компоненту і органічної або неорганічної кислоти. Такі солі перш за все необхідно додавати в рідкі композиції, оскільки обидві сполуки, аргінін і -ліпоєва кислота, характеризуються надзвичайно низькою розчинністю. Сіль необхідно використовувати для досягнення необхідної концентрації активних компонентів перш за все в рідких композиціях. Проте, ті ж самі вимоги відносяться і до твердих пероральних композицій, якщо необхідне повне і відтворюване розчинення в кишечнику. При одержанні солей аргініну переважно використовують такі органічні кислоти, як аспарагінова кислота, глутамінова кислота, піровиноградна кислота, бензойна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, малонова кислота, винна кислота або поліаніони або карбонові кислоти. Переважно як кислоту для одержання солі аргініну використовують сильнішу кислоту, ніж -ліпоєва кислота (рКа 5,3), наприклад, аскорбінову кислоту, малонову кислоту, лимонну кислоту тощо. Таким чином, використання рідких композицій є переважнішим, оскільки легко отримати розчин з вищою необхідною концентрацією активних сполук. Над 9 звичайно неприємний смак -ліпоєвої кислоти зазвичай обмежує її пероральне введення в рідкому вигляді, проте в пропонованих композиціях пероральне введення рідкої композиції стає можливим. Вказане відноситься також до твердих композицій, переважно призначених для перорального введення, оскільки розчинність солей активних компонентів зростає після введення. Перевага композиції за дійсним винаходом полягає також в тому, що смак композицій поліпшується за рахунок додавання невеликого надлишку кислоти в порівнянні з кількістю, яка потрібна для компенсації лужного аргініну. Проте відносно стабільності, композиції з вищим вмістом -ліпоєвої кислоти (приблизно 100 мг і більше) повинні містити невеликий надлишок лужних компонентів. Цей надлишок забезпечується при додаванні аргініну або переважно іншого лужного компоненту, переважно з вищим рКь, такого як етаноламін або трометамін або органічні лужні сполуки. Для одержання твердих диспергованих форм можна використовувати тверду матрицю або поліаніонну колоїдну матрицю диспергованого гелю. В іншому варіанті використовують також колоїдний диспергований золь для одержання рідкої форми. Композиції по винаходу можна отримувати у вигляді лікарських форм з контрольованим вивільненням. Для одержання стандартних лікарських форм використовують фармацевтично прийнятні ексципієнти. Окрім двох вказаних компонентів, описаних в даному контексті, додають придатні сполуки, такі як, наприклад, вітаміни і мінерали, проміжні метаболіти, вуглеводи, ліпіди, жирні кислоти, спирти, амінокислоти і пептиди фармацевтичного або фармакологічного або харчового призначення або сполуки для поліпшення смаку або запаху. Для твердих пероральних лікарських форм загальна маса однієї форми знаходиться в інтервалі мас, які забезпечують легке проковтування. Таким чином можна вводити декілька лікарських форм одночасно або кілька разів на добу. Загальну добову дозу можна легко вводити у вигляді однієї лікарської форми з тонізуючим напоєм або з шипучою композицією, які розчиняють у воді перед введенням. Тверду лікарську форму розчиняють перед проковтуванням і вона переважно повинна руйнуватися в ротовій порожнині. Введення рідких композицій полегшується при додаванні підсолоджувачів, ароматизаторів і барвників. Переважно одна доза міститься в одній стандартній лікарській формі. Переважніше обидві сполуки (донор N0 і дитіолан) містяться в одній стандартній лікарській формі у фіксованому співвідношенні. При попередній упаковці передбачається можливість індивідуального дозування композиції при розподілі лікарського засобу. Рідка композиція може містити, наприклад, 10 г R(+)-алшоєвої кислоти як сполуки дитіолану, 300 г аргініну як донору N0, 199,5 г аспарагінової кислоти як додаткового аніону для утворення солі. Сполуки розчиняють при перемішуванні в суміші з 2 % розчином сахарози в суміші вода-етанол, 95:5 мас./мас. у загальному об'ємі 5 л, стерилізують для ін'єкції і фільтрують через мембранний фільтр 95917 10 діаметром 0,2 мкм. Порції по 50 мл розливають в питні ампули в асептичних умовах. В деяких випадках необхідно, щоб дві сполуки були зв'язані одна з одною не іонним, а хімічним зв'язком. З цією метою обидва активних компоненти сполучають через функціональний спейсер, який зв'язує обидва компоненти через їх хімічно активні залишки, наприклад, амідними зв'язками, простими ефірними, тіоефірними або складноефірними зв'язками. У винаході пропонуються також фармацевтичні або харчові упаковки, що містять одну або більше відповідних лікарських форм по винаходу. До упаковки додається інструкція із застосування, в якій вказані державна установа або орган, регулюючий або здійснюючий виробництво, розповсюдження, зберігання і застосування фармацевтичних, біологічних і харчових продуктів. Упаковка також містить інформацію про вміст і композицію упаковки, про стабільність, способи введення, умови дозування, введення і про призначення лікарського засобу. Вказана інформація представлена у вкладиші-інструкції або надрукована на упаковці. При введенні композицій за дійсним винаходом вперше спостерігається поліпшення еректильної функції з використанням сполук природного походження і в більшості випадків нормалізація функції. Комбінація донора N0 і дитіолану у вказаній кількості і співвідношенні ефективна в тих випадках ЕД, коли навіть високі дози аргініну або ліпоєвої кислоти не надають лікувального ефекту. Отже дія пропонованої комбінації на ЕД є синергетичною і не пов'язана зі зниженням аргінінзалежних побічних ефектів, викликаних тіолом. Несподівано було встановлено, що ефективність композиції спостерігається не лише в разі фізичної ЕД, але і в разі діагностованої психогенної ЕД, а також за наявності ознак і симптомів сексуальної дисфункції, за виключенням ЕД, такої як слабке лібідо або понижена здатність до оргазму або її відсутність, зниження або відсутність салівації, зниження або відсутність ерекції клітора і збудливості і зниження лабіального і вагінального наповнення. Важливо відзначити, що внесок аргініну в дію на сексуальну функцію оснований, як відомо, на метаболізмі N0. Отже, будь-яка потенційна комбінована дія обмежується тільки фізичною ЕД. Як зазначено вище, несподівано було встановлено, що дія комбінації донора N0 і дитіолану не обмежується NO-залежними фармакологічними властивостями. Отримані результати дозволяють подолати упередження в попередньому рівні техніки. Можна припустити, що хоча дійсний винахід не обмежується таким припущенням, що інтерактивна дія композиції з винаходу Е частково незалежною від дії метаболізму оксиду азоту. Таке припущення підтверджується даними, які свідчать про те, що поліпшується не лише еректильна функція, але і сексуальна функція в цілому, включаючи лібідо, як у чоловіків, так і у жінок. Хоча механізм спостережуваних клінічних дій композицій повністю ще не встановлений, позитивна дія очевидно пов'язана з вказаним співвідношенням двох 11 сполук, якими є переважно аргінін і -ліпоєва кислота, причому аргінін присутній в надлишку. Слід зазначити, що композиція по винаходу проявляє ефективність при лікуванні у випадку ЕД, яка не піддається лікуванню інгібіторами PDE5. У дійсному винаході перш за все пропонуються: композиція, що містить донор N0 або його попередник і дитіолан, в якій донор N0 або його попередник присутні в надлишку в молярному співвідношенні, вказана вище композиція, в якій донором N0 або його попередником є аргінін, а дитіоланом є похідна -ліпоєвої кислоти, вказана вище композиція, в якій похідною ліпоєвої кислоти є -ліпоєва кислота, вказана вище композиція, в яку додатково додають кислоту, переважно фармацевтично прийнятну кислоту, таку як L-аспарагінова кислота, Lглютамінова кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, бензойна кислота, малонова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота тощо, вказана вище композиція, в якій похідні ліпоєвої кислоти і/або аргініну використовують у вигляді солей, простих і складних ефірів, амідів та інших хімічних похідних, причому похідні отримують за рахунок утворення хімічних зв'язків або кон'югатів, вказана вище композиція, яку використовують у вигляді лікарського засобу, дієтичних продуктів, харчової добавки, нутріцевтика або харчового продукту, вказана вище композиція в рідкій формі, що містить додатковий аніон для утворення солі на відміну від -ліпоєвої кислоти, як протиіону для донора N0 або його попередника, яким переважно є аргінін, вказана вище композиція в рідкій формі для перорального введення, що містить додатковий аніон для утворення солі на відміну від -ліпоєвої кислоти як протиіону для донора N0 або його попередника, яким переважно є аргінін, вказана вище композиція в твердій формі, що містить додатковий аніон для утворення солі на відміну від -ліпоєвої кислоти як протиіону для донора N0 або його попередника, яким переважно є аргінін, упаковка лікарської форми, що містить описану вище композицію в твердій або рідкій формі, упаковка лікарської форми, що містить дві окремі лікарські форми, які при сумісному введенні утворюють описану в даному контексті композицію, причому в одну з лікарських форм можна додати додатковий аніон для утворення солі, застосування описаної в даному контексті композиції для поліпшення сексуальної функції, застосування описаної в даному контексті композиції для поліпшення сексуальної функції у чоловіків, застосування описаної в даному контексті композиції для поліпшення сексуальної функції у жінок, 95917 12 застосування описаної в даному контексті композиції, вякому сексуальною дисфункцією є ЕД, застосування описаної в даному контексті композиції, в якому сексуальною дисфункцією є психогенна ЕД, застосування описаної в даному контексті композиції, в якому сексуальною дисфункцією є фізична ЕД, застосування описаної в даному контексті композиції, в якому: сексуальною дисфункцією є втрата лібідо у чоловіків, застосування описаної в даному контексті композиції, в якому сексуальною дисфункцією є втрата лібідо у жінок, застосування описаної в даному контексті композиції, в якому сексуальна дисфункція викликана фізичною причиною, застосування описаної в даному контексті композиції, в якому сексуальна дисфункція обґрунтована психогенною причиною, застосування описаної в даному контексті композиції, в якому сексуальною дисфункцією є фригідність, нездатність досягати оргазму, неприйнятно короткий статевий акт у зв'язку з передчасною еякуляцією, відсутність салівації, зниження або відсутність кліторальної ерекції або збудливості і зниження лабіального або вагінального наповнення, застосування описаної в даному контексті композиції для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування сексуальної дисфункції, застосування для лікування вказаного вище стану, при якому сексуальною дисфункцією є ЕД, застосування для лікування вказаного вище стану, при якому сексуальною дисфункцією є втрата лібідо у чоловіків або жінок, застосування для лікування вказаного вище стану, при якому сексуальна дисфункція обумовлена фізичною причиною, застосування для лікування вказаного вище стану, при якому сексуальною дисфункцією є фригідність, застосування для лікування вказаного вище стану, при якому фригідність приводить до нездатності досягати оргазму, застосування для лікування вказаного вище стану, при якому сексуальна дисфункція обґрунтована психогенною причиною, застосування для лікування вказаного вище стану у чоловіків, застосування для лікування вказаного вище стану у жінок, застосування для лікування вказаного вище стану, в якому сексуальною дисфункцією є передчасна еякуляція, застосування для лікування вказаного вище стану, в якому передчасна еякуляція приводить до неприйнятно короткого статевого акту, вказане вище застосування, в якому -ліпоєва кислота і аргінін або споріднені сполуки вводять перорально або парентерально в твердій або рідкій формі, вказане вище застосування, в якому -ліпоєву кислоту використовують у вигляді енантіомеру 13 (R(+) або S(-)) або у вигляді суміші енантіомерів, включаючи рацемічну суміш, вказане вище застосування, в якому аргінін використовують у вигляді L-або D-ізомеру або їх суміші, вказане вище застосування, в якому дозу лікарського засобу, яку зазвичай використовують для основного лікування ЕД, можна понизити, причому основним лікарським засобом є інгібітор PDE5, підсилювач швидкості кровотоку, стимулятор ерекції, засоби для замісної гормональної терапії, застосування описаної в даному контексті композиції для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування сексуальної дисфункції, при цьому одночасно знижують дозу лікарського засобу для лікування ЕД, що дозволяє зменшити побічну дію, яка спостерігається при основному лікуванні, застосування композиції або обох компонентів спільно, як описано в даному контексті, на додаток до основного лікування алкілнітратами, такими як леткі алкілнітрати або інші сексуальні стимулятори. Приклади фармацевтичних композицій У наступних прикладах 1-4 описані типові композиції за дійсним винаходом. При одержанні композицій рекомендується безпосередньо розчиняти солі ліпоєвої кислоти або аргініну замість вільної кислоти або основи, перш за все в разі природної форми. Надлишок аргініну забезпечує стабільність і прийнятний смак. Воду слід стерилізувати і дегазувати переважно при 10 °C. Антиоксиданти типу аскорбінової кислоти використовують для підвищення стабільності і поліпшення смаку. Ароматизатори додають для маскування залишкового неприємного запаху. Складні вуглеводи синтетичного або біологічного походження використовують для маскування неприємного смаку. Наступні приклади наведені тільки для опису окремих варіантів і не обмежують об'єм дійсного винаходу. Приклад 1 1,58 г холін -ліпоєвоі кислоти L-аргінін 25 г -циклодекстрин 16,5 г (Cavamax® W7) аскорбінова кислота 1г ромовий ароматизатор 100 мкл лимонна кислота до рН 6,8 вода до 1000 мл до насичення при 1,2 діоксид вуглецю бар композицію упаковують в пляшки з поліетилентерефталату PET (200 мл) і зберігають при 4 °C Приклад 2 Трометамін R(+)--ліпоєвої кисло3,18г ти L-аргінін 12,5 г 33,5 г -циклодекстрин (Cavasol® W7) аскорбінова кислота 1г ваніліновий ароматизатор 200 мкл лимонна кислота до рН 7,8 вода до 1000 мл 95917 14 композицію упаковують в пляшки з поліетилентерефталату PET (200 мл) і зберігають при 4 °C Приклад З 1г -ліпоєва кислота холін 0,58 г L-аргінін 25 г пастеризований мед 50 г аскорбінова кислота 1г лимонна кислота до рН 7.8 вода до 1000 мл композицію упаковують в пляшки з полі етил ентерефтал ату PET (200 мл) і зберігають при 4 °C Приклад 4 3,7 г аргінін -ліпоєвої кислоти L-аргінін 12,5 г 16,5 г -циклодекстрин (Cavasol® W7 аскорбінова кислота 1г малиновий ароматизатор 300 мкл лимонна кислота 23 г NaHCO3 10 г композицію упаковують в 5 пакетиків або переробляють в 5 шипучих пігулок Клінічні випробування Приклад 1 Чоловік 37 років відчував протягом 3 місяців погіршення ерекції (зниження напруги пенісу) і незначне зниження лібідо. Його стан за IIEF становить 9 балів. Результати всіх біохімічних аналізів і гормонів знаходяться в нормі. Допплерівська ехографія судин пенісу в нормі. Реакція на ударну дозу силфенадилу є позитивною, що виключає розвиток органічної патології ЕД. Введення силфенадилу викликає сильне почервоніння обличчя і відчуття дискомфорту у пацієнта. Після обстеження встановлений діагноз психогенної ЕД. Пероральне введення 600 мг -ліпоєвої кислоти не впливає на оцінку в балах IIEF. За 30 хв. до статевого акту вводили 5 г аргініну і 600 мг -ліпоєвої кислоти. Після лікування спостерігається нормальна ерекція. Оцінка в балах IEF підвищилася від 9 до 21 балу. Приклад 2 Чоловік 23 років відчував протягом одного тижня погіршення ерекції почав сексуальне життя у віці 18 років, регулярно здійснює статевий акт двічі і тиждень). 3 місяці опісля він змінив сексуального партнера. Під час:першого акту з новим партнером він відчув надзбудження. З того часу ерекція погіршилася, а оцінка IIEF знизилася до 8 балів. Біохімічні і гормональні показники знаходяться в нормі. Поставлений діагноз психогенної ЕД і синдрому відсутності очікування. При пероральному введенні 4 г аргініну оцінка IIEF не змінюється. При введенні 1 г аргініну і 600 мг -ліпоєвої кислоти за 30 хв. до статевого акту також не спостерігається якого-небудь поліпшення. Після збільшення дози до 4 г аргініну і 300 мг -ліпоєвої кислоти ерекція поліпшується. Оцінка IIEF підвищилася від 8 до 12 балів. Надалі пацієнт понизив добову дозу до 1 г аргініну і 100 мг -ліпоєвої кислоти. Інколи при необхідності перед статевим актом він приймає додаткову дозу 4 г аргініну + 300 мг -ліпоєвої кислоти. Приклад З 15 Чоловік 35 років відчував погіршення ерекції протягом 7 років. Статевий акт здійснює тільки в певному положенні. Крім того спостерігається передчасна еякуляція, причому лібідо зберігається на колишньому рівні. Оцінка за шкалою IIEF склала 11 балів. Поставлений діагноз фізичної ЕД і передчасної еякуляції. Пацієнтові вводили 600 мг -ліпоєвої кислоти у вигляді однократної дози і 2 г аргініну у вигляді 4-х однократних доз на добу. Ерекція поліпшується, а тривалість статевого акту збільшується від 1-2 хв. до 7 хв. Оцінка IIEF змінюється від 11 до 15 балів. Потім 4 одноразових дози замінили на одноразову дозу 10 г аргініну спільно з -ліпоєвою кислотою. Приклад 4 Чоловік 44 років (менеджер фірми, який переніс психологічний стрес) відчував зниження ерекції і зниження лібідо протягом останніх 13 років. Вранішні реакції зберігаються. Частота сексуальних контактів знизилася від З разів на тиждень до 3 разів на місяць. Поставлений діагноз психогенної ЕД і синдрому менеджера. При введенні однократної дози 200 мг -ліпоєвої кислоти змін не спостерігається, а при збільшенні дози до 600 мг спостерігається поліпшення стану пацієнта. Проте, при введенні 200 мг ліпоєвої кислоти разом з 5 г аргініну спостерігається повна нормалізація ерекції. Оцінка IIEF підвищується від 9 до 24 балів. В якості тривалого курсу лікування добову дозу аргініну знижували до 2 г без зміни дози -ліпоєвої кислоти. Приклад 5 У чоловіка 37 років спостерігається погіршення ерекції і передчасна еякуляція. Після введення силфенадилу і верденафілу ерекція поліпшується, проте все ще спостерігається передчасна еякуляція. Поставлений діагноз психогенної ЕД і передчасної еякуляції. На додаток до вказаного основного лікування пацієнтові вводили 10 г аргініну, при цьому стан пацієнта не змінився. Проте, введення 200 мг ліпоєвої кислоти разом з 10 г аргініну приводить до поліпшення, тобто підвищення оцінки IIEF від 8 до 20 балів. Тривалість статевого акту збільшується від 1 до 4 хв. Приклад 6 Жінка 32 років відчувала втрату лібідо після народження першої дитини. Статевий акт часто супроводжується болем через зниження салівації. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 95917 16 Вона не відчуває ніякого оргазму, оскільки повністю відсутнє лібідо. Протягом двох років вона зі своїм чоловіком регулярно консультувалася у сексолога. Жінка приймала аргінін в добовій дозі 3 г, потім збільшила дозу до 10 г, при цьому стан не змінився. Потім додатково вводили -ліпоєву кислоту, починаючи з дози 100 мг на добу і дозу збільшували на 100 мг в тиждень. Після введення 300 мг -ліпоєвої кислоти спостерігалося перше відчуття лібідо. Протягом деякого часу їй вводять спільно 300 г -ліпоєвої кислоти і 5 г аргініну і у неї регулярно спостерігається відчуття оргазму, a ISFS підвищується до 10 балів. Стосунки з чоловіком покращилися і візити до сексолога припинені. Приклад 7 Чоловік 55 років здатний до здійснення статевого акту тільки після траназального введення ізоамілонітриту протягом 5 років. Проте, статевий:т все ще є незадовільним через непередбачувану ерекцію і передчасну еякуляцію. Поставлений діагноз фізичної ЕД і передчасної є еякуляції. Після введення 10 г аргініну + 600 мг -ліпоєвої кислоти звичайна тривалість статевого акту збільшується від 2 хв. до 5 хв., а дозу амілонітриту можна було понизити. При тривалому введенні аргініну + -ліпоєва кислота дозу комбінації понизили до 5 г + 300 мг. Введення ізоамілонітрату відмінили. В жодному з вказаних прикладів не спостерігалася негативна дія при введенні компонентів комбінації. Випадків серцево-судинних порушень не спостерігалося. Для короткострокового лікування використовували пероральні рідкі лікарські форми, а для тривалого лікування використовували обидві рідку і тверду лікарські форми. Комбінація проявляє ефективність при лікуванні ознак і симптомів ЕД, але застосування не обмежене фізичною (органічною) ЕД. Інші ознаки сексуальної функції і лібідо поліпшуються, як у чоловіків, так і у жінок. На закінчення слід зазначити, що при введенні комбінації спостерігається лікувальна дія, яка включає дію, опосередковану оксидом азоту, але не обмежується залежною від оксиду азоту фармакологічною дією. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601