Оксазольні та ізоксазольні похідні як модулятори crac

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І), які застосовують в лікуванні, запобіганні та/або контролі захворювань, порушень, синдромів або станів, пов’язаних з модуляцією CRAC, а також способів їх отримання. Даний винахід додатково стосується способів лікування, запобігання, контролю та/або полегшення захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією CRAC. UA 111476 C2 (12) UA 111476 C2 (R2)n (R3)q W D L (R1)p E (I) UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Споріднені заявки Дана заявка заявляє перевагу пріоритету за попередніми заявками на патент Індії, № 1215/KOL/2010, поданої 30 жовтня 2010 року, та № 0473/KOL/2011, поданої 1 квітня 2011 року. Усі попередні описи включено в даний документ за допомогою посилання. Галузь техніки даного винаходу Даний винахід стосується гетероциклічних сполук, їхніх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій для виліковування, запобігання, контролю та/або полегшення тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією активовуваного вивільненням кальцію кальцієвого (CRAC) каналу. Даний винахід також стосується способів лікування, запобігання, контролю та/або полегшення тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією CRAC. Даний винахід також стосується способів отримання сполук згідно з даним винаходом. Передумови даного винаходу Запалення є відповіддю організму на інфекцію, подразнення або ушкодження, де імунокомпетентні клітини організму активуються у відповідь на будь-який з цих стимулів. Запалення відіграє ключову роль не тільки під час багатьох захворювань, пов'язаних з імунокомпетентними клітинами, таких як алергія, астма, артрит, дерматит, розсіяний склероз, системний вовчак, але також під час трансплантації органів, діабету, серцево-судинного захворювання, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, запального синдрому та/або синдрому подразненої товстої кишки (Di Sabatino et. al., J. Immunol., 183, 3454-3462, 2009), псоріазу та раку. Первинна запальна відповідь на дію патогенів або ушкодження є необхідною та потрібною для боротьби з інфекцією або загоєння ран, однак тривале або персистентне запалення може призвести до будь-якого з хронічних порушень, що характеризуються виробленням запальних цитокінів, як визначено вище. Запалення характеризується виробленням різних цитокінів, таких як IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, IFN-γ, TNF- тощо, що їх було залучено як таких, що відіграють певну роль під час різних захворювань. Будь-який лікарський засіб, який може модулювати вироблення цих цитокінів, буде сприяти пом'якшенню симптомів захворювання й також може вилікувати його. +2 Ca -сигнали, як було показано, є суттєво важливими стосовно різноманітних клітинних функцій у різних типах клітин, включаючи диференціацію, ефекторні функції та транскрипцію генів у клітинах імунної системи, а також стосовно регулювання сигнального шляху цитокінів за допомогою кальциневрину та ядерного фактора активованих T-клітин (NFAT). +2 В імунокомпетентних клітинах тривалий приплив Ca , як було показано, є необхідним для повної та довготривалої активації шляхів кальциневрин-NFAT, суттєво важливих для вироблення цитокінів. Залучення рецепторів, таких як T-клітинний рецептор антигена (TCR), Bклітинний рецептор антигена (BCR) та Fc-рецептори (FcR) на мастоцитах, макрофагах та NKклітинах, зумовлює фосфорилювання тирозину та активацію фосфоліпази C-γ (PLC-γ). PLC-γ гідролізує фосфатидилінозитол-3,4-біфосфат (PIP2) до вторинних месенджерів, інозитол-1,4,5трифосфату (IP3) та діацилгліцерину (DAG). IP3 зв'язується з IP3-рецепторами (IP3R) у мембрані +2 ендоплазматичного ретикулуму (ER) та індукує вивільнення Ca з ER-депо у цитоплазму. +2 +2 +2 Зменшення концентрації Ca в ER індукує депо-керований вхід Ca (SOCE) крізь Ca -канали в +2 плазматичній мембрані. SOCE за допомогою високоселективних за Ca активовуваних +2 +2 вивільненням Ca Ca -каналів (надалі в даному документі CRAC) становить основний шлях +2 внутрішньоклітинного входу Ca у T-клітин, B-клітин, макрофагів, мастоцитів та інших типів клітин (Parekh and Putney, Physiol. Rev., 85, 757-810, 2005). +2 CRAC-канал містить білки двох родин, однієї, функцією якої є визначення рівнів Ca в ER молекули стромальної взаємодії (STIM)-1 та -2 - та іншої, яка являє собою пороутворювальні білки - Orai1, 2 і 3. STIM-білки являють собою окремі трансмембранні білки, розташовані на ER+2 мембрані, і їхній N-кінець орієнтований до просвітку та містить Ca -зв′язувальний мотив EF+2 +2 руки. Виснаження запасів Ca в ER спричиняє відокремлення Ca від STIM, що спричиняє зміну конформації, яка сприяє олігомеризації та міграції STIM-молекул до ділянок з′єднання ER та плазматичної мембрани, що тісно прилягають. У ділянках з'єднання STIM-олігомери взаємодіють з Orai-білками. У спочиваючих клітинах Orai-канали розосереджені по всій +2 плазматичній мембрані, і при виснаженні запасів Ca у депо вони агрегують поблизу STIM+2 точки. Можливе збільшення внутрішньоклітинної концентрації Ca активує шлях кальциневринNFAT. NFAT активує транскрипцію деяких генів, включаючи гени цитокінів, таких як IL-2 тощо, разом з іншими факторами транскрипції, такими як AP-1, NFκB та Foxp3 (Fahmer et. al., Immuno. Rev., 231, 99-112, 2009). Про роль CRAC-каналу під час різних захворювань, таких як алергія, запальне 1 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 захворювання кишечнику, тромбоз і рак молочної залози, повідомляли в літературних джерелах (Parekh, Nat. Rev., 9, 399-410, 2010). У даній галузі техніки повідомляли, що STIM1 та Orai1 є суттєво важливими в in vitro міграції пухлинних клітин та in vivo метастазуванні пухлин. Таким 2+ чином, залучення депо-керованого входу Ca під час метастазування пухлин приводить білки STIM1 та Orai1 до стану можливих мішеней стосовно до терапії раку (Yang et. al., Cancer Cell, 15, 124-134, 2009). Додатковими доступними літературними джерелами із залучення CRACканалу під час раку є Abeele et. al., Cancer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et. al., J. Biol. Chem., 285; 25, 19173-19183, 2010. У нещодавно опублікованих літературних джерелах повідомляється про роль STIM1 і Orai1 у колаген-залежному артеріальному тромбозі у мишей in vivo, і що дефіцит будь-якого з них захищає від колаген-залежного утворення тромбів в артеріях, а також інфаркту головного мозку (Varga-Szabo et. al., J. Exp. Med., 205, 1583-1591, 2008; Braun et. al., Blood, 113, 2056-2063, 2009). Роль опосередкованого STIM1-Orai1 SOCE в утворенні тромбів робить Orai1 можливою мішенню для виліковування тромбозу та пов'язаних станів (Gillo et. al., JBC, 285; 31, 2362923638, 2010). Оскільки білки порового каналу Orai, як показано, є суттєво важливими в передачі сигналу, індукованого зв'язуванням антигенів із клітинними рецепторами на імунокомпетентних клітинах, то можливий лікарський засіб, який взаємодіє з Orai-каналом, може бути здатним модулювати сигналізацію, у такий спосіб впливаючи на секрецію цитокінів, залучених, як зазначено в даному документі вище, під час запальних станів, раку, алергійних порушень, імунних порушень, ревматоїдного артриту, серцево-судинних захворювань, форм тромбоцитопатії, артеріального та/або венозного тромбозу та асоційованих або пов'язаних станів, на які можна чинити сприятливий вплив за допомогою модульовальних властивостей сполук, описаних у даному документі, стосовно до CRAC-каналів. Про деякі сполуки повідомлялося в даній галузі техніки як про модулятори CRAC-каналів. Наприклад, у публікаціях заявок на патенти WO2005009954, WO2006081391, WO2006083477, WO2007089904, WO2009017819, WO2010039238, WO2007087429, WO2007087441 та WO2007087442 розкриваються заміщені біарильні сполуки для модулювання CRAC-каналів. У публікаціях заявок на патенти WO2009076454, WO2010027875, WO2010027875, WO2006081389, WO2005009539, WO2005009954, WO2006034402, US20100152241, WO2009035818, WO2011034962 розкриваються тіофенові похідні для модулювання CRACканалів. Короткий опис даного винаходу Відповідно до одного з аспектів у даному винаході забезпечуються сполуки формули (I): , де кільце E являє собою 5-членне неароматичне гетероциклічне кільце, обране з , X у кожному випадку незалежно обрано з -C(O)-, -CR4R5- та -NR-; Y у кожному випадку незалежно обрано з -C(O)- та -CR4R5-; R обрано з алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -C(O)NR6R7, -C(O)OR6 та -C(O)R6; кільце W обрано з арилу, гетероарилу, циклоалкілу та гетероциклілу; R1, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно обрано з галогену, ціано, нітро, гідроксилу, алкілу, галогеналкілу, алкоксі, галогеналкоксі, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -S(O)nR6, -NR6S(O)2R7, -NR6(CR8R9)nC(O)OR6, -NR6(CR8R9)nC(O)R6, NR6(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)(O)R6, -C(O)R6, -OC(O)R6 та -OC(O)NR6R7; R2, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно обрано з водню, галогену, гідроксилу, ціано, нітро, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкоксі, 2 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 галогеналкоксі, алкенілоксі, алкінілоксі, циклоалкілу, циклоалкоксі, -C(O)OR6, -NR6R7, -C(O)R6, NHS(O)2R7 та -NHC(O)R6; R3, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно обрано з водню, галогену, гідроксилу, алкілу, алкоксі, галогеналкілу, галогеналкоксі, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, C(O)NR6R7 та -C(O)OR6; R4 та R5, які можуть бути однаковими або різними в кожному випадку, незалежно обрано з водню, галогену, -OR10, алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)R6 та -(CR8R9)nC(O)OR6; за умови, що якщо будь-який з R4 або R5 в Y являє собою -OR10, тоді R10 не являє собою водень; або R4 та R5, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати заміщене або незаміщене 3-7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце; або будь-який з R4 та R5 в X та будь-який з R4 та R5 в Y, об'єднані разом, якщо вони приєднані до атомів вуглецю, можуть утворювати 4-7-членне заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце; за умови, що як X, так і Y одночасно не являють собою -C(O)-; кільце D обрано з , 1 2 де A та A незалежно обрано з C та N; L являє собою -C(O)NR11- або -NR11C(O)-; G обрано з S, NR12 та O; R11 у кожному випадку незалежно обрано з водню, алкілу та арилу; R12 обрано з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу; R10 обрано з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу; R6 та R7, які можуть бути однаковими або різними в кожному випадку, незалежно обрано з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу; або R 6 та R7, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати заміщене або незаміщене 3-14членне гетероциклічне кільце; R8 та R9, які можуть бути однаковими або різними в кожному випадку, незалежно обрано з водню, галогену, алкілу та алкоксі; або R8 та R9, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-6-членне циклічне кільце, де циклічне кільце може бути карбоциклічним або гетероциклічним; n являє собою ціле число в діапазоні від 0 до 2, що включає обидва крайні значення; p являє собою ціле число в діапазоні від 0 до 5, що включає обидва крайні значення; q являє собою ціле число в діапазоні від 1 до 4, що включає обидва крайні значення; та де алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, алкоксі, галогеналкоксі, алкенілоксі, алкінілоксі, циклоалкіл, циклоалкоксі, арил, гетероарил, гетероцикліл, де б вони не мали місце, можуть необов'язково бути заміщеними одним або декількома замісниками, незалежно обраними з гідроксі, галогену, ціано, нітро, оксо (=O), тіо (=S), алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкенілу, гетероарилу, x x x гетероциклічного кільця, гетероциклілалкілу, гетероарилалкілу, -C(O)OR , -C(O)R , -C(S)R , x y x y z x y x y x y x y x y -C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -N(R )S(O)R , -N(R )S(O)2R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(S)R , x y z x y x x x y x y x y z NR C(S)NR R , -S(O)2NR R , -OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , -R C(O)OR , -R C(O)NR R , x y x x x y z R C(O)R , -SR та -S(O)2R ; де в кожному випадку R , R та R незалежно обрано з водню, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилалкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероарилу, гетероциклічного кільця, гетероциклілалкільного кільця та гетероарилалкілу; або їх фармацевтично прийнятні солі. Наведені нижче варіанти здійснення є за своїм характером тільки ілюстративними та не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Відповідно до одного варіанта здійснення забезпечуються сполуки формули (Ia): 3 UA 111476 C2 , або їхні фармацевтично прийнятні солі; де кільце 5 обрано з формул (i)-(iv), , кільце W, кільце D, R, R1, R2, R3, R4, R5, R10, "p" та "q" визначені в даному документі вище. Згідно з іншим варіантом здійснення забезпечуються сполуки формули (Ib): , 10 або їхні фармацевтично прийнятні солі; де кільце обрано з формул (i)-(iv), як визначено для формули (Ia); кільце W, кільце D, R, R1, R2, R3, R4, R5, R10, "p" та "q" визначені в даному документі вище. Згідно з іншим варіантом здійснення забезпечуються сполуки формули (Ic): , 15 або їхні фармацевтично прийнятні солі; де кільце 20 обрано з формул (v)-(vii), , кільце W, кільце D, R, R1, R2, R3, R4, R5, "p" та "q" визначені в даному документі вище. Згідно з іншим варіантом здійснення забезпечуються сполуки формули (Id): , або їхні фармацевтично прийнятні солі; 4 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 де кільце обрано з формул (v)-(vii), як визначено для формули (Ic); кільце W, кільце D, R, R1, R2, R3, R4, R5, "p" та "q" визначені в даному документі вище. Слід розуміти, що формули (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id) за своєю структурою охоплюють усі Nоксиди, таутомери, стереоізомери та фармацевтично прийнятні солі, які можуть передбачатися на основі хімічних структур, описаних у даному документі. Згідно з підваріантом здійснення забезпечуються сполуки формул (Ia), (Ib), (Ic) та/або (Id), у яких кільце D являє собою або , 1 2 де A та A незалежно обрано з C та N; G являє собою S або NR 12; "q" дорівнює 1; R3 та R12 визначені в даному документі вище. Відповідно до одного з підваріантів здійснення забезпечуються сполуки формул (Ia), (Ib), (Ic) та/або (Id), у яких кільце W являє собою арил, гетероарил або циклоалкіл. Відповідно до іншого підваріанта здійснення забезпечуються сполуки формул (Ia), (Ib), (Ic) та/або (Id), у яких R1 являє собою галоген, гідроксил, алкіл або алкоксі. Відповідно до іншого підваріанта здійснення забезпечуються сполуки формул (Ia), (Ib), (Ic) та/або (Id), у яких R2 являє собою водень, галоген, гідроксил, алкіл, алкеніл, галогеналкіл, алкоксі, галогеналкоксі, алкенілоксі, алкінілоксі, циклоалкіл, циклоалкоксі, -C(O)OR6, -NR6R7 або -C(O)R6; R6 та R7 визначені в даному документі вище. Відповідно до іншого підваріанта здійснення забезпечуються сполуки формул (Ia), (Ib), (Ic) та/або (Id), у яких R3 являє собою водень, галоген, гідроксі, алкіл, алкоксі, -C(O)NR6R7 або C(O)OR6; R6 та R7 визначені в даному документі вище. В іншому аспекті в даному винаході забезпечується фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку формули (I) та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. В іншому аспекті даного винаходу забезпечується сполука формули (I), застосовна в лікуванні, запобіганні, контролі та/або полегшенні тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією CRAC-каналу. В іншому аспекті в даному винаході забезпечується фармацевтична композиція сполуки формули (I), застосовна в лікуванні, запобіганні, контролі та/або полегшенні тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією CRAC-каналу, у суб'єкта, що потребує цього, шляхом уведення суб'єктові однієї або декількох сполук, описаних у даному документі, у певній кількості. В іншому аспекті в даному винаході забезпечується спосіб модуляції активності йонного каналу, наприклад, CRAC-каналу, шляхом уведення ефективної кількості сполуки формули (I) та/або фармацевтично прийнятних солей. В іншому аспекті в даному винаході забезпечується спосіб модуляції секреції цитокінів, наприклад, IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, IFN-γ та TNF- тощо, шляхом регулювання сигнального шляху цитокінів за допомогою кальциневрину та NFAT клітин. В іншому аспекті даного винаходу представлено способи отримання сполук, описаних у даному документі. Згідно з іншим варіантом здійснення забезпечується спосіб отримання сполук формули (I): , який включає введення сполуки формули (1) до реакції зі сполукою формули (2), 45 , де X' являє собою галоген; кільце E, кільце D, кільце W, L, R 1, R2, R3, p, q та n визначені в 5 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даному документі вище; у присутності каталізатора, обраного з Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, або Pd(OAc)2, або їхньої суміші; ліганду, обраного з BINAP, ксантофосу, або трифенілфосфіну, або їхньої суміші; і основи. Докладний опис даного винаходу Визначення та скорочення Якщо не зазначено інше, наступні вирази, застосовувані в описі та формулі винаходу, мають наведені нижче значення. З метою інтерпретування опису будуть використані наступні визначення, та, коли це доречно, вирази, застосовувані в формі однини, також будуть включати форму множини, і навпаки. Вираз "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначено інше, у даний заявці "оксо" означає групу C(=O). Така оксогрупа може бути частиною або циклу, або ланцюга в сполуках згідно з даним винаходом. Вираз "алкіл" стосується отриманого з алкану вуглеводневого радикала, який містить у кістяку тільки атоми вуглецю та водню, не містить ненасиченості, має від одного до шести атомів вуглецю та приєднаний до залишку молекули за допомогою простого зв'язку, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (трет-бутил) тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі алкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз "алкілен" стосується насиченого двовалентного вуглеводневого радикала, який містить у кістяку тільки атоми вуглецю та водню. Зокрема, "алкілен C 1-C5"означає насичений двовалентний вуглеводневий радикал з атомами вуглецю від одного до шести, наприклад, метилен (-CH2-), етилен (-CH2-CH2-), 2,2-диметилетилен, н-пропілен, 2-метилпропілен тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі алкіленові групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз "алкеніл" стосується вуглеводневого радикала, який містить 2-10 атомів вуглецю та включає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Необмежувальні приклади алкенільних груп включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 1-пропеніл, 1бутеніл, 2-бутеніл тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі алкенільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз "алкініл" стосується вуглеводневого радикала, який містить 2-10 атомів вуглецю та включає щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Необмежувальні приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл, бутиніл тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі алкінільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз "алкоксі" стосується алкільної групи, приєднаної за допомогою кисневого зв'язку. Необмежувальні приклади таких груп являють собою метоксі, етоксі та пропоксі тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі алкоксигрупи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз "алкенілоксі" стосується алкенільної групи, приєднаної за допомогою кисневого зв'язку. Необмежувальні приклади таких груп являють собою вінілоксі, алілоксі, 1-бутенілоксі, 2бутенілоксі, ізобутенілоксі, 1-пентенілоксі, 2-пентенілоксі, 3-метил-1-бутенілоксі, 1-метил-2бутенілоксі, 2,3-диметилбутенілоксі, 1-гексенілоксі тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі алкенілоксигрупи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз "алкінілоксі" стосується алкінільної групи, приєднаної за допомогою кисневого зв'язку. Необмежувальні приклади таких груп являють собою ацетиленілоксі, пропінілоксі, 1-бутинілоксі, 2-бутинілоксі, 1-пентинілоксі, 2-пентинілоксі, 3-метил-1-бутинілоксі, 1-гексинілоксі, 2-гексинілоксі тощо. Вираз "циклоалкіл" стосується неароматичної моно- або поліциклічної кільцевої системи, яка має 3-12 атомів вуглецю, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо. Приклади поліциклічних циклоалкільних груп включають, без обмежень, пергідронафтильну, адамантильну та норборнільну групи, мостикові циклічні групи або спіробіциклічні групи, наприклад, спіро(4,4)нон-2-іл тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі циклоалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або 6 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незаміщеними. Вираз "циклоалкоксі" стосується визначеної в даному документі циклоалкільної групи, приєднаної за допомогою кисневого зв'язку. Необмежувальні приклади таких груп являють собою циклопропоксі, циклобутоксі, циклопентоксі, циклогексилоксі тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі алкоксигрупи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз "циклоалкеніл" стосується неароматичної моно- або поліциклічної кільцевої системи, яка має 3-12 атомів вуглецю та включає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, такої як циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі циклоалкенільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз "циклоалкілалкіл" стосується визначеної вище циклоалкільної групи, безпосередньо зв'язаної з визначеною вище алкільною групою, наприклад, циклопропілметилу, циклобутилметилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, циклогексилетилу тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі циклоалкілалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз "галогеналкіл" стосується визначеної вище алкільної групи, яка є заміщеною на один або декілька атомів галогену, як визначено вище. Галогеналкіл переважно може бути моногалогеналкілом, дигалогеналкілом або полігалогеналкілом, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може мати один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть бути заміщеними на два або більше однакових атомів галогенів або на комбінацію різних атомів галогенів. Полігалогеналкіл є переважно заміщеним на атоми галогенів, аж до 12 таких. Необмежувальні приклади галогеналкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил, дихлорпропіл тощо. Пергалогеналкіл стосується алкілу, усі атоми водню якого заміщені на атоми галогенів. Вираз "галогеналкоксі" стосується визначеної в даному документі галогеналкільної групи, приєднаної за допомогою кисневого зв'язку. Необмежувальні приклади таких груп являють собою моногалогеналкоксі, дигалогеналкоксі або полігалогеналкоксі, включаючи пергалогеналкоксі. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі галогеналкоксигрупи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз "гідроксіалкіл" стосується визначеної вище алкільної групи, яка є заміщеною на одну або декілька гідроксигруп. Гідроксіалкіл переважно є моногідроксіалкілом або дигідроксіалкілом. Необмежувальні приклади гідроксіалкілу включають 2-гідроксіетил, 3-гідроксипропіл, 2гідроксипропіл тощо. Вираз "арил" стосується ароматичного радикала, який має 6-14 атомів вуглецю, включаючи моноциклічні, біциклічні та трициклічні ароматичні системи, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл та біфеніл тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі арильні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз "арилалкіл" стосується визначеної вище арильної групи, безпосередньо зв'язаної з визначеною вище алкільною групою, наприклад, -CH2C6H5 та -C2H4C6H5. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі арилалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. "Карбоциклічне кільце" або "карбоцикл", як застосовується в даному документі, стосується 3-10-членного, насиченого або ненасиченого, моноциклічного, зчленованого біциклічного, спіроциклічного або мостикового поліциклічного кільця, що містить атоми вуглецю, яке може бути необов'язково заміщеним, наприклад, карбоциклічні кільця включають, без обмежень, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілен, циклогексанон, арил, нафтил, адамантил тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі карбоциклічні групи або кільця, описані або заявлені в даному документі, можуть бути ароматичними або неароматичними. Вирази "гетероциклічне кільце", або "гетероциклільне кільце", або "гетероцикліл", якщо не визначено інше, стосуються заміщеного або незаміщеного неароматичного 3-15-членного кільця, яке включає атоми вуглецю та один або декілька гетероатомів, незалежно обраних з N, O або S. Гетероциклічне кільце може бути моно-, бі- або трициклічною кільцевою системою, яка може включати зчленовані, мостикові або спірокільцеві системи, і атоми азоту, вуглецю, кисню 7 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або сірки в гетероциклічному кільці можуть бути необов'язково окисненими до різних окисних станів. На додаток, атом азоту може бути необов'язково кватернізований, гетероциклічне кільце або гетероцикліл може необов'язково містити один або декілька олефінових зв'язків, і один або два атоми вуглецю в гетероциклічному кільці або гетероциклілі можуть нести -C(O)-, -C(=Nалкіл)- або -C(=N-циклоалкіл) тощо. Необмежувальні приклади гетероциклічних кілець включають азепініл, азетидиніл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензопіраніл, хроманіл, діоксоланіл, діоксафосфоланіл, декагідроізохіноліл, інданіл, індолініл, ізоіндолініл, ізохроманіл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксазолініл, оксазолідиніл, 2-оксопіперазиніл, 2оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, пергідроазепініл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піперидиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, хінуклідиніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон тощо. Гетероциклічне кільце може бути приєднаним до основної структури за будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, що зумовлює утворення стабільної структури. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі гетероциклільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз "гетероарил", якщо не визначено інше, стосується заміщеного або незаміщеного 5-14членного ароматичного гетероциклічного кільця з одним або декількома гетероатомами, незалежно обраними з N, O або S. Гетероарил може бути моно-, бі- або трициклічною кільцевою системою. Гетероарильне кільце може бути приєднаним до основної структури за будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, що зумовлює утворення стабільної структури. Необмежувальні приклади гетероарильного кільця включають оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, фурил, індоліл, ізоіндоліл, піроліл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, карбазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, цинолініл, нафтиридиніл, птеридиніл, пуриніл, хіноксалініл, хіноліл, ізохіноліл, тіадіазоліл, індолізиніл, акридиніл, феназиніл, фталазиніл тощо. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі гетероарильні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз "гетероциклілалкіл" стосується гетероциклічного кільцевого радикала, безпосередньо зв'язаного з алкільною групою. Гетероциклілалкільний радикал може бути приєднаним до основної структури за будь-яким атомом вуглецю в алкільній групі, що зумовлює утворення стабільної структури. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі гетероциклілалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз "гетероарилалкіл" стосується гетероарильного кільцевого радикала, безпосередньо зв'язаного з алкільною групою. Гетероарилалкільний радикал може бути приєднаним до основної структури за будь-яким атомом вуглецю в алкільній групі, що зумовлює утворення стабільної структури. Якщо не викладено або не перелічено зворотне, усі гетероарилалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Якщо не визначено інше, вираз "заміщений", як застосовується в даному документі, стосується групи або фрагмента, що має один або декілька замісників, приєднаних до структурного кістяка групи або фрагмента. Такі замісники включають, без обмежень, гідроксі, галоген, карбоксил, ціано, нітро, оксо (=O), тіо (=S), алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, аміно, гетероарил, гетероциклічне кільце, x x x x y x y z гетероциклілалкіл, гетероарилалкіл, -C(O)OR , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)NR R , -NR C(O)NR R , x y x y x y x y x y x y z x y x N(R )S(O)R , -N(R )S(O)2R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR C(S)NR R , -S(O)2NR R , -OR , x x y x y x y z x y x x OC(O)R , -OC(O)NR R , -R C(O)OR , -R C(O)NR R , -R C(O)R , -SR та -S(O)2R ; де в кожному x y z випадку R , R та R незалежно обрано з водню, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилалкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероарилу, гетероциклічного кільця, гетероциклілалкільного кільця та гетероарилалкілу. Фраза "може необов'язково бути заміщеним" стосується фрагмента або групи, яка може бути або може не бути заміщеною. Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути або може не бути заміщеним, і що опис включає як заміщені, так і незаміщені арильні радикали. "Стереоізомер" стосується сполуки, яка має однакові атоми, що зв'язані за допомогою однакових зв'язків, але мають різні просторові орієнтації, які не є взаємозамінними. У даному винаході передбачаються різні стереоізомери та їхні суміші, і включаються енантіомери та діастереомери. У даний винахід також включаються геометричні ізомери "E" або "Z", або такі із цис- або транс-конфігурацією сполуки, які мають або подвійний зв'язок, або заміщену циклоалкільну кільцеву систему. 8 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Таутомер" стосується сполуки, яка зазнає швидких протонних зсувів від одного атома сполуки до іншого атома сполуки. Деякі сполуки, описані в даному документі, можуть існувати як таутомери з різними точками приєднання водню. Окремі таутомери, а також їхня суміш охоплені сполуками формули (I). Вираз "лікування" або "виліковування" статусу, захворювання, порушення, стану або синдрому включають: (a) запобігання або затримку виникнення клінічних симптомів статусу, захворювання, порушення, стану або синдрому, які розвиваються в суб'єкта, що може страждати на або бути схильним до статусу, захворювання, порушення, стану або синдрому, але ще не зазнає або не проявляє клінічні або субклінічні симптоми статусу, захворювання, порушення, стану або синдрому; (b) інгібування статусу, захворювання, порушення, патологічного стану або синдрому, тобто купірування або зниження темпів розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних або субклінічних симптомів; c) полегшення тяжкості захворювання, порушення або стану, або щонайменше одного з їхніх клінічних або субклінічних симптомів; та/або (d) послаблення захворювання, тобто викликання регресії статусу, порушення або стану, або щонайменше одного з їхніх клінічних або субклінічних симптомів. Вирази "модулювати", або "модулювання", або "модуляція" стосуються зменшення або інгібування кількості, якості або ефекту конкретного типу активності, функції або молекули; як приклад, блокування або інгібування активовуваного вивільненням кальцію кальцієвого (CRAC) каналу. Будь-яка така модуляція, чи то часткове, чи то повне інгібування, іноді в даному документі має назву "блокування", а відповідні сполуки - "блокаторів". Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом є застосовними як модулятори CRAC-каналу. Вираз "суб'єкт" включає ссавців, переважно людей та інших тварин, таких як свійські тварини; наприклад, домашні кімнатні тварини, включаючи котів та собак. "Терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки, яка під час введення суб'єктові, що потребує цього, є достатньою, щоб викликати бажаний ефект. "Терапевтично ефективна кількість" буде варіювати залежно від сполуки, захворювання та його тяжкості, віку, ваги, фізичного стану та чутливості суб'єкта, що підлягає лікуванню. Фармацевтично прийнятні солі Сполуки згідно з даним винаходом можуть утворювати солі. У випадках, коли сполуки є достатньо основними або кислими, щоб утворювати стабільні нетоксичні кислі або основні солі, уведення сполуки як фармацевтично прийнятної солі може бути доречним. Необмежувальні приклади фармацевтично прийнятних солей являють собою солі приєднання органічних кислот, утворені за допомогою додавання кислот, які утворюють фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, -кетоглутарат, -гліцерофосфат, форміат, фумарат, пропіонат, гліколят, лактат, піруват, оксалат, малеат та саліцилат. Можуть також бути утворені придатні неорганічні солі, включаючи сульфатні, нітратні, бікарбонатні, карбонатні солі, гідробромат та сіль фосфорної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі можна отримати за допомогою стандартних способів, добре відомих у даній галузі техніки, наприклад, шляхом уведення достатньо основної сполуки, такої як амін, до реакції з придатною кислотою, що забезпечує фізіологічно прийнятний аніон. Також можна отримати солі лужних металів (наприклад, натрію, калію або літію) або лужноземельних металів (наприклад, кальцію) карбонових кислот. Стосовно до всіх сполук, описаних формулою (I), даний винахід поширюється на стереоізомерні форми та їхні суміші. Різні стереоізомерні форми згідно з даним винаходом можна відокремити одне від одного за допомогою способу, відомого в даній галузі техніки, або даний ізомер можна отримати шляхом стереоспецифічного або асиметричного синтезу. Також передбачаються таутомерні форми та суміші сполук, описаних у даному документі. Якщо не зазначено інше, у даний заявці "захисна група" стосується груп, призначених для захисту іншої лабільної групи, наприклад, аміногрупи, карбоксигрупи тощо, за конкретних умов реакції. Різні захисні групи разом зі способами захисту та зняття захисту є, як правило, відомими для фахівця в даній галузі. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York є включеним у даний документ щодо цього як посилання. У даному винаході переважні захисні групи для аміногрупи являють собою трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, ацетил тощо; тоді як переважними захисними групами для карбоксигрупи є групи складних ефірів, амідів тощо. Фармацевтичні композиції Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули (I). Зокрема, фармацевтичні композиції містять терапевтично ефективну кількість щонайменше 9 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 однієї сполуки формули (I) та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач (такий як носій або розріджувач). Фармацевтичні композиції переважно включають сполуку або сполуки, описані в даному документі, у кількості, достатній для модуляції активовуваного вивільненням кальцію кальцієвого (CRAC) каналу, для лікування опосередкованих CRACканалом захворювань, таких як запальні захворювання, аутоімунні захворювання, алергійні порушення, трансплантація органів, рак та серцево-судинні порушення, під час введення суб'єктові. Сполуку згідно з даним винаходом можна включати до складу з фармацевтично прийнятним наповнювачем (таким як носій або розріджувач), або розводити носієм, або поміщати в носій, який може бути у формі капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Фармацевтично прийнятний наповнювач включає фармацевтичний засіб, який сам по собі не індукує вироблення антитіл, що завдають шкоди особі, яка отримує композицію, і який можна вводити без неспецифічної токсичності. Приклади придатних носіїв включають, без обмежень, воду, розчини солей, спирти, поліетиленгліколі, полігідроксіетоксильовану рицинову олію, олію земляного горіха, оливкову олію, желатин, лактозу, гіпс, цукрозу, декстрин, карбонат магнію, цукор, циклодекстрин, амілозу, стеарат магнію, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеариновокислі або нижчі алкілові ефіри целюлози, саліцилову кислоту, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, складний жирнокислотний ефір пентаеритриту, поліоксіетилен, гідроксиметилцелюлозу та полівінілпіролідон. Фармацевтична композиція може також включати один або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних засобів, змочувачів, емульгаторів, суспендувальних засобів, консервантів, солей, які впливають на осмотичний тиск, буферів, підсолоджувачів, ароматизувальних засобів, барвників або будь-яку комбінацію вказаного вище. Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом можна скласти так, щоб забезпечити швидке, уповільнене або відтерміноване вивільнення активного інгредієнта після введення суб'єктові шляхом використання способів, відомих у даній галузі техніки. Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можна отримати за допомогою загальноприйнятих методик, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, активну сполуку можна змішати з носієм, або розвести носієм, або помістити в носій, який може бути у формі ампули, капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Якщо носій слугує як розріджувач, він може бути твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, яка виступає в ролі середовища, наповнювача або субстрату для активної сполуки. Активна сполука може бути адсорбованою на гранульованому твердому контейнері, наприклад, на саше. Фармацевтичні композиції можна вводити в загальноприйнятих формах, наприклад, капсулах, таблетках, аерозолях, розчинах, суспензіях або продуктах для місцевого нанесення. Шляхом уведення може бути будь-який шлях, яким активна сполука згідно з даним винаходом ефективно переноситься до належного або бажаного місця докладання дії. Придатні шляхи введення включають, без обмежень, пероральний, назальний, легеневий, трансбукальний, субдермальний, інтрадермальний, трансдермальний, парентеральний, ректальний, ін'єкція депо-препарату, підшкірний, внутрішньовенний, інтрауретральний, внутрішньом'язовий, інтраназальний, офтальмічний (як, наприклад, з офтальмічним розчином) або місцевий (як, наприклад, з маззю місцевої дії). Тверді пероральні склади включають, без обмежень, таблетки, капсули (м'які або тверді желатинові), драже (які містять активний інгредієнт у формі порошку або пігулки), ліпашки та пастилки. Таблетки, драже, або капсули, що мають носій або сполучну речовину на основі тальку та/або вуглеводу, або подібні є особливо придатними для перорального застосування. Рідкі склади включають, без обмежень, сиропи, емульсії, желе та стерильні ін'єкційні рідини, такі як водні або неводні рідкі суспензії або розчини. Для парентерального застосування особливо придатними є сполуки у формі ін'єкційних розчинів або суспензій. Рідкі сполуки включають, без обмежень, сиропи, емульсії, суспензії, розчини, желе й стерильні ін'єкційні рідини, такі як водні або неводні рідкі суспензії або розчини. Для парентерального застосування особливо придатними є ін'єкційні розчини або суспензії, переважно водні розчини з активною сполукою, розчиненою у полігідроксильованій рициновій олії. Фармацевтичний препарат переважно перебуває в стандартній лікарській формі. У такій формі препарат розділено на стандартні дози, які містять належні кількості активного компонента. Стандартна лікарська форма може бути впакованим препаратом, при цьому упаковка містить окремі кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули й порошки у флаконах або ампулах. Також стандартна лікарська форма може бути капсулою, таблеткою, 10 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 саше або пастилкою самою по собі, або вона може бути належною кількістю будь-яких з них в упакованій формі. Стосовно до введення пацієнтам-людям загальна добова доза сполук згідно з даним винаходом залежить, як відомо, від способу введення. Наприклад, під час перорального введення може знадобитися більш висока загальна добова доза, ніж під час внутрішньовенного (безпосередньо в кров). Кількість активного компонента в стандартній дозі препарату може варіювати або коректуватися від 0,1 мг до 10000 мг, більш звичайно від 1,0 мг до 1000 мг та найбільш звичайно від 10 мг до 500 мг відповідно до дієвості активного компонента або до способу введення. Придатні дози сполук для застосування в лікуванні захворювань, порушень, синдромів і станів, описаних у даному документі, можуть визначити фахівці у відповідній галузі техніки. Терапевтичні дози звичайно ідентифікують за допомогою дослідження з метою визначення оптимальної дози в людей на основі попередніх даних, отриманих у дослідженнях на тваринах. Дози повинні бути достатніми, щоб привести в результаті до бажаної терапевтичної користі, не спричиняючи небажані побічні ефекти в пацієнта. Наприклад, добове дозування модулятора CRAC-каналу може перебувати в діапазоні від близько 0,1 до близько 30,0 мг/кг. Фахівці в даній галузі цілком можуть також застосовувати й регулювати спосіб уведення, лікарські форми, придатні фармацевтичні наповнювачі, розріджувачі або носії. Усі зміни та модифікації передбачаються в межах обсягу даного винаходу. Спосіб виліковування У додатковому варіанті здійснення даний винахід спрямовано на виліковування або профілактику запальних станів шляхом уведення ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Запалення є частиною нормальної відповіді хазяїна на інфекцію та ушкодження або піддавання дії певних речовин, схильних до його викликання. Запалення починається з імунологічного процесу усунення патогенів та токсинів, які здійснюють вторгнення, з відновленням ушкодженої тканини. Отже, ці відповіді є надзвичайно впорядкованими та контрольованими. Однак, надмірне або неадекватне запалення сприяє низці гострих та хронічних захворювань у людей і характеризується виробленням запальних цитокінів, ейкозаноїдів, які походять від арахідонової кислоти (простагландинів, тромбоксанів, лейкотрієнів та інших окиснених похідних), інших запальних засобів (наприклад, активних форм кисню) та адгезивних молекул. Як застосовується в даному документі, вираз "запальні стани" визначений як захворювання, або порушення, або аномалія, що характеризується залученням запальних шляхів, які призводять до запалення, і що може зумовлюватися дисрегуляцією нормальної імунної відповіді або бути стимульованим за її допомогою. Сполука (сполуки) згідно з даним винаходом є застосовною у виліковуванні запальних станів, включаючи, без обмежень, захворювання багатьох систем органів, такі як (кістковом'язові) артрит, міозит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, подагра, подагричний артрит, гостра псевдоподагра, синдром Рейтера, анкілозивний спондилоартрит, псоріатичний артрит, дерматоміозит; (легеневі) плеврит, пневмофіброз, вузли в легенях, рестриктивне легеневе захворювання, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS), (серцево-судинні) стеноз аортального клапана, рестеноз, форми аритмії, коронарний артеріїт, міокардит, перикардит, синдром Рейно, системний васкуліт, ангіогенез, атеросклероз, ішемічну хворобу серця, тромбоз, інфаркт міокарда; (шлунковокишкові) порушення моторики, дисфагію, запальні захворювання кишківника, панкреатит, (сечостатеві) інтерстиціальний цистит, нирковий канальцевий ацидоз, уросепсис, (шкірні) пурпуру, васкуліт, склеродермію, екзему, псоріаз, (неврологічні) порушення центральної нервової системи, краніальну та периферичну форми невропатії, периферичну невропатію, радикулопатію, стиснення спинного мозку або кінського хвоста із втратою чутливості та рухової активності, розсіяний склероз (MS), (психічні) когнітивну дисфункцію, хворобу Альцгеймера, (пухлинні) лімфому, запалення, асоційоване з раком, (офтальмологічні) іридоцикліт, сухий кератокон'юнктивіт, увеїт, (гематологічні) хронічну анемію, тромбоцитопенію, (ренальні) амілоїдоз нирки, гломерулонефрит, ниркову недостатність та інші захворювання, такі як туберкульоз, лепра, саркоїдоз, сифіліс, синдром Шегрена, цистит, фіброміалгія, фіброз, септичний шок, ендотоксиновий шок, післяопераційні ускладнення, системний червоний вовчак (SLE), артеріопатія, асоційована із трансплантацією, реакція "трансплантат проти хазяїна", відторгнення алотрансплантата, хронічне відторгнення трансплантата. Запальні захворювання кишківника також включають хворобу Крона, неспецифічний виразковий коліт, недиференційований коліт, виразково-некротичний ентероколіт та інфекційний коліт. 11 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Алергійні порушення" визначають як порушення/захворювання, спричинювані комбінацією генетичних чинників та чинників навколишнього середовища, які зумовлюють порушення імунної системи за типом гіперчутливості. Алергійні захворювання характеризуються надлишковим виробленням імуноглобуліну E (Ige), дегрануляцією мастоцитів, еозинофілією тканин та гіперсекрецією слизу, що зумовлює надмірну запальну відповідь. Такі відповіді також мають місце під час інфекції, спричинюваної багатоклітинними паразитами, та пов'язані з виробленням характерного набору цитокінів клітинами типу T-хелперів 2 (Th). Наприклад, астма являє собою хронічний запальний стан легень, що характеризується надлишковою чутливістю легень до стимулів як інфекцій, алергенів та подразників, пов'язаних з навколишнім середовищем. Алергійні реакції можуть також бути зумовленими їжею, укусами комах та реакціями на медикаменти, такі як аспірин, і антибіотики, такі як пеніцилін. Симптоми харчової алергії включають біль у животі, метеоризм, блювоту, діарею, сверблячу шкіру та набрякання шкіри під час висипання. Харчові алергії рідко спричиняють респіраторні (астматичні) реакції або риніт. Під час укусів комах, дії антибіотиків та певних медикаментів виробляється системна алергійна відповідь, яка також має назву анафілаксії. Основний терапевтичний інтерес до CRAC під час алергійних порушень походить з його ролі в лімфоцитах та мастоцитах, при цьому активація CRAC є необхідною умовою для активації лімфоцитів. Сполука (сполуки) згідно з даним винаходом є застосовною у виліковуванні алергійних порушень, включаючи, без обмежень, атопічний дерматит, атопічну екзему, сінну лихоманку, астму, кропив'янку (включаючи хронічну ідіопатичну кропив'янку), весняний кон'юнктивіт, алергійний ринокон'юнктивіт, алергійний риніт (сезонний та цілорічний), синусит, отит середнього вуха, алергійний бронхіт, алергійний кашель, алергійний бронхолегеневий аспергільоз, анафілаксію, побічну реакцію на лікарський засіб, форми харчової алергії та реакції на отруту жалких комах. Ще в одному варіанті здійснення даний винахід спрямовано на виліковування "імунних порушень" або запобігання їм шляхом уведення ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування суб'єктів з імунними порушеннями. Як застосовується в даному документі, вираз "імунне порушення" та подібні вирази означають захворювання, порушення або стан, спричинений дисфункцією або порушенням функціонування імунної системи в цілому або будь-якого з її компонентів, включаючи аутоімунні порушення. Такі порушення можуть бути вродженими або набутими та можуть характеризуватися тим, що компонент (компоненти) імунної системи стають ураженими, або тим, що імунна система або її компоненти набувають підвищеної активності. Імунні порушення включають такі спостережувані у тварин (включаючи людей) захворювання, порушення або стани, які мають імунний компонент, і такі, які виникають головним чином або цілковито завдяки опосередкованим імунною системою механізмам. Додатково, інші опосередковані імунною системою захворювання, такі як реакція "трансплантат проти хазяїна" та алергійні порушення, будуть включені в даному документі у визначення імунних порушень. Оскільки багато імунних порушень спричиняються запаленням або призводять до запалення, існує деяке перекривання порушень, які вважаються імунними порушеннями, і запальних порушень. Стосовно до цілі даного винаходу, щодо такого порушення, яке перекривається, його можна вважати або імунним порушенням, або запальним порушенням. Аутоімунне порушення являє собою стан, який трапляється, коли імунна система помилково атакує та руйнує власні клітини, тканини та/або органи організму. Це може зумовити тимчасову або постійну деструкцію одного або декількох типів тканин організму, аномальний ріст органа, зміни функції органа тощо. Наприклад, відбувається деструкція клітин підшлункової залози, які виробляють інсулін, під час цукрового діабету 1 типу. Різні аутоімунні порушення можуть націлюватися на різні тканини, органи або системи тварини, у той час як деякі аутоімунні порушення націлюються на різні тканини, органи або системи різних тварин. Наприклад, аутоімунну реакцію спрямовано на шлунково-кишковий тракт під час неспецифічного виразкового коліту та на нервову систему під час розсіяного склерозу, тоді як під час системного червоного вовчака (вовчака) уражені тканини та органи можуть варіювати серед осіб з одним і тим самим захворюванням. Наприклад, одна людина з вовчаком може мати уражену шкіру та суглоби, тоді як інша може мати уражену нирку, шкіру та легені. Конкретні аутоімунні порушення, інтенсивність яких можна зменшити за допомогою сполук та способів згідно з даним винаходом, включають, без обмежень, аутоімунні порушення шкіри (наприклад, псоріаз, герпетиформний дерматит, звичайна пухирчатка та вітиліго), аутоімунні порушення шлунково-кишкової системи (наприклад, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, первинний біліарний цироз та аутоімунний гепатит), аутоімунні порушення ендокринних 12 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залоз (наприклад, цукровий діабет 1 типу або опосередкований імунною системою, хвороба Грейвса, тиреоїдит Хашимото, аутоімунні оофорит та орхіт та аутоімунне порушення надниркових залоз), аутоімунні порушення декількох органів (включаючи захворювання сполучної тканини та кістково-м'язової системи) (наприклад, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, склеродермія, поліміозит, дерматоміозит, форми спондилоартропатії, такі як анкілозивний спондилоартрит, та синдром Шегрена), аутоімунні порушення нервової системи (наприклад, розсіяний склероз, тяжка міастенія, форми аутоімунної невропатії, такі як ГієнаБарре, та аутоімунний увеїт), аутоімунні порушення крові (наприклад, аутоімунна гемолітична анемія, перніціозна анемія та аутоімунна тромбоцитопенія) та аутоімунні порушення кровоносних судин (наприклад, артеріїт скроневих артерій, антифосфоліпідний синдром, форми васкулітів, такі як гранулематоз Вегенера та хвороба Бехчета). "Виліковування імунного порушення" у даному документі стосується введення сполуки або композиції згідно з даним винаходом окремо або в комбінації з іншими засобами суб'єктові, що має імунне порушення, ознаку або симптом такого захворювання або чинник ризику такого захворювання, з метою вилікувати, послабити, змінити, вплинути на або запобігти такому порушенню, або ознаці або симптому такого захворювання, або схильності до нього. В іншому варіанті здійснення даний винахід спрямовано на виліковування або запобігання раку шляхом уведення ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. У даній галузі техніки повідомляли, що STIM1 та Orai1 є суттєво важливими в in vitro міграції пухлинних клітин та in vivo метастазуванні пухлин. Таким чином, залучення депо-керованого 2+ входу Ca під час метастазування пухлин приводить білки STIM1 і Orai1 до стану можливих мішеней стосовно до терапії раку (Yang et. al., Cancer Cell, 15, 124-134, 2009). Додатковими доступними літературними джерелами із залучення CRAC-каналу під час раку є Abeele et. al., Cancer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et al., J. Biol. Chem., 285; 25, 19173-19183, 2010. Сполуку (сполуки) згідно з даним винаходом можна застосовувати у виліковуванні форм раку та/або його метастазування, включаючи, без обмежень, рак молочної залози, рак легень, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак товстої кишки, рак шиї, рак нирки, рак сечового міхура, рак щитовидної залози, рак крові, рак шкіри тощо. Ще в одному варіанті здійснення даний винахід спрямовано на виліковування або профілактику алергійних порушень шляхом уведення ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Ще в одному варіанті здійснення даний винахід спрямовано на виліковування або профілактику серцево-судинних захворювань або порушень шляхом уведення ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування суб'єктів із серцевосудинними порушеннями. "Серцево-судинне порушення" стосується структурної та функціональної аномалії серця та кровоносних судин, яка включає захворювання, включаючи, без обмежень, атеросклероз, захворювання коронарної артерії, аритмію, серцеву недостатність, гіпертензію, захворювання аорти та її гілок, порушення периферичної судинної системи, аневризму, ендокардит, перикардит, захворювання серцевого клапана. Воно може бути вродженим або набутим. Однією з основних патологічних ознак усіх цих захворювань є закупорені та ущільнені артерії, які перешкоджають потоку крові до серця. Ефекти відрізняються залежно від того, які судини закупорено бляшками. Закупорювання артерій, які несуть збагачену киснем кров, зумовлює захворювання коронарної артерії, біль в грудях або серцевий напад. Якщо артерії, що досягають мозку, уражені, це призводить до минущого ішемічного порушення або інсульту. Якщо судини рук або ніг уражені, це призводить до захворювання периферичних судин. Оскільки багато серцево-судинних захворювань можуть також бути пов'язаними з або виникати внаслідок форм тромбоцитопатії, існує деяке перекривання порушень, які вважаються такими, що належать до категорії серцево-судинних порушень, та форм тромбоцитопатії. Стосовно до цілі даного винаходу, щодо такого порушення, яке перекривається, його можна вважати або серцево-судинним порушенням, або тромбоцитопатією. STIM1 розташований на ендоплазматичному ретикулумі (ER) та функціонує як сенсор кальцію. Orai1 являє собою пороутворювальну субодиницю кальцієвого каналу, розташованого на плазматичній мембрані, при цьому виснаження запасів кальцію в ендоплазматичному ретикулумі визначається за допомогою STIM1, і кальцій входить крізь Orai1 для поповнення ендоплазматичного ретикулуму. Цей шлях заповнення кальцієм має назву депо-керованого входу кальцію (SOCE), який відіграє важливу роль у гомеостазі кальцію, клітинній дисфункції та має важливе значення під час серцево-судинних захворювань. У кардіоміоцитах кальцій не тільки залучений до електромеханічного спряження, однак також виступає як сигнальна молекула, що сприяє гіпертрофії серця. Гіпертрофовані серця сприйнятливі до аномалій серцевого ритму та мають порушене розслаблення. Клітини гладкої мускулатури судин (VSMC) 13 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідають за підтримку тонусу судин. Порушення VSMC, які, як правило, проявляються як зміна фенотипу, залучено до патогенезу багатьох судинних захворювань, таких як атеросклероз, гіпертензія та рестеноз. SOCE, як виявили, також збільшується в клітинах гладкої мускулатури коронарних судин свиней під час метаболічного синдрому (MetS). Сполуку згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування неоінтимальної гіперплазії, оклюзивних судинних захворювань, MetS, що є комбінацією внутрішніх порушень, які включають захворювання коронарної артерії, інсульт та діабет 2 типу, аневризми черевної аорти, стенокардії, минущого ішемічного порушення, інсульту, оклюзивного захворювання периферичних артерій, яке включає запалення, активацію системи комплементу, фібриноліз, ангіогенез та/або захворювання, пов'язані з FXII-індукованим утворенням кінінів, такі як спадковий ангіоневротичний набряк, бактеріальна інфекція легень, інфекція, спричинювана трипаносомами, гіпотензивний шок, панкреатит, хвороба Шагаса, тромбоцитопенія або суглобова подагра, інфаркту міокарда, тромбопілефлебіту, який призводить до гіпертензії, легеневої гіпертензії, тромбозу глибоких вен, тромбозу яремної вени, системного сепсису, емболії легень та набряку диска зорового нерва, синдрому Бадда-Кіарі, хвороби ПеджетаШреттера, тромбозу венозних синусів твердої мозкової оболонки, ішемічної кардіоміопатії, гіпертрофічної кардіоміопатії, аритмогенної кардіоміопатії правого шлуночка, стенокардії Принцметала, хвороби Гебердена, хронічної венозної недостатності, гострого коронарного синдрому, ендокардиту, концептуальної апраксії, стенозу клапана легеневого стовбура, тромбофлебіту, шлуночкової тахікардії, артеріїту скроневих артерій, тахікардії, пароксизмальної форми фібріляції передсердь, персистентної форми фібріляції передсердь, постійної форми фібріляції передсердь, дихальної синусової аритмії, розшарування сонної артерії, цереброваскулярних захворювань, включаючи геморагічний інсульт та ішемічний інсульт (де тромбо-запальний каскад зумовлює розвиток інфаркту), кардіомегалії, ендокардиту, перикардиту, ексудативного перикардиту. Порок клапана серця, судинні захворювання або запалення судин є результатом розриву атеросклеротичної бляшки, що ініціює утворення тромбів. Активація тромбоцитів відіграє важливу роль під час запалення судин, яке призводить до інфаркту міокарда та ішемічного інсульту, при цьому сполука згідно з даним винаходом буде запобігати активації тромбоцитів та утворенню бляшок і також може бути застосовною у лікуванні всіх захворювань периферичних судин (PVD), тромбоемболії легеневої артерії та венозного тромбозу. "Виліковування серцево-судинних порушень" у даному документі стосується введення сполуки або композиції згідно з даним винаходом окремо або в комбінації з іншими засобами суб'єктові, що має серцево-судинне захворювання, ознаку або симптом такого захворювання або чинник ризику такого захворювання, з метою вилікувати, послабити, змінити, вплинути на або запобігти такому порушенню, або ознаці або симптому такого захворювання, або схильності до нього. Ще в одному варіанті здійснення даний винахід спрямовано на виліковування форм "тромбоцитопатії" або запобігання їм шляхом уведення ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Форми тромбоцитопатії: сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування суб'єктів з формами тромбоцитопатії. Тромбоцитопатія являє собою аномалію тромбоцитів або їхніх функцій. Вона може бути вродженою або набутою. Вона може спричиняти тенденцію до тромбозу або кровотечі або може бути частиною більш обширного порушення, такого як мієлодисплазія. Форми тромбоцитопатії включають такі судинні порушення, які виникають внаслідок дисфункції тромбоцитів або системи згортання, або захворювання або ускладнення, які виникають у результаті часткового або повного обмеження потоку крові до різних органів або систем внаслідок таких форм тромбоцитопатії. Форми тромбоцитопатії будуть, таким чином, включати, без обмежень, захворювання внаслідок тромбозу поверхневих вен, захворювання внаслідок тромбозу глибоких вен, захворювання внаслідок артеріального тромбозу, захворювання периферичних судин, тромбофілію, тромбофлебіт, форми емболії, тромбоемболію, ішемічні серцево-судинні захворювання, включаючи, без обмежень, міокардіальну ішемію, стенокардію, ішемічні цереброваскулярні захворювання, включаючи, без обмежень, інсульт, минуще ішемічне порушення, тромбоз венозних синусів твердої мозкової оболонки (CVST), і ускладнення, що виникають внаслідок форм тромбоцитопатії. Крім того, порушення, пов'язане з утворенням тромбів у венах або артеріях, може бути запаленням, активацією системи комплементу, фібринолізом, ангіогенезом та/або захворюваннями, пов'язаними з FXII-індукованим утворенням кінінів, такими як спадковий ангіоневротичний набряк, бактеріальна інфекція легень, інфекція, спричинювана трипаносомами, гіпотензивний шок, панкреатит, хвороба Шагаса, тромбоцитопенія або суглобова подагра. 14 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 За звичайних обставин, якщо в ендотеліальних клітинах, що вистилають кровоносні судини, є розриви, тромбоцити взаємодіють із фактором фон Віллебранда (vWF) за допомогою комплексу мембранного глікопротеїну 1b, сприяючи закриттю розриву. Комплекс глікопротеїнів Iib/Ia привертає інші тромбоцити, які об'єднуються з утворенням скупчень. Тромбоцити містять гранули, які руйнуються з вивільненням фібриногену, vWF, тромбоцитарного фактора росту, аденозин-5'-дифосфату (ADP), кальцію та 5-гідрокситриптаміну (5-HT) - серотоніну. Усе це сприяє утворенню гемостатичної пробки (первинний гемостаз). Активовані тромбоцити також синтезують тромбоксан A2 з арахідонової кислоти, а також представляють негативно заряджені фосфоліпіди на зовнішньому листку мембранного бішару тромбоцитів. Ця негативно заряджена поверхня забезпечує сайти зв'язування для ферментів та кофакторів системи згортання. Загальний ефект, отже, полягає в стимуляції системи згортання з утворенням згустку (вторинний гемостаз). Таким чином, фізіологічна активація тромбоцитів та утворення тромбів є суттєво важливими для зупинки кровотечі у випадку судинного ушкодження, тоді як під час патологічних станів це може призвести до оклюзії судин внаслідок порушеного стимулювання такого ж процесу в уражених судинах, що призводить до тромбозу, тромбоемболії або ішемії тканин життєво важливих органів. Головний етап активації тромбоцитів являє собою агоніст-індуковане підвищення внутрішньоклітинної концентрації Ca(2+). Це відбувається, з одного боку, за допомогою вивільнення Ca(2+) із внутрішньоклітинних депо та, з іншого боку, за допомогою припливу Ca(2+) з позаклітинного простору. У тромбоцитах основний шлях припливу Ca(2+) реалізується за допомогою депо-керованого входу Ca(2+) (SOCE), індукованого виснаженням депо. STIM1 є сенсором Ca(2+) у мембрані ендоплазматичного ретикулуму (ER), тоді як Orai1 є основним депо-керованим каналом Ca(2+) (SOC) у плазматичній мембрані, який відіграє ключову роль в SOCE у тромбоцитів. "Виліковування тромбоцитопатії" у даному документі стосується введення сполуки або композиції згідно з даним винаходом окремо або в комбінації з іншими засобами суб'єктові, що має тромбоцитопатію, ознаку, або симптом, або ускладнення такого захворювання, або чинник ризику такого захворювання, з метою вилікувати, послабити, змінити, вплинути на або запобігти такому порушенню, або його ознаці або симптому, або схильності до нього. Загальні способи отримання Сполуки згідно з даним винаходом, включаючи сполуки загальної формули (I) і конкретні приклади, отримують за допомогою послідовностей реакцій, проілюстрованих на схемах синтезу 1-5, де кільце E, кільце W, кільце D, L, R1, R2, R3, "n", "p" та "q" визначені в даному документі вище. Вихідні матеріали є комерційно доступними або можуть бути отримані за допомогою способів, описаних у даному документі, або способів, відомих у даній галузі техніки. Крім того, на наступних схемах синтезу, де згадуються конкретні кислоти, основи, реагенти, засоби сполучення, розчинники тощо, зрозуміло, що інші основи, кислоти, реагенти, засоби сполучення, розчинники тощо, відомі в даній галузі техніки, також можна застосовувати, та, отже, їх включено до обсягу даного винаходу. Зміни умов реакцій та параметрів, таких як температура, тиск, тривалість реакції тощо, які можна застосовувати, як відомо в даній галузі техніки, також перебувають у межах обсягу даного винаходу. Усі ізомери сполук, описаних на цих схемах, якщо не визначено інше, також охоплено обсягом даного винаходу. Сполуки, отримані за допомогою загальних послідовностей реакцій, можуть мати недостатню чистоту. Ці сполуки можна очистити за допомогою будь-якого зі способів очищення органічних сполук, відомих у даній галузі техніки, наприклад, кристалізації або колонкової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію, застосовуючи різні розчинники в придатних співвідношеннях. Якщо не згадано інше, кімнатна температура стосується температури в діапазоні 22-27°C. 1 Спектри H-ЯМР сполук згідно з даним винаходом реєстрували за допомогою приладу BRUCKNER (модель Avance-III), 400 МГц. Спектри сполук згідно з даним винаходом під час рідинної хроматографії - мас-спектрометрії (LCMS) реєстрували за допомогою йонного уловлювача Agilent моделі 6320 та приладу Thermo Scientific Single Quad моделі MSQ plus. Номенклатуру IUPAC для сполук згідно з даним винаходом застосовували відповідно до програмного забезпечення ChemBioDraw Ultra 12.0. 15 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 Сполуки формули (I) можна отримати шляхом реакції боратної похідної формули (1) з різними галогенбензамідами формули (2), як зображено на схемі 1. Як альтернатива, сполуки формули (I) також можна отримати шляхом реакції галогензаміщених похідних формули (3) з боратними/станановими похідними формули (4), як показано на схемі 1. Таке ж перетворення також можна провести за допомогою інших придатних способів сполучення, відомих у даній галузі техніки. Зазначена реакція може бути опосередкованою придатним каталізатором, відомим у даній галузі техніки, таким як Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 або їхня суміш (суміші); придатним лігандом, відомим у даній галузі техніки, таким як 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'бінафтил (BINAP), ксантофос, трифенілфосфін або їхня суміш (суміші); у присутності придатної основи, переважно неорганічної основи, як, наприклад, карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат цезію, та фосфати, такі як фосфат калію, або їхня суміш (суміші). Як також відомо в даній галузі техніки, такі реакції є ефективними в розчинниках, таких як ефіри, як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан тощо; вуглеводні, такі як толуен; аміди, як, наприклад, DMA, DMF тощо; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид; галогенізовані вуглеводні, такі як DCM, або їхня суміш (суміші), для забезпечення сполук формули (I). В альтернативному підході сполуки згідно з даним винаходом також можна отримати, як зображено на схемі 2. Таким чином, боратний комплекс формули (5) отримують з відповідних галогензаміщених похідних за допомогою каталізованої металом реакції борування. Як також відомо у даній галузі техніки, такі реакції проводять у присутності металевого каталізатора, наприклад, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pdcl2.dppf, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, у придатному розчиннику (розчинниках), наприклад, ефірах, таких як THF, діоксан тощо; вуглеводнях, таких як толуен; амідах, як, наприклад, DMF, DMA тощо; сульфоксидах, таких як диметилсульфоксид. Реакцію сполучення галогенбензамідних похідних формули (2) з боратними похідними формули (5) проводять, дотримуючись способів, відомих у даній галузі техніки, або як описано на схемі 1, із забезпеченням сполук формули (6). Ці сполуки формули (6) можна перетворити на сполуки формули (I), дотримуючись способу, відомого в даній галузі техніки. 16 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Інший альтернативний підхід показано на схемі 3, де сполуку формули (I) можна отримати шляхом реакції боратної похідної формули (1) з різними галогенідними похідними формули (7) з наступною реакцією амідного сполучення. Як альтернатива, сполуки згідно з даним винаходом також отримують шляхом реакції галогензаміщених похідних формули (3) зі станановими похідними формули (8) з наступною реакцією амідного сполучення, як показано на схемі 3. Таку ж трансформацію також можна провести за допомогою інших придатних способів сполучення, відомих у даній галузі техніки. Реакцію сполучення галогенідних похідних формули (7) з боратними похідними формули (1) або галогензаміщених похідних формули (3) зі станановими похідними формули (8) проводять відповідно до способів, відомих у даній галузі техніки, або як показано на схемі 1, із забезпеченням сполук формули (9). Дані сполуки формули (9) трансформують у сполуку формули (I) за допомогою методик, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, сполуки формули (9) трансформують у сполуки згідно з даним винаходом шляхом сполучення з іншим проміжним продуктом (9a) за допомогою реакції амідного сполучення, тобто утворення амідного зв'язку. Таку реакцію амідного сполучення проводять за допомогою конденсації аміногрупи або захищеної аміногрупи з карбоксилатною групою, такою як група карбонової кислоти, або активованої карбонової кислоти, або складного ефіру, що присутня або в проміжному продукті (9), або в такому (9a). Такі групи представлено Y' та Y" у проміжних продуктах (9) та (9a). Конденсацію аміногрупи або захищеної аміногрупи з карбоксилатною групою - такою як група карбонової кислоти, або активованої карбонової кислоти, або складного ефіру, представленою або як Y'-, або як Y"-група - проводять за допомогою методик, відомих у даній галузі техніки. Однак, у деяких переважних аспектах даного винаходу такі реакції амідного сполучення здійснюють за допомогою одного з наступних шляхів: якщо Y' являє собою аміногрупу або захищену аміногрупу, і Y" являє собою карбоксилатну групу, таку як група карбонової кислоти, або група активованої карбонової кислоти, або група складного ефіру; або якщо Y' являє собою карбоксилатну групу, таку як група карбонової кислоти, або група активованої карбонової кислоти, або група складного ефіру, і Y" - аміногрупу або захищену аміногрупу: (a) конденсація Y'- та Y"-груп у присутності придатного активувального реагенту, застосовуваного в синтезі пептидних зв'язків, наприклад, гідроксибензотріазолу, 2гідроксипіридину, ацетоноксиму, та реагенту сполучення, такого як карбодііміди, як, наприклад, EDC, DCC або їхня суміш (суміші); або (b) галогенування кислотних похідних за Y' або Y" сполук формули (9) або (9a) за допомогою тіонілхлориду, оксалілхлориду тощо з наступною конденсацією з аміногрупою або захищеною аміногрупою на Y" або Y', відповідно; або (c) утворення змішаного ангідриду кислотних похідних за Y' або Y" сполук формули (9) або (9a) з ізобутилхлорформіатом, етилхлорформіатом тощо або їхньою сумішшю (сумішами) з наступною конденсацією з аміногрупою або захищеною аміногрупою на Y" або Y' сполук формули (9a) або (9), відповідно; або (d) реакція за Y' або Y" сполук формули (9) або (9a) з відповідними амінопохідними за Y' або Y" сполук формули (9a) або (9), відповідно, у присутності триметилалюмінію; або (e) амідне сполучення амінопохідних за Y' або Y" сполук формули (9) або (9a) з відповідними хлорангідридними похідними за Y" або Y' сполук формули (9a) або (9), відповідно. 17 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 Такі реакції проводять в одному або декількох розчинниках, відомих у даній галузі техніки, наприклад, у хлоровмісних розчинниках; DCM, хлороформі тощо; ефірах, таких як діетиловий ефір, THF тощо; амідах, таких як DMF, DMA тощо; або їх суміші; у присутності придатної основи, такої як триетиламін, N-етилдіізопропіламін, 4-діалкіламінопіридини, такі як 4диметиламінопіридин, піридин, або їх суміш (суміші). В іншому варіанті здійснення сполуки згідно з даним винаходом, де кільце E являє собою дигідроізоксазоли, можна отримати, як описано на схемі синтезу 4. Сполуки формули (6), де Q=O-алкіл/OH, згодом перетворюють на амід Вайнреба формули (10) шляхом реакції з гідрoхлоридом N, O-диметилгідроксиламіну в присутності активувального реагенту, такого як гідроксибензотриазол, 2-гідроксипіридин, ацетоноксим або їх суміш (суміші); та реагенту сполучення, такого як карбодііміди, як, наприклад, EDC, DCC або їх суміш (суміші). Такі реакції проводять в одному або декількох розчинниках, відомих у даній галузі техніки, наприклад, у хлоровмісних розчинниках; DCM, хлороформі тощо; ефірах, таких як діетиловий ефір, THF тощо; амідах, таких як DMF, DMA тощо; або їх суміші; і в присутності придатної основи, такої як триетиламін, N-етилдіізопропіламін, 4-діалкіламінопіридини, такі як 4-диметиламінопіридин або їх суміш. Сполуки формули (10) відновлюють до відповідних альдегідів формули (11) за допомогою відновника, відомого в даній галузі техніки. Такі відновники включають, без обмежень, гідриди алкіл- та алкоксиметалів, такі як біс(2-метоксіетокси)алюмогідрид натрію, алюмогідрид літію, гідрид діізобутилалюмінію або їхня суміш (суміші). Таке відновлення сполук формули (10) проводять в одному або декількох розчинниках, таких як ефіри, як, наприклад, діетиловий ефір, THF тощо; спирти, як, наприклад, метанол, етанол, ізопропанoл тощо; аміди, як, наприклад, DMF, DMA тощо; хлоровмісні розчинники, як, наприклад, DCM, хлороформ тощо; або їх суміш (суміші). Сполуки формули (11) перетворюють на відповідні оксими формули (12) за допомогою способів, відомих у даній галузі техніки. Переважно сполуки формули (11) обробляють гідрохлоридом гідроксиламіну в присутності основ. Будь-яку основу, відому в даній галузі техніки, можна застосовувати в зазначеній реакції, наприклад, ацетати лужних металів, такі як ацетат натрію; гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид калію, гідроксид натрію, або їх суміш (суміші). Таку реакцію можна виконувати в одному або декількох розчинниках, зазвичай застосовуваних у даній галузі техніки, таких як спирти, як, наприклад, метанол, етанол, ізопропанoл, бутанол або їх суміш (суміші), за умов, зазвичай застосовуваних у даній галузі техніки. Оксими формули (12) уводять до реакції із заміщеними алкенами формули (13) або циклічним алкеном (13a) із забезпеченням сполуки формули (Ie) або (If), відповідно. Цю реакцію можна проводити відповідно до способів, відомих в даній галузі техніки, у присутності одного або декількох галогенувальних реагентів або окисників. Не обмежено галогенувальні реагенти, такі як N-галогенсукцинімід, як, наприклад, N-бромсукцинімид або N-хлорсукцинімід, гіпохлорит 18 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 натрію. Окисники, такі як Magtrieve, застосовують, як відомо в даній галузі техніки. Такі реакції виконують в одному або декількох розчинниках, таких як нітрили, як, наприклад, ацетонітрил; кетони, як, наприклад, ацетон; спирти, як, наприклад, метанол, етанол, пропанoл, бутанол тощо; ефіри, як, наприклад, діетиловий ефір, THF тощо; аміди: DMF, DMA тощо; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид; вуглеводні, як, наприклад, гексан, толуен тощо; галогеновані вуглеводні, як, наприклад, DCM, хлороформ тощо, або їх суміш (суміші). Сполуку формули (Ig) можна отримати, дотримуючись способу, зображеного на схемі 5. Складноефірні похідні формули (14) перетворюють на сполуки формули (Ig) за допомогою способів гідролізу, відомих у даній галузі техніки. Таким чином, гідроліз можна проводити в присутності кислот, таких як трифтороцтова кислота, соляна кислота тощо або їх суміші, або основ, як, наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію тощо; або гідроксиди лужноземельних металів, як, наприклад, гідроксид барію тощо, або їх суміші. Такі реакції гідролізу можна проводити в придатному розчиннику, такому як ефіри, як, наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран тощо; протонні розчинники, такі як вода, метанол, етанол, пропанoл, ізобутанол; або їх суміші. Таким чином, сполуку формули (Ih) можна отримати, дотримуючись способу, зображеного на схемі 5. Складноефірні похідні формули (14) перетворюють на сполуки формули (Ih) згідно зі способами відновлення, відомими у даній галузі техніки, за допомогою придатного відновника, такого як алюмогідрид літію, гідрид діізобутилалюмінію, боргідрид натрію, та в придатному розчиннику, такому як ефіри, як, наприклад, діетиловий ефір, THF тощо; спирти, як, наприклад, метанол, етанол, пропанoл тощо; аміди, як, наприклад, диметилформамід, диметилацетамід тощо; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид; вуглеводні, як, наприклад, гексан, толуен тощо; хлоровмісні розчинники, такі як DCM або їх суміш (суміші). Таким чином, сполуку формули (Ii) можна отримати, дотримуючись способу, зображеного на схемі 5. Сполуки формули (14) обробляють сполукою формули (15), де R 4 та R5 визначені в даному документі вище, у належному розчиннику, такому як спирти, як, наприклад, метанол, етанол, ізопропанoл тощо; ефіри, як, наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран тощо; вуглеводні, такі як бензен, толуен тощо; або їх суміш (суміші). Даний винахід додатково проілюстровано наступними проміжними продуктами та прикладами з докладним способом їхнього отримання, які не слід тлумачити будь-яким чином як такі, що накладають обмеження на обсяг даного розкриття, однак які скоріше призначені бути тільки ілюстративними. Проміжні продукти Усі проміжні продукти, застосовувані для отримання сполук згідно з даним винаходом, отримували за допомогою підходів, про які повідомляли в літературних джерелах, або способів, відомих в галузі органічної хімії. Докладні експериментальні способи синтезу відповідних проміжних продуктів наведено нижче. Проміжні продукти 1a та 1b 5,5-Диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)ізоксазол-4(5H)-он (1a) та 3-(3-(5-амінопіразил-2-іл)-4-метилфеніл)-5,5-диметилізоксазол-4-(5H)-он (1b) 19 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Етап 1: 3-бром-4-метил-[N-(метокси)-N'-(метил)]-бензамід. До розчину 3-бром-4метилбензойної кислоти (10 г, 46,5 ммоль) в DCM послідовно додали гідрохлорид N-метил-N'метоксіаміну (4,5 г, 46,5 ммоль, 1,0 екв.), EDC.HCl (9,80 г, 51,1 ммоль, 1,1 екв.), HOBT (6,91 г, 51,15 ммоль, 1,1 екв.) та триетиламін (13 мл, 93 ммоль, 2 екв.). Отриману в результаті суміш перемішували за кімнатної температури протягом 3 год. Реакційну суміш розвели етилацетатом (50 мл) та водою (50 мл). Шари розділили, і водний шар екстрагували етилацетатом (2×50 мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом (50 мл), висушили (Na 2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском із забезпеченням 6,80 г бажаного 3-бром-4-метил1 [N-(метокси)-N’-(метил)]-бензаміду. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, + 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 258, 260 [(MH) , 79, 81 Br ]. Етап 2: 1-(3-бром-4-метилфеніл)-3-метилбут-2-ен-1-он. До перемішаного та охолодженого (за -20 °C) розчину 3-бром-4-метил-[N-(метокси)-N’-(метил)]-бензаміду (600 мг, 2,32 ммоль, 1,0 екв.) в THF (5 мл) додали розчин броміду ізопропенілмагнію в THF (0,5 M, 5,6 мл, 2,79 ммоль, 1,2 екв.). Отриманій в результаті реакційної суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури протягом періоду 15-20 хвилин, і згодом її перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш охолодили до 0 °C перед тим, як загасити насиченим розчином хлориду амонію (3 мл). Отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3×10 мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом (10 мл), висушили (Na 2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували під дією вакууму із забезпеченням 0,58 г бажаного продукту у формі 1 білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 253, + 79, 81 255 [(MH) , Br ]. Етап 3: (3-бром-4-метилфеніл)(3,3-диметилоксиран-2-іл)метанон. До охолодженого розчину (за 0 °C) 1-(3-бром-4-метилфеніл)-3-метилбут-2-ен-1-ону (1,50 г, 5,92 ммоль, 1,0 екв.) в DCM (100 мл) порційно додали м-хлорпербензойну кислоту (77 %, 4,30 г, 17,78 ммоль, 3,0 екв.) і згодом дозволили нагрітися до кімнатної температури. Після перемішування протягом 12 год. за кімнатної температури до реакційної суміші додали воду, і шари розділили. Органічний шар промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (3×50 мл), а слідом за цим розсолом (50 мл), і згодом висушили (Na2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували під дією вакууму. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 5 % етилацетат у гексані) із забезпеченням 1,60 г бажаного продукту у формі білої 1 твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=1,5, 8,0 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 269, 271 + 79, 81 [(MH) , Br ]. Етап 4: 3-(3-бром-4-метилфеніл)-5,5-диметил-4,5-дигідроізоксазол-4-ол. Суміш (3-бром-4метилфеніл)(3,3-диметилоксиран-2-іл)метанону (500 мг, 1,85 ммоль, 1,0 екв.) та гідрохлориду гідроксиламіну (500 мг, 7,19 ммоль, 3,9 екв.) у суміші 5:3 за об'ємом метанолу та піридину плавно нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. Отриману в результаті суміш охолодили до кімнатної температури, і розчинник випарили під дією вакууму. Залишок взяли у 20 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 воді (10 мл), підкисленій крижаною оцтовою кислотою, і перемішували протягом 10 хв. До згаданої вище суміші додали етилацетат (50 мл), і шари розділили. Водний шар екстрагували етилацетатом (3×20 мл). Об'єднані органічні шари промили водою (20 мл), розсолом (20 мл), висушили (Na2SO4) та відфільтрували. Фільтрат випарили під дією вакууму із забезпеченням 1 320 мг бажаного продукту у формі білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,78 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,51 (s, + 79, 81 3H), 1,31 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 284, 286 [(MH) , Br ]. Етап 5: 3-(3-бром-4-метилфеніл)-5,5-диметилізоксазол-4(5H)-он. До розчину 3-(3-бром-4метилфеніл)-5,5-диметил-4,5-дигідроізоксазол-4-олу (1,80 г, 6,42 ммоль) у крижаній оцтовій кислоті (70 мл) послідовно додали триоксид хрому (640 мг, 6,42 ммоль, 1,0 екв.), воду (4 мл) та концентровану сірчану кислоту (0,8 мл), і отриману в результаті суміш перемішували за 100 °C протягом 30 хв. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, і влили у воду (10 мл), і екстрагували етилацетатом (3×20 мл). Об'єднані органічні шари промили водою (10 мл), розсолом (10 мл), висушили (Na2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували під дією вакууму. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 2 % етилацетат у гексані) із забезпеченням 800 мг бажаного продукту у формі білої 1 твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,94 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), + 79, 81 7,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 282, 284 [(MH) , Br ]. Етап 6: 5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2іл)феніл)ізоксазол-4(5H)-он. Загальний спосіб утворення пінаколатодиборолану. До розчину 3-(3-бром-4-метилфеніл)5,5-диметилізоксазол-4(5H)-ону (180 мг, 0,64 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (10 мл) послідовно додали біс(пінаколато)дибор (243 мг, 0,95 ммоль, 1,5 екв.), ацетат калію (187 мг, 1,91 ммоль, 3 екв.) та Pd(dppf)Cl2 (26 мг, 0,031 ммоль, 0,05 екв.). Отриманий у результаті розчин повністю дезоксигенували шляхом триразового піддавання дії циклу вакуум/азот і реакційну суміш згодом нагрівали за 100 °C протягом ночі в атмосфері азоту. Отриману в результаті суміш охолодили до кімнатної температури та відфільтрували крізь целіт. Фільтрат концентрували під дією вакууму і неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 6 % етилацетат у гексані) із забезпеченням 140 мг проміжного продукту 1a у формі 1 білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=2,0, 8,0 Гц, + 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,44 (s, 6H), 1,33 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 330 (MH) . Етап 7: 3-(3-(5-амінопіразин-2-іл)-4-метилфеніл)-5,5-диметилізоксазол-4(5H)-он. До розчину 5,5-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)ізоксазол-4(5H)-ону (5,4 г, 16,4 ммоль, 1,0 екв.) та 5-бромпіразину (2,8 г, 16,4 ммоль, 1,0 екв.) в THF:H 2O (4:1, 100 мл) додали бікарбонат натрію (4,5 г, 54,1 ммоль, 3,3 екв.), а слідом за цим Pd(PPh 3)4 (0,95 г, 0,82 ммоль, 0,05 екв.). Отриману в результаті суміш повністю дезоксигенували шляхом триразового піддавання дії циклу вакуум/азот і реакційну суміш нагрівали за 75 °C протягом 15 год. в атмосфері азоту. Отриману в результаті суміш охолодили до кімнатної температури та відфільтрували крізь целіт. Фільтрат концентрували під дією вакууму, і неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, етилацетат у гексані) із 1 забезпеченням 1,5 г проміжного продукту 1b у формі білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,0 + Гц, 1H), 4,73 (s, 2H, обмін з D2O), 2,41 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 297 (MH) . Зазначені нижче проміжні продукти 2-12b отримали, дотримуючись способу, подібного до описаного стосовно проміжного продукту 1a або проміжного продукту 1b. Проміжні продукти/назви за IUPAC 1 Структура H-ЯМР/ESI-MS (MH) + 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,94 (q, J=7,5 Гц, 1H), 1,45 (s, 6H), 1,35 (s, 12H), 1,20 + (t, J=7,5 Гц, 3H); ESI-MS (m/z) 344 (MH) Проміжний продукт 2: 3-(4-етил3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)феніл)-5,5диметилізоксазол-4(5H)-он 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 8,08 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 1,45 (s, 6H), 1,35 (s, 12H), 1,23 (d, J=7,0 Гц, 6H); + ESI-MS (m/z) 358 (MH) Проміжний продукт 3: 3-(4ізопропіл-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)5,5-диметилізоксазол-4(5H)-он 21 UA 111476 C2 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,5 Гц, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,49 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 324, 326 + 79, 81 [(MH) , Br ] Проміжний продукт 4a: 3-(3бром-4-(трет-бутил)феніл)-5,5диметилізоксазол-4(5H)-он 1 Проміжний продукт 4b: 3-(3-(5амінопіразин-2-іл)-4-(третбутил)феніл)-5,5диметилізоксазол-4(5H)-он H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 8,03-8,01 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,63 (s, 2H, обмін з D2O), 1,44 (s, 6H), 1,24 (s, + 9H); ESI-MS (m/z) 339 (MH) Проміжний продукт 5: 3-(3-(5амінопіразин-2-іл)-4-хлорфеніл)5,5-диметилізоксазол-4(5H)-он ESI-MS (m/z) 317, 319 [(MH) , 35, 37 Cl ] + 1 Проміжний продукт 6: 3-(4-фтор3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)феніл)-5,5диметилізоксазол-4(5H)-он H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (dd, J=5,5, 2,5 Гц, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,13 (t, J=8,5 Гц, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,37 + (s, 12H); ESI-MS (m/z) 334 (MH) 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,15 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,36 (s, 12H); ESI-MS (m/z) + 346 (MH) 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11-8,09 (m, 1H), 8,07 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,65 (s, 2H, обмін з D2O), 3,93 (s, 3H), 1,46 (s, + 6H); ESI-MS (m/z) 313 (MH) Проміжний продукт 7a: 3-(4метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)5,5-диметилізоксазол-4(5H)-он Проміжний продукт 7b: 3-(3-(5амінопіразин-2-іл)-4метоксифеніл)-5,5диметилізоксазол-4(5H)-он 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H, обмін з D2O), 2,27 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); ESI-MS + 79, 81 (m/z) 325, 327 [(MH) , Br ] Проміжний продукт 8: N-(4-(5,5диметил-4-оксо-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан2-іл)феніл)ацетамід 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,15 (td, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,90 (td, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,0 Гц, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,35 (s, 12H); ESI-MS (m/z) + 316 (MH) Проміжний продукт 9: 5,5диметил-3-(3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан2-іл)феніл)ізоксазол-4(5H)-он Проміжний продукт 10: 5,5диметил-3-(3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан2-іл)феніл)ізоксазол-4(5H)-он 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87-7,79 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,35 (s, + 12H); ESI-MS (m/z) 330 (MH) 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,26 (t, J=8,0 Гц, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,35 (s, 12H); ESI-MS + (m/z) 330 (MH) 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,09 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,49 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 298, 300 + 79, 81 [(MH) , Br ] Проміжний продукт 11: 5,5диметил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан2-іл)феніл)ізоксазол-4(5H)-он Проміжний продукт 12a: 3-(3бром-2-метоксифеніл)-5,5диметилізоксазол-4(5H)-он 22 UA 111476 C2 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,33 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); ESI+ MS (m/z) 313 (MH) Проміжний продукт 12b: 3-(3-(5амінопіразин-2-іл)-2метоксифеніл)-5,5диметилізоксазол-4(5H)-он Проміжний продукт 13 4-Метокси-5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)4,5-дигідроізоксазол 5 10 15 20 25 30 35 40 Етап 1: 3-(3-бром-4-метилфеніл)-4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигідроізоксазол. До охолодженого до 0 °C розчину 3-(3-бром-4-метилфеніл)-5,5-диметил-4,5-дигідроізоксазол-4-олу (240 мг, 0,84 ммоль, 1,0 екв., отриманому вище на етапі 4 стосовно проміжного продукту 1) в DMF (3 мл) додали одну порцію гідриду натрію (60 % дисперсія в олії, 43 мг, 1,09 ммоль, 1,3 екв.). Після перемішування за тієї самої температури протягом 20 хв. до вказаної вище суміші додали метилйодид (70 мкл, 1,09 ммоль, 1,09 екв.), і згодом продовжували перемішування за кімнатної температури протягом 1 год. До реакційної суміші додали воду (5 мл), а слідом за цим етилацетат (10 мл). Шари розділили, і водний шар екстрагували етилацетатом (2×10 мл), і об'єднані органічні шари промили водою (2×10 мл), розсолом (10 мл), висушили (Na 2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували під дією вакууму із забезпеченням 200 мг титульного 1 продукту у формі сиропоподібної олії. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,35 + 79, 81 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 298, 300 [(MH) , Br ]. Етап 2: 4-метокси-5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2іл)феніл)-4,5-дигідроізоксазол. Титульну сполуку отримали, дотримуючись загального способу, 1 описаного в даному документі вище для етапу 6 стосовно проміжного продукту 1. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,58 (s, + 1H), 3,42 (s, 3H), 2,55 (s, 3 H), 1,54 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,31 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 346 (MH) . Проміжний продукт 14 1-(2,2-Диметил-5-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-1,3,4оксадіазол-3(2H)-іл)етанон Етап 1: 3-бром-4-метилбензогідразид. Суміш метил-3-бром-4-метилбензоату (5,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 екв.) та гідразингідрату (5 мл, 99 ммоль, 4,5 екв.) у метанолі (50 мл) нагрівали до 80 °C протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та відфільтрували. Фільтрат випарили під дією вакууму. Залишок взяли в етилацетаті (100 мл) та промили водою (2×50 мл), розсолом (50 мл), висушили (Na 2SO4) та відфільтрували. Фільтрат випарили під зниженим тиском із забезпеченням 2,5 г (50 %) бажаного продукту у формі білої твердої 1 речовини. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (s, 1H, обмін з D2O), 8,02 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,35 (s, 2H, обмін з D 2O), 2,38 (s, 3H); ESI-MS (m/z) + 79, 81 229, 231 [(MH) , Br ]. Етап 2: 1-(5-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2-диметил-1,3,4-оксадіазол-3(2H)-іл)етанон. До суміші 3-бром-4-метилбензогідразиду (2,0 г, 8,72 ммоль, 1,0 екв.) та ацетону (10 мл, 172 ммоль, 21 екв.) у гексані (10 мл) додали молекулярні сита (500 мг), а слідом за цим трифтороцтову кислоту (2 мл), і отриману в результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 23 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 год. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та відфільтрували. Фільтрат концентрували під дією вакууму, і залишок взяли в етилацетаті (100 мл), промили водою (50 мл), водним насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл), розсолом (50 мл), висушили (Na2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском із забезпеченням 1 2,10 г 3-бром-4-метил-N’-(пропан-2-іліден)бензогідразиду. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,51 (s, 1H, обмін з D2O), 8,02 (s, 1H), 7,75 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,40 (s, 3H), + 79, 81 2,01 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 269, 271 [(MH) , Br ]. Суміш 3-бром-4-метил-N'-(пропан-2-іліден)бензогідразиду (2,0 г, 7,46 ммоль), отриманого вище, і оцтового ангідриду (30 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом однієї години. Надлишок оцтового ангідриду видалили під дією вакууму після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, і отриманий неочищений залишок розтерли на порошок з гексаном для видалення слідів оцтового ангідриду, присутніх у реакційній суміші. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 100-200 меш, 13 % 1 етилацетат у гексані) із забезпеченням 800 мг бажаного продукту у формі олії. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), + 79, 81 1,85 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 311, 313 [(MH) , Br ]. Етап 3: 1-(2,2-диметил-5-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)1,3,4-оксадіазол-3(2H)-іл)етанон. 1-(5-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2-диметил-1,3,4-оксадіазол3(2H)-іл)етанон (400 мг, 1,28 ммоль, 1,0 екв.) увели до реакції з біс(пінаколато)дибором (480 мг, 1,92 ммоль, 1,5 екв.) та Pd(dppf)Cl2 (52 мг, 0,064 ммоль, 0,05 екв.), дотримуючись способу, описаного в даному документі вище для етапу 6 стосовно проміжного продукту 1, із 1 забезпеченням 120 мг проміжного продукту 2 у формі білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,86 + (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 1,26 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 359 (MH) . Проміжні продукти 15a та 15b 5-(3-Бром-4-метилфеніл)-3-метил-1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он (15a) та 5-(3-(5-амінопіразил-2іл)-4-метилфеніл)-3-метил-1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он (15b) Етап 1: 3-бром-4-метилбензогідразид. Суміш метил-3-бром-4-метилбензоату (5,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 екв.) та гідразингідрату (5 мл, 99 ммоль, 4,5 екв.) у метанолі (50 мл) нагрівали до 80 °C протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та відфільтрували. Фільтрат випарили під дією вакууму. Залишок взяли в етилацетаті (100 мл) і промили водою (2×50 мл), розсолом (50 мл), висушили (Na 2SO4) та відфільтрували. Фільтрат випарили під зниженим тиском із забезпеченням 2,5 г (50 %) бажаного продукту у формі білої твердої 1 речовини. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (s, 1H, обмін з D2O), 8,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,50 (s, 2H, обмін з D 2O), 2,37 (s, 3H); ESI-MS (m/z) + 79, 81 229, 231 [(MH) , Br ]. Етап 2: 5-(3-бром-4-метилфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он. До перемішаного та охолодженого (0 °C) розчину 3-бром-4-метилбензогідразиду (3,0 г, 13,1 ммоль, 1,0 екв.) та діізопропілетиламіну (4,6 мл, 26,8 ммоль, 2,0 екв.) в DCM (20 мл) додали розчин трифосгену (1,55 г, 5,2 ммоль, 0,4 екв.) в DCM (10 мл) протягом періоду 10 хв. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. за тієї самої температури. Реакційну суміш розвели DCM (50 мл) і промили водою (50 мл), водним бікарбонатом натрію (10 %, 50 мл), розсолом (50 мл), висушили (Na2SO4) та відфільтрували. Фільтрат випарили під дією вакууму із забезпеченням 3,0 г 1 бажаного продукту у формі білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,66 (s, 1H, 24 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 обмін з D2O), 7,90 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,40 (s, 3H); + 79, 81 ESI-MS (m/z) 255, 257 [(MH) , Br ]. Етап 3: 5-(3-бром-4-метилфеніл)-3-метил-1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он. Суміш 5-(3-бром-4метилфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(3H)-ону (400 мг, 1,57 ммоль, 1,0 екв.), метилйодиду (0,2 мл, 3,15 ммоль, 2,0 екв.) та карбонату калію (210 мг, 3,15 ммоль, 2,0 екв.) в DMF (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. До реакційної суміші додали воду (50 мл), а слідом за цим етилацетат (30 мл). Шари розділили, і водний шар екстрагували етилацетатом (2×20 мл). Об'єднані органічні шари промили водою (2×25 мл), розсолом (20 мл), висушили (Na2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували під дією вакууму із забезпеченням 400 мг бажаного 1 продукту у формі білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 269, 271 + 79, 81 [(MH) , Br ]. Етап 4: 5-(3-(5-амінопіразин-2-іл)-4-метилфеніл)-3-метил-1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он. До розчину 5-(3-бром-4-метилфеніл)-3-метил-1,3,4-оксадіазол-2(3H)-ону (500 мг, 1,76 ммоль) та 5(триметилстаніл)піразин-2-аміну (683 мг, 2,65 ммоль, отриманого з 5-бромпіразину шляхом дотримання способу, описаного в Chem. Eur. J. 2000, 6, 4132) в THF (10 мл) додали Pd(PPh 3)4 (100 мг, 0,088 ммоль). Отриману в результаті суміш повністю дезоксигенували шляхом триразового піддавання дії циклу вакуум/азот і реакційну суміш нагрівали за 75 °C протягом 15 год. в атмосфері азоту. Отриману в результаті суміш охолодили до кімнатної температури та відфільтрували крізь целіт. Фільтрат концентрували під дією вакууму, і неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі, застосовуючи суміш етилацетат-гексан як елюент, із забезпеченням 250 мг проміжного продукту 15b у формі білої 1 твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (s, 2H, обмін з D 2O), 3,36 (s, 3H), 2,35 (s, + 3H); ESI-MS (m/z) 284 (MH) . Наступні проміжні продукти отримували, дотримуючись вказаного вище способу, з відповідних вихідних матеріалів. Зазначені нижче проміжні продукти 16a-24b отримали, дотримуючись способу, подібного до описаного стосовно проміжного продукту 15a або проміжного продукту 15b. 30 Проміжні продукти/назви за IUPAC 1 Структура H-ЯМР/ESI-MS (MH) 1 + H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,89 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,76 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 3H); ESI-MS + 79, 81 (m/z) 283, 285 [(MH) , Br ] 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (s, 2H, обмін з D2O), 3,76 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 3H); ESI-MS + (m/z) 298 (MH) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,69 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,75-1,70 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,0 + 79, Гц, 3H); ESI-MS (m/z) 296, 298 [(MH) , Br 81 ] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,74 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,87-1,78 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,0 Гц, 3H); ESI-MS (m/z) + 312 (MH) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,89 (s, 1H), 7,73 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,75 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,19 (t, J=7,5 Гц, 3H); ESI-MS (m/z) 283, 285 + 79, 81 [(MH) , Br ] Проміжний продукт 16a: 5-(3бром-4-метилфеніл)-3-етил1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он Проміжний продукт 16b: 5-(3(5-амінопіразин-2-іл)-4метилфеніл)-3-етил-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он Проміжний продукт 17a: 5-(3бром-4-метилфеніл)-3-пропіл1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он Проміжний продукт 17b: 5-(3(5-амінопіразин-2-іл)-4метилфеніл)-3-пропіл-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он Проміжний продукт 18a: 5-(3бром-4-етилфеніл)-метил1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он 25 UA 111476 C2 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,67 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,61 (s, 2H, обмін з D2O), 3,40 (s, 3H), 2,75 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3H); ESI+ MS (m/z) 298 (MH) 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,91 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H); ESI-MS (m/z) + 79, 81 285, 287 [(MH) , Br ] 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,21 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,63 (s, 2H, обмін з D2O), 3,94 (s, 3H), 3,39 + (s, 3H); ESI-MS (m/z) 300 (MH) Проміжний продукт 18b: 5-(3(5-амінопіразин-2-іл)-4етилфеніл)-3-метил-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он Проміжний продукт 19a: 5-(3бром-4-метоксифеніл)-3метил-1,3,4-оксадіазол-2(3H)он Проміжний продукт 19b: 5-(3(5-амінопіразин-2-іл)-4метоксифеніл)-3-метил-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он 1 Проміжний продукт 20a: 5-(3бром-4(дифторметокси)феніл)-3метил-1,3,4-оксадіазол-2(3H)он H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (t, J=72,5 Гц, 1H), 3,45 + 79, (s, 3H); ESI-MS (m/z) 321, 323 [(MH) , Br 81 ] Проміжний продукт 20b: 5-(3(5-амінопіразин-2-іл)-4(дифторметокси)феніл)-3метил-1,3,4-оксадіазол-2(3H)он 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (t, J=72,5 Гц, 1H), 6,78 (s, 2H, обмін з + D2O), 3,41 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 336 (MH) 1 Проміжний продукт 21a: 5-(3бром-4-хлорфеніл)-3-метил1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,50 (s, 3H); ESI-MS (m/z) + 35, 37 289, 291 [(MH) , Cl ] Проміжний продукт 21b: 5-(3(5-амінопіразин-2-іл)-4хлорфеніл)-3-метил-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он ESI-MS (m/z) 304, 306 [(MH) , Cl + 35, 37 ] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (dd, J=6,5, 2,5 Гц, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,21 (t, J=8,5 Гц, 1H), 3,50 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 273, 275 + 79, 81 [(MH) , Br ] Проміжний продукт 22a: 5-(3бром-4-фторфеніл)-3-метил1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42 (s, 1H), 8,32 (dd, J=7,0, 2,5 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,48 (dd, J=8,5, 11,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 2H, обмін з D2O), 3,41 (s, 3H); + ESI-MS (m/z) 288 (MH) Проміжний продукт 22b: 5-(3(5-амінопіразил-2-іл)-4фторфеніл)-3-метил-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он 1 Проміжний продукт 23a: 5-(3бром-2-метилфеніл)-3-метил1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H); ESI+ 79, 81 MS (m/z) 269, 271 [(MH) , Br ] Проміжний продукт 23b: 5-(3(5-амінопіразин-2-іл)-2метилфеніл)-3-метил-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он ESI-MS (m/z) 284 (MH) 1 Проміжний продукт 24a: 5-(3бром-2-етилфеніл)-3-метил1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он + H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,16 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,22 (t, J=7,5 Гц, 3H) 26 UA 111476 C2 Проміжний продукт 24b: 5-(3(5-амінопіразин-2-іл)-2етилфеніл)-3-метил-1,3,4оксадіазол-2(3H)-он + ESI-MS (m/z) 298 (MH ) Проміжний продукт 25 5,5-Диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-4,5дигідроізоксазол 5 10 15 20 25 30 35 40 Етап 1: 3-(3-бром-4-метилфеніл)-5,5-диметил-4,5-дигідроізоксазол. До суміші 1-(3-бром-4метилфеніл)-3-метилбут-2-ен-1-ону (отриманого вище на етапі 2 стосовно проміжного продукту 1; 1,0 г, 3,95 ммоль, 1,0 екв.) та гідрохлориду гідроксиламіну (330 мг, 4,74 ммоль, 1,2 екв.) в етанолі (10 мл) за 0 °C додавали водний розчин гідроксиду калію (1 н, 4 мл), допоки pH реакційної суміші не ставав основним. Отриману в результаті суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Реакційну суміш розвели етилацетатом (20 мл), а слідом за цим водою (20 мл). Шари розділили, і органічний шар екстрагували етилацетатом (2×20 мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом (20 мл), висушили (Na 2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували під дією вакууму. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 5 % EtOAc у гексані) із забезпеченням 250 мг 1 бажаного продукту у формі білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,50 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 268, + 79, 81 270 [(MH) , Br ]. Етап 2: 5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-4,5дигідроізоксазол. 3-(3-бром-4-метилфеніл)-5,5-диметил-4,5-дигідроізоксазол (250 мг, 0,93 ммоль, 1,0 екв.) увели до реакції з біс(пінаколато)дибором, дотримуючись способу, описаного в даному документі вище для етапу 6 стосовно проміжного продукту 1, із забезпеченням 200 мг 1 бажаного продукту у формі білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,36 (s, 12H); ESI+ MS (m/z) 316 (MH) . Проміжний продукт 26 4,4-Диметил-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-4,5дигідрооксазол Етап 1: 3-бром-N-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-4-метилбензамід. До перемішаного, охолодженого до 0 °C розчину 3-бром-4-метилбензоїлхлориду (отриманого з відповідної карбонової кислоти; 1,40 г, 6,04 ммоль, 1,0 екв.) в DCM (10 мл) по краплинах додавали розчин 2-метилпропанoлу (1,44 мл, 15,11 ммоль, 2,5 екв.) в DCM (10 мл) протягом 15 хв. і згодом нагрівали до кімнатної температури. Після перемішування протягом 24 год. за кімнатної температури реакційну суміш розвели DCM (50 мл), і органічний шар промили водою (20 мл), а слідом за цим розсолом (20 мл), висушили (Na2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували 1 під дією вакууму із забезпеченням 1,7 г бажаного продукту у формі білої твердої речовини. HЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H, обмін з D2O), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,85 (t, J=6,0 Гц, 1H, обмін з D 2O), 3,49 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), + 79, 81 1,28 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 286, 288 [(MH) , Br ]. Етап 2: 2-(3-бром-4-метилфеніл)-4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол. 3-бром-N-(1-гідрокси-2метилпропан-2-іл)-4-метилбензамід (1,7 г, 6,04 ммоль, 1,0 екв.) обробили тіонілхлоридом (0,9 27 UA 111476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 мл, 12,08 ммоль, 2,0 екв.), і чисту реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Суміш розвели діетиловим ефіром (50 мл), і осаджену тверду речовину відфільтрували та промили діетиловим ефіром (20 мл). Зібрану тверду речовину розчинили в розчині гідроксиду натрію (1 н, 15 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (2×20 мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом (20 мл), висушили (Na 2SO4) та відфільтрували. Фільтрат концентрували під дією вакууму із забезпеченням 1,0 г бажаного титульного продукту у формі 1 білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, + 1H), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,09 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); ESI-MS (m/z) 268, 270 [(MH) , 79, 81 Br ]. Етап 3: 2-(3-бром-4-метилфеніл)-4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол (600 мг, 2,23 ммоль, 1,0 екв.) увели до реакції з біс(пінаколато)дибором (850 мг, 3,35 ммоль, 1,5 екв.) та Pd(dppf)Cl2 (90 мг, 0,11 ммоль, 0,05 екв.), дотримуючись способу, описаного в даному документі вище для етапу 6 стосовно проміжного продукту 1, із забезпеченням 700 мг бажаного продукту у формі 1 білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,36 (s, 6H), 1,33 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 316 + (MH) . Проміжний продукт 27 3-(4-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксазоролан-2-іл)феніл)-1-окса-2-азаспіро[4.4]нон2-ен Етап 1: 3-бром-4-метилбензальдегідоксим. До перемішаної суспензії 3-бром-4метилбензальдегіду (1,0 г, 5 ммоль, 1,0 екв.) в метанолі (50 мл) додали розчин гідрохлориду гідроксиламіну (434 мг, 6,3 ммоль, 1,2 екв.) у воді (2 мл) за кімнатної температури. Отриманий у результаті розчин охолодили до 0 °C і згодом обробили водним розчином карбонату натрію (2 M, 2 мл). Після перемішування протягом 1 год. за кімнатної температури розчинник видалили під дією вакууму. Залишок взяли в етилацетаті (20 мл) та воді (10 мл). Шари розділили, і водний шар екстрагували етилацетатом (2×20 мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом (15 мл), висушили (Na2SO4) та відфільтрували. Фільтрат випарили під дією вакууму із забезпеченням 1 0,85 г титульного продукту у формі білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H, обмін з D2O), 7,76 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), + 79, 81 2,44 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 214, 216 [(MH) , Br ]. Етап 2: 3-(3-бром-4-метилфеніл)-1-окса-2-азаспіро[4,4]нон-2-ен. До розчину 4метилбензальдегідоксиму (0,85 г, 4 ммоль, 1,0 екв.) в THF (50 мл) додали піридин (0,2 мл, 2,4 ммоль, 0,6 екв.), а слідом за цим N-хлорсукцинімід (530 мг, 4 ммоль, 1,0 екв.), і отриману в результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури перед додаванням розчину метиленциклопентану (0,42 мл, 4 ммоль, 1,0 екв.) в THF (5 мл), а слідом за цим триетиламіну (0,94 мл, 7 ммоль, 1,7 екв.). Отриманий у результаті розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Розчинник випарили під дією вакууму, і під час звичайного виділення продукту реакції 1 забезпечувалося 690 мг титульного продукту у формі білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,14+ 79, 81 2,11 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 294, 296 [(MH) , Br ]. Етап 3: 3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксазоролан-2-іл)феніл)-1-окса-2азаспіро[4,4]нон-2-ен. 3-(3-Бром-4-метилфеніл)-1-окса-2-азаспіро[4.4]нон-2-ен (690 мг, 2 ммоль, 1,0 екв.) увели до реакції з біс(пінаколато)дибором (720 мг, 3 ммоль, 1,2 екв.) та Pd(dppf)Cl 2 (96 мг, 0,11 ммоль, 0,05 екв.), дотримуючись способу, описаного в даному документі вище для етапу 6 стосовно проміжного продукту 1, із забезпеченням 640 мг бажаного продукту у формі 1 білої твердої речовини. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,11-2,09 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,74-1,70 + (m, 4H); ESI-MS (m/z) 342 (MH) . Зазначені нижче проміжні продукти 28-29 отримали, дотримуючись способу, подібного до описаного стосовно проміжного продукту 27. 28