Аналоги бупренорфіну

Реферат: Даний винахід стосується сполук аналогів бупренорфіну Формули І, Формули II або Формули III, 1 2 8 3 3a 3b наведених нижче, де R , R , R , R , R , R , X, Z та Y є такими, як описано у даному документі. UA 104004 C2 (12) UA 104004 C2 R N 1 R 3 z N R Y OCH3 O H3CO O R 2 , (І) 1 R3a R3b z X O Y R 2 OCH3 O N R , (II) 1 R3a R3b z X O OCH3 O Y R 2 R 8 . (III) Сполуки винаходу є придатними для лікування болю та інших станів, що модулюються активністю опіоїдних та ORL1-рецепторів. R1 N R 3a R3b R2 O Z Y R8 X O (III) OCH 3 UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Винахід стосується галузі медичної хімії. Винахід стосується нових аналогів Бупренорфіну з агоністичною активністю до опіоїдного рецептора. У певних варіантах втілення сполуки винаходу мають подвійну активність як опіоїдні агоністи та антагоністи рецептора ORL1. Передумови винаходу Біль є найбільш поширеним симптомом внаслідок якого пацієнти звертаються по медичну допомогу та лікування. Гострий біль є самокупейним, а хронічний біль може тривати 3 місяці або довше, та приводить до змін особистості пацієнта, стилю життя, функціональної здатності та загальної якості життя (K.M. Foley, Pain, в Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett іF. th Plum eds., 20 ed. 1996). Біль зазвичай лікували введенням неопіоїдного анальгетика (такого як ацетилсаліцилова кислота, холіна магнія трисаліцилат, ацетамінофен, ібупрофен, фенопрофен, дифлунізал або напроксен), або опіоїдного анальгетика (такого як морфін, гідроморфон, метадон, леворфанол, фентаніл, оксикодон або оксиморфон). Хоча термін "наркотик" зазвичай використовують щодо опіоїдів, цей термін не стосуються тільки опіоїдів. Термін "наркотик" походить від грецького слова "stupor", зазвичай стосувався будь-якого лікарського засобу, який викликає сон, та тільки пізніше його почали асоціювати з опіоїдами (Gutstein Howard B., Akil Huda, "Chapter 21. Opioid Analgesics" (Chapter 21), Brunton LL, th Lazo JS, Parker Kl: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653). У юридичному сенсі, термін "наркотик" стосується різних механічно неспоріднених сполук, які потенційно викликають зловживання та залежність (Gutstein Howard B., Akil Huda, "Chapter 21. Opioid Analgesics" (Chapter 21), Brunton th LL, Lazo JS, Parker Kl: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653). Таким чином, термін "наркотик" стосується не тільки опіоїдів, а й таких ліків як кокаїн, метамфетамін, екстазі, тощо, які проявляють свою фармакологічну дію через рецептори, інші ніж опіоїдні. Більш того, з огляду на те, що термін "наркотик" стосується такого широкого спектру непов'язаних ліків, багато з яких не проявляють аналгетичні властивості, не можна вважати, що ліки, які проявляють "наркотичні" властивості обов'язково є анальгетиками. Наприклад, ліки, такі як екстазі та метамфетамін, не є анальгетиками, та не використовуються для лікування болю. До останнього часу, було відомо три головних класи опіоїдних рецепторів у центральній нервовій системі (ЦНС), де кожен клас мав субтипи рецепторів. Ці класи рецепторів відомі як μ, δ та κ. З огляду на те, що опіати мають високу спорідненість з цими рецепторами, проте вони не є ендогенними, здійснювали дослідження з метою ідентифікації та виділення ендогенних лігандів до цих рецепторів. Ці ліганди ідентифікували як ендорфіни, енкефаліни та динорфіни, відповідно. Додаткові дослідження привели до ідентифікації опіоїд-подібного рецептора (ORL1), який має високу ступінь гомології до відомих класів рецепторів. Цей винайдений рецептор класифікували як опіоїдний рецептор на структурній основі, так як рецептор не проявляв фармакологічної гомології. Було продемонстровано, що неселективні ліганди з високою афінністю до μ, δ та κ рецепторів мали низьку афінність до ORL-1 рецептора. Ця характеристика, разом з фактом, що ендогенний ліганд ще не було винайдено, призвели до того, що ORL-1 рецептор позначили як "орфан рецептор". У наступних дослідження виділили та з'ясували структуру ендогенного ліганду ORL-1 рецептора. Цей ліганд, ноцицептин (також відомий як орфанін FQ (OFQ)), є пептидом, що складається з 17 амінокислот, структурно подібний до членів родини опіоїдних пептидів (C. Altier та ін., "ORL1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels." Nature Neuroscience, 2005, 9:31). Відкриття ORL-1 рецептора та його ендогенного агоніста дало можливість для відкриття нових сполук проти болю або інших синдромів, пов'язаних з цим рецептором. Багаточисельні публікації про ORL-1/ноцицептин доказали, що ORL-1 рецептори мозку можуть інгібувати опіоїд-опосередковану анальгезію (наприклад, D. Barlocco та ін., "The opioidreceptor-like 1 (ORL-1) as a potential target for new analgesics." Eur. J. Med. Chem., 2000, 35:275; J.S. Mogil та ін., "Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide." Neurosci., 1996, 75:333; K. Lutfy та ін., "Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphin-induced antinociception in the rat." NeuroReport, 1999, 10:103; M.M. Morgan та ін., "Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ." NeuroReport, 1997, 8:3431; та J. Tian та ін., "Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-induced analgesia." NeuroReport, 1997, 8:497). З'являлось все більше доказів про загальну регуляторну роль ORL-1 проти дії μ рецептора, що можливо сприяло розвитку μ-агоністичної толерантності у пацієнтів, яким вводили класичні 1 UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 опіати (наприклад, J. Tian та ін., "Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin." Peptides, 2000, 21:1047; іH. Ueda та ін., "Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Морфін Tolerance іDependence." J. Neurosci., 2000, 20:7640). Більш того, активація ORL-1 має пригнічувальний вплив на корисні властивості лікарських засобів проти залежності, включаючи μ агоністи. Певні сполуки є щонайменше частковими агоністами ORL-1 (наприклад, бупренорфін (IC50 8,4 нM), фентаніл (IC50 приблизно 10,000 нM), 7-бензилiденналтрексон (IC50 приблизно 10,000 нM) (S. Wnendt та ін., "Agonistic effect of buprenorphin in a nociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay." Molec. Pharmacol., 1999, 56:334-338), та еторфін (IC50 приблизно 2000 нM) (Hawkinson та ін., "Opioid activity profiles indicate similarities between the nociceptin/orphanin FQ іopioid receptors.” Eur. J. Pharmacol, 2000, 389:107-114)). Однак, μ активність бупренорфіну є набагато більшою, ніж його активність до ORL-1. Нещодавні дані показали, що аналгетична ефективність бупренорфіну покращується попередньою обробкою антагоністом ORL-1 рецептора. Використовуючи тест смикання хвосту мишей, Lutfy та ін. продемонстрували, що звичайна воронкоподібна дозо-залежна крива бупренорфіну (де маленькі та значні дози викликають незначну аналгезію, а середні дози викликають максимальну аналгезію) оминається шляхом попередньої обробки антагоністом ORL-1 J-113397, та аналгетична ефективність покращується при значних дозуваннях (K. Lutfy та ін., "Buprenorphine-induced antinociception is mediated by mu-opioid opioid receptors іcompromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors.” J. Neurosci., 2003, 23:10331-10337). Нещодавно, мультидисциплінарна група з експертів по фармакології, токсикології, керування болем та анестезії рекомендували бупренорфін як найкращий опіоїд для лікування хронічного сильного болю у дорослих (Pergolizzi, та ін. (2008). Opioids та Management of Chronic Severe Pain in the Elderly: Consensus Statement of an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World Health Organization step III Opioids (Buprenorphine, Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone. Pain Practice 8(4): 287-313). Виявилось, що з досліджених опіоїдів, бупренорфін забезпечував найкращий профіль дії аналгезія-побічні ефекти. Бупренорфін був найефективнішим опіоїдом для лікування невропатичного болю. Бупренорфін був єдиним опіоїдом, метаболізування якого не пошкоджувало функцію нирок. Бупренорфін був єдиним опіоїдом, що проявляє найвищу дію при пригніченні дихання, що давало можливість використання більших доз. Також, бупренорфін мав найменші шанси викликати імуносупресію. Експерти приписали покращену терапевтичну ефективність бупренорфіну його унікальному фармакологічному профілю. Бупренорфін також має покращений профіль побічних ефектів на тваринних моделях. Огляд сучасних досліджень на тваринних моделях показав, що бупренорфін має профіль незначної залежності у порівнянні іншими опіоїдами (Tzschentike (2002). Behavioral pharmacology of Buprenorphine, with a focus on preclinical models of reward іaddiction. Psychopharmacology 161: 116. Короткий опис винаходу Даний винахід стосується нових сполук аналогів бупренорфіну, придатних для лікування багатьох станів, включаючи біль, зокрема, хронічний біль. Більш конкретно, даний винахід стосується сполук Формули I, Формули II або Формули III, нижче, та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів, які проявляють афінність до одного або кількох ORL-1, μ, δ, та/або κ опіоїдних рецепторів. Такі сполуки позначаються у даному документі як "Сполуки винаходу" (кожна з яких позначається як "cполука винаходу"). Даний винахід стосується нових сполук формули I: R1 N R3 R2 O Z H 3CO OCH 3 O (I) 2 Y UA 104004 C2 5 10 15 20 25 де 1 R вибирають з групи, яка складається з -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2-C12)алкінілу, (C3-C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілу-, ((C4C12)циклоалкеніл)-(C1-C6)алкілу-, -(5-12-членного)арилу, -(5-12-членного)гетероарилу, та -(3-12членного)гетероциклу; будь-який з яких заміщений одним або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN та SH; 2 R вибирають з групи, яка складається з водню, -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2C12)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8C20)трициклоалкілу, -(C7-C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12-членного)арилу, -(5-12-членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу, або -(7-12членного)біциклогетероциклу; будь-який з яких необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з OH, гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -(C1-C6)алкілу, гало(C1-C6)алкілу-, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, гідрокси(C14 C6)алкілу-, C(=O), NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, SH та OR ; 3 R вибирають з групи, яка складається з водню, -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2C6)алкінілу, OH, гідрокси(C1-C6)алкілу-, C(=O), -(C(гало)3, -CH(гало)2 та -CH2(гало); 4 R вибирають з групи, яка складається з -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, OH, гідрокси(C1-C6)алкілу-, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8-C20)трициклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, -(C7-C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12членного)арилу, -(5-12-членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу та -(7-12членного)біциклогетероциклу; Z означає (CH2)m; Y означає (CH2)n; m дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів. Даний винахід також стосується сполук формул (II): R1 N R 3a R3b R2 O Z X 30 35 40 45 Y OCH 3 O (II) де 1 R вибирають з -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2-C12)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілу-, ((C4-C12)циклоалкеніл)-(C1-C6)алкілу-, (512-членного)арилу, (5-12-членного)гетероарилу, (3-12-членного)гетероциклу, фенілу та бензилу; будь-який з яких заміщений одним або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), NH2, -NH(C1C6)алкілу, CN, SH, -(5-12-членного)карбоциклічного кільця, -(5-12-членного)гетероциклу, фенілу та бензилу; 2 R вибирають з водню, -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2-C12)алкінілу, -(C3C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8-C20)трициклоалкілу, -(C7C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12-членного)арилу, -(5-12членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу, -(7-12-членного) біциклогетероциклу, фенілу та бензилу; будь-який з яких необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з OH, (=O), гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -(C1-C6)алкілу, гало(C1-C6)алкілу-, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, гідрокси(C14 5 6 7 C6)алкілу-, фенілу, бензилу, NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, SH, OR , CONR R та COOR ; 3a 3b R та R незалежно вибрані з водню, -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, OH, гідрокси(C1-C6)алкілу-, (=O), -C(гало)3, -CH(гало)2 та -CH2(гало); 3 UA 104004 C2 4 5 10 15 R вибирають з -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, гідрокси(C1-C6)алкілу-, -(C3C12)циклоалкілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8-C20)трициклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, -(C7C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12-членного)арилу, -(5-12членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу та -(7-12-членного)біциклогетероциклу; 5 6 R та R кожен незалежно означає -(C1-C6)алкіл, -(C3-C8)циклоалкіл, ((C3-C8)циклоалкіл)-(C1C6)алкіл-, або разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють (4-8членний)гетероцикл; 7 R вибирають з водню, -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілута ((C4-C12)циклоалкеніл)-(C1C6)алкілу-; X вибирають з (C1-C6)алкокси та OH; Z означає (CH2)m; Y означає (CH2)n; m дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів. Даний винахід також стосується сполук формули (III): R1 N R 3a R3b R2 O Z Y R8 X OCH 3 O (III) 20 25 30 35 40 45 де 1 R вибирають з -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2-C12)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілу-, ((C4-C12)циклоалкеніл)-(C1-C6)алкілу-, -(512-членного)арилу, ((5-12-членного)арил)-(C1-C6)алкілу-, -(5-12-членного)гетероарилу, -(3-12членного)гетероциклу, фенілу та бензилу; де будь-який з них заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, CH2(гало), NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, SH, -(5-12-членного)карбоциклічного кільця, -(5-12членного)гетероциклу, фенілу та бензилу; 2 8 R та R кожен незалежно означає водень, -(C1-C10)алкіл, -(C2-C12)алкеніл, -(C2-C12)алкініл, (C3-C12)циклоалкіл, -((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл, -(C4-C12)циклоалкеніл, -(C6C14)біциклоалкіл, -(C8-C20)трициклоалкіл, -(C7-C14)біциклоалкеніл, -(C8-C20)трициклоалкеніл, -(512-членний)арил, ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, -(7-12-членна)біциклічну кільцеву систему, -(7-12-членний)біциклічний арил, -(5-12-членний)гетероарил, -(3-12-членниий)гетероцикл, -(712-членний)біциклогетероцикл, феніл та бензил; будь-який з яких необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з OH, (=O), гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -(C1-C6)алкілу, гало(C1-C6)алкілу-, -(C2-C6)алкенілу, -(C24 C6)алкінілу, гідрокси(C1-C6)алкілу-, фенілу, бензилу, NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, SH, OR , 5 6 7 CONR R та COOR ; 3a 3b R та R незалежно вибрані з водню, -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, OH, гідрокси(C1-C6)алкілу-, (=O), -C(гало)3, -CH(гало)2 та -CH2(гало); 4 R вибирають з -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, -C(гало)3, гідрокси(C1C6)алкілу-, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8-C20)трициклоалкілу, -(C4C12)циклоалкенілу, -(C7-C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12-членного)арилу, (5-12-членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу та -(7-12членного)біциклогетероциклу; 5 6 R та R кожен незалежно означає -(C1-C6)алкілу, -(C3-C8)циклоалкілу, ((C3-C8)циклоалкіл)(C1-C6)алкілу-, або разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють (4-8членний)гетероцикл; 4 UA 104004 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R вибирають з водню, -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілу-, і((C4-C12)циклоалкеніл)-(C1-C6)алкілу; X вибирають з (C1-C6)алкокси та OH; Z означає (CH2)m; 8 Y означає (CH2)n-CH або простий зв'язок, при умові, що коли Y означає прямий зв'язок, то R відсутній; m дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів. Деякі аспекти даного винаходу стосуються нових сполук винаходу з антагоністичною активністю до ORL-1 рецептора, яка є більшою, ніж наявних сполук, наприклад, JTC-801 (описано у WO 99/48492; та Shinkai та ін., "4-aminoquinolines: Novel nociceptine antagonists with analgesic activity", J. Med. Chem., 2000, 43:4667-4677) та J-113397 (описано у WO 98/54168; та Kawamoto та ін., "Discovery of the first potent іselective small molecule opioid receptor-like (ORL1) antagonist: 1-[(3R, 4R)-1-циклооктилметил-3-гідроксиметил-4-піперидил]-3-етил-1,3-дигідро-2Hбензімідазол-2-он (J-113397)”, J. Med. Chem., 1999, 42:5061-6063). Певні сполуки винаходу мають агоністичну активність до μ, δ та/або κ рецепторів, яка є більшою ніж наявних сполук, наприклад, морфіну. Певні сполуки винаходу мають: (i) антагоністичну активність до ORL-1 рецептора; та (ii) агоністичну активність до μ, δ та/або κ рецепторів. Певні сполуки винаходу мають: (i) антагоністичну активність до ORL-1 рецептора; та (ii) агоністичну активність до μ рецептора. Сполуки винаходу можна використовувати як анальгетики; протизапальні засоби; діуретики; анестезуючі засоби; засоби для захисту нервової системи; засоби проти гіпертензії; агенти для контролю апетиту; регулятори слуху; агенти проти кашлю; агенти проти астми; агенти проти епілепсії; антиконвульсанти; модулятори локомоторної активності; модулятори навчання та пам'яті; регулятори вивільнення нейромедіаторів; модулятори вивільнення гормонів; модулятори функціонування нирок; антидепресанти; агенти проти втрати пам'яті внаслідок хвороби Альцгеймера або інших деменцій; агенти для лікування алкоголізму та/або залежності від наркотиків; або агенти для контролю водного балансу, виділення натрію, розладів артеріального кров'яного тиску, нетримання сечі (НС), виразки, ЗЗК, ЗПК, залежностей, хвороби Паркінсона, паркінсонізму, тривоги, епілепсії, серцевого нападу, пароксизму, свербіж, психозу, когнітивних розладів, дефектів пам'яті, обмеженої функції мозку, хореї Хантінгтона, АЛС, деменції, ретинопатії, спазмів м'язів, мігреней, блювання, дискінезії та/або депресії (кожен з яких є "Станом"). Даний винахід також стосується способів лікування Стану, які включають введення тварині, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості cполуки винаходу. У певних варіантах втілення, станом є хронічний або гострий біль. Сполуки винаходу є особливо придатними для лікування хронічного болю. У певних варіантах втілення, cполукою винаходу є aнтагоніст ORL-1 рецептора. У інших варіантах втілення, cполукою винаходу є агоніст одного або кількох μ, δ та/або κ рецепторів. У інших варіантах втілення, cполукою винаходу є як aнтагоніст ORL-1 рецептора, так і агоніст одного або кількох μ, δ та/або κ рецепторів. У інших варіантах втілення, cполукою винаходу є як aнтагоніст ORL-1 рецептора, так і агоніст μ рецептора. У певних невичерпних варіантах втілення, cполука винаходу викликає менше побічних ефектів, ніж наявні аналгетичні опіоїди при введенні у дозуваннях, які забезпечують еквівалентні анальгезію та/або антигіпералгезію. У певних невичерпних варіантах втілення, cполука винаходу показує загалом лінійну криву відповіді від дози, у той час як більшість анальгетиків показують воронкоподібну криву відповіді від дози (тобто, маленькі та значні дози викликають незначну аналгезію, а середні дози викликають максимальну аналгезію). Тому очікується, що пацієнту легше титрувати ефективну дозу cполуки винаходу, ніж звичайного опіоїду. Також очікується, що cполука винаходу буде викликати ефективну альгезію та/або анти-гіпералгезію у пацієнта толерантного до звичайних опіоїдів, та для яких звичайні опіоїди вже не є ефективними. Також очікується, що cполука винаходу буде викликати ефективну альгезію та/або анти-гіпералгезію в дозах, які не викликають побічних ефектів, таких як пригнічення дихання у пацієнтів для ефективного лікування яких достатньо висока доза звичайного опіоїда викликає значні побічні ефекти, такі як пригнічення дихання. Даний винахід також стосується способів профілактики стану, які включають введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки винаходу. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтично 5 UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективну кількість сполуки винаходу у суміші з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Такі композиції є придатними для лікування або профілактики стану у тварини. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть знаходитись у формі композиції миттєвого вивільнення або композиції контрольованого вивільнення. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть знаходитись у формі придатній для будь-якого шляху введення відомого у галузі, включаючи, проте не обмежуючись оральним, інтрадермальним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревинним, парентеральним, внутрішньовенним, підшкірним, інтраназальним, епідуральним, підязичним, внутрішньомозковим, інтравагінальним, трансдермальним, трансмукозальним, ректальним способами, шляхом інгаляції або місцевим (зокрема у уші, ніс, очі або шкіру). Даний винахід також стосується способів одержання композиції, які включають стадію змішування cполуки винаходу та фармацевтично прийнятного носія або наповнювача, з метою отримання фармацевтичної композиції. Винахід також стосується набору, який містить контейнер з ефективною кількістю cполуки винаходу. Опис фігур Фіг. 1 показує парціальний тиск кисню у зібраних зразках крові як вимір респірації у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, 5 та 24 години після введення або води, 30 мг/кг морфіну, або 3, 10 або 30 мг/кг сполуки 11. Фіг. 2 показує насичення зібраних зразків крові киснем як вимір дихання у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, 5 та 24 години після введення води, 30 мг/кг морфіну або 3, 10 або 30 мг/кг сполуки 11. Фіг. 3 показує парціальний тиск діоксину вуглецю у зібраних зразках крові як вимір респірації у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, 5 та 24 години після введення або води, 30 мг/кг морфіну, або 3, 10 або 30 мг/кг сполуки 11. Фіг. 4 показує загальний вміст діоксину вуглецю (включаючи бікарбонат) у зібраних зразках крові як вимір дихання у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, 5 та 24 години після введення води, 30 мг/кг морфіну або 3, 10 або 30 мг/кг сполуки 11. Фіг. 5 показує pH крові у зібраних зразках крові як вимір дихання у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, 5 та 24 години після введення води, 30 мг/кг морфіну або 3, 10 або 30 мг/кг сполуки 11. Фіг. 6 показує парціальний тиск кисню у зібраних зразках крові як вимір респірації у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, 5 та 24 години після введення або води, 30 мг/кг морфіну, або 3, 10 або 200 мг/кг сполуки 6. Фіг. 7 показує насичення зібраних зразків крові киснем як вимір дихання у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, 5 години після введення води, 30 мг/кг морфіну або 3, 10 або 30 мг/кг сполуки 6. Фіг. 8 показує парціальний тиск діоксину вуглецю у зібраних зразках крові як вимір респірації у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, 5 та 24 години після введення або води, 30 мг/кг морфіну, або 3, 10 або 30 мг/кг сполуки 6. Фіг. 9 показує загальний вміст діоксину вуглецю (включаючи бікарбонат) у зібраних зразках крові як вимір дихання у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, та 5 години після введення води, 30 мг/кг морфіну або 3, 10 або 30 мг/кг сполуки 6. Фіг. 10 показує pH крові у зібраних зразках крові як вимір дихання у щурів перед введенням ліків (базова лінія), та через 1, 3, та 5 години після введення води, 30 мг/кг морфіну або 3, 10 або 30 мг/кг сполуки 6. Фіг. 11 показує MPE (% усунення) механічної гіперальгезії, у порівнянні з станом до введення (до введення PWT), через 1, 3 та 5 годин після введення 30 мг/кг індометацину, або 1, 3 або 10 мг/кг сполуки 11, у щурів яким вводили інтраплантарну ін'єкцію FCA. Детальний опис винаходу Сполуки винаходу є новими аналогами бупренорфіну. Вони є придатними для лікування одного або кількох станів, таких як біль. Сполуки винаходу забезпечують зменшення схильності до розвитку аналгетичної толерантності та фізичної залежності. Сполуки винаходу є придатними для модулювання фармакодинамічної відповіді ORL-1 рецепторів центрально та/або периферійно. Сполуки винаходу також є придатними для модулювання фармакодинамічної відповіді одного або кількох опіоїдних рецепторів (μ, δ, κ) центрально та/або периферійно. Фармакодинамічну відповідь приписують сполуці, яка стимулює (агоніст) або інгібує (антагоніст) один або кілька рецепторів. Певні сполуки винаходу можуть пригнічувати (або бути антагоністами) ORL-1 рецептора, та у той же час стимулювати (або бути агоністами) одного або кількох рецепторів (наприклад, як μ, δ та/або κ агоніст). 6 UA 104004 C2 5 Сполуки винаходу з агоністичною активністю можуть повними або частковими агоністами. У певних варіантах втілення, сполуки винаходу використовують у комбінації з щонайменше одним іншим терапевтичним агентом. Іншим терапевтичним агентом може бути μ-опіоїдний агоніст, не-опіоїдний анальгетик, не-стероїдний протизапальний агент, Cox-II інгібітор, протиблювотний засіб, β-адренергічний блокатор, антиконвульсант, антидепресант, блокатор 2+ Ca -каналів, агент проти раку, або їх суміш, проте цей перелік не є вичерпним. З нижченаведеного детального опису будуть очевидними різні аспекти та переваги даного винаходу. Даний винахід стосується сполук формули I: 10 R1 N R3 R2 O Z H 3CO Y OCH 3 O (I) 15 20 25 30 35 40 де 1 R вибирають з групи, яка складається з -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2-C12)алкінілу, (C3-C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілу-, ((C4C12)циклоалкеніл)-(C1-C6)алкілу-, -(5-12-членного)арилу, -(5-12-членного)гетероарилу та -(3-12членного) гетероциклу; будь-який з яких заміщений одним або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN та SH. 2 R вибирають з групи, яка складається з водню, -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2C12)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8C20)трициклоалкілу, -(C7-C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12-членного)арилу, -(5-12-членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу та -(7-12членного)біциклогетероциклу; будь-який з яких необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з OH, гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -(C1-C6)алкілу, гало(C1-C6)алкілу-, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, гідрокси(C14 C6)алкілу-, C(=O), NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, SH та OR ; 3 R вибирають з групи, яка складається з водню, -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2C6)алкінілу, OH, гідрокси(C1-C6)алкілу-, C(=O), -(C(гало)3, -CH(гало)2 та -CH2(гало); 4 R вибирають з групи, яка складається з -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, OH, гідрокси(C1-C6)алкілу-, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8-C20)трициклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, -(C7-C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12членного)арилу, -(5-12-членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу, та -(7-12членного)біциклогетероциклу; Z означає (CH2)m; Y означає (CH2)n; m дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів. У певних варіантах втілення, винахід стосується сполук формули (IA): 7 UA 104004 C2 R1 N R3 R2 O Z H 3CO Y OCH 3 O (IA) 1 2 3 де R , R , R , Y та Z є такими як описано вище для формули (I). У певних варіантах втілення, винахід стосується сполук формули (IB): 5 R1 N R3 R2 O Z H 3CO Y OCH 3 O (IB) 1 10 15 20 25 30 35 2 3 де R , R , R , Y та Z є такими як описано вище для формули (I). 1 У одному варіанті втілення, R означає -(C1-C10)алкіл, необов'язково заміщений як зазначено 1 вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу та ізопропілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 1 У іншому варіанті втілення R означає -(C2-C12)алкені, необов'язково заміщений як 1 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з етенілу та пропенілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(C3-C12)циклоалкіл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(C4-C12)циклоалкеніл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 1 У іншому варіанті втілення, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-. У більш 1 конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з циклопропілметилу, циклобутилметилу, циклопентилметилу та циклогексилметилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(5-12-членного)арилу, -(5-12-членний)гетероарил або -(3-12-членний)гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 У одному варіанті втілення, R означає -(C1-C10)алкіл, необов'язково заміщений як зазначено 2 вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з наступних сполук: метил, етил, пропіл, iзoпропіл, бутил, iзo-бутил, трет-бутил, пентил та гексил, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(C2-C12)алкені, необов'язково заміщений як 2 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з 2-метил-бут-2-енілу та пропенілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(C2-C12)алкініл, необов'язково заміщений як 2 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R є необов'язково заміщеним пропенілом. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(C3-C12)циклоалкіл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 8 UA 104004 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У іншому варіанті втілення, R означає -(C4-C12)циклоалкеніл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 У іншому варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з -(C6-C14)біциклоалкілу, (C8-C20)трициклоалкілу, -(C7-C14) біциклоалкенілу та -(C8-C20)трициклоалкенілу, кожен з яких необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(5-12-членний)арил необов'язково заміщений як 2 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R означає феніл, необов'язково заміщений один або двома замісниками, незалежно вибраними з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, NH2, NH(C1-C6)алкілу, CN та SH. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(5-12-членний)гетероарил, -(3-12членний)гетероцикл або -(7-12-членний)біциклогетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений як зазначено вище. 3 У одному варіанті втілення, R означає водень. 3 У іншому варіанті втілення, R означає OH. 3 У іншому варіанті втілення, R означає -(C1-C6)алкіл. У більш конкретному варіанті втілення, 3 R вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу та iзoпропілу. 3 3 У іншому варіанті втілення, R означає -CH2(гало). У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з CH2F та CH2Cl. У одному варіанті втілення, Z означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y відсутній. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2- та Y відсутній. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y та Z обидва означають -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2- та Y відсутній. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2- та Y означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2- та Y означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y відсутній та Z означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-CH2- та Z означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2- та Z означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-CH2- та Z означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2- та Z означає -CH2-CH2-CH2-. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3 означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3 означає -(C2-C6)алкініл, та R означає H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3 означає -(5-12-членний)арил, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3 (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3 (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3 (C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та R означає H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3 означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає OH. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3 означає -(C2-C6)алкініл, та R означає OH. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3 означає -(5-12-членний)арил, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3 (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3 (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3 (C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та R означає OH. 9 UA 104004 C2 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 3 R означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3 R означає -(C2-C6)алкініл, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3 R означає -(5-12-членний)арил, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3 R означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3 R означає -(C2-C6)алкініл, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3 R означає -(5-12-членний)арил, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення Z, is-CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3 (C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3 R означає -(C2-C6)алкініл, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3 R означає -(5-12-членний)арил, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3 C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3 C6)алкіл-, R означає (5-12-членного)арил, та R означає H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає -(C1-C6)алкіл, R означає 3 -(C2-C6)алкеніл, та R означає OH. 1 2 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає -(C1-C6)алкіл, R означає 3 -(C2-C6)алкініл, та R означає OH. 1 2 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає -(C1-C6)алкіл, R означає 3 -(5-12-членний)арил, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3 C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3 C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3 C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та R означає OH. Даний винахід також стосується сполук формул (II): 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R1 N R 3a R3b R2 O Z X OCH 3 O (II) 10 Y UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 де 1 R вибирають з -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2-C12)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілу-, ((C4-C12)циклоалкеніл)-(C1-C6)алкілу-, -(512-членного)арилу, (5-12-членного)гетероарилу, (3-12-членного)гетероциклу, фенілу та бензилу; будь-який з яких заміщений одним або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), NH2, -NH(C1C6)алкілу, CN, SH, -(5-12-членного)карбоциклічного кільця, -(5-12-членного)гетероциклу, фенілу та бензилу; 2 R вибирають з водню, -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2-C12)алкінілу, -(C3C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8-C20)трициклоалкілу, -(C7C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12-членного)арилу, -(5-12членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу, -(7-12-членного)біциклогетероциклу, фенілу та бензилу; будь-який з яких необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з OH, (=O), гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -(C1-C6)алкілу, гало(C1-C6)алкілу-, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, гідрокси(C14 5 6 7 C6)алкілу-, фенілу, бензилу, NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, SH, OR , CONR R та COOR ; 3a 3b R та R кожен незалежно означає водень, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, OH, гідрокси(C1-C6)алкіл-, (=O), -(C(гало)3, -CH(гало)2 та -CH2(гало); 4 R вибирають з -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, гідрокси(C1-C6)алкілу-, -(C3C12)циклоалкілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8-C20)трициклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, -(C7C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12-членного)арилу, -(5-12членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу та -(7-12-членного)біциклогетероциклу; 5 6 R та R кожен незалежно означає -(C1-C6)алкілу, -(C3-C8)циклоалкілу, ((C3-C8)циклоалкіл)(C1-C6)алкілу-, або разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють (4-8членний)гетероцикл; 7 R вибирають з водню, -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілу-, ((C4-C12)циклоалкеніл)-(C1-C6)алкілу-;X вибирають з (C1-C6)алкокси та OH; Z означає (CH2)m; Y означає (CH2)n; m дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів. У певних варіантах втілення, винахід стосується сполук формули (IIA): R1 N R 3a R3b R2 O Z X Y OCH 3 O (IIA) 1 40 2 3a 3b де R , R , R , R , X, Y та Z є такими як описано вище для формули (II). У певних варіантах втілення, винахід стосується сполук формули (IIB): 11 UA 104004 C2 R1 N R 3a R3b R2 O Z X Y OCH 3 O (IIB) 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 3a 3b де R , R , R , R , X Y та Z є такими як описано вище для формули (II). 1 У одному варіанті втілення, R означає -(C1-C10)алкіл, необов'язково заміщений як зазначено 1 вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з метил, етил, або iзoпропіл, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(C2-C12)алкеніл, необов'язково заміщений як 1 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з етенілу та пропенілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(C3-C12)циклоалкіл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(C4-C12)циклоалкеніл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 1 У іншому варіанті втілення, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-. У більш 1 конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з циклопропілметилу, циклобутилметилу, циклопентилметилу, іциклогексилметилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(5-12-членний)арил, -(5-12-членний)гетероарил або (3-12-членний)гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 У одному варіанті втілення, R означає -(C1-C10)алкіл, необов'язково заміщений як зазначено 2 вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, iзoпропілу, бутилу, iзo-бутилу, трет-бутилу, пентилу та гексилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(C2-C12)алкені, необов'язково заміщений як 2 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з 2-метил-бут-2-енілу та пропенілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(C2-C12)алкініл, необов'язково заміщений як 2 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R означає необов'язково заміщений пропініл. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(C3-C12)циклоалкіл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(C4-C12)циклоалкеніл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8-C20)трициклоалкілу, -(C7C14) біциклоалкенілу, або -(C8-C20)трициклоалкенілу, кожен з яких необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(5-12-членний)арил необов'язково заміщений як 2 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R означає феніл, необов'язково заміщений один або двома замісниками, незалежно вибраними з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, NH2, NH(C1-C6)алкілу, CN, (=O), та SH. 2 У іншому варіанті втілення, Y означає CH2 та R означає феніл. 2 У іншому варіанті втілення, R означає бензил. 2 У іншому варіанті втілення, R означає -(5-12-членного)гетероарилу, -(3-12членного)гетероциклу або -(7-12-членного)біциклогетероциклу, кожен з яких необов'язково заміщений як зазначено вище. 3a 3b У одному варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає водень. 3a 3b У іншому варіанті втілення, R та R обидва є воднем. 3a 3b У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає OH. 12 UA 104004 C2 3a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3b У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл. У більш 3a 3b конкретному варіанті втілення, щонайменше один з R або R вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу та iзoпропілу. 3a 3b У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -CH2(гало). У більш 3a 3b конкретному варіанті втілення, щонайменше один з R або R вибирають з групи, яка складається з CH2F та CH2Cl. У одному варіанті втілення, X означає (C1-C6)алкокси. У іншому варіанті втілення, X означає метокси. У іншому варіанті втілення, X означає OH. У одному варіанті втілення, Z означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Z та Y означають -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y відсутній. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2- та Y відсутній. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y та Z обидва означають -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2- та Y відсутній. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2- та Y означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2- та Y означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y відсутній та Z означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-CH2- та Z означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2- та Z означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-CH2- та Z означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2- та Z означає -CH2-CH2-CH2-. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3a 3b означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3a 3b означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3a 3b означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3a 3b означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та R означають H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3a 3b означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з R та R означає H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3a 3b означає -(5-12-членний)арил, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3a 3b (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3a 3b (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3a 3b (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3a 3b (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3a 3b (C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членного)арил, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3a 3b (C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членного)арил, та обидва R та R означають H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3a 3b означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R є OH. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3a 3b означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R є OH. 1 2 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, R 3a 3b означає (5-12-членного)арил, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3a 3b (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл) 13 UA 104004 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3a 3b (C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z та Y обидва означають -CH2-, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)2 3a 3b (C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членного)арил, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(5-12-членний)арил, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 3a 3b R означає -(5-12-членний)арил, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3a 3b C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3a 3b C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R 14 UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y означає -CH2-CH2-, R означає ((C32 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3a 3b C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3a 3b C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та обидва R та R означають H. 1 2 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає -(C1-C6)алкіл, R означає 3a 3b -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 2 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає -(C1-C6)алкіл, R означає 3a 3b -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 2 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає -(C1-C6)алкіл, R означає 3a 3b -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3a 3b C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3a 3b C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, Z означає -CH2, Y відсутній, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C12 3a 3b C6)алкіл-, R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з R та R означає OH. Конкретні приклади сполук даного винаходу включають: 7α-(алілоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 7α-(бензилоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 7α-(пропаргілоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 22-циклопропіл-7α-(бензилоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 22-циклопропіл-7α-(алілоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 22-циклопропіл-7α-(пропаргілоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки та сольвати. Конкретні приклади сполук даного винаходу також включають: 22-циклопропіл-7α-(циклогексилметоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 22-циклопропіл-7α-(4-хлорбензилоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 22-циклопропіл-7α-((3,4-дихлор)бензилоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 22-циклопропіл-7α-((4-трифторметил)бензилоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 7α-(циклогексилметоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 7α-((4-трифторметил)бензилоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 7α-((2-нафтил)метоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 7α-((3,4-дихлор)бензилоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 7α-((3-метил)бензилоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 7α-((4-трет-бутил)бензилоксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; 7α-((транс-3-фенілпроп-2-еніл)oксиметил)-6,14-ендо-етанотетрагідротебаїн; та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки та сольвати. Даний винахід також стосується сполук формули (III): R1 N R 3a R3b R2 O Z Y R8 X OCH 3 O (III) 45 де 1 R вибирають з -(C1-C10)алкілу, -(C2-C12)алкенілу, -(C2-C12)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілу-, ((C4-C12)циклоалкеніл)-(C1-C6)алкілу-, -(5 15 UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 12-членного)арилу, ((5-12-членного)арил)-(C1-C6)алкілу-, -(5-12-членного)гетероарилу, -(3-12членного)гетероциклу, фенілу та бензилу; де будь-який з них заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, CH2(гало), NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, SH, -(5-12-членного)карбоциклічного кільця, -(5-12членного)гетероциклу, фенілу та бензилу; 2 8 R та R кожен незалежно означає водень, -(C1-C10)алкіл, -(C2-C12)алкеніл, -(C2-C12)алкініл, (C3-C12)циклоалкіл, -((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл, -(C4-C12)циклоалкеніл, -(C6C14)біциклоалкіл, -(C8-C20)трициклоалкіл, -(C7-C14)біциклоалкеніл, -(C8-C20)трициклоалкеніл, -(512-членний)арил, ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, -(7-12-членну)біциклічну кільцеву систему, -(7-12-членний)біциклічний арил, -(5-12-членний)гетероарил, -(3-12-членний)гетероцикл, -(7-12членний) біциклогетероцикл, феніл та бензил; будь-який з яких необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з OH, (=O), гало, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -(C1-C6)алкілу, гало(C1-C6)алкілу-, -(C2-C6)алкенілу, -(C24 C6)алкінілу, гідрокси(C1-C6)алкілу-, фенілу, бензилу, NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, SH, OR , 5 6 7 CONR R та COOR ; 3a 3b R та R незалежно вибрані з водню, -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, OH, гідрокси(C1-C6)алкілу-, (=O), -C(гало)3, -CH(гало)2 та -CH2(гало); 4 R вибирають з -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, -C(гало)3, гідрокси(C1C6)алкілу-, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C6-C14)біциклоалкілу, -(C8-C20)трициклоалкілу, -(C4C12)циклоалкенілу, -(C7-C14)біциклоалкенілу, -(C8-C20)трициклоалкенілу, -(5-12-членного)арилу, (5-12-членного)гетероарилу, -(3-12-членного)гетероциклу, і -(7-12-членного)біциклогетероциклу; 5 6 R та R кожен незалежно означає -(C1-C6)алкіл, -(C3-C8)циклоалкіл, ((C3-C8)циклоалкіл)-(C1C6)алкіл-, або разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють (4-8членний)гетероцикл; 7 R вибирають з водню, -(C1-C6)алкілу, -(C2-C6)алкенілу, -(C2-C6)алкінілу, -(C3-C12)циклоалкілу, -(C4-C12)циклоалкенілу, ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкілу-, і((C4-C12)циклоалкеніл)-(C1-C6)алкілу; X вибирають з (C1-C6)алкокси та OH; Z означає (CH2)m; 8 Y означає (CH2)n-CH або простий зв'язок, при умові, що Y означає простий зв'язок, R відсутній; m дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів. У певних варіантах втілення, винахід стосується сполук формули (IIIA): R1 N R 3a R3b R2 O Z Y R8 X OCH 3 O (IIIA) 1 40 2 8 3a 3b де R , R , R , R , R , X Y та Z є такими як описано вище для формули (III). У певних варіантах втілення, винахід стосується сполук формули (IIIB): 16 UA 104004 C2 R1 N R 3a R3b R2 O Z Y R8 X OCH 3 O (IIIB) 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 8 3a 3b де R , R , R , R , R , X Y та Z є такими як описано вище для формули (III). 1 У одному варіанті втілення, R означає -(C1-C10)алкіл, необов'язково заміщений як зазначено 1 вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу або iзoпропілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(C2-C12)алкені, необов'язково заміщений як 1 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з етенілу та пропенілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(C3-C12)циклоалкіл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(C4-C12)циклоалкеніл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 1 У іншому варіанті втілення, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-. У більш 1 конкретному варіанті втілення, R вибирають з групи, яка складається з циклопропілметилу, циклобутилметилу, циклопентилметилу та циклогексилметилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 1 У іншому варіанті втілення, R означає -(5-12-членний)арил, -(5-12-членного)гетероарил або -(3-12-членний)гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 8 У одному варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(C1-C10)алкіл, необов'язково заміщений як зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, 2 8 щонайменше один з R або R вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, iзoпропілу, бутилу, iзo-бутилу, трет-бутилу, пентилу та гексилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 2 8 У одному варіанті втілення, R та R обидва є -(C1-C10)алкілом, необов'язково заміщеним як 2 8 зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R та R обидва вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, iзoпропілу, бутилу, iзo-бутилу, трет-бутилу, пентилу та гексилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 2 8 У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(C2-C12)алкеніл, необов'язково заміщений як зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, 2 8 щонайменше один з R або R вибирають з групи, яка складається з 2-метил-бут-2-енілу та пропенілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним. 2 8 У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(C2-C12)алкініл, необов'язково заміщений як зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, 2 8 щонайменше один з R або R є необов'язково заміщеним пропенілом. 2 8 У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 8 У іншому варіанті втілення, R та R обидва означають -(C3-C12)циклоалкіл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 8 У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(C4-C12)циклоалкеніл, необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 8 У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(C6-C14)біциклоалкіл, (C8-C20)трициклоалкіл, -(C7-C14) біциклоалкеніл або -(C8-C20)трициклоалкеніл, кожен з яких необов'язково заміщений як зазначено вище. 2 8 У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил необов'язково заміщений як зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, 2 8 щонайменше один з R або R означає феніл, необов'язково заміщений один або двома замісниками, незалежно вибраними з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, (=O), 17 UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 SH, фенілу, -C(гало)3, -OC(гало)3 та -O(C1-C6)алкілу. 2 8 У іншому варіанті втілення, R та R обидва означають -(5-12-членний)арил, необов'язково 2 8 заміщений як зазначено вище. У більш конкретному варіанті втілення, R та R обидва означають феніл, необов'язково заміщений один або двома замісниками, незалежно вибраними з -(C1-C6)алкілу, OH, гало, NH2, -NH(C1-C6)алкілу, CN, (=O) та SH. 2 8 У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(5-12членного)гетероарил, -(3-12-членного)гетероциклу або -(7-12-членного)біциклогетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений як зазначено вище. 3a 3b У одному варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає водень. 3a 3b У іншому варіанті втілення, R та R обидва є воднем. 3a 3b У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає OH. 3a 3b У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл. У більш 3a 3b конкретному варіанті втілення, щонайменше один з R або R вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу та iзoпропілу. 3a 3b У іншому варіанті втілення, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл. 3a 3b У іншому варіанті втілення, щонайменше один з R або R означає -CH2(гало). У більш 3a 3b конкретному варіанті втілення, щонайменше один з R або R вибирають з групи, яка складається з CH2F та CH2Cl. У одному варіанті втілення, X означає (C1-C6)алкокси. У іншому варіанті втілення, X означає метокси. У іншому варіанті втілення, X означає OH. У одному варіанті втілення, Z означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2- та Y означає -CH. У іншому варіанті втілення, Y означає простий зв'язок. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2- та Y означає простий зв'язок. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH та Z означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2- та Y означає простий зв'язок. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2- та Y означає -CH2-CH. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2- та Y означає -CH. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-CH. У іншому варіанті втілення, Z означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає простий зв'язок та Z означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-CH та Z означає -CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH та Z означає -CH2-CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH2-CH та Z означає -CH2-CH2-. У іншому варіанті втілення, Y означає -CH2-CH та Z означає -CH2-CH2-CH2-. 2 8 У одному варіанті втілення, Y означає -CH та щонайменше один з R або R означає феніл. 2 8 У іншому варіанті втілення, Y означає простий зв'язок та щонайменше один з R або R означає бензил. 2 8 У одному варіанті втілення, Y означає -CH та R та R обидва означають феніл. 2 У іншому варіанті втілення, Y означає простий зв'язок та R означає бензил. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z-CH2-, Y означає -CH, R означає 2 8 3a (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з R та 3b R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a 3b C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та щонайменше один з R 3b та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a 3b C6)алкіл, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 3a 3b означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та обидва R та R 18 UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 3a означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та обидва R 3b та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 3a 3b означає -(C1-C6)алкіл, та R або R є -(C1-C6)алкіл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a 3b C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та R , та R є H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a 3b C6)алкіл, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та R , та R є H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 3a 3b означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та R , та R є H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та 3b R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y-CH, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 8 3a 3b щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та 3b R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 3a означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та 3b R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a 3b C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з 3a 3b R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та обидва 3a 3b R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a 3b C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, 3a 3b та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, 3a 3b та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та обидва 3a 3b R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 19 UA 104004 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8 означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та обидва 3a 3b R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з 3a 3b R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y-CH, R означає -(C1-C6)алкіл, 2 8 3a 3b R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, 3a 3b та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C33a 3b C12)циклоалкіл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, 3a 3b та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C33a 3b C12)циклоалкіл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та обидва 3a 3b R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з 3a 3b R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 3a C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та обидва R 3b та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 3a 3b C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва 3a 3b R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 20 UA 104004 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкініл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва 3a 3b R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-123a 3b членного)арилу, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-123a 3b членного)арилу, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членного)арилу, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 82 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R is -(5-12-членного)арилу, та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше 3a 3b один з R та R є OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше 3a 3b один з R та R є OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R та 3b R є OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 3a C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R та 3b R є OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один з 3a 3b R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, 3a 3b та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає -(C12 8 C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з 3a 3b R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R is -(C2-C6)алкенілу, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-123a 3b членного)арилу, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C3 21 UA 104004 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R is -(C2-C6)алкенілу, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членного)арилу, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-123a 3b членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C13a 3b C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R 2 8 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C13a 3b C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH, R означає ((C32 8 C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 3a R означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з R та 3b R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 3a R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та 3b R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R 3b та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та обидва 22 UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3a 3b та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один 3a 3b з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C13a 3b C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C13a 3b C6)алкіл-та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C13a 3b C6)алкіл, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C13a 3b C6)алкіл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та 3a 3b обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C33a 3b C12)циклоалкіл, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C33a 3b C12)циклоалкіл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2R 23 UA 104004 C2 3a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3b C6)алкініл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-123a 3b членний)арил, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-123a 3b членний)арил, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-123a 3b членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-123a 3b членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)3a 3b (C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)3a 3b (C1-C6)алкіл-, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, 3a 3b та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, 3a 3b та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)3a 3b (C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил) 24 UA 104004 C2 3a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3b (C1-C6)алкіл-, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, 3a 3b та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, 3a 3b та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 3a R означає -(C1-C6)алкіл, обидва R та R означають -(C1-C6)алкілу, та щонайменше один з R 3b та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C13a 3b C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з R та 3b R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та щонайменше один з 3a 3b R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з R 3b та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R 3b та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один 3a 3b з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 82 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C13a 3b C6)алкіл, та щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 82 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, обидва R та R означають -(C1-C6)алкілу, та 25 UA 104004 C2 3a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3b щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 82 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R є -(C33a 3b C12)циклоалкілом, та щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкеніл, та щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-123a 3b членний)арил, та щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-123a 3b членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)3a 3b (C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкеніл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, 3a 3b та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)3a 3b (C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає OH. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, 3a 3b та щонайменше один з R та R означає OH. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 3a R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та обидва R та 3b R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 3a R означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з R та 3b R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та обидва 3a 3b R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 3a 3b R означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та обидва R та R 26 UA 104004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає простий 1 2 зв'язок, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає простий 1 2 3a зв'язок, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R 3b та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 3a R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та 3b R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та обидва 3a 3b R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C13a 3b C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C13a 3b C6)алкіл-, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає -(C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з R та 3b R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 3a R означає -(C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C1-C6)алкіл, та обидва R та 3b R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та щонайменше один з 3a 3b R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C3-C12)циклоалкіл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає простий зв'язок, R 2 означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та щонайменше один з 3a 3b R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає простий зв'язок, R 2 3a 3b означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та щонайменше один з R 3b та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(C2-C6)алкініл, та обидва R та R означають H. 27 UA 104004 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та щонайменше один 3a 3b з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає -(5-12-членний)арил, та обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, щонайменше один з R або R означає ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та 3a 3b обидва R та R означають H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 (C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та щонайменше 3a 3b один з R та R означає H. 1 У одному варіанті втілення, X означає OH, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, R означає 2 8 3a 3b (C1-C6)алкіл, R та R обидва означають ((5-12-членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C13a 3b C6)алкіл, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C13a 3b C6)алкіл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C33a 3b C12)циклоалкіл, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C33a 3b C12)циклоалкіл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R та R обидва означають -(C1-C6)алкіл, та 3a 3b обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає простий 1 2 зв'язок, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та 3a 3b щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає простий 1 2 3a зв'язок, R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, R означає -(C2-C6)алкеніл, та обидва R 3b та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкініл, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(C23a 3b C6)алкініл, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-123a 3b членний)арил, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає -(5-123a 3b членний)арил, та обидва R та R означають H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-123a 3b членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та щонайменше один з R та R означає H. У одному варіанті втілення, X означає -(C1-C6)алкокси, Z означає -CH2-, Y означає -CH2-CH, 1 2 8 R означає ((C3-C12)циклоалкіл)-(C1-C6)алкіл-, щонайменше один з R або R означає ((5-123a 3b членний)арил)-(C1-C6)алкіл-, та обидва R та R означають H. 28