Піридинові похідні та їх застосування для лікування психотичних розладів

1. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль: (19) 1 3 2. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, X означає атом азоту, Y означає -С(Н2)- i Z означає -С(Н2)-. 3. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, X означає атом азоту, Y означає (-С(Н2)-)2 i Z означає атом кисню. 4. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, X означає атом азоту, Y означає -S(O2)- i Z означає -С(Н2)-. 5. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, X означає атом азоту, Y означає -С(=О)- i Z означає -С(Н2)-. 6. Сполука за п. 1, де р має значення 1, q має значення 2, X означає атом азоту, Y означає -С(Н2)- i Z означає -С(Н2)-. 7. Сполука за п. 1, де р має значення 2, q має значення 1, X означає атом азоту, Y означає -С(Н2)- i Z означає -С(Н2)-. 8. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, X означає атом азоту, Y означає (-С(Н2)-)2 i Z означає -S(O2)-. 9. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, X означає азот, Y означає (-С(Н2)-)2 i Z ознаz чає-N(R )-. 10. Сполука за п. 1, де р має значення 0, q має значення 1, X означає азот, Y означає -С(Н2)- i Z означає -С(Н2)-. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де m має значення 0 або 1. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де n має значення 0 або 1. 1 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де R означає =О, гідроксил, -СН2ОН. 2 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де R означає =О, C1-6-алкіл, C1-6-алкіл-ОC1-6-алкіл, галоген-C1-6алкіл або C1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою. 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де А означає водень або -СН2ОН. 7 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, де R означає C1-6-алкіл. 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де Z означає z z 7 N(R )- i R означає водень, C1-6-алкіл, -COR або 7 SO2R . 7 18. Сполука за п. 17, де R означає C1-6-алкіл. 3 19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де R означає -арил, монозаміщений галогеном або C1-6алкільною групою, -арил, дизаміщений галогеном та C1-6-алкільною групою, -арил, монозаміщений C1-6-алкілом, заміщеним однією чи декількома гідроксильними групами, -арил, дизаміщений галогеном, -гетероарил, монозаміщений C1-6-алкілом, або -гетероарил, дизаміщений галогеном та C1-6алкільною групою. 4 5 20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, де R та R 4 5 обидва означають C1-6-алкіл, або R та R , разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С3-8-циклоалкільну групу. 21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де s має зна6 чення 2 та обидві R групи означають галоген-C1-6алкіл. 22. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, X означає атом азоту, Y означає (-С(Н2)2 )2, Z означає атом кисню, n має значення 1, R означає C1-6-алкіл, заміщений гідроксильною гру 95918 4 3 пою, R означає -арил, дизаміщений галогеном та 4 5 C1-6-алкільною групою, R та R обидва є C1-66 алкілом та s має значення 2, де обидві R групи означають галоген-C1-6-алкіл. 23. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, X означає атом азоту, Y означає (-С(Н2)2 )2, Z означає -S(О2)-, n має значення 1, R означає 3 C1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою, R означає -арил, дизаміщений галогеном та C1-64 5 алкільною групою, R i R обидва означають C1-66 алкіл та s має значення 2, де обидві R групи означають галоген-C1-6-алкіл. 24. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, X означає азот, Y означає (-С(Н2)-)2, Z z 2 означає -N(R )-, n має значення 1, R означає C1-63 алкіл, заміщений гідроксильною групою, R означає -арил, дизаміщений галогеном та C1-64 5 алкільною групою, R та R обидва означають C1-66 алкіл та s має значення 2, де обидві R групи означають галоген-C1-6-алкіл. 25. Сполука за п. 1, де р та q обидва мають значення 1, n та m обидва мають значення 0, А означає водень, X означає азот, Y означає (-С(Н2)-)2, Z Z 3 означає -N(R )-, R означає -арил, заміщений гало4 5 геном та C1-6-алкільною групою, R та R обидва 6 означають C1-6-алкіл, s має значення 2, обидві R z групи означають галоген-C1-6-алкіл та R означає COR7, де R7 означає C1-6-алкіл. 26. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що містить: 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-(4-фтор-2метилфеніл)-6-[(7S,9аS)-7(гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1с][1,4]оксазин-8(1Н)-іл]-3-піридиніл}-N,2диметилпропанамід, 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-(4-фтор-2метилфеніл)-6-[(7S,9аR)-7(гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1с][1,4]оксазин-8(1Н)-іл]-3-піридиніл}-N,2диметилпропанамід, 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-(4-фтор-2метилфеніл)-6-[(7S)-7-(гідроксиметил)-2,2діоксидогексагідропіразино[2,1-с][1,4]тіазин-8(1Н)іл]-3-піридиніл}-N,2-диметилпропанамід, N-[6-[(3S)-8-ацетил-3-(гідроксиметил)октагідро-2Нпіразино[1,2-а]піразин-2-іл]-4-(4-фтор-2метилфеніл)-3-піридиніл]-2-[3,5біс(трифторметил)феніл]-N,2-диметилпропанамід або їх фармацевтично прийнятні солі. 27. Сполука за п. 1, яка є 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-(4-фтор-2метилфеніл)-6-[(7S,9аS)-7(гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1с][1,4]оксазин-8(1Н)-іл]-3-піридиніл}-N,2диметилпропанамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю. 28. Спосіб, одержання сполуки формули (I) або фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп.1-27, згідно з яким: (а) сполуку формули (II) L1 N O (R6)s N R3 R4 R5 , (ІІ) 5 3 4 5 6 95918 1 де R , R , R , R та s визначені вище i L означає придатну відхідну групу, таку як атом галогену (наприклад, хлору), вводять у реакцію із сполукою формули (III) (R1)m Z A (R2) n Y (CH2)q X (CH2)p NH (ІІІ) 1 або її необов'язково захищеною похідною, де R , 2 R , m, n, p, q, X, Y, Z та А визначені вище; необов'язково, після чого (b) видаляють захист у сполуки формули (I), що є захищеною; i (c) виконують взаємоперетворення на інші сполуки формули (I). Даний винахід стосується нових азотвмісних біциклічних похідних, що виявляють фармакологічну активність, способів їх одержання, композицій, що містять такі сполуки, та їх застосування для лікування психотичних розладів, зокрема, шизофренії. WO 2005/002577 (F. Hoffmann-La Roche A.G.) описує ряд піридинових похідних, що, як зазначається, є подвійними антагоністами NK1/NK3, для лікування шизофренії. Даний винахід забезпечує, у першому аспекті, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль: де: X позначає атом азоту або сірки; Υ позначає -С(Н2)-, (-С(Н2)-)2, -S(O2)- або С(=О)-; Z Ζ позначає -С(Н2)-, -S(O2)-, -N(R )- або атом кисню чи сірки; z R позначає водень, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, 7 7 COR або -SO2R ; 1 R позначає галоген, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, =O, галоген-С1-6-алкіл або галоген-С1-6-алкокси; m позначає ціле число, що має значення від 0 до 3; 2 R позначає галоген, =O, С1-6-алкіл (необов'язково заміщений однією чи декількома гідроксиль7 7 8 ними групами), -COOR , -CONR R , С1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкіл або галоген-С1-6-алкокси; n позначає ціле число, що має значення від 0 до 3; 6 29. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I) за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. 30. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-27 для лікування психотичних розладів. 31. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-27 для одержання лікарського засобу для лікування психотичних розладів. 32. Спосіб лікування психотичних розладів, згідно з яким пацієнту, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки формули (I) за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятної солі. 33. Фармацевтична композиція для застосування при лікуванні психотичних розладів, яка містить сполуку формули (I) за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятну сіль i фармацевтично прийнятний носій. p й q незалежно позначають ціле число, що має значення від 0 до 2; 3 R позначає групу -арил, -гетероарил, гетероцикліл, -арил-арил, -арил-гетероарпл, арил-гетероцикліл, -гетероарил-арил, -гетероарилгетероарил, -гетероарил-гетероцикліл, гетероцикліл-арил, -гетероцикліл-гетероарил або гетероцикліл-гетероцикліл, які усі, необов'язково, можуть бути заміщені однією чи декількома (наприклад, 1, 2 або 3) групами галогену, С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкілу, С1-6-алкокси, гідроксилу, галогенС1-6-алкілу, галоген-С1-6-алкокси, ціано, -S-С1-67 алкілу, -SO-С1-6-алкілу, -SО2-С1-6-алкілу, -COR , 7 8 7 8 7 7 CONR R , -NR R , NR COС1-6 алкілy, NR SO2-С1-67 8 7 8 7 8 алкілy, С1-6-алкіл-NR R , -OCONR R , -NR CO2R 7 8 або -SO2NR R ; 4 5 R та R незалежно позначають С1-6-алкіл, або 4 5 R та R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, разом можуть утворювати С3-8циклоалкільну групу; 6 R позначає галоген, С1-6-алкіл, С3-8циклоалкіл, С1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкіл або галоген-С1-6-алкокси; s позначає ціле число, що має значення від 0 до 4; 7 8 R та R незалежно позначають водень, С1-6алкіл або С3-8-циклоалкіл; або їх сольвати, У наступному аспекті даний винахід забезпечує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль: 7 де: X позначає атом азоту; Υ позначає -С(Н2)-, (-С(Н2)-)2, -S(O2)- або С(=О)-; Z Ζ позначає -С(Н2)-, -S(O2)-, -N(R )-, або атом кисню чи сірки; z R позначає водень, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, 7 7 COR або -SO2R ; 1 R позначає галоген, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, =O, галоген-С1-6-алкіл або галоген-С1-6-алкокси; m позначає ціле число, що має значення від 0 до 3; 2 R позначає галоген, =O, С1-6-алкіл (необов'язково заміщений однією чи декількома гідроксиль7 7 8 ними групами), -COOR , -CONR R , С1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкіл або галоген-С1-6-алкокси; n позначає ціле число, що має значення від 0 до 3; p та q незалежно позначають ціле число, що має значення від 0 до 2; 3 R позначає групу -арил, -гетероарил, гетероцикліл, -арил-арил, -арил-гетероарил, арил-гетероцикліл, -гетероарил-арил, -гетероарилгетероарил, -гетероарил-гетероцикліл, гетероцикліл-арил, -гетероцикліл-гетероарил або гетероцикліл-гетероцикліл, які усі, необов'язково, можуть бути заміщені однією чи декількома (наприклад, 1, 2 або 3) групами галогену, С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкілу, С1-6-алкокси, гідроксилу, галогенС1-6-алкілу, галоген-С1-6-алкокси, ціано, -S-С1-67 алкілу, -SO-С1-6-алкілу, -SO2-С1-6-алкілу, -COR , 7 8 7 8 7 7 CONR R , -NR R , NR COС1-6-алкілy, NR SO2-С1-67 8 7 8 7 8 алкілy, С1-6-алкіл-NR R ,-OCONR R , -NR CO2R 7 8 або -SO2NR R ; 4 5 R та R незалежно позначають С1-6-алкіл, або 4 5 R та R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, можуть разом утворювати С3-8циклоалкільну групу; 6 R позначає галоген, С1-6-алкіл, С3-8циклоалкіл, С1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкіл або галоген-С1-6-алкокси; s позначає ціле число, що має значення від 0 до 4; 7 8 R та R незалежно позначають водень, С1-6алкіл або С3-8циклоалкіл; або їх сольвати. В іншому аспекті даний винахід забезпечує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль: де: X позначає атом азоту; Υ позначає -С(Н2)-, (-С(Н2)-)2, -S(O2)- або С(=О)-; 95918 8 Z Ζ позначає -С(Н2)-, -S(O2)-, -N(R )- або атом кисню чи сірки; А позначає водень або -СН2ОН; z R позначає водень, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, 7 7 COR або -SO2R ; 1 R позначає галоген, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, =O, галоген-С1-6-алкіл, галоген-С1-6-алкокси, гідроксил або -СН2ОН; m позначає ціле число, що має значення від 0 до 3; 2 R позначає галоген, =O, С1-6-алкіл (необов'язково заміщений однією чи декількома гідроксиль7 7 8 ними групами), -COOR , -CONR R , С1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкіл, галоген-С1-6-алкокси або С1-6алкіл-ОС1-6-алкіл; n позначає ціле число, що має значення від 0 до 3; p та q незалежно позначають ціле число, що має значення від 0 до 2; 3 R позначає групу арил, -гетероарил, гетероцикліл, -арил-арил, -арил-гетероарил, арил-гетероцикліл, -гетероарил-арил, -гетероарилгетероарил, -гетероарил-гетероцикліл, гетероцикліл-арил, -гетероцикліл-гетероарил або гетероцикліл-гетероцикліл, які усі, необов'язково, можуть бути заміщені однією чи декількома (наприклад, 1, 2 або 3) групами галогену, С1-6-алкілу (необов'язково заміщеного однією чи декількома гідроксильними групами), С3-8-циклоалкілу, С1-6алкокси, гідроксилу, галоген-С1-6-алкілу, галогенС1-6-алкокси, ціано, -S-С1-6-алкілу, -SO-С1-6-алкілу, 7 7 8 7 8 SО2-С1-6-алкілу, -COR , -CONR R , -NR R , 7 7 NR СОС1-6-алкілу, -NR SO2-С1-6алкілy, С1-6-алкіл7 8 7 3 7 8 7 8 NR R , -OCONR R , -NR CO2R або -SO2NR R ; 4 5 R та R незалежно позначають С1-6-алкіл, або 4 5 R та R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, можуть разом утворювати С3-8циклоалкільну групу; 6 R позначає галоген, С1-6-алкіл, С3-8циклоалкіл, С1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкіл або галоген-С1-6-алкокси; s позначає ціле число, що має значення від 0 до 4; 7 8 R та R незалежно позначають водень, С1-6алкіл або С3-8-циклоалкіл; або їх сольвати. Термін «С1-6-алкіл», як він використаний в даному описі, як група або частина групи, стосується лінійної або розгалуженої насиченої вуглеводневої групи, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади таких груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, ізопентил, неопентил або гексил і т.п. Термін «С1-6-алкокси», як він використаний в даному описі, стосується групи -О-С1-6-алкіл, де С16-алкіл має зазначені вище значення. Приклади таких груп включають метокси, етокси, пропокси, бутокси, пентокси або гексокси тощо. Термін «С3-8-циклоалкіл», як він використаний в даному описі, стосується насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, що складається з 3-8 атомів вуглецю. Приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил і т.п. 9 Термін «галоген», як він використаний в даному описі, стосується атома фтору, хлору, брому або йоду. Термін «галоген-С1-6-алкіл», як він використаний в даному описі, стосується С1-6-алкільної групи, що має визначені вище значення, де, щонайменше, один атом водню заміщений галогеном. Приклади таких груп включають фторетил, трифторметил або трифторетил і т.п. Термін «галоген-С1-6-алкокси», як він використаний в даному описі, стосується С1-6алкоксигрупи, що має визначені вище значення, де, щонайменше, один атом водню заміщений галогеном. Приклади таких груп включають дифторметокси або трифторметокси тощо. Термін «арил», як він використаний в даному описі, стосується С6-12 моноциклічного або біциклічного вуглеводневого кільця, де, щонайменше, одне кільце є ароматичним. Приклади таких груп включають феніл, нафтил або тетрагідронафталініл і т.п. Термін «гетероарил», як він використаний в даному описі, стосується 5-6-членного моноциклічного ароматичного або конденсованого 8-10членного біциклічного ароматичного кільця, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з кисню, азоту та сірки. Приклади таких моноциклічних ароматичних кілець включають тієніл, фурил, фуразаніл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, оксодіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піраніл, піразоліл, піримідил, піридазиніл, піразиніл, піридил, триазиніл, тетразиніл і т.п. Приклади таких конденсованих ароматичних кілець включають хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, птеридиніл, цинолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, індоліл, ізоіндоліл, азаіндоліл, індолізиніл, індазоліл, пуриніл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотієніл, бензоімідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензоксодіазоліл, бензотіадіазоліл і т.п. Термін «гетероцикліл» стосується 4-7членного моноциклічного кільця або конденсованого 8-12-членного біциклічного кільця, що може бути насиченим або частково ненасиченим, містити від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з кисню, азоту або сірки. Приклади таких моноциклічних кілець включають піролідиніл, азетидиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, гідантоїніл, валеролактаміл, оксираніл, оксетаніл, діоксоланіл, діоксаніл, оксатіоланіл, оксатіаніл, дитіаніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл, діазепаніл, азепаніл і т.п. Приклади таких біциклічних кілець включають індолініл, ізоіндолініл, бензопіраніл, хінуклідиніл, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін, тетрагідроізохінолініл і т.п. В одному варіанті втілення p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, наприклад, біциклічна група, приєднана до піридинільного кільця у формулі (І), позначає гексагідропіролопіразиніл 95918 10 (наприклад, гексагідропіроло[1,2-а]піразин-2(1Н)іл). В альтернативному варіанті втілення, p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 і Ζ позначає атом кисню, наприклад, біциклічна група, приєднана до піридинільного кільця у формулі (І), позначає гексагідропіразино-оксазиніл (наприклад, гексагідропіразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-іл). В наступному альтернативному варіанті втілення, p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -S(O2)- і Ζ позначає С(Н2)-, наприклад, біциклічна група, приєднана до піридинільного кільця у формулі (І), позначає діоксидогексагідроізотіазолопіразиніл (наприклад, 1,1діоксидогексагідро-5Н-ізотіазоло[2,3-а]піразин-5іл). Ще в одному альтернативному варіанті втілення, p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(=О)- і Ζ позначає С(Н2)-, наприклад, біциклічна група, приєднана до піридинільного кільця у формулі (І), позначає оксогексагідропіролопіразиніл (наприклад, 6оксогексагідропіроло[1,2-а]піразин-2(1H)-іл). В наступному альтернативному варіанті втілення, p має значення 1, q має значення 2, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає С(Н2)-, наприклад, біциклічна група, приєднана до піридинільного кільця у формулі (І), позначає октагідропіролодіазепініл (наприклад, октагідро-3Hпіроло[1,2-d][1,4]діазепін-3-іл). В наступному альтернативному варіанті втілення, p має значення 2, q має значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає С(Н2)-, наприклад, біциклічна група, приєднана до піридинільного кільця у формулі (І), позначає оксагексагідропіролодіазепініл (наприклад, оксогексагідро-1H-піроло[1,2-а][1,4]діазепін-2(3H)-іл). В наступному альтернативному варіанті втілення, р та q обидва мають значення 1, X позна2 чає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-) і Ζ позначає S(O2)-, наприклад, біциклічна група, приєднана до піридинільного кільця у формулі (І), позначає діоксидогексагідропіразинотіазиніл (наприклад, 2,2діоксидогексагідропіразино[2,1-с][1,4]тіазин-8(1Н)іл). У наступному варіанті втілення, p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає (Z С(Н2)-)2 і Ζ позначає -N(R )-, наприклад, біциклічна група, приєднана до піридинільного кільця у формулі (І), позначає октагідропіразинопіразиніл (наприклад, октагідро-2Н-піразино[1,2-а]піразин-2-іл). У наступному варіанті втілення, коли p має значення 0 та q має значення 1, X позначає азот, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, наприклад, біциклічна група, приєднана до піридинільного кільця у формулі (І), позначає оксотетрагідропіролоімідазоліл (наприклад, оксотетрагідро-1Hпіроло[1,2-с]імідазол-2(3H)-іл). В одному варіанті втілення, m має значення 0. В іншому варіанті втілення, m має значення 1. В одному варіанті втілення, коли m має зна1 чення 1, R позначає =O, гідроксил, -CH2ОН. В одному варіанті втілення, n має значення 0 або 1. 11 У наступному варіанті втілення, коли n має 2 значення 1, R позначає =O або С1-6-алкіл (необов'язково заміщений однією чи декількома гідроксильними групами; наприклад, -CH2-ОН або СН3). В іншому варіанті втілення, коли n має зна2 чення 1, R позначає С1-6-алкіл-ОС1-6-алкіл (наприклад, -CH2ОСН3) або галоген-С1-6-алкіл (наприклад, -CH2F). Ще в одному варіанті втілення, коли n має 2 значення 1, R позначає С1-66-алкіл, заміщений гідроксильною групою (наприклад, -CH2-ОН). В одному варіанті втілення А позначає водень. В іншому варіанті втілення А позначає CH2ОН. В одному варіанті втілення, p та q або обидва мають значення 1, або один з p та q має значення 1, а інший з p та q має значення 2. У наступному варіанті втілення, p та q обидва мають значення 1. У наступному варіанті втілення, коли q має значення 1, p має значення 0. 7 В одному варіанті втілення, R позначає С1-6алкіл (наприклад, метил). В одному варіанті втілення, коли Ζ позначає Z z 7 N(R )-, R позначає водень, С1-6-алкіл, -COR або 7 SO2R . z В іншому варіанті втілення, R позначає 7 COR . z В іншому варіанті втілення, R позначає С1-67 алкіл або -SO2R . z У наступному варіанті втілення, коли R позна7 7 чає -COR , R позначає С1-6-алкіл (наприклад, метил). z У наступному варіанті втілення, коли R позна7 7 чає -SO2R , R позначає С1-6-алкіл (наприклад, метил). 3 В одному варіанті втілення, R позначає -арил (наприклад, феніл), монозаміщений групою галогену (наприклад, 2-хлор) або С1-6-алкілу (наприклад, 2-метил), або -арил (наприклад, феніл), дизаміщений групою галогену (наприклад, 4-фтор) і С1-6-алкілу (наприклад, 2-метил). 3 У наступному варіанті втілення, R позначає арил (наприклад, феніл), дизаміщений групою галогену (наприклад, 4-фтор) і С1-6-алкілу (наприклад, 2-метил) (наприклад, 4-фтор-2-метилфеніл), 3 У наступному варіанті втілення R позначає арил (наприклад, феніл), монозаміщений С1-6алкілом, заміщеним однією чи декількома гідроксильними групами (наприклад, -CH2ОН), або -арил (наприклад, феніл), дизаміщений галогеном (наприклад, 2-хлор-4-фторфеніл) або групою галогену (наприклад, 5-фтор) і С1-6-алкілу (наприклад, 2метил) (наприклад, 5-фтор-2-метилфеніл). 3 У наступному варіанті втілення R позначає гетероарил (наприклад, піридиніл) монозаміщений С1-6-алкілом (наприклад, 6-метилпіридин-3-іл), або -гетероарил (наприклад, піридиніл), дизаміщений групою галогену (наприклад, 4-фтор) і С1-6-алкілу (наприклад, 2-метил) (наприклад, 4-фтор-2метилпіридин-3-іл). 4 5 В одному варіанті втілення, R та R обидва 4 позначають С1-6-алкіл (наприклад, метил), або R 5 та R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С3-8-циклоалкільну (наприклад, циклопропільну) групу. У наступному варіанті втілен 95918 12 4 5 ня, R та R обидва позначають С1-6-алкіл (наприклад, метил). 4 5 Ще в одному варіанті втілення R та R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С3-8-циклоалкільну (наприклад, циклопропільну) групу. В одному варіанті втілення, s має значення 2, і 6 обидві групи R позначають галоген-С1-6-алкіл (такі як трифторметильні групи, наприклад, 3,5біс(трифторметил)). В одному варіанті втілення, коли p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 і Ζ позначає атом кисню, n має 2 значення 1, R позначає С1-6-алкіл, заміщений гід3 роксильною групою, R позначає -арил, дизаміще4 5 ний групою галогену та С1-6-алкілу, R та R обидва позначають С1-6-алкіл і s має значення 2, де 6 обидві групи R позначають галоген-С1-6-алкіл. В одному варіанті втілення, коли p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 та Ζ позначає -S(O2)-, n має зна2 чення 1, R позначає С1-6-алкіл, заміщений гідрок3 сильною групою, R позначає -арил, дизаміщений 4 5 групою галогену та С1-6-алкілу, R та R обидва позначають С1-6-алкіл та s має значення 2, де оби6 дві групи R позначають галоген-С1-6-алкіл. В одному варіанті втілення, коли p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає (Z 2 С(Н2)-)2 та Ζ позначає -N(R )-, n має значення 1, R позначає С1-6-алкіл, заміщений гідроксильною гру3 пою, R позначає -арил, дизаміщений групами га4 5 логену та С1-6-алкілу, R та R обидва позначають 6 С1-6-алкіл і s має значення 2, де обидві групи R позначають галоген-С1-6-алкіл. Ще в одному варіанті втілення, p та q обидва мають значення 1, n та m обидва мають значення 0, А позначає водень, X позначає азот, Υ позначає Z 3 (-С(Н2)-)2, Ζ позначає -N(R )-, R позначає -арил, 4 5 заміщений групою галогену та С1-6-алкілу, R та R обидва позначають С1-6-алкіл, s має значення 2, 6 де обидві групи R позначають галоген-С1-6-алкіл і z R позначає -COR7, де R7 позначає С1-6-алкіл. Сполуки за даним винаходом включають приклади Е1-Е33, представлені нижче, або їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки за даним винаходом, крім того, включають приклади Е34-Е40, представлені нижче, або їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки за даним винаходом, крім того, включають приклади Е41-Е104, представлені нижче, або їх фармацевтично прийнятні солі. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку, вибрану з групи, що включає: 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-(4-фтор2-метилфеніл)-6-[(7S,9аS)-7-(гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-іл]-3піридиніл}-N,2-диметилпропанамід, 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-(4-фтор2-метилфеніл)-6-[(7S,9аR)-7-(гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-іл]-3піридиніл}-N,2-диметилпропанамід, 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-(4-фтор2-метилфеніл)-6-[(7S)-7-(гідроксиметил)-2,2діоксидогексагідропіразино[2,1-с][1,4]тіазин-8(1Н)іл]-3-піридиніл}-N,2-диметилпропанамід, 13 N-[6-[(3S)-8-ацетил-3-(гідроксиметил)октагідро2Н-піразино[1,2-а]піразин-2-іл]-4-(4-фтор-2метилфеніл)-3-піридиніл]-2-[3,5біс(трифторметил)феніл]-N,2-диметилпропанамід або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті втілення даний винахід забезпечує 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4(4-фтор-2-метилфеніл)-6-[(7S,9аR)-7(гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1с][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-3-піридиніл}-N,2диметилпропанамід або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті втілення даний винахід забезпечує N-[6-[(9aS або 9аR)-8-ацетилоктагідро2Н-піразино[1,2-а]піразин-2-іл]-4-(4-фтор-2метилфеніл)-3-піридиніл]-2-[3,5біс(трифторметил)феніл]-N,2-диметилпропанамід (Енантіомер 2) або його фармацевтично прийнятну сіль, де "Енантіомер 2" означає окремий енантіомер з невідомою абсолютною стереохімією, отриманий відповідно до прикладу 72, описаного нижче. Сполуки формули (І) можуть утворювати кислотно-адитивні солі з кислотами, такими як традиційні фармацевтично прийнятні кислоти, наприклад малеїнова, хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна, оцтова, фумарова, саліцилова, сірчана, лимонна, молочна, мигдалева, винна та метансульфонова. Солі, сольвати та гідрати сполук формули (І) тому є аспектом даного винаходу. Як це використано в даному описі, термін "сіль" стосується будь-якої солі сполуки за даним винаходом, одержаної з неорганічної або органічної кислоти або основи, четвертинних амонієвих солей і внутрішньо утворених солей. Фізіологічно прийнятні солі є особливо придатними для медичного застосування завдяки їх кращій водорозчинності у порівнянні з вихідними сполуками. Такі солі звичайно повинні містити фізіологічно прийнятний аніон або катіон. Придатні фізіологічно прийнятні солі сполук за даним винаходом включають кислотно-адитивні солі, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, фосфорна, метафосфорна, азотна та сірчана кислоти, і з органічними кислотами, такими як винна, оцтова, трифтороцтова, лимонна, яблучна, молочна, фумарова, бензойна, мурашина, пропіонова, гліколева, глюконова, малеїнова, бурштинова, камфорсірчана, 2оксіетансульфонова, слизова, гентизинова, ізонікотинова, цукрова, глюкуронова, фуранкарбонова, глутамінова, аскорбінова, антранілова, саліцилова, фенілоцтова, мигдалева, ембонова (памова), метансульфонова, етансульфонова, пантотенова, стеаринова, сульфінілова, альгінова, галактуронова та арилсульфонова, наприклад, бензолсульфонова та п-толуолсульфонова, кислоти; основноадитивні солі, утворені з лужними металами та лужноземельними металами та органічними основами, такими як Ν,Ν-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетанолумін, етилендіамін, меглумін (N-метилглюкамін), лізин і прокаїн; і внутрішньо утворені солі. Солі, що містять фізіологічно неприйнятний аніон або катіон, входять до 95918 14 обсягу даного винаходу як корисні проміжні сполуки для одержання фізіологічно прийнятних солей та/або для використання в нетерапевтичних, наприклад, in vitro, ситуаціях. Даний винахід також включає ізотопно-мічені сполуки, які є ідентичними сполукам, зазначеним у формулі (І) та наступних, але в них один чи кілька атомів заміщені атомом, який має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що звичайно існують у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, йоду та хлору, такі як 2Н, 3H, 11С, 13С, 14С, 15N, 17O, 18O, 31Р, 32Р, 35S, 18F, 36СІ, 123I та 125I. Сполуки за даним винаходом та фармацевтично прийнятні солі таких сполук, які містять зазначені вище ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, входять до обсягу даного винаходу. Ізотопномічені сполуки за даним винаходом, наприклад, сполуки, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як 3H, 14С, є корисними для застосування в аналізах розподілу лікарських засобів та/або субстрату в тканинах. Мічені тритієм, тобто 3H, і вуглецем-14, тобто 14С, ізотопи є особливо кращими через простоту їх одержання та можливості їх детекції. 11С та 18F ізотопи є особливо корисними в PET (позитрон-емісійна томографія), і 125I ізотопи є особливо корисними в SPECT (однофотонна емісійна комп'ютерна томографія), всі вони корисні для знімків головного мозку. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може дати деякі терапевтичні переваги, завдяки їх кращій метаболічній стабільності, наприклад, більшому періоду напіврозпаду in vivo або потребі в більш низьких дозах, і, отже, у деяких обставинах можуть бути кращими, ізотопно мічені сполуки формули І і наступних за даним винаходом, як правило, можуть бути одержані шляхом здійснення процедур, розкритих на схемах та/або в прикладах нижче, шляхом заміщення неміченого ізотопом реагенту легко доступним ізотопно міченим реагентом. Деякі сполуки формули (І) можуть існувати в стереоізомерних формах. Має бути зрозуміло, що даний винахід охоплює всі геометричні та оптичні ізомери таких сполук та їх суміші, включаючи рацемати. Символ * вказує стереоцентр усталеної, але невідомої стереохімії, тобто або R, або S стереохімії. Діастереоізомер 1 або діастереоізомер 2 означає сполуку за даним винаходом або її проміжну сполуку як окремий діастереоізомер, абсолютна конфігурація якого по одному стереоцентру не визначена. Енантіомер 1 або енантіомер 2 означає сполуку за даним винаходом або її проміжну сполуку як окремий енантіомер, абсолютна конфігурація якого не визначена. Таутомери також є аспектом даного винаходу. Даний винахід також забезпечує спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, при цьому спосіб включає: (a) взаємодію сполуки формули (II) 15 3 4 5 6 95918 1 де R , R , R , R та s визначені вище та L позначає придатну відхідну групу, таку як атом галогену (наприклад, хлору), зі сполукою формули (III) або її необов'язково захищеним похідним, де 1 2 R , R , m, n, p, q, Φ, Υ, Ζ та А визначені вище; необов'язково, з наступним (b) видаленням захисту у сполуки формули (І), що є захищеною; і (c) взаємоперетворенням на інші сполуки формули (І). Коли p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(=О)- і Ζ позначає -С(Н2)-, спосіб (а) можна здійснювати в присутності придатної основи, такої як карбонат калію, і придатного розчинника, такого як ДМСО, при придатній температурі, такій як 150-180°С. Коли p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає С(Н2)-, спосіб (а) можна здійснювати в присутності придатної основи, такої як карбонат калію, і придатного розчинника, такого як ДМСО, при придатній температурі, такій як 180°С, при мікрохвильовому опроміненні. Коли p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає 2 С(Н2)-, n має значення 1, R позначає С1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою (наприклад, CH2-ОН), спосіб (а) можна здійснювати в присутності придатної основи, такої як трет-бутоксид калію або карбонат цезію, придатного розчинника, такого як ДМСО, придатного каталізатора, такого як біс(дибензиліденацетон)паладій (0,05 екв.), придатного ліганду, такого як дициклогексилфосфіно-2'-(N,N-диметиламіно)біфеніл (0,125 екв.), при придатній температурі, такій як 120°С, при мікрохвильовому опроміненні; або як альтернатива, спосіб а) можна здійснювати в присутності придатної основи, такої як карбонат калію, і придатного розчинника, такого як ДМСО, при придатній температурі, такій як температура в межах від 110 до 160°С. Альтернативно, коли p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)2 і Ζ позначає -С(Н2)-, n має значення 1, R позначає С1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою (на 16 приклад, -СН2-ОН), спосіб (а) можна здійснювати з 2 використанням похідного, де гідроксильна група R є захищеною у вигляді O-TBDMS похідного, у придатному розчиннику, такому як толуол, в присутності придатного каталізатора, такого як біс-тритрет-бутилфосфінпаладій, придатної основи, такої як водний розчин гідроксиду натрію, і придатного каталізатора фазового перенесення, такого як водний розчин цетилтриметиламонійхлориду, при температурі, такій як 80-95°С. Після здійснення цього способу можна провести видалення TBDMS захисної групи з використанням тетрабутиламонійфториду в придатному розчиннику, такому як ТГФ, або хлористоводневої кислоти в придатному розчиннику, такому як метанол. Альтернативно, коли p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає -(С(Н2)-)2, Ζ Z позначає атом кисню, -S(O2)- або -N(R ), n має 2 значення 1 та R позначає С1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою (наприклад, -CH2-ОН), спосіб (а) можна здійснювати з використанням похід2 ного, де гідроксильна група R є захищеною у вигляді O-TBDMS похідного, у придатному розчиннику, такому як толуол, в присутності придатного каталізатора, такого як біс-три-третбутилфосфінпаладій, придатної основи, такої як водний розчин гідроксиду натрію, і придатного каталізатора фазового перенесення, такого як водний розчин гексадецилтриметиламонійхлориду, при температурі, такій як 80-95°С. Після здійснення цього способу можна здійснити видалення TBDMS захисної групи з використанням тетрабутиламонійфториду в придатному розчиннику, такому як ТГФ, або хлористоводневої кислоти в придатному розчиннику, такому як метанол. Альтернативно, коли p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає -(С(Н2)-)2, Ζ Z позначає атом кисню або -N(R ), n має значення 1 2 та R позначає С1-6-алкіл або галоген-С1-6-алкіл, спосіб (а) можна здійснювати в придатному розчиннику, такому як толуол, в присутності придатного каталізатора, такого як біс-три-третбутилфосфінпаладій, придатної основи, такої як водний розчин гідроксиду натрію, і придатного каталізатора фазового перенесення, такого як водний гексадецилтриметиламонійхлорид, при температурі, такій як 80-95°С. Альтернативно, коли p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає -(С(Н2)-)2, Ζ Z позначає -N(R ), n має значення 0, m має значення 1 1 та R позначає -CH2-ОН, спосіб (а) можна здійснювати в присутності придатної основи, такої як карбонат калію, і придатного розчинника, такого як ДМСО, при придатній температурі, такій як 150°С. Коли p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 та Ζ позначає атом кисню, або коли p та q обидва мають значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає S(O2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, або коли p має значення 1, q має значення 2, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, або коли p має значення 2, q має значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)-, Ζ позначає -С(Н2)-, 2 n має значення 1 та R позначає =O, спосіб (а) типово здійснюють в присутності придатної осно 17 ви, такої як карбонат калію, придатного промотору реакції, такого як йодид міді, у придатному розчиннику, такому як ДМСО, при придатній температурі, такій як 150°С, при мікрохвильовому опроміненні. Коли p має значення 1, q має значення 1, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)-, Ζ позна2 чає -С(Н2)-, n має значення 1 та R позначає =O, спосіб (а) типово здійснюють в присутності Ν,Ν'диметилетилендіаміну, придатної основи, такої як карбонат цезію, придатного промотору реакції, такого як йодид міді, у придатному розчиннику, такому як діоксан, при придатній температурі, такій як 80-120°С. Коли p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 та Ζ позначає ΝΗ, спосіб (а) можна здійснювати в присутності придатної основи, такої як карбонат калію, і придатного розчинника, такого як ДМСО, при придатній температурі, такій як 130°С. У способі (b), приклади захисних груп та способів їх видалення можна знайти в T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Придатні аміно-захисні групи включають сульфоніл (наприклад, тозил), ацил (наприклад, ацетил, 2',2',2'трихлоретоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл) і арилалкіл (наприклад, бензил), які можна видалити за допомогою гідролізу (наприклад, з використанням кислоти, такої як хлористоводнева кислота в діоксані, або трифтороцтова кислота в дихлорметані), або шляхом відновлення (наприклад, гідрогеноліз бензильної групи або відновне видалення 2',2',2'трихлоретоксикарбонільної групи з використанням цинку в оцтовій кислоті), якщо це є придатним. Інші придатні аміно-захисні групи включають трифторацетил (-COCF3), який можна видалити за допомогою каталізованого основою гідролізу або зв'язаної на твердофазовій смолі бензильної групи, такої як зв'язана на смолі Merrifield 2,6диметоксибензильна група (лінкер Ellman), яку можна видалити за допомогою каталізованого кислотою гідролізу, наприклад, з використанням трифтороцтової кислоти. Спосіб (с) можна здійснювати з використанням традиційних процедур взаємоперетворення, таких як епімеризація, окиснення, відновлення, алкілування, нуклеофільне або електрофільне ароматичне заміщення, гідроліз складноефірної групи, утворення амідного зв'язку або реакції сполучення, опосередковані перехідним металом. Приклади опосередкованих перехідним металом реакцій сполучення, використовуваних як процедури взаємоперетворення, включають такі: каталізовану паладієм реакцію сполучення між органічними електрофілами, такими як арилгалогеніди, і металоорганічними реагентами, наприклад, бороновими кислотами (реакції перехресного сполучення 95918 18 Сузукі); каталізовані паладієм реакції амінування та амідування між органічними електрофілами, такими як арилгалогеніди, і нуклеофілами, такими як аміни та аміди; каталізовані міддю реакції амідування між органічними електрофілами (такими як арилгалогеніди) і нуклеофілами, такими як аміди; і опосередковані міддю реакції сполучення між фенолами та бороновими кислотами. Наприклад, сполуки формули (І), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає (Z z 7 С(Н2)-)2, Ζ позначає N(R ) і R позначає COR , можна одержати зі сполук формули (І), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає (С(Н2)-)2 і Ζ позначає ΝΗ, через ацилування з використанням відповідного хлорангідриду кислоти, в присутності придатної основи, такої як триетиламін, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Аналогічно, сполуки формули (І), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає (Z z 7 С(Н2)-)2, Ζ позначає N(R ) і R позначає SO2R , можна одержати зі сполук формули (І), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає (С(Н2)-)2 і Ζ позначає ΝΗ, через сульфонілування з використанням відповідного сульфонілхлориду, в присутності придатної основи, такої як триетиламін, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Сполуки формули (І), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2, Ζ Z 2 позначає N(R ) і R позначає С1-6-алкіл, можна одержати зі сполук формули (І), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 і Ζ позначає ΝΗ, через відновне алкілування з використанням відповідного альдегіду, у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, з наступною обробкою триацетоксиборгідридом натрію. Сполуки формули (І), де p та q обидва мають значення 2 1, m має значення 0, n має значення 1, R позначає С1-6-алкіл-ОС1-6-алкіл, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2, Ζ позначає -S(O)2-, можна одержати зі сполук формули (І), де p та q обидва мають значення 1, m має значення 0, n має зна2 чення 1, R позначає С1-6-алкіл, заміщений однією гідроксильною групою, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 і Ζ позначає -S(O)2, через алкілування з використанням придатного алкілгалогеніду, в присутності основи, такої як гідрид натрію, у придатному розчиннику, такому як ТГФ. Сполуки формули (II) можна одержати відповідно до методики, розкритої в WO 2005/002577. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає -S(O2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, можна одержати відповідно до такої схеми: 19 95918 20 1 У типовому випадку, стадія (ііі) включає реак1 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає Вос, зазначена реакція видалення захисту, у типовому випадку, може включати взаємодію сполуки формули (VI) із сумішшю дихлорметану та трифтороцтової кислоти. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m має значення 0, n має значення 1, 2 R позначає =O, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, можна одержати відповідно до такої схеми: 2 рметану та трифтороцтової кислоти, з наступним очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію та нагріванням основних метанольних фракцій при придатній температурі, такій як 40°С. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m має значення Ο, n має значення 1, 2 R позначає =O, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, також можна одержати відповідно до такої схеми: 2 кремнію та нагріванням одержаної проміжної сполуки з основою, такою як карбонат натрію, в ацетонітрилі, при придатній температурі, такій як 60°С. Сполуки формули (III), де p має значення 1, q має значення 2, m має значення 0, n має значення 2 1, R позначає =O, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, або де p має значення 1, q має значення 2, m та n обидва мають значення О, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, можна одержати відповідно до такої схеми: де Р позначає придатну захисну групу, таку як Вос. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію сполуки формули (IV) з метансульфонілхлоридом в присутності придатного розчинника, такого як дихлорметан, і придатної основи, такої як триетиламін. У типовому випадку, стадія (іі) включає взаємодію сполуки формули (V) із втор-бутиллітієм в присутності придатного розчинника, такого як тетрагідрофуран. де Р позначає придатну захисну групу, таку як трет-бутокси. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію в присутності триацетоксиборгідриду натрію та придатної кислоти, такий як хлористоводнева кислота. У типовому випадку, стадія (іі) включає реак2 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає трет-бутокси, зазначена реакція видалення захисту, у типовому випадку, може включати взаємодію сполуки формули (VIII) із сумішшю дихло де Р позначає придатну захисну групу, таку як трет-бутокси. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію із хлорацетилхлоридом в присутності придатної основи, такої як Ν,Ν-діізопропілетиламін, у дихлорметані. У типовому випадку, стадія (іі) включає реак2 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає трет-бутокси, зазначена реакція видалення захисту типово може включати взаємодію сполуки формули (X) із сумішшю дихлорметану та трифтороцтової кислоти, з наступним очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом 21 3 де Р позначає придатну захисну групу, таку як Вос. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію з 1,1-диметилетил(2-оксоетил)карбаматом в присутності триацетоксиборгідриду натрію, у придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан. У типовому випадку, стадія (іі) включає реак3 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позна 4 5 де Р та Р позначають придатну захисну групу, таку як Вос. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію сполуки формули (XV) з розчином триметилсилілдіазометану при кімнатній температурі. У типовому випадку, стадія (іі) включає реак4 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає Вос, зазначена реакція видалення захисту типово може включати взаємодію сполук формул a b (XVI) та (XVI) з трифтороцтовою кислотою в дихлорметані. У типовому випадку, стадія (ііі) включає взаa b ємодію сполук формул (XVII) та (XVII) з N-boc-2аміноацетальдегідом в присутності триацетоксиборгідриду натрію, у придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан. 95918 22 чає Вос, зазначена реакція видалення захисту типово може включати взаємодію сполуки формули (XII) з трифтороцтовою кислотою в дихлорметані і потім очищення продукту на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. У типовому випадку, стадія (ііі) включає нагрівання проміжної сполуки, у якої раніше був видалений захист, у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, при придатній температурі, такій як 60°С. У типовому випадку, стадія (iv) включає використання розчину комплексу борантетрагідрофуран, при придатній температурі, такій як 0°С, з наступною обробкою водним розчином кислоти, такої як хлористоводнева кислота, і очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m має значення 0, n має значення 1, 2 R позначає =O, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 і Ζ позначає атом кисню, можна одержати відповідно до такої схеми: У типовому випадку, стадія (iv) включає реа5 кцію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає Вос, зазначена реакція видалення захисту типово може включати взаємодію сполук формул a b (XVIII) та (XVIII) з трифтороцтовою кислотою в дихлорметані, з наступним очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. У типовому випадку, стадія (ν) включає нагрівання при придатній температурі, такій як 40°С, а Ь сполук формул (ХІХ) та (ХІХ) у придатному розчиннику, такому як метанол. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва позначають 0, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 і Ζ позначає -S(O2)-, можна одержати відповідно до такої схеми: 23 6 7 де Р та Р позначають придатну захисну групу, таку як Вос. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію сполуки формули (XX) з МСРВА (3хлорпербензойна кислота) у дихлорметані. У типовому випадку, стадія (іі) включає реак6 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає Вос, зазначена реакція видалення захисту типово може включати взаємодію сполуки формули (XXI) з трифтороцтовою кислотою в дихлорметані. У типовому випадку, стадія (ііі) включає взаємодію сполуки формули (XXII) з N-boc-2аміноацетальдегідом в присутності триацетоксиборгідриду натрію, у придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан. У типовому випадку, стадія (iv) включає реак7 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позна 8 де Р позначає придатну захисну групу, таку як трет-бутоксикарбоніл. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію з придатною основою, такою як біс(диметилетилсиліл)амід літію, у придатному розчиннику, такому як ТГФ, при придатній температурі, такій як -78°С, а потім з придатним агентом фторування, таким як N-фторбензолсульфонімід. У типовому випадку, стадія (іі) включає реак8 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає трет-бутоксикарбоніл, зазначена реакція видалення захисту типово може включати взаємодію сполуки формули (XXVI) із сумішшю дихлорметану та трифтороцтової кислоти, з наступним очищен 95918 24 чає Вос, зазначена реакція видалення захисту типово може включати взаємодію сполуки формули (XXIII) з трифтороцтовою кислотою в дихлорметані з наступним очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. У типовому випадку, стадія (ν) включає взаємодію сполуки формули (XXIV) з розчином комплексу боран-тетрагідрофуран при придатній температурі, такій як 50°С, з наступною обробкою водним розчином кислоти, такої як хлористоводнева кислота, і очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, n має значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)-, Ζ позначає -С(Н2)-, m 1 має значення 2 та обидві групи R позначають фтор, можна одержати відповідно до такої схеми: ням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. У типовому випадку, стадія (ііі) включає взаємодію сполуки формули (XXVII) з розчином комплексу боран-тетрагідрофуран, при придатній температурі, такій як 50°С, з наступною обробкою водним розчином кислоти, такої як хлористоводнева кислота, і очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m має значення 0, X позначає атом азоту, Υ та Ζ обидва позначають -С(Н2)-, n має 2 значення 1 та R позначає галоген-С1-6-алкіл (наприклад, фторетил) можна одержати відповідно до такої схеми: 25 95918 9 де Р позначає придатну захисну групу, таку як бензил. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію з агентом фторування, таким як DAST (трифторид (діетиламіно)сірки) у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при придатній температурі, такій як кімнатна температура. У типовому випадку, стадія (іі) включає реак9 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає бензил, зазначена реакція видалення захисту 1 3 4 5 6 10 де L , R , R , R , R та s визначені вище і Р позначає придатну відхідну групу, таку як Вос. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію з 1,1-диметилетил-2-(амінометил)-1піролідинкарбоксилатом у придатному розчиннику, такому як ДМСО, в присутності придатної основи, такої як карбонат калію, при придатній температурі, такій як 180°С, в умовах мікрохвильового опромінення. У типовому випадку, стадія (іі) включає реак10 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає Вос, зазначена реакція видалення захисту типово може включати взаємодію сполуки формули (-) із сумішшю дихлорметану та трифтороц 26 типово може включати взаємодію сполуки формули (XXIX) з воднем в присутності придатного каталізатора, такого як паладій на вуглеці, з наступним очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. Сполуки формули (І), де p має значення 0, q має значення 1, m має значення 0, n має значення 2 1, R позначає =O, X позначає атом азоту та Υ та Ζ обидва позначають -С(Н2)-, можна одержати відповідно до такої схеми: тової кислоти, з наступним очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. У типовому випадку, стадія (ііі) включає взаємодію сполуки формули (XXXI) із трифосгеном в присутності придатної основи, такої як триетиламін, при придатній температурі, такій як кімнатна температура. Сполуки формули (І), де p та q обидва мають значення 1, m має значення 0, n має значення 1, 2 R позначає -CONH2, СО2Н або СO2Et, X позначає атом азоту і Υ та Ζ обидва позначають -С(Н2), можна одержати відповідно до такої схеми: 27 1 3 4 5 6 95918 28 де L , R , R , R , R та s визначені вище та R позначає NH2, OH або OEt. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію з октагідропіроло[1,2-а]піразин-3карбоновою кислотою, амідом або складним ефіром в присутності придатної основи, такої як триетиламін, при придатній температурі, такій як 150°С. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає (С(Н2)-)2, Ζ позначає атом кисню, m має значення 2 0, n має значення 1 та R позначає С1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою, захищені у вигляді TBDMS похідного, можна одержати відповідно до такої схеми: У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію карбонової кислоти (XV) з аміном формули (XXXV) у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності придатного агента сполучення, такого як тетрафторборат О-бензотриазол1-іл-N,N,N',N'-тетраметилуронію (TBTU) та придатної основи, такої як діізопропілетиламін, при придатній температурі, такій як кімнатна температура. У типовому випадку, стадія (іі) включає видалення захисту у сполуки (XXXIV) з використанням придатного реагенту, такого як трифтороцтова кислота, з наступним очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію та наступною циклізацією, при придатній температурі, такій як 50°С. У типовому випадку, стадія (ііі) включає відновлення сполуки (XXXVI) з використанням придатного відновника, такого як ВН3-ТГФ, при придатній температурі, такій як температура кипіння зі зворотним холодильником. У типовому випадку, стадія (iv) включає взаєk модію сполуки (lll) із трет бутилдиметилсилілхлоридом (TBDMSCI) у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності придатної основи, такої як триетиламін, при придатній температурі, такій як кімнатна температура. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає -(С(Н2)-)2, Ζ позначає атом кисню, m має значення 0, n має 2 значення 1 та R позначає С1-6-алкіл, можна одержати способом, аналогічним описаному вище, виходячи з відповідного аміну замість сполуки формули (XXXV) вище. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає -(С(Н2)-)2, Z Ζ позначає -N(R )-, m має значення 0, n має зна2 чення 1 та R позначає С1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою, захищені у вигляді TBDMS похідного, можна одержати способом, аналогічним описаному вище, коли Ζ позначає атом кисню, виходячи з відповідної карбонової кислоти, де Ζ 11 11 позначає Ν-Ρ та Р позначає придатну захисну z групу, таку як Вос. Сполуки формули (III), де R 29 95918 7 30 позначає С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, -COR або 7 SO2R , можна одержати зі сполук формули (III), де z R позначає водень, у будь-який придатний момент послідовності синтезу, наприклад, після стадії (iv), через депротонування з використанням придатної основи, такої як триетиламін, з наступz 2 2 ною взаємодією одержаного аніона з R -L , де L позначає придатну відхідну групу, таку як галоген, у стандартних умовах, описаних в багатьох стандартних посібниках з органічної хімії, таких як "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", Michael B. Smith and Jerry March, fifth edition (Wiley, 2001), включених в дану заявку шляхом посилання. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає -(С(Н2)-)2, Z Ζ позначає -N(R )-, m має значення 0, n має зна2 чення 1 та R позначає С1-6-алкіл, можна одержати способом, аналогічним описаному вище, коли Ζ позначає атом кисню, виходячи з відповідної кар11 11 бонової кислоти, де Ζ позначає Ν-Ρ та Р позначає придатну захисну групу, таку як Вос, і відпові дного аміну замість сполуки формули (XXXV) виz ще. Сполуки формули (III), де R позначає С1-67 7 алкіл, С1-6-алкокси, -COR або -SO2R , можна одеz ржати зі сполуки формули (III), коли R позначає водень, у будь-який придатний момент послідовності синтезу через депротонування, з використанням придатної основи, такої як триетиламін, з z 2 наступною взаємодією одержаного аніона з R -L , 2 де L позначає придатну відхідну групу, таку як галоген, у стандартних умовах, описаних в багатьох стандартних посібниках з органічної хімії, таких як "March's Advanced органічної Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", Michael B. Smith and Jerry March, fifth edition (Wiley, 2001), включених в дану заявку шляхом посилання. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає -(С(Н2)-)2, 2 Ζ позначає -S(O2)-, n має значення 1 та R позначає С1-6-алкіл, заміщений гідроксильною групою, захищені у вигляді TBDMS похідного, можна одержати відповідно до такої схеми: У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію карбонової кислоти (XXXVII) з аміном формули (XXXV) у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності придатного агента сполучення, такого як тетрафторборат Обензотриазол-1-іл-N,N,N',N'-тетраметилуронію (TBTU), і придатної основи, такої як діізопропілетиламін, при придатній температурі, такій як кімнатна температура. У типовому випадку, стадія (іі) включає видалення захисту у сполуки (XXXVIII) з використанням придатного реагенту, такого як трифтороцтова кислота, з наступним очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію та наступною циклізацією в придатних умовах, таких як мікрохвильове опромінення. У типовому випадку, стадія (ііі) включає окиснення сполуки (XXXIX) з використанням придатного окисника, такого як 3-хлорпероксибензойна кислота (m-СРВА), у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при придатній температурі, такій як кімнатна температура. У типовому випадку, стадія (iv) включає відновлення сполуки (ХХХХ) з використанням придатного відновника, такого як ВН3-ТГФ, при придатній температурі, такій як температура кипіння зі зворотним холодильником. У типовому випадку, стадія (ν) включає взаєm модію сполуки (lll) із третбутилдиметилсилілхлоридом (TBDMSCI) у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності придатної основи, такої як триетиламін, при придатній температурі, такій як кімнатна температура. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m має значення 0, n має значення 1, 2 R позначає =O, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 і Ζ позначає ΝΗ, можна одержати відповідно до такої схеми: 31 12 95918 32 де Р позначає придатну захисну групу, таку як Вос. У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію сполуки формули (ХХХХІ) з N-boc-2аміноацетальдегідом в присутності триацетоксиборгідриду натрію, у придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан. У типовому випадку, стадія (іі) включає реак12 цію видалення захисту, наприклад, коли Р позначає Вос, зазначена реакція видалення захисту типово може включати взаємодію сполуки формули (ХХХХІ І) з трифтороцтовою кислотою в дихлорметані з наступним очищенням на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію, з наступною циклізацією. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає (-С(Н2)-)2 і Ζ позначає ΝΗ, можна одержати зі сполуки формули n (ІІІ) через відновлення з використанням придатного відновника, такого як боран-ТГФ, при підвищеній температурі, такій як 75°С, у придатному розчиннику, такому як ТГФ. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m має значення 1, n має значення О, 1 R позначає гідроксил, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2) і Ζ позначає -С(Н2), можна одержати відповідно до такої схеми: У типовому випадку, стадія (і) включає взаємодію сполуки формули (ХХХХІІІ) із хлорацетилхлоридом в присутності придатної основи, такої як триетиламін. У типовому випадку, стадія (іі) включає обробку сполуки (XXXXIV) розчином аміаку в метанолі при кімнатній температурі. У типовому випадку, стадія (ііі) включає відновлення дикетопіперазину формули (XXXXV) з ви користанням придатного відновника, такого як LiAIH4, у придатному розчиннику, такому як ТГФ, при кімнатній температурі. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m та n обидва мають значення 0, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2), Ζ позначає -С(Н2) і А позначає CH2ОН, можна одержати відповідно до такої схеми: 33 У типовому випадку, сполуки формули (XXXXVI) можна одержати шляхом взаємодії діетиламіномалонату з 1,3-дибромпропаном в присутності етоксиду натрію, у придатному розчиннику, такому як етанол, при придатній підвищеній температурі, такій як температура кипіння зі зворотним холодильником (стадія (і)). У типовому випадку, стадію (іі) можна здійснювати через взаємодію сполуки (XXXXVI) із бромацетилбромідом в присутності придатної основи, такої як карбонат калію, при 0°С. У типовому випадку, стадія (ііі) включає обробку сполуки (XXXXVIІ) бензиламіном у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, при кімнатній температурі. У типовому випадку, стадія (iv) включає відновлення сполуки (XXXXVIII) з використанням придатного відновника, такого як LiAIH4, у придатному розчиннику, такому як ТГФ, при підвищеній температурі, такій як температура кипіння зі зворотним холодильником. У типовому випадку, стадія (ν) включає видалення захисту в стандартних умовах, таких як обробка форміатом амонію та паладієм на вуглеці, у придатному розчиннику, такому як метанол, при підвищеній температурі, такій як температура кипіння зі зворотним холодильником. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, m має значення 0, n має значення 1, 2 R позначає CH2ОН, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2), Ζ позначає -С(Н2), можна одержати відповідно до такої схеми: 95918 34 13 де Р позначає придатну захисну групу, таку як бензилоксикарбоніл. У типовому випадку, стадію (і) можна здійснювати шляхом взаємодії сполуки формули (ХХХХХ) з діетилброммалонатом в присутності основи, такої як карбонат калію, у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, при кімнатній температурі. У типовому випадку, стадію (іі) можна здійснювати через видалення захисту у сполуки (ХХХХХІ) у стандартних умовах, таких як взаємодія в атмосфері водню, в присутності паладію на вуглеці, з наступною циклізацією при підвищеній температурі, такій як 50°С. У типовому випадку, стадію (ііі) можна здійснити через відновлення складноефірної групи сполуки (ХХХХХІІ) з використанням придатного відновника, такого як LiBH4, у розчиннику, такому як ТГФ, з наступним відновленням амідкарбонільної групи з використанням придатного реагенту, такого як 35 ВН3-ТГФ, при підвищеній температурі, такій як температура кипіння зі зворотним холодильником. Сполуки формули (III), де p та q обидва мають значення 1, X позначає азот, Υ позначає -(С(Н2)-)2, Ζ позначає атом кисню, m має значення 0, n має 2 значення 1 та R позначає галоген-С1-6-алкіл, можk на одержати зі сполуки формули (lll) через захист вторинного ΝΗ, наприклад, з використанням бензильної групи, з наступним перетворенням гідрок 14 де Р позначає придатну захисну групу, таку як Вос. У типовому випадку, стадію (і) можна здійснювати через взаємодію сполуки (ХХХХХІІІ) з 1,1диметилетил-(2-оксоетил)карбаматом в присутності триацетоксиборгідриду натрію, у придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, Стадія (іі) типово включає реакцію видалення захисту, наприклад, коли Ρ позначає Вос, зазначена реакція видалення захисту, у типовому випадку, може включати взаємодію сполуки формули (XXXXXIV) з трифтороцтовою кислотою в дихлорметані, і потім очищення продукту на SCX (сильний катіонообмінний) картриджі з діоксидом кремнію. Проміжну сполуку, у якої був видалений захист, потім можна піддати циклізації шляхом нагрівання при придатній температурі, такій як 40°С. Сполуки формул (IV), (VII), (IX), (XI), (XV), (XX), (XXV), (XXVIII), (XXX), (XXXIII), (XXXV), (XXXVII), (ХХХХІ), (ХХХХІІІ), (ХХХХХ) і (ХХХХХІІІ) або є відомими сполуками, або їх можна одержати відповідно до відомих процедур. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі мають афінність по відношенню до, та є антагоністами, ΝΚ1 та ΝΚ3 рецепторів і, таким чином, можуть бути корисними для лікування психотичних розладів. У контексті даного винаходу терміни, що описують медичні показання, використовувані в дійсній заявці, класифіковані в Doagnistic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, опублікованому American Psychiatric Association (DSM-IV) та/або International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10). Різні підтипи розладів, зазначені в даній заявці, розглядаються як частина даного винаходу. Номера в дужках після перелічених нижче захворювань, стосуються класифікаційного коду в DSM-IV. У контексті даного винаходу термін "психотичні розлади" включає: Шизофренію, включаючи підтипи, такі як параноїдного типу (295.30), дезорганізованого типу (295.10), кататонічного типу (295.20), недиференційованого типу (295.90) і залишкового типу 95918 36 сиалкільної групи на галоген-С1-6-алкільну групу шляхом обробки агентом галогенування, таким як DAST [трифторид (діетиламіно)сірки], з наступним видаленням захисту в стандартних умовах. Сполуки формули (III), де p має значення 1, q має значення 1, m має значення 0, n має значення 2 1, R позначає =O, X позначає атом азоту, Υ позначає -С(Н2)- і Ζ позначає -С(Н2)-, можна одержати відповідно до такої схеми: (295.60); розлади типу шизофренії (295.40); шизоафективні розлади (295.70), включаючи підтипи, такі як біполярного типу та депресивного типу; маревні розлади (297.1), включаючи підтипи, такі як розлади типу еротоманії, манії величності, ревного типу, типу переслідування, соматичного типу, змішаного типу та невстановленого типу; короткочасні психотичні розлади (298.8); спільні (поділювані) психотичні розлади (297.3); психотичні розлади, що є результатом загального медичного стану, включаючи підтипи з маренням та з галюцинаціями; індуковані певними речовинами психотичні розладу, включаючи підтипи з маренням (293.81) та з галюцинаціями (293.82); і психотичні розлади, що не визначені більш конкретно (298.9). Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та їх сольвати можуть бути корисними для лікування таких розладів: Депресивних розладів і розладів настрою, включаючи сильний приступ депресії, маніакальний епізод, змішаний епізод і гіпоманіакальний епізод; депресивні розлади, включаючи сильний депресивний розлад, дистимічний розлад (300.4), депресивний розлад, що не визначений більш конкретно (311); біполярні розлади, включаючи біполярний розлад І, біполярний розлад II (повторювані сильні приступи депресії з гіпоманіакальними епізодами) (296.89), циклотимічний розлад (301.13) і біполярний розлад, що не визначений більш конкретно (296.80); інші розлади настрою, включаючи розлад настрою, що є результатом загального медичного стану (293.83), який включає підтипи з депресивними ознаками, із сильним приступом депресивного типу, з маніакальними ознаками та зі змішаними ознаками), індуковані певними речовинами розлади настрою (включаючи підтипи з депресивними ознаками, з маніакальними ознаками та зі змішаними ознаками) і розлади настрою, які не визначені більш конкретно (296.90): Стани тривоги, включаючи приступ паніки; панічні розлади, включаючи панічні розлади без агорафобії (300.01) і панічні розлади з агорафобією (300.21); агорафобію; агорафобії без панічних розладів (300.22), специфічні фобії (300.29, раніше 37 прості фобії), включаючи підтипи, такі як тваринного типу, типу природного оточення, типу кровін'єкція-поранення, ситуаційного типу та іншого типу), соціальні фобії (соціальний тривожний розлад, 300.23), обсесивно-компульсивні розлади (300.3), розлад, пов'язаний з посттравматичним стресом (309.81), гострий стресовий розлад (308.3), генерализований стан тривоги (300.02), стан тривоги, що є результатом загального медичного стану (293.84), індукований певними речовинами стан тривоги, тривоги в результаті роз'єднання (309.21), стан тривоги в результаті непристосованості (309.24) і стани тривоги, які не визначені більш конкретно (300.00): Розлади, пов'язані з певними речовинами, включаючи розлади, пов'язані із уживанням певних речовин, такі як залежність від речовин, тяга до певної речовини та зловживання певними речовинами; індуковані певними речовинами розлади, такі як інтоксикація певними речовинами, синдром скасування певних речовин, індукований певними речовинами деліріозний синдром, індукована певними речовинами персистентна деменція, індукований певними речовинами персистентний розлад втрати пам'яті, індукований певними речовинами психотичний розлад, індукований певними речовинами розлад настрою, індукована певними речовинами тривога, індукована певними речовинами сексуальна дисфункція, індуковані певними речовинами розлади сну та галюциногенний персистентний розлад сприйняття (Flashbacks); пов'язані із уживанням алкоголю розлади, такі як алкогольна залежність (303.90), зловживання алкоголем (305.00), алкогольна інтоксикація (303.00), синдром скасування алкоголю (291.81), деліріозний синдром в результаті алкогольної інтоксикації, деліріозний синдром в результаті скасування алкоголю, індукована алкоголем персистентна деменція, індукований алкоголем персистентний розлад втрати пам'яті, індукований алкоголем психотичний розлад, індукований алкоголем розлад настрою, індукована алкоголем тривога, індукована алкоголем сексуальна дисфункція, індукований алкоголем розлад сну та пов'язані з алкоголем розлади, які не визначені більш конкретно (291.9); розлади, пов'язані з амфетаміном (або амфетамін-подібними речовинами), такі як залежність від амфетаміну (304.40), зловживання амфетаміном (305.70), амфетамінова інтоксикація (292.89), синдром скасування амфетаміну (292.0), деліріозний синдром в результаті амфетамінової інтоксикації, амфетамін-індуковані психотичні розлади, амфетамін-індуковані розлади настрою, амфетамін-індуковане занепокоєння, амфетамініндукована сексуальна дисфункція, амфетамініндуковані розлади сну та пов'язані з амфетаміном розлади, які не визначені більш конкретно (292.9); пов'язані з кофеїном розлади, такі як кофеїнова інтоксикація (305.90), кофеїн-індуковане занепокоєння, кофеїн-індуковані розлади сну та пов'язані з кофеїном розлади, які не визначені більш конкретно (292.9); пов'язані з гашишем розлади, такі як залежність від гашишу (304.30), зловживання гашишем (305.20), гашишна інтоксикація (292.89), деліріозний синдром в результаті гашишної інток 95918 38 сикації, гашиш-індукований психотичний розлад, гашиш-індуковане занепокоєння та пов'язані з гашишем розлади, які не визначені більш конкретно (292,9); пов'язані з кокаїном розлади, такі як кокаїнова залежність (304.20), зловживання кокаїном (305.60), кокаїнова інтоксикація (292.89), синдром скасування кокаїну (292.0), деліріозний синдром в результаті кокаїнової інтоксикації, кокаїніндукований психотичний розлад, кокаїніндукований розлад настрою, кокаїн-індуковане занепокоєння, кокаїн-індукована сексуальна дисфункція, кокаїн-індукований розлад сну та пов'язані з кокаїном розлади, які не визначені більш конкретно (292.9); пов'язані з галюциногенами розлади, такі як залежність від галюциногенів (304.50), зловживання галюциногенами (305.30), галюциногенна інтоксикація (292.89), галюциногенні персистентні розлади сприйняття (Flashbacks) (292.89), деліріозний синдром в результаті галюциногенної інтоксикації, галюциногеніндукований психотичний розлад, галюциногеніндукований розлад настрою, галюциногеніндуковане занепокоєння та пов'язані з галюциногенами розлади, які не визначені більш конкретно (292.9); пов'язані з інгалянтами розлади, такі як залежність від інгалянтів (304.60), зловживання інгалянтами (305.90), інтоксикація інгалянтами (292.89), деліріозний синдром в результаті інтоксикації інгалянтами, інгалянт-індукована персистентна деменція, інгалянт-індукований психотичний розлад, інгалянт-індукований розлад настрою, інгалянт-індуковане занепокоєння та пов'язані з інгалянтами розлади, які не визначені більш конкретно (292.9); пов'язані з нікотином розлади, такі як нікотинова залежність (305.1), синдром скасування нікотину (292.0) і пов'язані з нікотином розлади, які не визначені більш конкретно (292.9); пов'язані з опіоїдами розлади, такі як опіоїдна залежність (304.00), зловживання опіоїдами (305.50), опіоїдна інтоксикація (292.89), синдром скасування опіоїдів (292.0), деліріозний синдром в результаті опіоїдної інтоксикації, опіоїд-індукований психотичний розлад, опіоїд-індукований розлад настрою, опіоїд-індукована сексуальна дисфункція, опіоїдіндукований розлад сну та пов'язані з опіоїдами розлади, які не визначені більш конкретно (292.9); пов'язані з фенциклідином (або фенциклідинподібними засобами) розлади, такі як залежність від фенциклідину (304.60), зловживання фенциклідином (305.90), фенциклідинова інтоксикація (292.89), деліріозний синдром в результаті фенциклідинової інтоксикації, фенциклідин-індукований психотичний розлад, фенциклідин-індукований розлад настрою, фенциклідин-індуковане занепокоєння та пов'язані з фенциклідином розлади, які не визначені більш конкретно (292.9); розлади, пов'язані із седативними, снотворними або анксіолітичними засобами, такі як залежність від седативних, снотворних або анксіолітичних засобів (304.10), зловживання седативними, снотворними або анксіолітичними засобами (305.40), інтоксикація, викликана седативними, снотворними або анксіолітичними засобами (292.89), синдром скасування седативних, снотворних або анксіолітичних засобів (292.0), деліріозний синдром, пов'язаний із 39 седативними, снотворними або анксіолітичними засобами, деліріозний синдром в результаті скасування седативних, снотворних або анксіолітичних засобів, персистентна деменція, викликана седативними, снотворними або анксіолітичними засобами, персистентний розлад втрати пам'яті, викликаний седативними, снотворними або анксіолітичними засобами, індукований седативними, снотворними або анксіолітичними засобами психотичний розлад, індукований седативними, снотворними або анксіолітичними засобами розлад настрою, індукований седативними, снотворними або анксіолітичними засобами занепокоєння, індукована седативними, снотворними або анксіолітичними засобами сексуальна дисфункція, індукований седативними, снотворними або анксіолітичними засобами розлад сну та пов'язані із седативними, снотворними або анксіолітичними засобами розлади, які не визначені більш конкретно (292.9); розлади, пов'язані із залежністю від декількох засобів, такі як залежність від декількох засобів (304.80); та інші (або невідомі) розлади, пов'язані із залежністю від речовин, таких як анаболічні стероїди, нітратні інгалянти та оксид азоту: Розлади сну, включаючи первинні розлади сну, такі як дисомнії, такі як первинна інсомнія (307.42), первинна гіперсомнія (307.44), нарколепсія (347), пов'язані з подихом розлади сну (780.59), пов'язані із циркадним ритмом розлади сну (307.45) і дисомнії, які не визначені більш конкретно (307.47); первинні розлади сну, такі як парасомнії, такі як кошмарні сновидіння (307.47), страхи уві сні (307.46), ходіння уві сні (307.46), і парасомнії, які не визначені більш конкретно (307.47); розлади сну, пов'язані з іншим психічним розладом, такі як інсомнія, пов'язана з іншим психічним розладом (307.42), і гіперсомнія, пов'язана з іншим психічним розладом (307.44); розлади сну, що є результатом загального медичного стану, зокрема, неспокійний сон, пов'язаний з такими захворюваннями, як неврологічні розлади, невропатична біль, синдром втомлених ніг, серцеві та легеневі захворювання; і індукований певними речовинами розлади сну, включаючи підтипи, такі як типу інсомнії, типу гіперсомнії, типу парасомніїта змішаного типу; синдром апное уві сні та синдром jet-lag: Розлади харчування, такі як нервова анорексія (307.1) включаючи підтипи, такі як обмежувального типу та рясна їжа/проносний засіб; нервова булімія (307.51), включаючи підтипи із прийомом проносного засобу та без проносного засобу; ожиріння; компульсивний розлад харчування; неконтрольований прийом їжі; і розлади харчування, які не визначені більш конкретно (307.50): Розлади типу аутизму, включаючи аутистичний розлад (299.00), розлад Asperger (299.80), розлад Rett (299.80), дитячий дезінтеграційний розлад (299.10) і первазивний розлад, що не визначений більш конкретно (299.80, включаючи атиповий аутизм); Розлад дефіциту уваги/гіперактивності, включаючи підтипи, такі як об'єднаний розлад дефіциту уваги/гіперактивності (314.01), розлад дефіциту уваги/гіперактивності, що переважно характеризується неуважністю (314.00), розлад дефіциту ува 95918 40 ги/гіперактивності імпульсного типу (314.01) і розлад дефіциту уваги/гіперактивності, що не визначений більш конкретно (314.9); гіперкінетичний розлад; розлади,пов'язані з порушенням поведінки, такі як поведінкові розлади, включаючи підтипи, що виникають у дитячому віці (321.81), у період статевого дозрівання (312.82) і виникнення яких не встановлено (312.89), опозиційно-визивна поведінка (313.81) і розлади, пов'язані з порушенням поведінки, які не визначені більш конкретно; та розлади, пов'язані з тиком, такі як розлад Туретта (307.23); Розлади зміни особистості, включаючи підтипи, такі як розлад зміни особистості параноїдного типу (301.0), розлад зміни особистості шизоїдного типу (301.20), шизотипова зміна особистості (301,22), антисоціальний особистісний розлад (301.7), граничний особистісний розлад (301,83), награна зміна особистості (301.50), зміна особистості типу нарцисизму (301,81), особистісний розлад, пов'язаний з униканням (301.82), залежний особистісний розлад (301.6), обсесивнокомпульсивний особистісний розлад (301.4) і особистісний розлад, що не визначений більш конкретно (301.9); Поліпшення пізнавальної здатності, включаючи лікування порушення пізнавальної здатності при інших захворюваннях, таких як шизофренія, біполярний розлад, депресія, інші психіатричні розлади та психотичні стани, пов'язані з порушенням пізнавальної здатності, наприклад, хвороба Альцгеймера: і Сексуальні дисфункції, включаючи розлади сексуального потягу, такі як гіпоактивний сексуальний потяг (302.71) і сексуальна відраза (302.79); порушення сексуального збудження, такого як жіночого сексуального збудження (302.72) і чоловічого сексуального збудження (302.72); порушення оргазму, такі як порушення оргазму у жінок (302.73), порушення оргазму у чоловіків (302.74) і передчасна еякуляція (302.75); сексуальні больові розлади, такі як диспареунія (302.76) і вагінізм (306.51); сексуальна дисфункція, що не визначена більш конкретно (302.70); парафілії, такі як ексгібіціонізм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеуризм (302.89), педофілия (302.2), сексуальний мазохізм (302.83), сексуальний садизм (302.84), трансвеститний фетишизм (302.3), войеуризм (302.82) і парафілії, які не визначені більш конкретно (302.9); порушення статевої ідентичності, такі як порушення статевої ідентичності у дітей (302.6) і порушення статевої ідентичності у підлітків або дорослих (302.85); і сексуальні розлади, які не визначені більш конкретно (302.9). Усі з різних типів і підтипів розладів, зазначених у даній заявці, розглядаються як частина даного винаходу. Таким чином, даний винахід також забезпечує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування як терапевтичної речовини для лікування або профілактики зазначених вище психотичних розладів, зокрема, шизофренії. Даний винахід, крім того, забезпечує спосіб лікування шизофренії, який включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості спо 41 луки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування шизофренії. Даний винахід, крім того, забезпечує спосіб лікування або профілактики зазначених вище розладів у ссавців, включаючи людину, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу, застосовуваного для лікування зазначених вище розладів. При використанні в терапії сполуки формули (І) звичайно формулюють у стандартні фармацевтичні композиції. Такі композиції можна одержати з використанням стандартних процедур. Таким чином, даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для застосування при лікуванні зазначених вище розладів, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід, крім того, забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування або профілактики психотичних розладів: і) антипсихотичними засобами; іі) лікарськими засобами від екстрапірамідальних побічних ефектів, наприклад, антихолінергічними засобами (такими як бензтропін, біпериден, проциклідин і тригексифенідил), антигістамінними засобами (такими як дифенгідрамін) і допамінергічними засобами (такими як амантадин); ііі) антидепресантами; iv) анксіолітичними засобами; і ν) засобами для поліпшення пізнавальної здатності, наприклад, інгібіторами холінестерази (такими як такрин, донепезил, ривастигмін і галантамін). Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з антидепресантами для лікування або профілактики депресії та розладів настрою. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування або профілактики біполярного захворювання: і) стабілізаторами настрою; іі) антипсихотичними засобами; і ііі) антидепресантами. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування або профілактики занепокоєнь: і) анксіолітичними засобами; і іі) антидепресантами. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для полегшення синдрого скасування нікотину та зменшення тяги до нікотину: і) терапевтичними засобами, що заміняють нікотин, наприклад, сублінгвальним препаратом нікотин бета-циклодекстрину та нікотиновими пластирами; і іі) бупропіоном. 95918 42 Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для полегшення синдрого скасування алкоголю та зменшення тяги до алкоголю: і) антагоністами рецептора NMDA, наприклад, акампросатом; іі) агоністами рецептора GABA, наприклад, тетрабаматом; і ііі) антагоністами опіоїдного рецептора, наприклад, налтрексоном. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для полегшення синдрого скасування опіатів, синдром скасування та зменшення тяги до опіату: і) агоністом опіоїдного мю рецептора/антагоністом опіоїдного каппа рецептора, наприклад, бупренофіном; іі) антагоністами опіоїдного рецептора, наприклад, налтрексоном; і ііі) судинорозширювальними антигіпертензивними засобами, наприклад, лофексидіном. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування або профілактики розладів сну: і) бензодіазепінами, наприклад, темазепамом, лорметазепамом, естазоламом і триазолумом; іі) небензодіазепіновими снотворними, наприклад, золпідемом, зопіклоном, залеплоном та індипломом; ііі) барбітуратами, наприклад, апробарбіталом, бутабарбіталом, пентобарбіталом, секобарбіталом та фенобарбіталом; iv) антидепресантами; ν) іншими седативно-снотворними засобами, наприклад, хлоралгідратом і хлорметіазолом. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування анорексії: і) засобами для стимуляції апетиту, наприклад, ципрогептидином; іі) антидепресантами; ііі) антипсихотичними засобами; iv) цинком; і ν) передменструальними засобами, наприклад, піридоксином і прогестеронами. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування або профілактики булімії: і) антидепресантами; іі) антагоністами опіоїдного рецептора; ііі) протиблювотними засобами, наприклад, ондансетроном; iv) антагоністами рецептора тестостерону, наприклад, флутамідом; ν) стабілізаторами настрою; vi) цинком; і vii) передменструальними засобами. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування або профілактики аутизму: і) антипсихотичними засобами; іі) антидепресантами; ііі) анксіолітичними засобами; і iv) стимуляторами, наприклад, метилфенідатом, амфетаміновими препаратами та пемоліном. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування або профілактики ADHD: і) стимуляторами, наприклад, метилфенідатом, амфетаміновими препаратами та пемоліном; і іі) нестимуляторами, наприклад, інгібіторами повторного поглинання норепінефрину (такими як атомоксетин), агоністами альфа 2 адренорецептора (такими як клонідин), антидепресантами, модафінілом та інгібіторами холінестерази (такими як галантамін і донезепіл). 43 Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування розладів зміни особистості: і) антипсихотичними засобами; іі) антидепресантами; ііі) стабілізаторами настрою; і iv) анксіолітичними засобами. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з такими засобами для лікування або профілактики чоловічої сексуальної дисфункції: і) інгібіторами фосфодіестерази V, наприклад, варденафілом і силденафілом; іі) допаміновими агоністами/інгібіторами транспорту допаміну, наприклад, апоморфіном і бупроприоном; ііі) антагоністами альфа адренорецептора, наприклад, фентоламіном; iv) агоністами простагландину, наприклад, алпростадилом; ν) агоністами тестостерону, такими як тестостерон; vi) інгібіторами транспорту серотоніну, наприклад, інгібіторами повторного поглинання серотоніну; ν) інгібіторами транспорту норадреналіну, наприклад, ребоксетином, і vii) агоністами 5-НТ1А, наприклад, флібансерином. Сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з тими ж засобами, які показані для чоловічої сексуальної дисфункції, для лікування або профілактики жіночої сексуальної дисфункції і, крім того, агоністом естрогену, таким як естрадіол. Антипсихотичні лікарські засоби включають типові антипсихотичні засоби (наприклад, хлорпромазин, тіоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тіотиксин, галоперидол, моліндол і локсапін); і нетипові антипсихотичні засоби (наприклад, клозапін, оланзапін, рисперидон, кветіапін, арипіразол, зипразидон та амісулприд). Антидепресанти включають інгібітори повторного поглинання серотоніну (такі як циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, пароксетин і сертралін); подвійні інгібітори повторного поглинання серотоніну/норадреналіну (такі як венлафаксин, дулоксетин і мілнаципран); інгібітори повторного поглинання норадреналіну (такі як ребоксетин); трициклічні антидепресанти (такі як амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін, мапротилін, нортриптилін і триміпрамін); інгібітори моноаміноксидази (такі як ізокарбоксазид, моклобемід, фенелзин і транілципромін); та інші (такі як бупропіон, міансерин, миртазапін, нефазодон і тразодон). Стабілізатори настрою включають літій, натрій валпроат/валпроева кислота/дивалпроекс, карбамазепін, ламотригін, габапентин, топірамат і тіагабін. Анксіолітичні засоби включають бензодіазепіни, такі як алпразолам і лоразепам. Даний винахід, таким чином, забезпечує в наступному аспекті комбінацію, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятне похідне разом з додатковим терапевтичним засобом або засобами. Зазначені вище комбінації можна зручно представити для використання у формі фармацевтичного препарату, і, таким чином, фармацевтичні препарати, що включають зазначену вище комбінацію разом з фармацевтично прийнятним носієм 95918 44 або ексципієнтом, складають наступний аспект даного винаходу. Окремі компоненти таких комбінацій можна вводити або послідовно, або одночасно, в окремих чи об'єднаних фармацевтичних препаратах. Коли сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятне похідне застосовують у комбінації з другим терапевтичним засобом, активним проти того ж захворювання, доза кожної сполуки може відрізнятися від дози цієї сполуки при його окремому застосуванні. Відповідні дози може легко визначити фахівець у даній області. Фармацевтична композиція за даним винаходом, яку можна одержати шляхом змішування, зручно при температурі навколишнього середовища та атмосферному тиску, звичайно може бути адаптована для орального, парентерального або ректального введення і, як така, може мати форму таблеток, капсул, пероральних рідких препаратів, порошків, гранул, коржів, відновлюваних порошків, розчинів для ін'єкцій або інфузій або суспензій або супозиторіїв. Композиції для орального введення, як правило, є кращими. Таблетки та капсули для орального введення можуть бути одиничною дозованою формою та можуть містити традиційні ексципієнти, такі як сполучні, наповнювачі, лубриканти для таблетування, дезинтегранти та прийнятні змочувальні речовини. На таблетки можна нанести покриття у відповідності зі способами, добре відомими у звичайній фармацевтичній практиці. Оральні рідкі препарати, можуть мати, наприклад, форму водної або масляної суспензії, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть мати форму сухого продукту для відновлення водою чи іншим придатним носієм перед застосуванням. Такі рідкі препарати можуть містити традиційні добавки, такі як суспендувальні речовини, емульгатори, неводні носії (які можуть включати харчові масла), консерванти і, якщо це бажано, традиційні ароматизатори або барвники. Для парентерального введення рідкі одиничні дозовані форми одержують із використанням сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та стерильного носія. Сполука, залежно від використовуваного носія та концентрації, може бути або суспендована, або розчинена в носії. При одержанні розчинів сполуку можна розчинити для ін'єкції та стерилізувати за допомогою фільтрації, потім помістити в придатний флакон або ампулу та герметично закрити. Зручно, коли адъюванти, такі як місцевий анестетик, консерванти та буферні речовини, розчинені в носії. Для підвищення стабільності композицію можна заморозити після заповнення флакону і воду видалити у вакуумі. Парентеральні суспензії одержують по суті таким саме способом, за винятком того, що сполуку суспендують у носії, а не розчиняють, і стерилізацію не можна здійснити шляхом фільтрування. Сполуку можна стерилізувати шляхом дії етиленоксиду перед суспендуванням у стерильному носії. Зручно, коли в композицію включають поверхнево-активну або змочувальну речовину, що сприяє однорідному розподілу сполуки. 45 95918 Композиції, придатні для черезшкірного введення, включають мазі, гелі та пластири. Композиція може містити від 0,1% до 99% мас, краще, від 10 до 60% мас, активної речовини, залежно від способу введення. Доза сполуки, застосовувана для лікування зазначених вище розладів, звичайно варіює залежно від тяжкості розладу, маси тіла суб'єкта, що страждає цим розладом, та інших подібних факторів. Однак, як загальна вказівка, придатна одинична доза складає від 0,05 до 1000 мг, краще, від 1,0 до 200 мг, і такі одиничні дози можна вводити більш ніж один раз на день, наприклад, два або три рази в день. Таку терапію можна проводити протягом декількох тижнів або місяців. Експериментальна частина Представлені нижче описи та приклади ілюструють одержання сполуки за даним винаходом. Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) записували на Varian Instruments при 300, 400 або 500 МГц, на Bruker Instrument при 300 МГц, хімічні -1 зсуви наведені в млн () з використанням лінії залишкового розчинника як внутрішнього стандарту. Структури розщеплення позначаються як с синглет; д - дублет; т - триплет; кв - квартет; м мультиплет; шир. - широкий. Спектри ЯМР записували при температурі в межах від 25 до 90°С; при виявленні більш ніж одного конформера хімічні зсуви вказуються для того, який є присутнім у більшій кількості. Мас-спектри (MS) визначали на потрійному квадрупольному мас-спектрометрі 4 II (Micromass UK) або на мас-спектрометрі Agilent MSD 1100, що працює в режимі іонізації ES (+) і ES (-), або на мас-спектрометрі Agilent LC/MSD 1100, що працює в режимі іонізації ES (+) і ES (-), з'єднаному з ВЕРХ установкою Agilent 1100 Series [LC/MS-ES (+): аналіз здійснювали на Supelcosil ABZ+Plus (334,6 мм, 3 мкм) (рухома фаза: 100% Час (хв) 1. Початковий 2. 0,10 3. 0,60 4. 1,10 5. 1,45 Швидкість потоку (мл/хв.) 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 46 [вода+0,1% НСО2Н] протягом 1 хв., потім від 100% [вода+0,1% НСО2Н] до 5% [вода+0,1% НСО2Н] та 95% [CH3CN] протягом 5 хв., на завершення при цих же умовах протягом 2 хв.; Т=40°С; швидкість потоку=1 мл/хв; PX/MC-ES(-): аналіз здійснювали на Supelcosil ABZ+Plus (334,6 мм, 3 мкм) (рухома фаза: 100% [вода+0,05% NH3] протягом 1 хв., потім від 100% [вода+0,05% NH3 до 5% [вода+0,05% NH3] та 95% [CH3CN] протягом 5 хв., на завершення при цих же умовах протягом 2 хв; Т=40°С; швидкість потоку=1 мл/хв]. У мас-спектрах вказаний тільки один пік у молекулярному іонному кластері. Оптичне обертання визначали при 20°С з використанням пристрою Jasco DIP360 (I=10 см, об'єм комірки=1 мол, =589 нм), якщо не зазначене інше. Флеш-хроматографію на силікагелі здійснювали на силікагелі 230-400 меш, що постачається Merck AG Darmstadt, Germany, або на попередньо заповнених картриджах Varian Mega Be-Si, або на попередньо заповнених діоксидом кремнію картриджах Biotage. ВЕРХ (висхідна) стосується ВЕРХ-анализу, здійснюваного на Luna C18 (рухома фаза: від 100% [вода+0,05% TFA] до 5% [вода+0,05% TFA] та 95% [CH3CN+TFA 0,05%] протягом 8 хв.; Т=40°С; швидкість потоку=1 мл/хв). UPLC стосується UPLC-аналізу, здійснюваного на UPLC Waters Acquity System. UPLC/MS стосується UPLC-аналізу, здійснюваного на UPLC Waters Acquity System, з'єднаному з MSдетектором Waters ZQ (один квадр.), мс-діапазон 100-1000. Дані, що стосуються рухомої фази UPLC: Градієнт перед пробоорганайзером А=Н2О+0,1% мурашиної кислоти В=MeCN+0,075% мурашиної кислоти %А 97,0 94,0 30,0 1,0 97,0 %В 3,0 6,0 70,0 99,0 3,0 Крива початкова 6 6 6 11 Градієнт після пробоорганайзера (відрегульований для одержання таких же показників часу утримання, як досягнуті до пробоорганайзера) Час (хв) 1. Початковий 2. 0,05 3. 0,57 4. 1,06 5. 1,45 Швидкість потоку (мл/хв.) 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 крива 6=лінійний градієнт крива 11=зміна наприкінці Waters Acquity 2996 PDA Початкова довжина хвилі (нм) Кінцева довжина хвилі (нм) Розрізнення (нм) Швидкість відбору проб (спектрів/с) Відгук фільтра 210,00 350,00 2,4 20,000 0 %А 97,0 94,0 30,0 1,0 97,0 %В 3,0 6,0 70,0 99,0 3,0 Крива початкова 6 6 6 11 Час експозиції (мс) Автоматичн. Interpolate 656 Так Час зупинки для обробки даних (хв.) 1,50 ТШХ стосується тонкошарової хроматографії на 0,25-мм силікагелевих пластинах (60F-254 Merck) при спостереженні з використанням УФсвітла. Для фазового поділу, здійснюваного з використанням мікрофільтрувальних пристроїв: кар 47 тридж фазового поділу з поліпропіленовою фритою від Whatman або Alltech. Засоби для SCX: SCX-картриджі (завантаження 0,75 ммоль/г) від Varian. Розчини сушили над безводним сульфатом натрію. У тексті використані такі скорочення: AcOEt = етилацетат, СН = циклогексан, DCM = метиленхлорид, DIPEA = Ν,Ν-діізопропілетиламін, ДМФ = Ν,Ν'-диметилформамід, Еt2О = діетиловий ефір, EtOH = етанол, МеОН = метанол, TEA = триетиламін, ТГФ = тетрагідрофуран, TFA = трифтороцтова кислота, СН3СN= ацетонітрил, std = насичений, * Вказує стереоцентр усталеної, але невідомої стереохімії, тобто або R, або S стереохімії. Діастереоізомер 1 або діастереоізомер 2 означає сполуку за даним винаходом або її проміжну сполуку у вигляді окремого діастереоізомера, абсолютна конфігурація якого по одному стереоцентру не визначена. Енантіомер 1 або енантіомер 2 означає сполуку за даним винаходом або його проміжну сполуку у вигляді окремого енантіомера, абсолютна конфігурація якого не визначена. Опис 1 1-[3,5-Біс(трифторметил)феніл]-N-[6-хлор-4-(4фтор-2-метилфеніл)-3-піридиніл]циклопропанкарбоксамід (D1) 1-[3,5Біс(трифторметил)феніл]циклопропанкарбонову кислоту (400 мг, 1,34 ммоль) розчиняли в дихлорметані (6 мл), додавали оксалілхлорид (0,24 мл, 2,68 ммоль) з наступним додаванням диметилформаміду (5 мкл, кат.). Розчин перемішували протягом 3 годин. Розчин концентрували у вакуумі. Неочищений продукт розчиняли в толуолі, додавали 6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфеніл)-3-піридинамін (380 мг, 1,61 ммоль) з наступним додаванням діізопропілетиламіну (0,7 мл, 4 ммоль) і диметиламінопіридину (164 мг, 1,34 ммоль), і розчин нагрівали при 100°С протягом ночі. Розчин додавали до етилацетату, промивали насиченим водним розчином NH4CI і насиченим сольовим розчином і концентрували у вакуумі. Продукт виділяли хроматографією (діоксид кремнію, циклогексан/EtOAc 90/10-80/20) у вигляді білої твердої речовини: 635 мг, 1,23 ммоль, вихід 92%. + MC (ES/+): m/z=517 [M+H] . -1 ЯМР (CDCI3):  млн 9,61 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 6,81-6,68 (м, 3H), 6,43 (с, 1Н), 1,88 (с, 3H), 1,60 (с, 4Н). Rf: 0,35 (циклогексан/EtOAc 80/20) Опис 2 95918 48 1-[3,5-Біс(трифторметил)феніл]-N-[6-хлор-4-(4фтор-2-метилфеніл)-3-піридиніл]циклопропанкарбоксамід (D2) 1-[3,5-Біс(трифторметил)феніл]-N-[6-хлор-4-(4фтор-2-метилфеніл)-3піридиніл]циклопропанкарбоксамід (D1; 310 мг, 0,6 ммоль) розчиняли в диметилформаміді (6 мл). Додавали метилйодид (51,6 мкл, 1,2 ммоль) з наступним додаванням карбонату цезію (393 мг, 1,2 ммоль) і суспензію перемішували протягом ночі. Суспензію розподіляли між етилацетатом і насиченим водним NH4CI та органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином і концентрували у вакуумі. Продукт виділяли хроматографією (діоксид кремнію, циклогексан/EtOAc 90/10-80/20) у вигляді білої твердої речовини: 300 мг, 0,56 ммоль, вихід 93%. + МС (ES/+): m/z=531 [M+H] . -1 ЯМР (ДМСО-d6):  млн 8,34 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 2,97 (с, 3H), 2,11 (с,3H), 1,21-1,37 (м, 4Н). Rf: 0,3 (циклогексан/EtOAc 80/20) Опис 3 1,1-Диметилетил-(2R)-2-({[2-(метилокси)-2оксоетил]аміно}метил)-1-піролідинкарбоксилат (D3) 1,1-Диметилетил-(2R)-2-форміл-1піролідинкарбоксилат (1 г, 5,02 ммоль) розчиняли в 20 мл безводного дихлоретану. Додавали гідрохлорид метилгліцинату (0,95 г, 7,57 ммоль) з наступним додаванням через 30 хвилин триацетоксиборгідриду натрію (2,2 г, 10,38 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 8 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли метанолом з одержанням прозорого розчину, який пропускали через SCX картридж. Продукт елюювали 1М метанольним розчином аміаку. Продукт виділяли хроматографією (діоксид кремнію, дихлорметан/метанол 95/5) у вигляді безбарвного масла: 800 мг, 2,94 ммоль. + МС (ES/+): m/z=273 [M+H] . -1 ЯМР (CDCI3):  млн 4,01 (ушир.с, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,53-3,30 (м, 4Н), 2,94-2,53 (м, 3H), 1,92-1,76 (м, 3H), 1,48 (с, 9Н). Rf: 0,40 (циклогексан/EtOAc 1/1) Опис 4 (8аR)-Гексагідропіроло[1,2-а]піразин-4(1Н)-он (D4) 49 95918 50 Rf: 0,2 (дихлорметан/метанол 95/5) Опис 6 (9aS)-Октагідро-1H-піроло[1,2-d][1,4]діазепін (D6) 1,1-Диметилетил-(2R)-2-({[2-(метилокси)-2оксоетил]аміно}метил)-1-піролідинкарбоксилат (D3; 800 мг, 2,94 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (10 мл) і обробляли трифтороцтовою кислотою (2,5 мл) протягом 2 годин. Реакційну суміш завантажували як таку на SCX колонку і неосновні сполуки вимивали метанолом. Нінгідрин-позитивні фракції, які елюювали 1М метанольним розчином аміаку, концентрували у вакуумі при 40°С протягом 30 хв., виділяючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтого масла: 410 мг, 2,92 ммоль, вихід 99%. + MC (ES/+): m/z=141 [M+H] . -1 ЯМР (ДМСО-d6):  млн 3,69 (кв, 1Н), 3,62-3,45 (м, 3H), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,52 (т, 1Н), 2,13-1,96 (м, 2Н), 1,85-1,72 (м,1Н), 1,50-1,37 (м, 1Н). Опис 5 (9aS)-Гексагідро-1H-піроло[1,2-d][1,4]діазепін2(3H)-он (D5) Гідрохлорид метил-(2S)-2-піролідинілацетату (1,08 г, 6,04 ммоль) розчиняли в 20 мл безводного дихлоретану. Додавали 1,1-диметилетил-(2оксоетил)карбамат (1,2 г, 7,25 ммоль) з наступним додаванням через 30 хвилин триацетоксиборгідриду натрію (2,68 г, 12,08 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 3 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли метанолом з одержанням прозорого розчину, який пропускали через SCX картридж. Продукт елюювали 1М метанольним розчином аміаку. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишаючи продукт у вигляді блідо-жовтого масла. Неочищений продукт розчиняли в метиленхлориді (20 мл) і обробляли трифтороцтовою кислотою (5 мл) протягом 1 години. Реакційну суміш завантажували як таку на SCX колонку і неосновні сполуки вимивали метанолом. Нінгідрин-позитивні фракції, які елюювали 1М метанольним розчином аміаку, концентрували. Залишок знову розчиняли в ацетонітрилі (20 мл) і перемішували при 60°С протягом 2 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску та продукт очищали хроматографією (діоксид кремнію, CH2Cl2/МеОН 95/5, Rf=0,4) і виділяли у вигляді білої твердої речовини: 315 мг, 2,04 ммоль, вихід 34%. + МС (ES/+): 155 [М+Н] . -1 ЯМР (ДМСО-d6):  млн 7,50 (ушир.с, 1Н), 3,35-3,21 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,56-2,43 (м, 2Н), 2,26-2,11 (м, 2Н), 2,08-1,96 (м, 2Н), 1,94-1,83 (м, 1Н), 1,72-1,52 (м, 2Н), 1,41-1,29 (м, 1Н). Розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1 М, 17,8 мл) додавали до розчину (9аS)-гексагідро1Н-піроло[1,2-d][1,4]діазепін-2(3H)-ону (D5; 160 мг, 1,04 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) при 0°С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Повільно додавали 6Н водний розчин НСІ (20 мл) при 0°С і розчин нагрівали при 60°С протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску та продукт виділяли шляхом елюювання 1М метанольним розчином аміаку з SCX картриджа (коричнювате масло, 120 мг, вихід 83%). + MC (ES/+): m/z=141 [M+H] . -1 ЯМР (ДМСО-d6):  млн 7,55 (ушир.с, 1Н), 3,65-3,09 (м, 3H), 3,08-2,82 (м, 2Н), 2,55-2,39 (м, 2Н), 2,38-2,27 (м, 1Н), 2,27-2,09 (м, 1Н), 2,08-1,79 (м, 2Н), 1,78-1,48 (м, 2Н), 1,47-1,27 (м, 2Н). Опис 7 Гексагідропіразино[2,1-с][1,4]оксазин-9(6Н)-он (D7) До перемішуваної суспензії N-Boc морфолін-2карбонової кислоти (991 мг, 4,29 ммоль) в 10 мл діетилового ефіру додавали розчин триметилсилілдіазометану (4 мл, 2М у гексані, 8 ммоль). Після додавання метанолу вихідна речовина переходила в розчин і спостерігалося інтенсивне виділення азоту. Через 1 годину 30 хвилин ТШХ-аналіз показав повне зникнення вихідної речовини. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишаючи неочищений продукт у вигляді масла (1,3 г), що містить як очікуваний метиловий ефір, так і триметилсилілметиловий ефір (МС (ES/+): m/z=268 + + + [M+Na] , 146 [М-Вос] , 340 [M+TMS+Na] , 218 + [M+TMS-Boc] . Неочищений продукт розчиняли в метиленхлориді (10 мл) і обробляли трифтороцтовою кислотою (2,5 мл) протягом 1 години 30 хвилин. Вільні амінові сполуки одержували, збираючи нінгідрин-позитивні фракції, які елюювали 1М метанольним розчином аміаку з SCX колонки. Після видалення розчинника неочищений продукт (блідо-жовте масло, 670 мг, МС (ES/+): m/z=146 + + [M+H] , 218 [M+TMS+H] ) піддавали взаємодії з Nboc-2-аміноацетальдегідом (756 мг, 4,75 ммоль) у безводному 1,2-дихлоретані (13 мл) в присутності 51 триацетоксиборгідриду натрію (1,8 г, 8,44 ммоль) протягом 16 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли метанолом і завантажували на SCX колонку. Фракції, які елюювали 1М метанольним розчином аміаку, концентрували. Залишкове неочищене масло (880 мг, МС (ES/+): m/z=289 + + [M+H] , 361 [M+TMS+H] ) розчиняли в безводному метиленхлориді (12 мл) і обробляли 4 мл TFA протягом 30 хвилин при 0°С і при кімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну суміш завантажували як таку на SCX колонку і неосновні сполуки вимивали метанолом. Нінгідрин-позитивні фракції, які елюювали 1М метанольним розчином аміаку, концентрували. Залишок знову розчиняли в метанолі (20 мл) і перемішували при 40°С протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли при зниженому тиску та продукт очищали хроматографією (діоксид кремнію, CH2Cl2/МеОН 95/5, Rf=0,25) і виділяли у вигляді білої твердої речовини: одержували 395 мг (2,53 ммоль). + + МС (ES/+): 157 [М+Н] , 179 [M+Na] . -1 ЯМР (CDCI3):  млн 5,77 (ушир.с, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 3,87 (ушир.д, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,63 (тд, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,30-3,22 (м,2Н), 2,98-2,86 (м, 1Н), 2,80 (д, 1Н), 2,63 (тд, 1Н), 2,49 (тд, 1Н). Опис 8 1,1-Диметилетил-4-(метилсульфоніл)-3([(метилсульфоніл)окси]метил}-1-піперазинкарбоксилат (D8) До розчину 4,65 г 1,1-диметилетил-3(гідроксиметил)-1-піперазинкарбоксилату в 30 мл безводного дихлорметану в атмосфері N2 при 0°С додавали 4,75 мл TEA з наступним повільним додаванням 3,7 мл метансульфонілхлориду. Після 12 годин інтенсивного перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш розводили в дихлорметані/Н2О, фази розділяли та водну фазу знов екстрагували дихлорметаном. Зібрані органічні шари сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної речовини, яку очищали хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном/МеОН від 100/0 до 90/10 з одержанням 4 г чистої зазначеної в заголовку речовини у вигляді безбарвної піни. Rf (DCM/MeOH9/1)=0,8 1 Н ЯМР (CDCI3) : 1,48 (с, 9Н), 2,96 (ушир.с, 1Н), 2,98 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,11 (ушир.с, 1Н), 3,2(тд, 1Н), 3,71 (д, 1Н), 4,02 (ушир.с, 1Н), 4,12 (ушир.д, 1Н), 4,23 (ушир.м, 1Н), 4,3 (ушир.м, 1Н), 4,4 (ушир.м, 1Н). Опис 9 1,1-Диметилетилгексагідро-5Н-ізотіазоло[2,3а]піразин-5-карбоксилат-1,1-діоксид (D9) 95918 52 До розчину 4 г 1,1-диметилетил-4(метилсульфоніл)-3{[(метилсульфоніл)окси]метил}-1піперазинкарбоксилату (D8) в 50 мл безводного ТГФ, в атмосфері N2 при -78°С додавали по краплях 11,8 мл 1М втор-Bu-Li у ТГФ. Через 30 хвилин суміші давали повільно досягти кімнатної температури. Через 2,5 години реакційну суміш гасили за допомогою 20 мл води, розводили в 100 мл етилацетату та фази розділяли. Водну фазу знов екстрагували етилацетатом (250 мл). Зібрані органічні шари сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної речовини, яку очищали хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи циклогексаном/EtOAc від 7/3 до 6/4 з одержанням, після випарювання розчинника, 2,438 г чистої зазначеної в заголовку речовини у вигляді білої твердої речовини. Rf (Су/ЕА 1/1)=0,45 МС (ES/+): 177 (М-Вос), 221 (М-іВu), 299 + (M+Na ). 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,49 (с, 9Н), 2,02 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,67 (ушир.с, 1Н), 2,81 (тд, 1Н), 2,95 (ушир.с, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,27 (тд, 1Н), 3,41 (д, 1Н), 4,17 (ушир., 1Н), 4,32 (ушир., 1Н). Опис 10 Гексагідро-2Н-ізотіазоло[2,3-а]піразин-1,1діоксид (D10) До розчину 1,5 г 1,1-діоксиду 1,1диметилетилгексагідро-5Н-ізотіазоло[2,3а]піразин-5-карбоксилату (D9) в 20 мл безводного дихлорметану в атмосфері N2 при 0°С додавали по краплях 5 мл TFA і залишали для взаємодії при 0°С протягом 1 години. Потім реакційну суміш упарювали у вакуумі та неочищену тверду речовину очищали за допомогою 50 г SCX картриджа, із завантаженням DCM/MeOH, промиваючи DCM/MeOH, потім тільки МеОН; продукт виділяли, елююючи сумішшю 1М NH3 в МеОН. Після випарювання розчинника одержували 0,95 г чистої зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. + МС (ES/+): 177 [М+Н] 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,97 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,80 (дд, 2Н), 3,1 (м, 3H), 3,19 (м, 2Н), 3,41 (м, 1Н). Опис 11 1,1-Диметилетил-(2S)-2{[(хлорацетил)аміно]метил}-1піролідинкарбоксилат (D11) 53 DIPEA (1,34 мл, 7,5 ммоль) додавали до розчину 1,1-диметилетил-(2S)-2-(амінометил)-1піролідинкарбоксилату (1 г, 5 ммоль) в 50 мл DCM; потім повільно додавали хлорацетилхлорид (0,418 мл, 5,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години, а потім піддавали обробці. Додавали DCM та органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду амонію. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат 8/2, з одержанням 1,24 г зазначеної в заголовку речовини. + МС (ES/+): 299-301 [M+Na] -1 ЯМР (CDCI3):  млн 8,43-8,28 (ушир.с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,76-3,65 (м, 1Н), 3,31-3,14 (м, 3H), 3,15-3,04 (м, 1Н), 1,89-1,60 (м, 4Н), 1,40 (с, Н). Опис 12 (8аS)-Гексагідропіроло[1,2-а]піразин-3(4Н)-он (D12) 1,1-Диметилетил-(2S)-2{[(хлорацетил)аміно]метил}-1піролідинкарбоксилат (D11; 1,24, 4,5 ммоль) розчиняли в 20 мл DCM та обробляли TFA (5 мл) при кімнатній температурі. Через 1 годину спостерігали повне перетворення на бажану речовину та реакційну суміш завантажували на SCX картридж. Продукт, одержаний після елюювання 2М NH3 в МеОН, потім розчиняли в ацетонітрилі (30 мл) і обробляли карбонатом натрію (1,43 г, 10,34 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60°С протягом 6 годин; неочищений видобутий продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю дихлорметан/МеОН 95/5, з одержанням 310 мг. + МС (ES/+): 141 [М+Н] -1 ЯМР (CDCI3):  млн 7,80-7,59 (ушир.с, 1Н), 3,38 (д, 1Н), 3,28-3,17 (м, 1Н), 2,99 (дт, 1Н), 2,89 (т, 1Η), 2,69 (д, 1Н), 2,30-2,17 (м, 1Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 1Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,41-1,29 (м, 1Н). Опис 13 1,1-Диметилетил-(2R)-2{[(хлорацетил)аміно]метил}-1піролідинкарбоксилат (D13) 95918 54 DIPEA (1,34 мл, 7,5 ммоль) додавали до розчину 1,1-диметилетил-(2R)-2-(амінометил)-1піролідинкарбоксилату (1 г, 5 ммоль) в 50 мл DCM; потім повільно додавали хлорацетилхлорид (0,418 мл, 5,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години, а потім піддавали обробці. Додавали DCM та органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду амонію. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат 8/2, з одержанням 1,28 г зазначеної в заголовку речовини. + МС (ES/+): 299-301 [M+Na] -1 ЯМР (CDCI3):  млн 8,43-8,28 (ушир.с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,76-3,65 (м, 1Н), 3,31-3,14 (м, 3H), 3,15-3,04 (м, 1Н), 1,89-1,60 (м,4Н), 1,40 (с,Н). Опис 14 (8аR)-Гексагідропіроло[1,2-а]піразин-3(4Н)-он (D14) 1,1-Диметилетил-(2R)-2{[(хлорацетил)аміно]метил}-1піролідинкарбоксилат (D13; 1,24 г, 4,5 ммоль) розчиняли в 20 мл DCM та обробляли TFA (5 мл) при кімнатній температурі. Через 1 годину спостерігали повне перетворення на бажану речовину та реакційну суміш завантажували на SCX картридж. Продукт, одержаний після елюювання 2М NH3 в МеОН, потім розчиняли в ацетонітрилі (30 мл) і обробляли карбонатом натрію (1,43 г, 10,34 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60°С протягом 6 годин; неочищений видобутий продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю дихлорметан/МеОН 95/5, з одержанням 250 мг бажаної сполуки. + МС (ES/+): 141 [М+Н] -1 ЯМР (CDCI3):  млн 7,80-7,59 (ушир.с, 1Н), 3,38 (д, 1Н), 3,28-3,17 (м, 1Н), 2,99 (дт, 1Н), 2,89 (т, 1Η), 2,69 (д, 1Н), 2,30-2,17 (м, 1Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 1Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,41-1,29 (м, 1Н). Опис 15 4-(1,1-Диметилетил)-3-метил-3,4тіоморфоліндикарбоксилат-1,1-діоксид (D15) Одержання здійснювали у дві партії. У першій, до перемішуваного розчину 4-(1,1-диметилетил)-3метил-3,4-тіоморфоліндикарбоксилату (WO 2001/040185) (936 мг, 3,59 ммоль) в 3 мл дихлорметану додавали 55% 3-хлорпербензойну кислоту (2,353 г, 7,50 ммоль) при 0°С при перемішуванні в атмосфері азоту. Реакційній суміші давали досягти кімнатної температури протягом 1 години. Додавали додаткову аліквоту 55% 3-хлорпербензойної 55 кислоти (500 мг, 1,59 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Реакційний розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та тіосульфатом натрію. Органічну фазу сушили над Na2SO4 і розчинник видаляли, залишаючи неочищений продукт, 1,01 г. У другій партії, використовували таку саме процедуру для перетворення 714 мг (3,59 ммоль) 4-(1,1диметилетил)-3-метил-3,4тіоморфоліндикарбоксилату з використанням 2,134 г 55% 3-хлорпербензойної кислоти (6,80 ммоль) в 5 мл дихлорметану з одержанням 1,23 г неочищеного продукту. Об'єднані неочищені реакційні продукти очищали хроматографією (діоксид кремнію, циклогексан/етилацетат 70/30) з одержанням 1,73 г цільової сполуки. + + МС (ES/+): 316 [M+Na] , 194 [М-Вос+1] . -1 ЯМР (ДМСО-d6):  млн 5,55-5,17 (мс, 1Н), 4,41-4,21 (дт, 1Н), 3,73-3,63 (м, 3H), 3,62-3,35 (м, 3H), 3,28-3,10 (тд, 1Н), 3,10-2,96 (дд, 1Н), 1,56-1,24 (м, 9Н). Опис 16 Метил-3-тіоморфолінкарбоксилат-1,1-діоксид (D16) До розчину 1,1-діоксид-4-(1,1-диметилетил)-3метил-3,4-тіоморфоліндикарбоксилату (D15; 1,73 г, 5,9 ммоль) в 17 мл безводного метиленхлориду додавали по краплях при перемішуванні трифтороцтову кислоту (4,2 мл) при 0°С в атмосфері азоту. Розчин перемішували протягом 3 годин, даючи йому при цьому досягти кімнатної температури. Розчинник видаляли при зниженому тиску та залишок завантажували на SCX картридж, промивали метанолом та елюювали за допомогою 0,5М метанольного розчину аміаку. Основні фракції збирали та розчинник видаляли, залишаючи 1,08 г цільового продукту. + MC (ES/+):194 [M+Na] . -1 ЯМР (ДМСО-d6):  млн 4,14-3,92 (ушир.с, 1Н), 3,84-3,70 (дд, 1Н), 3,65-3,59 (с, 3H), 3,34-13,15 (м, 2Н), 3,11-2,99 (м, 1Н), 3,11-2,78 (м, 2Н), 3,05-2,80 (м, 1Н). Опис 17 Метил-4-[2-({[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}аміно)етил]-3тіоморфолінкарбоксилат-1,1-діоксид (D17) До перемішуваного розчину 1,1-діоксиду метил-3-тіоморфолінкарбоксилату (D16; 1,08 г, 5,6 ммоль) в 14 мл безводного 1,2-дихлоретану дода 95918 56 вали N-boc-2-аміноацетальдегід (1,1 г, 6,7 ммоль) і оцтову кислоту (0,316 мл, 5,6 ммоль). Через 30 хвилин додавали триацетоксиборгідрид натрію (1,78 г, 8,4 ммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі. Додавали додаткові аліквоти N-boc-2-аміноацетальдегіду та триацетоксиборгідриду натрію (1,0 г, 4,7 ммоль) і реакцію продовжували протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали на SCX колонці з наступною хроматографією (діоксид кремнію, циклогексан:етилацетат 70:30 до 1:1) і знову SCX, з одержанням 295 мг цільової сполуки. + МС (ES/+): 337 [М+1] . -1 ЯМР (ДМСО-d6):  млн 6,77-6,55 (м, 1Н), 4,174,08 (м, 1Н), 3,69-3,57 (с, 3H), 3,48-3,31 (м, 3H), 3,17-2,89 (м, 5Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,70-2,61 (м, 1Н), 1,44-1,29 (с, 9Н). Опис 18 Гексагідропіразино[2,1-с][1,4]тіазин-9(6Н)-он2,2-діоксид (D18) До розчину 1,1-діоксиду метил-4-[2-({[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}аміно)етил]-3тіоморфолінкарбоксилату (D17; 295 мг, 0,88 ммоль) в 3 мл безводного дихлорметану додавали 1 мл трифтороцтової кислоти та одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 1 години 30 хвилин. Розчинник видаляли при зниженому тиску та залишок завантажували на SCX колонку, промивали метанолом та елюювали розчином аміаку в метанолі. Продукт потім очищали хроматографією (картридж із діоксидом кремнію, циклогексанетилацетат, потім дихлорметандихлорметан:метанол 70:30) з одержанням 165 мг цільової сполуки. + МС (ES/+): 205 [М+1] . -1 ЯМР (ДМСО-d6):  млн 8,14-8,08 (ушир.с, 1Н), 3,36-3,27 (м, 2Н), 3,26-3,19 (м, 2Н), 3,19-3,15 (м, 1Н), 3,13-3,04 (м, 3H), 2,99-2,92 (дд, 1Н), 2,68-2,61 (м, 1Н), 2,59-2,52 (дт, 1Н). Опис 19 Октагідропіразино[2,1-с][1,4]тіазин-2,2-діоксид (D19) До суспензії 2,2-діоксиду гексагідропіразино[2,1-с][1,4]тіазин-9(6Н)-ону (D18; 165 мг, 0,81 ммоль) в 1 мл безводного ТГФ додавали послідовно аліквоти 1Μ розчину комплексу боран-ТГФ у ТГФ (усього 20,4 мл, 20,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі та при 50°С до зникнення вихідної речовини. До розчину 57 95918 58 додавали хлористоводневу кислоту (5М, 2 мл) і перемішування продовжували при 50°С протягом 12 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску та залишок завантажували на SCX картридж, промивали метанолом та елюювали за допомогою 0,5М метанольного розчину аміаку. Основні фракції збирали та розчинник видаляли, залишаючи 172 мг цільового продукту, частково забрудненого вихідною речовиною. + MC(ES/+):191[M+1] . ЯМР (CD3OD):  (млн ): 3,50-2,70 (м, 13Н), 2,42-2,33 (дт, 1Н). Опис 20 (7R,9аR]-7(Гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1с][1,4]оксазин-6,9-діон та (7R,9aS)-7(гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1с][1,4]оксазин-6,9-діон (D20) N-Вос-морфолін-2-карбонову кислоту (Astatech, 1,34 г, 5,80 ммоль) суспендували в 15 мл безводного дихлорметану та обробляли тетрафторборатом О-бензотриазол-1-іл-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилуронію (TBTU) (2,4 г, 7,47 ммоль) і діізопропілетиламіном (2 мл, 11,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 40 хвилин. Одержували розчин гідрохлориду D-серинметилового ефіру (1,8 г, 11,57 ммоль) і діізопропілетиламіну (2 мл, 11,47 ммоль) у дихлорметані (15 мл) і додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. UPLC-MS аналіз показав перетворення на продукт. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (40 мл) і екстрагували насиченим розчином NaHCO3 (240 мл), сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Продукт розчиняли в 20 мл дихлорметану та обробляли 10 мл TFA. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі та аналізували за допомогою UPLC-MS через 4 години, при цьому аналіз показав зникнення піка вихідної речовини, замість якого з'явився новий, характерний для сполук з видаленими захисними групами (m/z=233, M+1). Реакційну суміш завантажували як таку на SCX картридж, промивали за допомогою МеОН (4 об'єми колонки) і елюювали за допомогою 0,5М метанольного розчину аміаку. Основні, нінгідрин-позитивні фракції, збирали та розчинник видаляли. Залишок розчиняли в 10 мл МеОН і перемішували при 50°С в атмосфері N2 протягом ночі (16 годин). Реакційну суміш охолоджували і відбувалося утворення осаду, який збирали фільтруванням з одержанням 370 мг зазначеної в заголовку сполуки. Пряма МС: m/z=223 (M+Na). 1 Н-ЯМР: узгоджується зі структурою. Приблиз1 но 60:40 співвідношення діастереоізомерів: Н -1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)  млн 8,17-8,26 (с, 0,4Н), 8,09-8,17 (с, 0,6Н), 5,17-5,25 (м, 0,4Н), 5,095,17 (м, 0,6Н), 3,95-4,29 (м, 3H), 3,60-3,91 (м, 3H), 3,33-3,55 (м, 2Н), 2,61-2,90 (м, 0,6Н), 1,03-1,15 (т, 0,4Н). Опис 21 (7S,9aR)-Октагідропіразіно[2,1-с][1,4]оксазин7-ілметанол та (7S,9aS)-октагідропіразіно[2,1с][1,4]оксазин-7-ілметанол (D21) -1 (7R,9аR)-7(Гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1с][1,4]оксазин-6,9-діон та (7R,9aS)-7(гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1с][1,4]оксазин-6,9-діон (D20) (365 мг, 1,82 ммоль) обробляли за допомогою 20 мл 1М ВН3-ТГФ розчину при кімнатній температурі. Суспензію кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 17 годин та аналізували за допомогою прямої МС, що показала повне перетворення на продукт. Продукт охолоджували до 0°С і повільно додавали 2 мл МеОН з наступним додаванням 1 мл концентрованої НСІ (до р