Заміщені похідні бензопірану, спосіб їх одержання (варіанти), активний інгредієнт лікарського засобу та фармацевтична композиція

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 64746

Опубліковано: 15.03.2004

Автори: Браун Дейвід Л., Нагараян Шрінівасан Р., Мец Сьюзен, Обуковіц Марк Г., Грането Меттью Дж., Хартманн Сьюзен Дж., Картер Джеффері С., Людвіг Сінді Л., Роджір Доналд Дж., мол., Девадас Балекудру, Таллі Джон Дж., Бертеншо Стівен Р., Хано Кетлін Е.

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Заміщені похідні бензопірану формули I'

де X вибраний із групи, що складається з O, S, CRcRb і NRa;

Ra вибраний із групи, що включає водень, C1-C3-алкіл, феніл-C1-C3-алкіл, (заміщений феніл)-C1-C3-алкіл, де фенільна група несе від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає C1-C6-алкіл, гідроксил, галоїд, галоїдний алкіл, нітрогрупу, ціан, алкоксигрупу і C1-C6-алкіламіногрупу, ацил і карбоксі-C1-C6-алкіл;

кожний із Rb і Rc незалежно вибраний із групи, що включає водень, C1-C3-алкіл, феніл-C1-C3-алкіл, C1-C3-перфторалкіл, хлор, C1-C6-алкілтіо-, C1-C6-алкокси-, нітрогрупу, ціан і ціан-C1-C3-алкіл;

R вибраний із групи, що включає карбоксил, амінокарбоніл, C1-C6-алкілсульфоніламінокарбоніл і C1-C6-алкоксикарбоніл;

R'' вибраний із групи, що включає водень, феніл, тієніл і C2-C6-алкеніл;

R1 вибраний із групи, що включає C1-C3-перфторалкіл, хлор, C1-C6-алкілтіо-, C1-C6-алкокси-, нітрогрупу, ціан і ціан-C1-C3-алкіл;

R2 - один або декілька радикалів, вибраних незалежно один від одного з групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, галоїд-C2-C6-алкініл, арил-C1-C3-алкіл, арил-C2-C6-алкініл, арил-C2-C6-алкеніл, C1-C6-алкокси-, метилендіокси-, C1-C6-алкілтіогрупу, C1-C6-алкілсульфініл, арилокси-, арилтіогрупу, арилсульфініл, гетероарилоксигрупу, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, арил-C1-C6-алкілокси-, гетероарил-C1-C6-алкілоксигрупу, арил-C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, C1-C6-галоїдний алкіл, C1-C6-галоїдалкокси-, C1-C6-галоїдалкілтіогрупу, C1-C6-галоїдалкілсульфініл, C1-C6-галоїдалкілсульфоніл, C1-C3-галоїдалкіл-C1-C3-гідроксіалкіл, C1-C6-гідроксіалкіл, гідроксііміно-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкіламіно-, ариламіно-, арил-C1-C6-алкіламіно-, гетероариламіно-, гетероарил-C1-C6-алкіламіно-, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, C1-C6-алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, арил-C1-C6-алкіламіносульфоніл, гетероарил-C1-C6-алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл, C1-C6-алкілсульфоніл, арил-C1-C6-алкілсульфоніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, арил-C1-C6-алкілкарбоніл, гетероарил-C1-C6-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл, C1-C6-алкоксикарбоніл, форміл, C1-C6-галоїдалкілкарбоніл і C1-C6-алкілкарбоніл; і

атоми циклу A - A1, A2, A3 і A4 - незалежно один від одного вибрані з групи, що включає вуглець і азот, за умови, що не менше двох з атомів А1, A2, A3 і A4 є атомами вуглецю;

або R2 разом із циклом А утворює радикал, вибраний із групи, що включає нафтил, хіноліл, ізохіноліл, хінолізиніл, хіноксалініл і дибензофурил;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

2. Заміщені похідні бензопірану за п. 1, де X вибраний із групи, що складається з O, S, CRcRb і NRa, де

R'' вибраний із групи, що включає водень, феніл, тієніл і C2-C6-алкеніл;

атоми циклу A - A1, A2, A3 і A4 - незалежно вибрані з групи, що включає вуглець і азот, за умови, що не менше трьох з атомів А1, A2, A3 і A4 є атомами вуглецю;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил або хіноліл,

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

3. Заміщені похідні бензопірану за п. 2, де X вибраний із групи, що складається з O, S і NRa, де

Ra вибраний із групи, що включає водень, C1-C3-алкіл, фенілметил і (необов'язково заміщений феніл)метил, де фенільна група несе від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає C1-C6-алкіл, гідроксил, галоїд, галоїдний алкіл, нітрогрупу, ціан, алкокси- і C1-C6-алкіламіногрупу;

R - карбоксил;

R'' вибраний із групи, що включає водень і C2-C6-алкеніл;

R1 - вибраний із групи, що включає C1-C3-перфторалкіли;

R2 - один або декілька радикалів, незалежно вибраних із групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, галоїд-C2-C6-алкініл, феніл-C1-C6-алкіл, феніл-C2-C6-алкініл, феніл-C2-C6-алкеніл, C1-C3-алкокси-, метилендіоксигрупу, C1-C3-алкоксі-C1-C3-алкіл, C1-C3-алкілтіогрупу, C1-C3-алкілсульфініл, фенілокси-, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, C1-C3-галоїдалкіл-C1-C3-гідроксіалкіл, феніл-C1-C3-алкілоксі-C1-C3-алкіл, C1-C3-галоїдний алкіл, C1-C3-галоїдалкокси-, C1-C3-галоїдалкілтіогрупу, C1-C3-гідроксіалкіл, гідроксііміно-C1-C3-алкіл, C1-C6-алкіламіно-, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, N-алкіламіносульфоніл, N-ариламіносульфоніл, N-гетероариламіносульфоніл, N-(феніл-C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, N-(гетероарил-C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, феніл-C1-C3-алкілсульфоніл, гетероциклілсульфоніл із кількістю членів від 5 до 8, C1-C6-алкілсульфоніл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил із кількістю членів від 5 до 9, феніл-C1-C6-алкілкарбоніл, фенілкарбоніл, 4-хлорфенілкарбоніл, 4-гідроксифенілкарбоніл, 4-трифторметилфенілкарбоніл, 4-метоксифенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і C1-C6-алкілкарбоніл;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил, бензофурилфеніл або хіноліл;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

4. Заміщені похідні бензопірану за п. 3, де X вибраний із групи, що складається з O, S і NRa, де

Ra вибраний із групи, що включає водень, метил, етил, (4-трифторметил)бензил, (4-хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, (4-ціан)бензил і (4-нітро)бензил;

R - карбоксил;

R'' вибраний із групи, що включає водень і етеніл;

R1 вибраний із групи, що включає трифторметил і пентафторетил;

R2 - один або декілька радикалів, незалежно вибраних із групи, що включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, метокси-, метилтіогрупу, метилсульфініл, фенілокси-, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметокси-, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксіімінометил, N-метиламіно-, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, N-метиламіносульфоніл, N-феніламіносульфоніл, N-фуриламіносульфоніл, N-(бензил)аміносульфоніл, N-(фурилметил)аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає хлор, фтор, бром, метокси-, метилтіогрупу і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензилкарбоніл, необов'язково заміщений фенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл;

атоми циклу A - A1, A2, A3 і A4 - незалежно один від одного вибрані з групи, що включає вуглець і азот, за умови, що не менше трьох з атомів А1, A2, A3 і A4 є атомами вуглецю;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил або хіноліл;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

5. Сполука за п. 4, вибрана з групи, що складається з нижчеперелічених сполук, а також їхніх ізомерів і фармацевтично прийнятних солей:

(1) 6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(2) 7-етил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(3) 7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(4) 2,7-біс(трифторметил)-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(5) 7-бром-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(6) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(7) 8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(8) 6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(9) 6-хлор-8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(10) 2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(11) 8-етокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(12) 7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(13) 6-бром-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(14) 8-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(15) 8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(16) 6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(17) 8-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(18) 5,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(19) 7,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(20) 7-ізопропілокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(21) 8-феніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(22) 7,8-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(23) 6,8-біс(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(24) 7-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(25) 7-(1-метилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(26) 7-феніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(27) 6-хлор-7-етил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(28) 8-етил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(29) 6-хлор-8-етил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(30) 6-хлор-7-феніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(31) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(32) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(33) 6,8-дибром-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(34) 6,8-диметокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(35) 6-нітро-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(36) 6-аміно-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(37) етил-6-аміно-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбоксилат;

(38) 6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(39) 8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(40) 8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(41) 6,8-дифтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(42) 6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(43) 8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(44) 8-бром-6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(45) 8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(46) 6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(47) 6-бром-8-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(48) 7-(N,N-діетиламіно)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(49) 6-[[(фенілметил)аміно]сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(50) 6-[(диметиламіно)сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(51) 6-аміносульфоніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(52) 6-(метиламіно)сульфоніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(53) 6-[(4-морфоліно)сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(54) 6-[(1,1-диметилетил)аміносульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(55) 6-[(2-метилпропіл)аміносульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(56) 6-метилсульфоніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(57) 8-хлор-6-[(фенілметил)аміно)сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(58) 6-N,N-діетиламіносульфоніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(59) 6-фенілацетил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(60) 6-(2,2-диметилпропілкарбоніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(61) 6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(62) 6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(63) 6-[[(2-фуранілметил)аміно]сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(64) 6-[(фенілметил)сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(65) 6-[[(фенілетил)аміно]сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(66) 6-йод-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(67) 6-хлор-8-йод-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(68) 8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(69) 6-форміл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(70) 6-хлор-8-форміл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(71) 6-бром-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(72) 5,6-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(73) 6-ціан-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(74) 6-гідроксиметил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(75) 6-дифторметил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(76) 2,6-біс(трифторметил)-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(77) 5,6,7-трихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(78) 6,7,8-трихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(79) 6-(метилтіо)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(80) 6-(метилсульфініл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(81) 5,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(82) 6-пентафторетил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(83) 6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(84) 2-трифторметил-6-[(трифторметил)тіо]-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(85) 6,8-дихлор-7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(86) 6-хлор-2,7-біс(трифторметил)-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(87) 5-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(88) 6-бензоїл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(89) 6-(4-хлорбензоїл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(90) 6-(4-гідроксибензоїл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(91) 6-фенокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(92) 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(93) 2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(94) 6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(95) 6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(96) 6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(97) 8-хлор-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(98) 6-хлор-8-ціан-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(99) 6-хлор-8-[(гідроксііміно)метил]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(100) 6-хлор-8-гідроксиметил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(101) 8-(1H-бензимідазол-2-іл)-6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(102) 7-(1,1-диметилетил)-2-пентафторетил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(103) 6-хлор-8-метоксиметил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(104) 6-хлор-8-(бензилоксиметил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(105) 6-хлор-8-етеніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(106) 6-хлор-8-етиніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(107) 6-хлор-8-(2-тієніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(108) 6-хлор-8-(2-фураніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(109) 6-хлор-8-(5-хлор-1-пентиніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(110) 6-хлор-8-(1-пентиніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(111) 6-хлор-8-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(112) 6-хлор-8-(3,3-диметил-1-бутиніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(113) 6-хлор-8-[(4-хлорфеніл)етиніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(114) 6-хлор-8-[(4-метоксифеніл)етиніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(115) 6-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(116) 6-хлор-8-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(117) 6-хлор-8-(3-метоксифеніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(118) 6-хлор-8-[(4-метилтіо)феніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(119) 6-хлор-8-[(4-метилсульфоніл)феніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(120) 6-хлор-8-феніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(121) 6-бром-8-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(122) 6-(4-фторфеніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(123) 6-феніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(124) 8-хлор-6-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(125) 6,8-дийод-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(126) 6-(5-хлор-2-тієніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(127) 6-(2-тієніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(128) 6-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(129) 6-(4-бромфеніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(130) 6-етиніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(131) 6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(132) 6-хлор-8-(4-метоксифеніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(133) 6-хлор-2-трифторметил-4-етеніл-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(134) 6-хлор-2-трифторметил-4-феніл-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(135) 6-хлор-4-(2-тієніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(136) 6-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(137) 6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(138) 6,8-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(139) 6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(140) 7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(141) 6,7-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(142) 8-метил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(143) 2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(144) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(145) 7-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(146) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(147) 2-трифторметил-6-[(трифторметил)тіо]-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(148) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(149) 6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(150) 6,8-дихлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(151) 6,7-дифтор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(152) 6-йод-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(153) 6-бром-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(154) 1,2-дигідро-6-трифторметокси-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(155) 6-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(156) 6-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(157) 6-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(158) 6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-[[4-(трифторметил)феніл]метил]-3-хінолінкарбонова кислота;

(159) 6-хлор-1-[(4-хлорфеніл)метил]-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(160) 6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-[[(4-метокси)феніл]метил]-3-хінолінкарбонова кислота;

(161) 6-хлор-1-[(4-ціанфеніл)метил]-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(162) 6-хлор-1,2-дигідро-1-[(4-нітрофеніл)метил]-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(163) 6-хлор-1,2-дигідро-1-етил-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;

(164) 6-хлор-2-трифторметил-1,2-дигідро[1,8]нафтиридин-3-карбонова кислота;

(165) 2-трифторметил-2H-нафто[1,2-b]піран-3-карбонова кислота;

(166) 2-трифторметил-3H-нафто[1,2-b]піран-3-карбонова кислота;

(167) 2-трифторметил-2H-нафто[2,3-b]піран-3-карбонова кислота;

(168) 5-гідроксиметил-8-метил-2-трифторметил-2H-пірано[2,3-c]піридин-3-карбонова кислота;

(169) 6-трифторметил-6H-1,3-діоксоло[4,5-g][1]бензопіран-7-карбонова кислота; і

(170) 3-трифторметил-3H-бензофуро[3,2-f][1]бензопіран-2-карбонова кислота.

6. Заміщені похідні бензопірану за п. 2, де X - O;

R - карбоксил;

R'' вибраний із групи, що включає водень і C2-C6-алкеніл;

R1 вибраний із групи, що включає C1-C3-перфторалкіли;

R2 - один або декілька радикалів, незалежно вибраних із групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, феніл-C1-C6-алкіл, феніл-C2-C6-алкініл, феніл-C2-C6-алкеніл, C1-C6-алкокси-, фенілоксигрупу, 5- або 6-членну гетероарилоксигрупу, феніл-C1-C6-алкілоксигрупу, 5- або 6-членну гетероарил-C1-C6-алкілоксигрупу, C1-C6-галоїдний алкіл, C1-C6-галоїдалкокси-, N-(C1-C6-алкіл)аміно-, N,N-ді-(C1-C6-алкіл)аміно-, N-феніламіно-, N-(феніл-C1-C6-алкіл)аміно-, N-гетероариламіно-, N-(гетероарил-C1-C6-алкіл)аміно-, нітро-, аміногрупу, аміносульфоніл, N-(C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, N,N-ді-(C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, N-ариламіносульфоніл, N-гетероариламіносульфоніл, N-(феніл-C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, N-(гетероарил-C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, гетероциклілсульфоніл із кількістю членів від 5 до 8, C1-C6-алкілсульфоніл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5- або 6-членний гетероарил, феніл-C1-C6-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл і C1-C6-алкілкарбоніл;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

7. Заміщені похідні бензопірану за п. 6, де X - O;

R - карбоксил;

R'' вибраний із групи, що включає водень і етеніл;

R1 вибраний із групи, що включає трифторметил і пентафторетил;

R2 - один або декілька радикалів, незалежно вибраних із групи, що включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, метокси-, метилтіогрупу, метилсульфініл, фенілокси-, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, піридилокси-, тієнілокси-, фурилокси-, фенілметокси-, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметокси-, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксіімінометил, N-метиламіно-, N-феніламіно-, N-(бензил)аміно-, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, N-метиламіносульфоніл, N-феніламіносульфоніл, N-фуриламіносульфоніл, N-(бензил)аміносульфоніл, N-(фурилметил)аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає хлор, фтор, бром, метокси-, метилтіогрупу і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензилкарбоніл, фурилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл;

один з атомів циклу A - A1, A2, A3 і A4 - є атом азоту, а інші три - атоми вуглецю;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

8. Заміщені похідні бензопірану за п. 7, де X - O;

R - карбоксил;

R'' вибраний із групи, що включає водень і етеніл;

R1 вибраний із групи, що включає трифторметил і пентафторетил;

R2 - один або декілька радикалів, незалежно вибраних із групи, що включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, метокси-, метилтіогрупу, метилсульфініл, фенілокси-, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, піридилокси-, тієнілокси-, фурилокси-, фенілметокси-, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметокси-, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксіімінометил, N-метиламіно-, N-феніламіно-, N-(бензил)аміно-, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, N-метиламіносульфоніл, N-феніламіносульфоніл, N-фуриламіносульфоніл, N-(бензил)аміносульфоніл, N-(фурилметил)аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає хлор, фтор, бром, метокси-, метилтіогрупу і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензилкарбоніл, фурилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл;

атоми циклу A - A1, A2, A3 і A4 - є атомами вуглецю;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

9. Сполука за п. 8, вибрана з групи, що складається з нижчеперелічених сполук, а також їхніх ізомерів і фармацевтично прийнятних солей:

(1) 6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(2) (S)-6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(3) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(4) 6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(5) (S)-6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(6) 6-хлор-8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(7) 7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(8) 6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(9) (S)-6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(10) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(11) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(12) (S)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(13) 6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(14) 6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(15) (S)-6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(16) 6-ціан-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(17) (S)-6-ціан-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(18) 6-гідроксиметил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(19) 6-дифторметил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(20) 2,6-біс(трифторметил)-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(21) 5,6,7-трихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(22) 6,7,8-трихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(23) 6-метилтіо-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(24) 6-пентафторетил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(25) 2-трифторметил-6-трифторметилтіо-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(26) 6,8-дихлор-7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(27) 6-бензоїл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(28) 6-(4-хлорбензоїл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(29) 6-(4-гідроксибензоїл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(30) 6-фенокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(31) 2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(32) (S)-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(33) 6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(34) 6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(35) 6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(36) 8-хлор-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(37) 6-хлор-8-ціан-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(38) 6-хлор-8-(2-тієніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(39) 6-хлор-8-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(40) 6-хлор-8-[(4-хлорфеніл)етиніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(41) 6-хлор-8-[(4-метоксифеніл)етиніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(42) (S)-6-хлор-8-[(4-метоксифеніл)етиніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(43) 6-фенілетиніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(44) 6-хлор-8-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(45) 6-хлор-8-феніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(46) 6-(4-бромфеніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(47) 6-хлор-8-(4-метоксифеніл)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота; і

(48) 6-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота.

10. Заміщені похідні бензопірану за п. 2, де X - S;

R - карбоксил;

R1 вибраний із групи, що включає C1-C3-перфторалкіли;

R2 - один або декілька радикалів, незалежно вибраних із групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, феніл-C1-C6-алкіл, феніл-C2-C6-алкініл, феніл-C2-C6-алкеніл, C1-C6-алкокси-, фенілоксигрупу, 5- або 6-членну гетероарилоксигрупу, феніл-C1-C6-алкілоксигрупу, 5- або 6-членну гетероарил-C1-C6-алкілоксигрупу, C1-C6-галоїдний алкіл, C1-C6-галоїдалкоксигрупу, C1-C6-алкіламіно-, N-феніламіно-, N-(феніл-C1-C6-алкіл)аміно-, N-гетероариламіно-, N-(гетероарил-C1-C6-алкіл)аміно-, нітро-, аміногрупу, аміносульфоніл, N-алкіламіносульфоніл, N-ариламіносульфоніл, N-гетероариламіносульфоніл, N-(феніл-C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, N-(гетероарил-C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, гетероциклілсульфоніл із кількістю членів від 5 до 8, C1-C6-алкілсульфоніл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5- або 6-членний гетероарил, феніл-C1-C6-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл і C1-C6-алкілкарбоніл;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

11. Заміщені похідні бензопірану за п. 10, де X - S;

R - карбоксил;

R'' вибраний із групи, що включає водень і етеніл;

R1 вибраний із групи, що включає трифторметил і пентафторетил;

R2 - один або декілька радикалів, незалежно вибраних із групи, що включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, метокси-, метилтіогрупу, метилсульфініл, фенілокси-, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, піридилокси-, тієнілокси-, фурилокси-, фенілметокси-, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметокси-, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксіімінометил, N-метиламіно-, N-феніламіно-, N-бензиламіно-, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, N-метиламіносульфоніл, N-феніламіносульфоніл, N-фуриламіносульфоніл, N-(бензил)аміносульфоніл, N-(фурилметил)аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає хлор, фтор, бром, метокси-, метилтіогрупу і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензилкарбоніл, фурилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл;

атоми циклу A - A1, A2, A3 і A4 - є атомами вуглецю;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

12. Сполука за п. 11, вибрана з групи, що складається з нижчеперелічених сполук, а також їхніх ізомерів і фармацевтично прийнятних солей:

(1) 6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(2) 6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(3) 6,8-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(4) 6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(5) 7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(6) 6,7-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(7) 8-метил-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(8) 2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(9) 6-хлор-7-метил-2-(трифторметил)-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(10) 7-хлор-2-(трифторметил)-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(11) 6,7-дихлор-2-(трифторметил)-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;

(12) 2-трифторметил-6-[(трифторметил)тіо]-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота; і

(13) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота.

13. Заміщені похідні бензопірану за п. 2, де X - NRa;

Ra вибраний із групи, що включає водень, C1-C3-алкіл, феніл-C1-C3-алкіл, ацил і карбокси-C1-C3-алкіл;

R - карбоксил;

R1 вибраний із групи, що включає C1-C3-перфторалкіли;

R2 - один або декілька радикалів, незалежно вибраних із групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, феніл-C1-C6-алкіл, феніл-C2-C6-алкініл, феніл-C2-C6-алкеніл, C1-C6-алкокси-, фенілоксигрупу, 5- або 6-членну гетероарилоксигрупу, феніл-C1-C6-алкілоксигрупу, 5- або 6-членну гетероарил-C1-C6-алкілоксигрупу, C1-C6-галоїдний алкіл, C1-C6-галоїдалкокси-, C1-C6-алкіламіно-, N-феніламіно-, N-(феніл-C1-C6-алкіл)аміно-, N-гетероариламіно-, N-(гетероарил-C1-C6-алкіл)аміно-, нітрогрупу, аміногрупу, аміносульфоніл, N-алкіламіносульфоніл, N-ариламіносульфоніл, N-гетероариламіносульфоніл, N-(феніл-C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, N-(гетероарил-C1-C6-алкіл)аміносульфоніл, гетероциклілсульфоніл із кількістю членів від 5 до 8, C1-C6-алкілсульфоніл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5- або 6-членний гетероарил, феніл-C1-C6-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл і C1-C6-алкілкарбоніл;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

14. Заміщені похідні бензопірану за п. 13, де X - NRa;

R - карбоксил;

R'' вибраний із групи, що включає водень і етеніл;

R1 вибраний із групи, що включає трифторметил і пентафторетил;

R2 - один або декілька радикалів, вибраних незалежно один від одного з групи, що включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, метокси-, метилтіогрупу, метилсульфініл, фенілокси-, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, піридилокси-, тієнілокси-, фурилокси-, фенілметокси-, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметокси-, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксіімінометил, N-метиламіно-, N-феніламіно-, N-(бензил)аміно-, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, N-метиламіносульфоніл, N-феніламіносульфоніл, N-фуриламіносульфоніл, N-(бензил)аміносульфоніл, N-(фурилметил)аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає хлор, фтор, бром, метокси-, метилтіогрупу і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензилкарбоніл, фурилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл;

атоми циклу A - A1, A2, A3 і A4 - є атомами вуглецю;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

15. Сполука за п. 14, вибрана з групи, що складається з нижчеперелічених сполук, а також їхніх ізомерів і фармацевтично прийнятних солей:

(1) 6-хлор-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(2) 6,8-дихлор-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(3) 6,7-дифтор-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(4) 6-йод-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(5) 6-бром-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(6) 1,2-дигідро-6-(трифторметокси)-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(7) 6-(трифторметил)-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(8) 6-ціан-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(9) 6-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(10) 6-хлор-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-1-[[4-(трифторметил)феніл]метил]-3-хінолінкарбонова кислота;

(11) 6-хлор-1-[(4-хлорфеніл)метил]-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(12) 6-хлор-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-1-[[4-(метокси)феніл]метил]-3-хінолінкарбонова кислота;

(13) 6-хлор-1-[(4-ціанфеніл)метил]-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(14) 6-хлор-1,2-дигідро-1-[(4-нітрофеніл)метил]-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;

(15) 6-хлор-1,2-дигідро-1-етил-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; і

(16) (S)-6-хлор-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота.

16. Заміщені похідні бензопірану за п. 2, де X вибраний із групи, що складається з O, S і NRa, де

Ra вибраний із групи, що включає водень, C1-C3-алкіл, феніл-C1-C3-алкіл, ацил і карбоксі-C1-C3-алкіл;

R - карбоксил;

R1 вибраний із групи, що включає C1-C3-перфторалкіли;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил або хіноліл;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

17. Заміщені похідні бензопірану за п. 16, де X вибраний із групи, що складається з O, S і NRa, де

R - карбоксил;

R'' вибраний із групи, що включає водень і етеніл;

R1 вибраний із групи, що включає трифторметил і пентафторетил;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил або хіноліл;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

18. Сполука за п. 17, вибрана з групи, що складається з нижчеперелічених сполук, а також їхніх ізомерів і фармацевтично прийнятних солей:

(1) 2-трифторметил-2H-нафто[1,2-b]піран-3-карбонова кислота;

(2) 2-трифторметил-3H-нафто[2,1-b]піран-3-карбонова кислота;

(3) 2-трифторметил-2H-нафто[2,3-b]піран-3-карбонова кислота;

(4) 5-(гідроксиметил)-8-метил-2-трифторметил-2H-пірано[2,3-c]піридин-3-карбонова кислота;

(5) 6-(трифторметил)-6H-1,3-діоксоло[4,5-g][1]бензопіран-7-карбонова кислота; і

(6) 3-(трифторметил)-3H-бензофуро[3,2-f][1]бензопіран-2-карбонова кислота.

19. Заміщені похідні бензопірану за п. 1 формули IIa:

де R3 вибраний із групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-гідроксіалкіл, C1-C6-алкоксигрупу і галоїд;

R4 вибраний із групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкілтіогрупу, C1-C6-галоїдний алкіл, аміногрупу, аміносульфоніл, C1-C6-алкілсульфоніл, C1-C6-алкілсульфініл, C1-C6-алкоксіалкіл, C1-C6-алкілкарбоніл, форміл, ціан, C1-C6-галоїдалкілтіогрупу, заміщений або незаміщений фенілкарбоніл, C1-C6-галоїдалкокси-, C1-C6-алкоксигрупу, арил-C1-C6-алкілкарбоніл, ді-C1-C6-алкіламіносульфоніл, C1-C6-алкіламіносульфоніл, арил-C1-C6-алкіламіносульфоніл, гетероарил-C1-C6-алкіламіносульфоніл, 5- або 6-членний гетероарил, C1-C6-гідроксіалкіл, необов'язково заміщений феніл і 5- або 6-членний азотвмісний гетероциклосульфоніл;

R5 вибраний із групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, галоїд, C1-C6-галоїдний алкіл, C1-C6-алкоксигрупу і феніл; і

R6 вибраний із групи, що включає водень, галоїд, ціан, гідроксіімінометил, C1-C6-гідроксіалкіл, C2-C6-алкініл, фенілалкініл, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, форміл і феніл;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

20. Заміщені похідні бензопірану за п. 19, де R3 вибраний із групи, що включає водень і хлор;

R4 вибраний із групи, що включає хлор, метил, трет-бутил, метилтіогрупу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфід, трифторметоксигрупу, ціан, заміщений або незаміщений фенілкарбоніл і заміщений або незаміщений феніл;

R5 вибраний із групи, що включає водень, метил, трет-бутил і хлор;

R6 вибраний із групи, що включає водень, хлор, тієніл, гідроксіімінометил, заміщений або незаміщений фенілетиніл і заміщений або незаміщений феніл;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

21. Заміщені похідні бензопірану за п. 1 формули IIb:

де R3 вибраний із групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-гідроксіалкіл, C1-C6-алкоксигрупу і галоїд;

R5 вибраний із групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, галоїд, C1-C6-галоїдний алкіл, C1-C6-алкоксигрупу і феніл; і

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

22. Заміщені похідні бензопірану за п. 21, де R3 вибраний із групи, що включає водень і хлор;

R4 вибраний із групи, що включає хлор, метил, трет-бутил, метилтіогрупу, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметилсульфід, трифторметоксигрупу, ціан, заміщений або незаміщений фенілкарбоніл і заміщений або незаміщений феніл;

R5 вибраний із групи, що включає водень, метил, трет-бутил і хлор;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

23. Заміщені похідні бензопірану за п. 1 формули IIc:

де Ra вибраний із групи, що включає водень і арил-C1-C6-алкіл;

R3 вибраний із групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-гідроксіалкіл, C1-C6-алкоксигрупу і галоїд;

R5 вибраний із групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, галоїд, C1-C6-галоїдний алкіл, C1-C6-алкоксигрупу і феніл; і

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

24. Заміщені похідні бензопірану за п. 23, де Ra - водень;

R3 вибраний із групи, що включає водень і хлор;

R5 вибраний із групи, що включає водень, метил, трет-бутил і хлор;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

25. Заміщені похідні бензопірану формули Ip:

де X вибраний із групи, що складається з O, S і NRa;

Ra - алкіл;

R вибраний із групи, що включає карбоксил, амінокарбоніл, алкілсульфоніламінокарбоніл і алкоксикарбоніл;

R1 вибраний із групи, що включає галоїдний алкіл, алкіл, аралкіл, циклоалкіл і арил, необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає алкілтіо-, нітрогрупу й алкілсульфоніл; і

R2 - один або декілька радикалів, вибраних із групи, що включає водень, галоїд, алкіл, аралкіл, алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, аралкілокси-, гетероаралкілоксигрупу, галоїдний алкіл, галоїдалкокси-, алкіламіно-, ариламіно-, аралкіламіно-, гетероариламіно-, гетероарилалкіламіно-, нітро-, аміногрупу, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, аралкіламіносульфоніл, гетероаралкіламіносульфоніл, гетероциклосульфоніл, алкілсульфоніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, аралкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл і алкілкарбоніл;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

26. Заміщені похідні бензопірану за п. 25, де X - кисень або сірка;

R вибраний із групи, що включає карбоксил, C1-C6-алкіл, арил-C1-C6-алкіл і C1-C6-алкоксикарбоніл;

R1 вибраний із групи, що включає C1-C6-галоїдний алкіл, C3-C7-циклоалкіл і феніл;

R2 - один або декілька радикалів, вибраних із групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галоїдний алкіл, C1-C6-галоїдалкоксигрупу, C1-C6-алкіламіногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, аміносульфоніл, C1-C6-алкіламіносульфоніл, 5- або 6-членний гетероарилалкіламіносульфоніл, арил-C1-C6-алкіламіносульфоніл, 5- або 6-членний азотвмісний гетероциклосульфоніл, C1-C6-алкілсульфоніл, необов'язково заміщений феніл, арил-C1-C6-алкілкарбоніл і C1-C6- алкілкарбоніл;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

27. Заміщені похідні бензопірану за п. 26, де X - кисень або сірка;

R - карбоксил;

R1 - C1-C6-галоїдний алкіл;

R2 - один або декілька радикалів, вибраних із групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, C1-C6-галоїдний алкіл, C1-C6-галоїдалкокси-, C1-C6-алкіламіно-, аміногрупу, аміносульфоніл, C1-C6-алкіламіносульфоніл, 5- або 6-членний гетероарилалкіламіносульфоніл, арил-C1-C6-алкіламіносульфоніл, C1-C6-алкілсульфоніл, 6-членний азотвмісний гетероциклосульфоніл, необов'язково заміщений феніл, арил-C1-C6-алкілкарбоніл і C1-C6-алкілкарбоніл;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

28. Заміщені похідні бензопірану за п. 27, де R - карбоксил;

R1 вибраний із групи, що включає фторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил, дихлорпропіл, дифторметил і трифторметил; і

R2 - один або декілька радикалів, вибраних із групи, що включає водень, хлор, фтор, бром, йод, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, бутил, ізобутил, пентил, гексил, метокси-, етокси-, ізопропілокси-, трет-бутилоксигрупу, трифторметил, дифторметил, трифторметокси-, аміно-, N,N-диметиламіно-, N,N-діетиламіногрупу, N-фенілметиламіносульфоніл, N-фенілетиламіносульфоніл, N-(2-фурилметил)аміносульфоніл, нітрогрупу, N,N-диметиламіносульфоніл, аміносульфоніл, N-метиламіносульфоніл, N-етилсульфоніл, 2,2-диметилетиламіносульфоніл, N-(2-метилпропіл)аміносульфоніл, N-морфоліносульфоніл, метилсульфоніл, бензилкарбоніл, 2,2-диметилпропілкарбоніл, фенілацетил і феніл;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

29. Заміщені похідні бензопірану за п. 28, де R - карбоксил;

R1 - трифторметил або пентафторетил; і

R2 - один або декілька радикалів, вибраних із групи, що включає водень, хлор, фтор, бром, йод, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метоксигрупу, трифторметил, трифторметоксигрупу, N-фенілметиламіносульфоніл, N-фенілетиламіносульфоніл, N-(2-фурилметил)аміносульфоніл, N,N-диметиламіносульфоніл, N-метиламіносульфоніл, N-(2,2-диметилетил)-аміносульфоніл, диметиламіносульфоніл, 2-метилпропіламіносульфоніл, N-морфоліносульфоніл, метилсульфоніл, бензилкарбоніл і феніл;

або R2 разом із циклом А утворює радикал нафтил;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

30. Сполука за п. 29, вибрана з групи, що складається з нижчеперелічених сполук, а також їхніх ізомерів і фармацевтично прийнятних солей:

(1) 6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(2) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(3) 8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(4) 6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(5) 6-хлор-8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(6) 2-трифторметил-3H-нафтопіран-3-карбонова кислота;

(7) 7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(8) 6-бром-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(9) 8-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(10) 6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(11) 5,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(12) 8-феніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(13) 7,8-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(14) 6,8-біс(диметилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(15) 7-(1-метилетил)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(16) 7-феніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(17) 6-хлор-7-етил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(18) 6-хлор-8-етил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(19) 6-хлор-7-феніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(20) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(21) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(22) 2-трифторметил-3H-нафто[2,1-b]піран-3-карбонова кислота;

(23) 6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(24) 8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(25) 8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(26) 6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(27) 8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(28) 8-бром-6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(29) 8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(30) 6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(31) 6-бром-8-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(32) 6-[[(фенілметил)аміно]сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(33) 6-[(диметиламіно)сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(34) 6-[(метиламіно)сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(35) 6-[(4-морфоліно)сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(36) 6-[(1,1-диметилетил)аміносульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(37) 6-[(2-метилпропіл)аміносульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(38) 6-метилсульфоніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(39) 8-хлор-6-[[(фенілметил)аміно]сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(40) 6-фенілацетил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(41) 6,8-дибром-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(42) 8-хлор-5,6-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(43) 6,8-дихлор-(S)-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(44) 6-бензилсульфоніл-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(45) 6-[[N-(2-фурилметил)аміно]сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(46) 6-[[N-(2-фенілетил)аміно]сульфоніл]-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(47) 6-йод-2-трифторметил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота;

(48) 7-(1,1-диметилетил)-2-пентафторетил-2H-1-бензопіран-3-карбонова кислота; і

(49) 6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота.

31. Заміщені похідні бензопірану за п. 25 формули II:

де X - O або S;

R1 - C1-C6-галоїдний алкіл;

R3 вибраний із групи, що включає водень і галоїд;

R4 вибраний із групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, C1-C6-галоїдалкокси-, C1-C6-алкоксигрупу, арил-C1-C6-алкілкарбоніл, ді-C1-C6-алкіламіносульфоніл, C1-C6-алкіламіносульфоніл, арил-C1-C6-алкіламіносульфоніл, гетероарил-C1-C6-алкіламіносульфоніл і 5- або 6-членний азотвмісний гетероциклосульфоніл;

R5 вибраний із групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, галоїд, C1-C6-алкоксигрупу й арил; і

R6 вибраний із групи, що включає водень, галоїд, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу й арил;

або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

32. Активний інгредієнт лікарського засобу для лікування розладу, опосередкованого циклооксигеназою-2, який являє собою сполуку за будь-яким з пп. 1-31 або її фармацевтично прийнятну сіль.

33. Активний інгредієнт за п. 32, де згаданий лікарський засіб є лікарським засобом для лікування запалення.

34. Активний інгредієнт за п. 32, де згаданий лікарський засіб є лікарським засобом для лікування артриту.

35. Активний інгредієнт за п. 32, де згаданий лікарський засіб є лікарським засобом для вгамування болю.

36. Активний інгредієнт за п. 32, де згаданий лікарський засіб є лікарським засобом для лікування гарячки.

37. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, вибраної з-посеред сполук за будь-яким з пп. 1-31, або її фармацевтично прийнятної солі.

38. Спосіб одержання сполук за п. 19, який включає:

(а) конденсацію похідного орто-гідроксибензальдегіду з похідним акрилату у присутності основи для одержання заміщеного складного ефіру 2H-1-бензопірану; і

(b) гідроліз складного ефіру для одержання відповідної кислоти.

39. Спосіб за п. 38, який відрізняється тим, що основу вибирають з групи, що включає карбонат калію й органічну основу.

40. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що основу вибирають з групи, що включає карбонат калію і триетиламін.

41. Спосіб одержання сполук за п. 19, який включає:

(а) дію на заміщений орто-гідроксіацетофенон двома або більше еквівалентами сильної основи з подальшою реакцією з діетилкарбонатом з одержанням складного бета-кетоефіру;

(b) конденсацію складного бета-кетоефіру з хлорангідридом або ангідридом кислоти у присутності основи при нагріванні з одержанням заміщеного 4-оксо-4H-1-бензопірану;

(d) ацилювання складного бета-кетоефіру в основі з одержанням енолтрифлату;

(e) відновлення трифлату з одержанням заміщеного складного ефіру 2H-1-бензопірану; і

(f) омилювання складного ефіру з одержанням заміщеної 2H-1-бензопіран-3-карбонової кислоти.

42. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що сильною основою є біс(триметилсиліл)амід літію.

43. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що відновлення виконують за допомогою відновника, вибраного з групи, що включає боргідрид натрію (NaBH4) і триетилсилан, шляхом здійснення каталітичного відновлення.

44. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що ацилювальним агентом є ангідрид трифторметансульфокислоти.

45. Спосіб за п. 41, у якому трифлат відновлюють реагентом, вибраним із групи, що включає гідрид три-n-бутилолова, хлорид літію і каталізатор на основі паладію (0).

46. Спосіб одержання сполук за п. 21, який включає:

(a) дію основи на заміщений тіофенол із подальшою обробкою диметилформамідом з одержанням заміщеного 2-меркаптобензальдегіду;

(b) конденсацію 2-меркаптобензальдегіду з акрилатом у присутності основи з одержанням складного ефіру 2H-1-бензотіопірану; і

47. Спосіб за п. 46, який відрізняється тим, що на тіофенол діють n-бутиллітієм із використанням ТМЕДА (N,N,N',N'-тетраметилетилендіаміну).

48. Спосіб одержання сполук за п. 23, який включає:

(a) конденсацію похідної 2-амінобензальдегіду з похідною акрилату з одержанням складного ефіру дигідрохінолін-3-карбонової кислоти; і

(b) омилювання складного ефіру з одержанням відповідної дигідрохінолін-3-карбонової кислоти.

49. Спосіб одержання сполук за п. 23, який включає:

(a) ацилювання заміщеного аніліну з одержанням аміду;

(b) дію на амід літійорганічною основою, а потім диметилформамідом з одержанням ацильованого 2-амінобензальдегіду;

(d) обробку складного ефіру водним розчином основи з одержанням дигідрохінолін-3-карбонової кислоти.

Текст

(S)-8-хлор-6-[(фенілметил)аміно)сульфоніл]-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (58) (S)-6-N,N-диетиламіносульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (59) (S)-6-фенілацетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (60) (S)-6-(2,2-диметилпропілкарбоніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (61) (S)-6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (62) (S)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (63) (S)-6-[[(2-фуранметил)аміно]сульфоніл]-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (64) (S)-6-[(фенілметил)сульфоніл]-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (65) (S)-6-[[(фенілетил)аміно]сульфоніл]-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (66) S)-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (67) (S)-6-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (68) (S)-8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (69) (S)-6-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (70) (S)-6-хлор-8-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (71) (S)-6-бром-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (72) (S)-5,6-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (73) (S)-6-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (74) (S)-6-гідроксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (75) (S)-6-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (76) (S)-2,6-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (77) (S)-5,6,7-трихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (78) (S)-6,7,8-трихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (79) (S)-6-(метилтіо)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (80) (S)-6-(метилсульфініл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (81) (S)-5,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (82) (S)-6-пентафторетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (83) (S)-6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (84) (S)-2-трифторметил-6-[(трифторметил)тіо]-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (85) (S)-6,8-дихлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (86) (S)-6-хлор-2,7-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (87) (S)-5-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (88) (S)-6-бензоїл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (89) (S)-6-(4-хлорбензоїл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (90) (S)-6-(4-гідроксибензоїл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (91) (S)-6-фенокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (92) (S)-8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (93) (S)-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (94) (S)-6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (95) (S)-6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (96) (S)-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (97) (S)-8-хлор-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (98) (S)-6-хлор-8-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (99) (S)-6-хлор-8-[(гідроксиіміно)метил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (100) (S)-6-хлор-8-гідроксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (101) (S)-8-(1Н-бензимідазол-2-іл)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (102) (S)-7-(1,1-диметилетил)-2-пентафторетил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (103) (S)-6-хлор-8-метоксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (104) (S)-6-хлор-8-(бензилоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (105) (S)-6-хлор-8-етеніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (106) (S)-6-хлор-8-етиніл:2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (107) (S)-6-хлор-8-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (108) (S)-6-хлор-8-(2-фураніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (109) (S)-6-хлор-8-(5-хлор-1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (110) (S)-6-хлор-8-(1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (111) (S)-6-хлор-8-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (112) (S)-6-хлор-8-(3,3-диметил-1-бутиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (113) (S)-6-хлор-8-[(4-хлорфеніл)етиніл]-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (114) (S)-6-хлор-8-[(4-метоксифеніл)етиніл]-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (115) (S)-6-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (116) (S)-6-хлор-8-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (117) (S)-6-хлор-8-(3-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (118) (S)-6-хлор-8-[(4-метилтіо)феніл]-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (119) (S)-6-хлор-8-[(4-метилсульфоніл)феніл]-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (120) (S)-6-хлор-8-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (121) (S)-6-бром-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (122) (S)-6-(4-фторфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (123) (S)-6-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (124) (S)-8-хлор-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (125) (S)-6,8-дийод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (126) (S)-6-(5-хлор-2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (127) (S)-6-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (128) (S)-6-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (129) (S)-6-(4-бромфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (130) (S)-6-етиніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (131) (S)-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (132) (S)-6-хлор-8-(4-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (133) (S)-6-хлор-2-трифторметил-4-етеніл-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (134) (S)-6-хлор-2-трифторметил-4-феніл-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (135) (S)-6-хлор-4-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (136) (S)-6-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (137) (S)-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (138) (S)-6,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (139) (S)-6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (140) (S)-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (141) (S)-6,7-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (142) (S)-8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (143) (S)-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (144) (S)-6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (145) (S)-7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (146) (S)-6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (147) (S)-2-трифторметил-6-[(трифторметил)тіо]-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (148) (S)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (149) (S)-6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (150) (S)-6,8-дихлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (151) (S)-6,7-дифтор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (152) (S)-6-йод-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (153) (S)-6-бром-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбоновакислота; (154) (S)-1,2-дигідро-6-трифторметокси-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (155) (S)-6-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (156) (S)-6-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (157) (S)-6-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (158) (S)-6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-[[4-(трифторметил)феніл]метил]-3-хінолінкарбонова кислота; (159) (S)-6-хлор-1-[(4-хлорфеніл)метил]-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (160) (S)-6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-[[(4-метокси)феніл]метил]-3-хінолінкарбонова кислота; (161) (S)-6-хлор-1-[(4-ціанфеніл)метил]-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (162) (S)-6-хлор-1,2-дигідро-1-[(4-нітрофеніл)метил]-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (163) (S)-6-хлор-1,2-дигідро-1-етил-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (164) (S)-6-хлор-2-трифторметил-1,2-дигідро[1,8]нафтиридин-3-карбонова кислота; (165) (S)-2-трифторметил-2Н-нафто[1,2-b]піран-3-карбонова кислота; (166) (S)-2-трифторметил-3Н-нафто[1,2-b]піран-3-карбонова кислота; (167) (S)-2-трифторметил-2Н-нафто[2,3-b]піран-3-карбонова кислота; і (168) (S)-5-гідроксиметил-8-метил-2-трифторметил-2Н-пірано[2,3-с]піридин-3-карбонова кислота. Термін "водень" означає одиночний водневий атом(Н). Цей атом водню може бути з'єднаний, наприклад, з атомом кисню, створюючи радикал гідроксилу, або два водневих атоми можуть бути приєднані до атома вуглецю, створюючи радикал метилен(-СН2-). Термін "алкіл", ужитий самий по собі або в поєднанні з іншими термінами, наприклад, "галоїдний алкіл", "алкілсульфоніл", охоплює радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять від 1 атому до приблизно 20 атомів вуглецю або, переважно, від 1 атому до приблизно 12 атомів вуглецю. Більш перевавжними алкільними радикалами є "нижчі алкільні" радикали, що містять від 1 атому до приблизно 6 вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил і т. п. Найбільш переважними є нижчі алкільні радикали, що містять від 1 атому до 3 вуглецевих атомів. Термін "алкеніл" охоплює радикали лінійної або розгалуженої будови, що включають принаймні один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і що містять від 2 атомів до приблизно 20 вуглецевих атомів, переважно від 2 атомів до приблизно 12 вуглецевих атомів. Більш переважними алкенільними радикалами є "нижчі алкенільні" радикали, що містять від 2 атомів до приблизно 6 вуглецеви х атомів. Прикладами алкенільних радикалів є етеніл, пропеніл, алліл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Термін "алкініл" охоплює радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять від 2 атомів до приблизно 20 вуглецевих атомів, переважно від 2 атомів до приблизно 12 вуглецевих а томів. Більш переважними алкінільними радикалами є "нижчі алкінільні" радикали, що містять від 2 атомів до приблизно 10 вуглецевих атомів. Найбільше переважними є нижчі алкінільні радикали, що містять від 2 атомів до приблизно 6 вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є пропаргіл, бутиніл і т. п. Терміни "алкеніл" і "нижчий алкеніл" охоплюють радикали, що мають "цис"- і "транс"-орієнтацію або, інакше, "Е" і "Z" орієнтацію. Термін "галоїд" означає галоїди, наприклад, фтор, хлор, бром або йод. Термін "галоїдний алкіл" охоплює радикали, у яких при однім або декількох вуглецевих атомах алкілу є замісниками галоїди, що відповідають вищенаведеному визначенню. Зокрема, цей термін охоплюють моногалоїдні, дигалоїдні і полігалоїдні алкіли. Моногалоїдний алкіл, наприклад, може містити в радикалі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалоїдні і полігалоїдні алкіли можуть містити два або більш атоми того самого галоїду або сполучення різноманітних галоїдних радикалів. Термін "нижчі галоїдні алкіли" охоплює радикали, що містять від 1 атому до 6 вуглецевих атомів. Прикладами галоїдних алкілів є фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Термін "перфторалкіл" охоплює алкіли, у яких всі атоми водню замінені атомами фтору. Прикладами їх є трифторметил і пентафторетил. Термін "гідроксіалкіл" охоплює алкільні радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять від 1 атому до приблизно 10 вуглецевих атомів, будь-який із котрих може мати як замісника один або декілька гідроксильних радикалів. Більш переважними є "нижчі гідроксіалкільні" радикали, що містять від 1 атому до 6 вуглецевих атомів і один або декілька гідроксильних радикалів. Прикладами таких радикалів є гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил. Термін "ціаналкіл" охоплює алкільні радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять від 1 атому до приблизно 10 вуглецевих атомів, будь-який із котрих може мати як замісника радикал ціан. Більш переважними є "нижчі ціаноалкільні" радикали, що містять від 1 атому до 6 вуглецевих атомів і один ціан. Прикладом такого радикала є ціанметил. Термін "алкокси(група)" охоплює радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять оксигрупи, кожний із яких має в алкільній частині від 1 атому до приблизно 10 вуглецевих а томів. Більш перенважними алкоксильними радикалами є "нижчі алкоксигрупи", що містять від 1 атому до 6 вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси- і трет-бутоксигрупи. Алкоксильні радикали можуть бути додатково заміщені одним або декількома атомами галогену, наприклад, фтору, хлору або брому, при цьому утворюються галоїдалкоксигрупи. Прикладами таких радикалів є фторметокси-, хлорметокси-, трифтометокси-, трифторетокси-, фторетокси- і фторпропоксигрупи. Термін "арил", ужитий самий по собі або в поєднанні, означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить одне або два кільця, у котрій зазначені кільця можуть бути з'єднані між собою проміжними зв'язками або конденсовані. Термін "арил" охоплює ароматичні радикали, наприклад, феніл, нафтил, те трагідронафтил, індан і біфеніл. Зазначена "арильна група" може мати від 1 до 3 замісників, наприклад, нижчих алкілів, гідроксилів, галоїдів, галоїдних алкілів, нітрогруп, ціанів, алкоксигруп і нижчих алкіламінів. Термін "гетероцикліл" охоплює насичені, частково ненасичені і ненасичені циклічні(кільцеобразні) радикали, що містять гетероатоми, причому останні можуть бути вибрані з групи, що складається з азоту, сірки і кисню. Прикладами насичених гетероциклілів є насичені гетеромоноциклічні групи, що містять від 3 до 6 членів і що включають від 1 атому до 4 атомів азоту(наприклад, піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл); насичені гетеромоноциклічні групи, що містять від 3 до 6 членів і що включають від 1 атому до 2 атомів кисню і від 1 атому до 3 атомів азоту(наприклад, морфолініл); насичені гетеромоноциклічні групи, що містять від 3 до 6 членів і включають від 1 атому до 2 а томів сірки і від 1 атому до 3 атомів азоту(наприклад, тіазолідиніл). Прикладами частково ненасичених гетероциклілів є дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран і дигідротіазол. Приклади ненасичених гетероциклілів, називаних також "гетероарилами", включають ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять 5 членів або 6 членів і що включають від 1 атому до 4 атомів азоту, наприклад, піроліл, піролініл, імідазоліл, піразоліл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазоліли(наприклад, 4Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 2Н-1,2,3-триазоліл); ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, що містять від 1 атому до 5 атомів азоту, наприклад, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, бензимідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолпіридазиніли(наприклад, тетразол[1,5-b] піридазиніл); ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять від 3 членів до 6 членів і що включають один атом кисню, наприклад, піраніл, 2-фурил, 3-фурил і т. п; ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять 5 або 6 членів і що включають один атом сірки, наприклад, 2-тієніл, 3-тієніл і т. п.; ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять 5 членів або 6 членів і що включають 1 атом або 2 атома кисню і від 1 атому до 3 атомів азоту, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліли(наприклад, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл); ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, що містять 1 атом або 2 атома кисню і від 1 атому до 3 атомів азоту(наприклад, бензоксазоліл, бензоксадиазоліл); ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять 5 або 6 членів і що включають 1 атом або 2 атома сірки і від 1 атому до 3 атомів азоту, наприклад, тіазоліл, тіадіазоліл(наприклад, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл); ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, що містять 1 атом або 2 атома сірки і від 1 атома до 3 атомів азоту(наприклад, бензтіазоліл, бензтіадіазоліл) і інші. Цей термін охоплює також радикали, у яких гетероцикліли конденсовані з арилами. Прикладами таких конденсованих біциклічних радикалів є бензофуран, бензотіофен і інші. Згадані "гетероцикліли" можуть нести від 1 до 3 замісників, наприклад, нижчих алкілів, гідроксилів, оксогруп, аміногруп і нижчих алкіл аміногруп. Переважні гетероциклічні радикали включають конденсовані або неконденсовані радикали з числом членів від 5 до 10. Більш переважними прикладами гетероарильних радикалів є бензофурил, 2,3-дигідробензофурил, бензотієніл, індоліл, дигідроіндоліл, хроманіл, бензопіран, тіохроманіл, бензотіопіран, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил і піразиніл. Термін "сульфоніл", ужитий самий по собі або в поєднанні з іншими термінами(наприклад, алкілсульфоніл), означає двовалентний радикал -SO2-. Термін "алкілсульфоніл" охоплює алкільні радикали, приєднані до сульфонільної групи, де алкіл відповідає вищенаведеному визначенню. Більш переважними алкілсульфонілами є "нижчі алкілсульфоніли", що містять від 1 до 6 вуглецевих атомів. Прикладами таких нижчих алкілсульфонілів є метилсульфоніл, етилсульфоніл і пропілсульфоніл. Термін "галоїдалкілсульфоніл" охоплює галоїдалкільні радикали, що відповідають вищенаведеному визначенню, приєднані до сульфонільної групи. Більш переважними є "нижчі галоїдалкілсульфоніли", що містять від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Прикладом такого нижчого галоїдалкілсульфонілу є три фторметилсульфоніл. Термін "арилалкілсульфоніл" охоплює арильні радикали відповідно до вищенаведеного визначення, приєднані до алкілсульфонільного радикалу. Прикладами таких радикалів є бензилсульфоніл і фенілетилсульфоніл. Терміни "сульфаміл", "аміносульфоніл" і "сульфонамідил", ужиті самостійно або в поєднаннях, наприклад, "N-алкіламіносульфоніл", "Nариламіносульфоніл", "Ν,Ν-діалкіламіносульфоніл" і "N-алкіл-N-ариламіносульфоніл", означають сульфонільний радикал, заміщений амінним радикалом з утворенням сульфамідної групи(-SO2NH2). Термін "алкіламіносульфоніл" охоплює терміни "N-алкіламіносульфоніл" і "Ν,Ν-діалкіламіносульфоніл", де сульфамільний радикал заміщений відповідно одним або двома алкілами. Більш переважними алкіламіносульфонілами є "нижчі алкіламіносульфоніли", що містять від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Прикладами таких нижчих алкіламіносульфонілів є N-метиламіносульфоніл, N-етиламіносульфоніл і Nметил-N-етиламіносульфоніл. Терміни "N-ариламіносульфоніл" і "N-алкіл-N-ариламіносульфоніл" означають сульфамільний радикал, заміщений відповідно одним арилом або одним алкілом і одним арилом. Більш переважними N-aлкіл-N-ариламіносульфонілами є "нижчі N-алкіл-N-ариламіносульфоніли", що містять алкільні радикали з числом атомів вуглецю від 1 до 6. Прикладами таких нижчих N-алкіл-Nариламіносульфонілів є N-метил-N-феніламіносульфоніл і N-eтил-N-ариламіносульфоніл. Прикладом Nариламіносульфонілу є N-феніламіносульфоніл. Термін "арилалкіламіносульфоніл" охоплює аралкільні радикали відповідно до вищенаведеного визначення, приєднані до аміносульфонільної групи. Термін "гетероцикліламіносульфоніл" охоплює гетероцикліли відповідно до вищенаведеного визначення, приєднані до аміносульфонільної групи. Терміни "карбокси(група)" або "карбоксил", ужиті самі по собі або в поєднаннях з іншими термінами, наприклад, "карбоксіалкіл", означають групу -СО 2Н. Термін "карбоксіалкіл" охоплює гр упи, що містять карбоксил відповідно до вищенаведеного визначення, приєднаний до алкільного радикала. Термін "карбоніл", ужитий самий по собі або в поєднанні з іншими термінами, наприклад, "алкілкарбоніл", означає групу -(С=О )-. Термін "ацил" означає радикал, що утворюється як залишок після відщіплення гідроксилу від органічної кислоти. Прикладами ацильних радикалів є алканоїли й ароїли. Прикладами нижчих алканоїлів є форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл, трифторацетил. Термін "ароїл" охоплює арильні радикали, що містять карбоніл відповідно до вищенаведеного визначення. Прикладами ароїлів є бензоїл, нафтоїл і т. п., причому арил у згаданому ароїлі може бути додатково заміщений. Термін "алкілкарбоніл" охоплює радикали, що містять карбонільний радикал, заміщений алкілом. Більш переважними алкілкарбонільними радикалами є "нижчі алкілкарбоніли", що містять від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є метилкарбоніл і етилкарбоніл. Термін "галоїдалкілкарбоніл" охоплює радикали, що містять карбонільну груп у, заміщену галоїдалкілом. Більш переважними галоїдалкілкарбонільними радикалами є "нижчі галоїдалкілкарбоніли", що містять від 1 до 6 вуглецевих атомів. Прикладом такого радикала є трифторметилкарбоніл. Термін "арилкарбоніл" охоплює радикали, що містять карбонільну груп у, заміщену арилом. Більш переважні арилкарбоніли включають фенілкарбоніл. Термін "гетероарилкарбоніл" охоплює радикали, що містять карбонільну групу, заміщену гетероарилом. Термін "арилалкілкарбоніл" охоплює радикали, що містять карбонільну гр упу, заміщену арилалкільним радикалом. Більш переважні арилкарбоніли включають бензилкарбоніл. Термін "гетероарилалкілкарбоніл" охоплює радикали, що містять карбонільну групу, заміщену гетероарилалкілом. Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал, що містить алкоксигрупу відповідно до вищенаведеного визначення, приєднану до карбонілу через атом кисню. Переважні "нижчі алкоксикарбоніли" містять алкоксигрупи з числом вуглецеви х атомів від 1 до 6. Прикладами таких "нижчих алкоксикарбонільних" складноефірних радикалів є заміщені або незаміщені метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл і гексилоксикарбоніл. Термін "амінокарбоніл", ужитий самий по собі або в сполученні з іншими термінами, наприклад, "амінокарбонілалкіл", "N-алкіламінокарбоніл", "N-ариламінокарбоніл", "Ν,Ν-діалкіламінокарбоніл", "N-алкілN-ариламінокарбоніл", "N-алкіл-N-гідроксіамінокарбоніл" і "N-алкіл-N-гідроксіамінокарбонілалкіл", означає амідну груп у формули -C(=O)NH 2. Терміни "N-алкіламінокарбоніл" і "Ν,Ν-діалкіламінокарбоніл" означають амінокарбоніл, заміщений відповідно одним або двома алкільними радикалами. Більш переважними є "нижчі алкіламінокарбоніли", що містять приєднані до амінокарбонілу нижчі алкіли відповідно до вищенаведеного визначення. Терміни "N-ариламінокарбоніл" і ''N-алкіл-N-ариламінокарбоніл" означають амінокарбонільні радикали, заміщені відповідно одним арильним радикалом або одним алкільним і одним арильним радикалами. Термін "N-циклоалкіламінокарбоніл" означає амінокарбоніл, заміщений принаймні одним циклоалкілом. Більш переважними є "нижчі циклоалкіламінокарбоніли", що містять приєднаний до амінокарбонілу нижчий циклоалкіл із числом вуглецевих а томів від 3 до 7. Термін "аміноалкіл" охоплює алкіли, заміщені аміногрупами. Термін "алкіламіноалкіл" охоплює аміноалкіли, у яких атом азоту заміщений алкілом. Термін "гетероциклілалкіл" охоплює алкіли, заміщені гетероциклічними радикалами. Більш переважними гетероциклілалкілами є "5- або 6-членні гетероарилалкіли", що містять від 1 до 6 вуглецевих атомів в алкілі і 5- або 6-членний гетероарильний радикал. До прикладів відносять такі радикали, як піридилметил і тієнилметил. Термін "аралкіл" охоплює арилзаміщені алкіли. Переважними аралкільними радикалами є "нижчі аралкіли", у яких арил приєднаний до алкілу з числом атомів вуглецю від 1 до 6. Прикладами таких радикалів є бензил, дифенілметил і феніл етил. Арильний фрагмент в аралкіл і може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і галоїд алкоксигрупою. Термін "арилалкеніл" охоплює арилзаміщені алкеніли. Переважними арилалкенільними радикалами є "нижчі арилалкеніли", у яких арил приєднаний до алкенілу з числом вуглецевих атомів від 2 до 6. Прикладом такого радикала може служити фенілетеніл. Арильний фрагмент в арилалкенілі може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і галоїдалкоксигрупою. Термін "арилалкініл" охоплює арилзаміщені алкініли. Переважними арилалкінільними радикалами є "нижчі арилалкініли", у яких арил приєднаний до алкінілу з числом вуглецеви х атомів від 2 до 6. Прикладом такого радикала може служити фенілетиніл. Арильний фрагмент в арилалкінілі може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і галоїдалкоксигрупою. Терміни "бензил" і "фенілметил" є взаємозамінними. Термін "алкілтіо(група)" охоплює радикали, які містять алкіл лінійної або розгалуженої будови, що містить від 1 до 10 вуглецевих атомів, приєднаний до двовалентного атома сірки. Прикладом алкілтіогрупи є метилтіогрупа(CH3S-). Термін "галоїдалкілтіогрупа" охоплює радикали, що містять галоїдалкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 10, приєднаний до двовалентного атома сірки. Прикладом галоїдалкілтіогрупи є трифторметилтіогрупа. Термін "алкілсульфініл" охоплює радикали, які містять алкіл лінійної або розгалуженої будови, що містить від 1 до 10 вуглецевих атомів, приєднаний до двовалентної групи -S(=O)-. Термін "арилсульфініл" охоплює радикали, що містять арил, приєднаний до двовалентної групи -S(=O)-. Термін "галоїдалкілсульфініл" охоплює радикали, що містять галоїдний алкіл лінійної або розгалуженої будови, що містить від 1 до 10 вуглецевих атомів, приєднаний до двовалентної групи -S(=O)-. Терміни "N-алкіламіно-(група)" і "Ν,Ν-діалкіл-аміно(група)'' означають аміногрупу, заміщену відповідно одним або двома алкільними радикалами. Переважними є "нижчі алкіламіногрупи", що містять один або два алкільних радикали з числом атомів вуглецю від 1 до 6. Переважні нижчі алкіламіногрупи можуть являти собою моно- або діалкіламіногрупи, наприклад, N-метиламіногрупу, N-етиламіногрупу, Ν,Νдиметиламіногрупу, Ν,Ν-діетиламіногрупу і т. п. Термін "ариламіно(група)" означає аміногрупу, заміщену одним або двома арильними радикалами, наприклад, N-феніламіногрупу. Ариламіногрупи можуть мати в арильному фрагменті додаткові замісники. Термін "гетероариламіно(група)" означає аміногрупу, заміщену одним або двома гетероарильними радикалами, наприклад, N-тієніламіногрупу. Гетероариламіногрупи можуть мати в гетероарильному фрагменті додаткові замісники. Термін "аралкіламіно(група)" означає аміногрупу, заміщену одним або двома аралкільними радикалами, наприклад, N-бензиламіногрупу. Аралкіламіногрупи можуть мати в арильному фрагменті додаткові замісники. Терміни "N-алкіл-Nариламіно(група)" і "N-аралкіл-N-алкіламіно(група)" означають аміногрупу, заміщену відповідно одним арильним і одним алкільним радикалами або одним аралкільним і одним арильним радикалами. Термін "арилтіо(група)" охоплює арильні радикали з числом атомів вуглецю від 6 до 10, приєднані до двовалентного атома сірки. Прикладом арилтіогрупи є фенілтіогрупа. Термін "аралкілтіо(група)" охоплює аралкільні радикали відповідно до вищенаведеного визначення, приєднані до двовалентного атома сірки. Прикладом аралкілтіогрупи є бензилтіогрупа. Термін "аралкіл сульфоніл" охоплює аралкільні радикали відповідно до вищенаведеного визначення, приєднані до двовалентної сульфонільної групи. Термін "гетероциклілсульфоніл" охоплює гетероцикліли відповідно до вищенаведеного визначення, приєднані до двовалентної сульфонільної групи. Термін "арилокси(група)" охоплює арильні радикали відповідно до вищенаведеного визначення, приєднані до атома кисню. Прикладом арилоксигрупи є феноксигрупа. Термін "аралкокси-(група)" охоплює аралкіли, що містять оксигрупу, приєднані до інших радикалів через кисневий атом. Більш переважними є "нижчі аралкоксигрупи", у яких фенільний радикал приєднаний до нижчої алкоксигрупи відповідно до вищенаведеного визначення. Даний винахід охоплює фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І у поєднанні з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом(допоміжним засобом) або розріджувачем. Даний винахід пропонує також спосіб лікування розладів, у яких циклооксигеназа-2 є посередником, наприклад, запальних захворювань, що включає введення в організм пацієнта, що страждає таким розладом або схильного до нього, терапевтично активної кількості сполуки формули І. Сімейство сполук формули І включає також стереоізомерні форми цих сполук. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю і, о тже, можуть існувати у виді оптичних ізомерів, а також у формі рацемічних або нерацемічних сумішей таких ізомерів. Відповідно, деякі сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути присутніми у рацемічних сумішах, які також включені в обсяг винаходу. Оптичні ізомери можна одержати шляхом поділу рацемічних сумішей із застосуванням відомих засобів, наприклад, засобом одержання діастереоізомерних солей шляхом обробітки оптично активною основою з наступним поділом суміші діастереоізомерів методом кристалізації і виділенням з отриманих солей оптично активних сполук. Прикладами основ, що можна застосувати для цієї цілі, є бр уцин, стрихнін, дегідроабіетиламін, хінін, цинхонідин, ефедрин, α-метилбензиламін, амфетамін, деоксифедрин, проміжний продукт одержання хлорамфенікола, 2-аміно-1-бутанол і 1-(1нафтил)етиламін. Іншим засобом поділу оптичних ізомерів є застосування хроматографії з хіральним сорбентом, оптимально підібраним для забезпечення максимального ступеня поділу енантіомерів. Ще один практично можливий спосіб складається в синтезі ковалентних діастереоізомерних молекул. Синтезовані діастереоізомери можна розділити відомими способами, наприклад, хроматографією, дистиляцією, кристалізацією або сублімацією, а потім гідролізувати для одержання енантіомерно чистої сполуки. Оптично активні сполуки формули І можна одержати також, використовуючи оптично активні вихідні матеріали. Ці ізомери можуть мати форму вільних кислот, вільних основ, складних ефірів або солей. Можна застосовувати інші способи поділу оптичних ізомерів, відомі спеціалістам, наприклад, ті, що описані в монографії Жака та ін. (J. Jaques et al., Enantiomers. Racemates and Resolutions. John Wiley & Sons, New York(1981)). У сімейство сполук формул І і І’ включені ті їхні форми, у яких кислотні групи захищені амідуванням. Так, первинні і вторинні аміни можуть реагувати з хромен-3-карбоновими кислотами формул І і І’, створюючи аміди, які можуть бути корисні як проліки. Переважно використовувати для цієї цілі гетероциклічні аміни, у тому числі необов'язково заміщені амінотіазоли, необов'язково заміщені аміноізоксазоли і необов'язково заміщені амінопіридини, похідні аніліну, сульфаміди, амінокарбонові кислоти й ін. Крім того, 1-ацилдигідрохіноліни можуть служити проліками для 1Н-дигідрохінолінів. У сімейство сполук формул І і І’ включені також їх фармацевтично прийнятні солі. Термін "фармацевтично прийнятні солі" охоплює звичайно застосовувані солі лужних металів і солі, що утворюються при приєднанні вільних кислот або вільних основ. Природа солі не має істотного значення за умови, що вона фармацевтично прийнятна. Придатні для цілей даного винаходу фармацевтично прийнятні солі, що утворюються при приєднанні кислот до сполук формули І, можуть бути отримані з використанням неорганічних або органічних кислот. Прикладами таких неорганічних кислот є хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, вугільна, сірчана і фосфорна кислоти. Придатні органічні кислоти можуть бути вибрані з класів аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних карбонових і сульфонових кислот, прикладами яких є мурашина, оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровиноградна, аспарагінова, глутамінова, бензойна, антранілова, мезилова, 4гідроксибензойна, фенілоцтова, мигдальна, ембонова, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, пантотенова, 2-гідроксіетансульфонова, толуолсульфонова, сульфанілова, циклогексиламіносульфонова, стеаринова, альгенова, β-гідроксимасляна, саліцилова, галактарова і галактуронова кислоти. Придатні для цілей даного винаходу фармацевтично прийнятні солі, що утворюються при приєднанні основ до сполук формул І або І’, включають солі металів, наприклад, алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку або солі органічних основ, у тому числі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, у тому числі циклічних амінів, наприклад, кофеїну, аргініну, диетиламіну, N-етилпіперидину, гистидину, глюкаміну, ізопропіламіну, лізину, морфоліну, Nетилморфоліну, пиперазину, пиперидину, триетиламіну, триметиламіну. Всі ці солі можуть бути отримані відомими способами з відповідних сполук відповідно до даного винаходу шля хом реакції, наприклад, відповідної кислоти або основи з сполукою формули І або І’. Загальні методики синтезу Сполуки відповідно до даного винаходу можна синтезувати по нижченаведених методиках, поданим на Схемах 1-15, у яких припускається, що, за винятком спеціально обумовлених випадків, замісники R1-R6 відповідають визначенням, даним вище при описі формул І-ІІ. Base — основа Схема 1 ілюструє загальний спосіб одержання широкої розмаїтості заміщених похідних 3 і 4 2Н-1бензопірана. На стадії 1 відповідне похідне 1 орто-оксибензальдегіда(саліцилового альдегіда) конденсують із похідним акрилату 2 в присутності основи, наприклад, карбонату калію, у розчиннику, наприклад, диметилформаміді, для одержання складного ефіру 3 2Н-1-бензопірана. Альтернативне поєднання основи і розчинника для цієї конденсації включає органічну основу, наприклад, триетиламін, і диметилсульфоксид як розчинник. На стадії 2 складний ефір гідролізують для одержання відповідної кислоти, наприклад, шляхом обробки водним розчином основи(гідроксиду натрію) у придатному розчиннику, наприклад, в етанолі, з одержанням після підкислювання заміщеної 2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти 4. Схема 2 ілюструє загальний спосіб уведення функціональних гр уп у 2Н-1-бензопірани. Обробка 2Н-1бензопіранкарбонової кислоти 4 або її складного ефіру 3 електрофільним агентом дає заміщений у положенні 6 2Н-1-бензопіран 5. Існує широка розмаїтість електрофільних агентів, що селективно реагують із 2Н-1-бензопіранами 4 у положенні 6, створюючи нові аналоги з високим виходом. Електрофільні реагенти типу галоїдів(наприклад, хлор або бром) дають 6-галоїдпохідні. Хлорсульфонова кислота реагує з утворенням у положенні 6 сульфо хлорида, що може бути перетворений у суль фамід або сульфон. Ацилювання 4 по Фріделю-Крафтсу дає 6-ацильовані 2Н-1-бензопірани з гарними, а іноді з відмінними виходами. Для проведення селективних реакцій із цими 2Н-1-бензопіранами можна використовувати аналогічним чином велику кількість інших електрофільних сполук. Заміщений у положенні 6 2Н-1бензопіран може реагувати з електрофільним реагентом у положенні 8, для цього застосовують способи, аналогічні описаним для електрофільного заміщення в положенні 6. При цьому одержують 2Н-1бензопірани, заміщені в обох положеннях 6 і 8. Схема 3 ілюструє др угий загальний метод синтезу заміщених 2Н-1-бензопіран-3-карбонових кислот, що дозволяє вводити замісники в положення 4 2Н-1-бензопірана. У цьому випадку наявний у продажі або спеціально синтезований орто-гідроксіацетофенон 6 оброблюють двома або більш еквівалентами сильної основи, наприклад, біс(триметилсиліл)аміду літію, у розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані(ТГФ), із наступним реагуванням із діетилкарбонатом для одержання складного бета-кетоефіру 7. Складний ефір 7 конденсують при нагріванні з хлорангідридом або ангідридом кислоти в присутності основи, наприклад, карбонату калію, у розчиннику, наприклад, у толуолі, одержуючи 4-оксо-4Н-1-бензопіран 8. Відновлення олефіну можна здійснити з застосуванням різноманітних агентів, у тому числі боргідриду натрію(NaBH4), у сумішевому розчиннику, наприклад, у суміші етанолу з тетрагідрофураном(ТГФ), або використовуючи триетилсилан у розчиннику типу, наприклад, трифтороцтової кислоти, або каталітично з застосуванням паладію на активному вугіллі і газоподібному водні в розчиннику типу етанолу; у такий спосіб одержують новий складний бета-кетоефір 9(на схемі показані Ацилювання кето-енолату по кисню в присутності основи, наприклад, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридину, ацилюючого агента, наприклад, ангідрида трифторметансульфокислоти, у середовищі розчинника, наприклад, хлористого метилену, дає енолтрифлат(три фторметансульфонат) 10. Трифлат 10 можна відновити різноманітними способами, наприклад, дією гідриду три-n-бутилолова, хлорида літію і каталізатора на основі паладію(0), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) у розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані, отримавши в такий спосіб складний ефір 11 2Н-1-бензопіран-карбонової кислоти, у котрому R" — водень. Складний ефір 11 можна омилити, використовуючи основу, наприклад, 2,5N розчин гідроксиду натрію в сумішевому розчиннику, наприклад, суміші тетрагідрофуран-етанол-вода(7:2:1), і одержати необхідну заміщену 2Н-1бензопіран-3-карбонову кислоту. Для уведення вуглеводневого фрагмента R" можна обробити трифлат 10 реагентами, відомими як здатні до "перехресного сполучення", наприклад, трибутилетенілоловом, хлоридом літію і каталізатором на основі паладію(0), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) у розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані, отримавши в такий спосіб складний ефір 11 2Н-1-бензопіран-, у котрому R" представляє собою вінільне угр уповання. Складний ефір 11 можна омилити, використовуючи основу, наприклад, 2,5N розчин гідроксиду натрію в сумішевому розчиннику, наприклад, суміші те трагідрофуран-етанол-вода(7:2:1), і одержати необхідну 4-вініл-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту(12, де R" - гр упа СН 2СН-). Подібним же способом трифлат 10 можна в аналогічних умовах перетворити дією три-n-бутилфенілолова в 2Н-1бензопіран, де R" представляє собою феніл, і гідролізом складного ефіру перетворити останній у карбонову кислоту 12, де R’’ - феніл. Застосовуючи той же принцип, можна вводити в якості замісника R" заміщені олефіни, заміщені ароматичні фрагменти, заміщені гетероарили, ацетилени і заміщені ацетилени. Схема 4 ілюструє альтернативний загальний метод синтезу 4-оксо-4Н-1-бензопірана 8. Обробка ортофторбензоїлхлориду відповідним заміщеним складним бета-кетоефіром 14 в присутності основи, наприклад, карбонату калію, у розчиннику, наприклад, у толуолі, дає 4-оксо-4Н-1-бензопіран 8. Останній можна перетворити в 2Н-1-бензопіран 12 способом, описаним у С хемі 3. Схема 5 представляє загальний метод уведення замісника в ароматичний цикл 2Н-1-бензопірана. Це заміщення можна здійснити через паладійорганічні сполуки, застосовуючи спосіб "перехресного сполучення" із використанням каталізатора на основі паладію(0) для сполучення бензопірана 15 у положенні Y, де Υ — йодид, бромід або трифлат, з ацетиленом, олефіном, нітрилом або арилом. Заміщені ацетилени в якості агентів сполучення дають відповідні заміщені ацетиленові похідні. Заміщені арильні фрагменти можна ввести, використовуючи арилборні кислоти або їхні складні ефіри; нітрили можна ввести, використовуючи ціанід цинку(II). Отриманий складний ефір 16 можна перетворити в карбонову кислоту 17 по способу, описаному в С хемі 1. Інший спосіб заміщення арильного фрагмента бензопірана 15 складається в перетворенні замісника Υ(де Υ - йодид або бромід) у перфторалкільну групу. Прикладом застосування такого способу є перетворення 15(де Υ - йодид) у 16(де R2' - пентафторетил) із використанням пентафторпропіоната калію і йодистої міді(І) у гексаметилфосфораміді(ГМФА). Отриманий складний ефір 16 можна перетворити в карбонову кислоту 15 по способу, описаному в С хемі 1. Аналогічний спосіб забезпечує заміщення ароматичного циклу в дигідрохінолін-3-карбоксилатах. Воно може бути виконане шляхом сполучення паладійорганічних сполук з арилйодидами, арилбромідами або арилтрифлатами і різноманітними реагентами сполучення [див. R.F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press 1985]. Використовуючи в цій реакції відповідний паладієвий каталізатор, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)-паладій(0), можна одержати дизаміщені алкіни, застосовуючи алкіни в якості агентів сполучення; фенілборні кислоти дають сполуки біфенілу, а ціаніди — ціанарили. Для селективного проведення реакції з заміщеними дигідрохінолін-3-карбоксилатами можна аналогічним способом застосовувати велике число інших паладієвих каталізаторів і агентів сполучення. source — джерело Base or acid — основа або кислота Схема 6 ілюструє в загальному виді спосіб перетворення наявних у продажі або спеціально синтезованих заміщених фенолів у заміщені саліцилові альдегіди. Декілька різноманітних методів, у яких використовується формальдегід або хімічно еквівалентний йому реагент, докладніше описані нижче. Реакція відповідного заміщеного фенолу 18 в основному середовищі з формальдегідом(або його хімічним еквівалентом) дає заміщений саліциловий альдегід 1. Проміжний продукт - ортогідроксиметилфенол 19 - при відповідних умовах реакції можна окислити до саліцилальдегіду 1 in situ. Як основу звичайно використовують етилмагнійбромід або метилат магнію(один еквівалент), як розчинник — толуол, як джерело формальдегіду - параформальдегід(два еквіваленти або більше), а також гексаметилфосфорамід(ГМФА) або Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилетилендіамін(ТМЕДА) [див. Casiraghi et al., J. С. S. Perkin I, 1978, 318-321]. Як альтернативу можна вводити в реакцію з формальдегідом відповідний заміщений фенол 18 у водному основному середовищі, одержуючи заміщений орто-гідроксибензиловий спирт 19(див.: a) J. Leroy and С. Wakselman, J. Fluorine Chem. 40, 23-32(1988); b) A. A. Moshfegh et al., Helv. Chim. Acta 65, 1229 1332(1982)). Як основи звичайно застосовують водні розчини гідроксиду калію або гідроксиду натрію. Джерелом формальдегіду звичайно служить формалін(38%-ний водний розчин формальдегіду). Отриманий орто-гідроксибензиловий спирт можна перетворити в саліциловий альдегід 1 дією окислювача, наприклад, діоксиду марганцю(IV), у розчиннику, наприклад, хлористому метилені або хлороформі [див. R. - G. Xie et al., Synthetic Commun. 24, 53-58(1994)]. Відповідний заміщений фенол 18 можна обробити в кислому середовищі гексаметилентетраміном(ГМТА) і одержати таким способом саліциловий альдегід 1 [реакція Даффа; див. Y. Suzuki and Η. Takahashi, Chem. Pharm. Bull. 31, 1751-1753(1983)]. При проведенні цієї реакції звичайно використовують такі кислоти, як оцтова, борна, метансульфонова або трифторметансульфонова. Джерелом формальдегіду є звичайно гексаметилентетрамін. Схема 7 Схема 7 представляє реакцію Раймера-Тімана, при якій наявний у продажу або спеціально синтезований відповідний заміщений фенол 18 реагує в основному середовищі з хлороформом, створюючи заміщений саліциловий альдегід 1 [див. Cragoe E. J., Schultz E. M., патент США №3794734, 1974]. Схема 8 Схема 8 ілюструє перетворення наявної в продажу або спеціально синтезованої заміщеної саліцилової кислоти 21 у відповідний саліциловий альдегід 1 через проміжний 2-гідроксибензиловий спирт 19. Відновлення саліцилової кислоти 21 можна здійснити, використовуючи відновник типу гідриду, наприклад, бороводень, у розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Обробка проміжного продукту - 2гідроксибензилового спирту 19 - окислювачем, наприклад, оксидом марганцю(IV), у розчиннику, наприклад, у хлористому метилені або хлороформі, дає саліциловий альдегід 1. Base — основа Схема 9 ілюструє загальний спосіб одержання широкої розмаїтості заміщених 2-трифторметил-2Н-1бензотіопіран-3-карбонових кислот(25). На стадії 1 у відповідний наявний у продажу або спеціально синтезований заміщений тіофенол 22 вводять в орто-положення металевоорганічну гр упу, використовуючи як основу ТМЕДА(Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилетилендіамін), із наступною обробкою диметилформамідом для одержання 2-меркаптобензальдегіду 23. Конденсація 2-меркаптобензальдегіду 23 з акрилатом 2 в присутності основи дає складний ефір 24, що можна омилити в присутності водного розчину основи, одержуючи заміщену 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонову кислоту 25. Схема 10 ілюструє спосіб одержання заміщеного 2-меркапто-бензальдегіду з відповідного заміщеного саліцилового альдегіду, наявного в продажу або спеціально синтезованого. На стадії 1 фенольний гідроксил саліцилового альдегіду 1 перетворюють у відповідний О-арилтіокарбамат 26 шляхом ацилювання відповідним заміщеним тіокарбамоїлхлоридом, наприклад, Ν,Νдиметилтіокарбамоїлхлоридом, у розчиннику, наприклад, диметилформаміді, у присутності основи, наприклад, триетиламіну. На стадії 2 О-арилтіокарбамат 26 піддають перегрупуванню в S-арилтіокарбамат 27 шляхом нагрівання до достатньо високої температури, наприклад, 200°С, або без застосування розчинника, або в присутності розчинника, наприклад, Ν,Ν-диметиланіліну [див. A. Levai and P. Sebok, Synth. Commun. 22, 1735-1750(1992)]. Гідроліз S-арилтіокарбамата 27 в присутності основи, наприклад, 2,5N розчину гідроксиду натрію, у сумішевому розчиннику, наприклад, суміші тетрагідрофурану з етанолом, дає заміщений 2-меркапто-бензальдегід 23, що може бути перетворений у заміщену 2Н-1бензопіран-3-карбонову кислоту 25, як описано в Схемі 9. Схема 11 ілюструє загальний метод одержання широкої розмаїтості похідних 30 дигідрохінолін-3карбонової кислоти. На схемі R2 наводиться заміщення в ароматичному циклі наявного в продажу або спеціально синтезованого 2-амінобензальдегіду 28. Похідне 28 2-амінобензальдегіду, де R2 представляє різноманітні замісники, конденсують із похідним 2 акрилату в присутності основи, наприклад, карбонату калію, триетиламіну або диазабіцикло[2.2.2]ундец-7-ена, у розчиннику, наприклад, диметилформаміді, одержуючи складний ефір 29 дигідрохінолін-3-карбонової кислоти. Складний ефір 29 можна омилити до відповідної кислоти, наприклад, шляхом обробки водним розчином неорганічної основи, наприклад, 2,5N гідроксидом натрію, у відповідному розчиннику, наприклад, в етанолі; після підкислювання одержують необхідну дигідрохінолін-3-карбонову кислоту 30. Схема 12 ілюструє одержання дигідрохінолін-3-карбонової кислоти 30 із 2-амінобензойної кислоти 31. На схемі R2 представляє заміщення в ароматичному циклі наявної в продажу або спеціально синтезованої 2-амінобензойної кислоти 31. Відновлення амінобензойної кислоти 31 до необхідного 2-амінобензилового спирту 32 здійснюють за допомогою відновника типу гідриду, наприклад, бороводню, у розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Обробка отриманого 2-амінобензилового спирту 32 окислювачем, наприклад, оксидом марганцю(IV), у розчиннику, наприклад, хлористому метилені, дає необхідний 2амінобензальдегід 28 [див. С.Т. Alabaster et al., J. Med. Chem. 31, 2048-2056(1988)]. 2-амінобензальдегід перетворюють у відповідний дигідрохінолін-3-карбонову кислоту 30, як описано в Схемі 11. Схема 13 ілюструє загальний спосіб одержання широкої розмаїтості похідних 30 дигідрохінолін-3карбонової кислоти з ізатинів 33. На схемі R2 представляє заміщення в ароматичному циклі наявного в продажу або спеціально синтезованого ізатину 33. Ізатин 33 обробляють основним пероксидом, одержуваним із пероксиду водню й основи, наприклад, гідроксиду натрію, одержуючи відповідну 2амінобензойну кислоту 31 [див. M.S. Newman and M. W. Lougue, J. Org. Chem. 36, 1398-1401(1971)]. 2амінобензойні кислоти 31 перетворюють потім у необхідні похідні 30 дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, як описано в Схемі 12. Схема 14 ілюструє інший загальний спосіб одержання похідних 30 дигідрохінолін-3-карбонової кислоти. На стадії 1 відповідний наявний у продажу або спеціально синтезований заміщений анілін 34 піддають обробці ацилюючим агентом, наприклад, півалоїлхлоридом, одержуючи амід 35. Орто-діаніон аміду 35 одержують, обробляючи амід 35 літій-органічними основами, наприклад, n-бутиллітієм або третбутиллітієм, у тетрагідрофурані при зниженій температурі. Діаніон нейтралізують диметилформамідом, одержуючи ацильований 2-амінобензальдегід 36 [див. J. Turner, J. Org. Chem. 48, 3401-3408(1983)]. Проводячи реакцію цього альдегіду в присутності основи, наприклад, гідриду літію, з акрилатом із наступною обробкою водним розчином органічної основи і гідролізом, наприклад, обробкою водним розчином гідроксиду натрію, у розчиннику, наприклад, в етанолі, одержують після підкислювання відповідне похідне 30 дигідрохінолін-3-карбонової кислоти. Схема 15 ілюструє загальний спосіб алкілування похідних 29 складних ефірів дигідрохінолін-3карбонової кислоти в атома азоту. Стадія 1 передбачає обробку похідного 29 складного ефіру дигідрохінолін-3-карбонової кислоти галоїдним алкілом, наприклад, йодетаном, у присутності каталізатора фазового переносу, наприклад, тетрабутиламоній-йодиду, і основи, наприклад, їдкого натра(50%-ного водного гідроксиду натрію) у розчиннику, наприклад, хлористому метилені. У цих умовах одержують Nалкіловані складні ефіри 37 дигідрохінолін-3-карбонової кислоти. Омилювання сполук 37 водним розчином основи дає N-алкіловані похідні 38 дигідрохінолін-3-карбонової кислоти. Нижченаведені приклади містять докладні описи способів одержання сполук формул І-II. Ці докладні описи охоплюються вищеописаними загальними методиками синтезу, що є складовою частиною даного винаходу, і служать прикладами їхнього здійснення. Ці докладні описи подані тільки в ілюстративних цілях і не обмежують границі винаходу. За винятком спеціально обумовлених випадків, усі співвідношення дані в масових частинах, а температури - у градуса х стоградусної шкали. ЯМР-спектри всіх сполук відповідають приписаним їм структурам. Використано такі скорочення: НСl - хлористоводнева кислота MgSO4 — сульфат магнію Na2SO4 — сульфа т натрію ДМФ - диметилформамід ТГФ — тетрагідрофуран NaOH - гідроксид натрію EtOH - етанол К2СО3 - карбонат калію CDCI3 — дейтерований хлороформ CD3OD - дейтерований метанол Et2O - диетиловий ефір EtOAc - этилацетат NaНСО3 - бікарбонат натрію KHSO4 — бісульфат калію NaBH4 — боргідрид натрію ТМЕДА - тетраметилетилендіамін ГМТА - гексаметилентетрамін ДМСО - диметилсульфоксид ГМФА -гексаметилтриамід фосфорної кислоти(гексаметилфосфорамід) Приклад 1 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота Стадія 1. Одержання етил-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату Суміш 5-хлорсаліцилового альдегіду(20,02г, 0,128 моль) і етил-4,4,4-трифторкротонату(23,68г, 0,14моль) розчиняли в безводному диметилформаміді, нагрівали до 60°С і обробляли безводним карбонатом калію(17,75г, 0,128ммоль). Розчин витримували при 60°С протягом 20 годин, прохолоджували до температури помешкання і розбавляли водою. Екстрагували масу етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отримано 54,32г масла. Це масло розчиняли в 250мл метанолу і 100мл води, при цьому утворювався білий твердий продукт, що відокремлювали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі. Отримано складний ефір у вигляді жовтої твердої речовини(24,31 г, вихід 62%). Т.пл. 62-64°С. 1H ЯМР(CDCl3, 90МГц) 7,64(s, 1H), 7,30-7,21(m, 2H), 6,96(d, 1H, J= Гц), 5,70(q, 1H, J= Гц), 4,30(q, 2H, J=7,2Гц), 1,35(t, 3H, J=7,2Гц). Стадія 2. Одержання 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти Розчин складного ефіру, отриманого на стадії 1(13,02г, 42ммоль) у 200мл метанолу і 20мл води обробляли гідроксидом літію(5,36г, 0,128моль) і перемішували при температурі помешкання протягом 16 годин. Реакційну суміш підкислювали 1,2N хлористоводневою кислотою, утворюваний при цьому твердий продукт відокремлювали фільтруванням. Промивали осад 200мл води і 200мл гексану і сушили у вакуумі. Отримано зазначену в заголовку сполук у у вигляді жовтої твердої речовини(10,00г, вихід 85%). Т.пл. 181184°С. Приклад 2 6-(метилтіо)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота Стадія 1. Одержання 5-(метилтіо)саліцилового альдегіду Етилмагнійбромід(38мл 3,0Μ розчину в діетиловому ефірі, 113,8ммоль) охолоджували в бані з крижаною водою. До охолодженого розчину додавали розчин 4-(метилтіо)фенолу(15,95г, 113,8ммоль) у діетиловому ефірі(30мл) протягом 0,15 години, при цьому відбувалося виділення газу. Реакційну суміш витримували протягом 0,5 години при 0°С, потім при температурі помешкання протягом 0,5 години, після чого заміняли краплинну лійку дистиляційною насадкою. Додавали толуол(100мл), відганяли з реакційної посудини діетиловий, ефір. Прохолоджували реакційну масу, добавляли толуол(250мл) і гексаметилфосфорамід(19,8мл, 20,4г, 113,8ммоль) і перемішували отриману суміш протягом 0,25 години. Заміняли дистиляційну насадку конденсатором і добавляли параформальдегід(8,5г, 284,4ммоль). Нагрівали реакційну суміш при 90°С протягом 3 годин. Прохолоджували реакційну масу до температури помешкання, підкисляли 1N хлористоводневою кислотою і розділяли шари. Органічний шар промивали водою, потім розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий твердий продукт очищали хроматографією на двоокисі кремнію(елюент - суміш гексану з етилацетатом, 5:1). Одержували саліциловий альдегід у вигляді жовтої кристалічної речовини(6,01г) із чистотою, достатньою для використання на такій стадії без додаткового очищення. Стадія 2. Одержання етил-6-(метилтіо)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату 5-метилтіосаліциловий альдегід, отриманий на стадії 1(2,516г, 14,96ммоль), додавали до суміші диметилформаміду(3,5мл), карбонату калію(2,27г, 16,45ммоль) і етил-4,4,4-трифторкротонату(3,3мл, 3,8г, 22,4ммоль). Суміш нагрівали при 65°С протягом 3 годин. Прохолоджували реакційну масу до температури помешкання, виливали у воду(50мл) і екстрагували діетиловим ефіром(2 рази по 75мл). Об'єднані ефірні екстракти промивали водним розчином бікарбонату натрію(3 рази по 50мл), 2N водним розчином хлористоводневої кислоти(3 рази по 50мл) і розсолом(3 рази по 50мл), сушили над суль фатом магнію, фільтрували, розбавляли ізооктаном і частково концентрували у вакуумі, при цьому осаджувався етиловий складний ефір(2,863г, вихід 60%) у вигляді жовтого порошку. Т.пл. 87,8-89,6°С. Міра чистоти ефіру була достатньою для подальшого використання без додаткового очищення. Стадія 3. Одержання 6-(метилтіо)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти Складний ефір, отриманий на стадії 2, гідролізували для виділення карбонової кислоти способом, аналогічним описаному в Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманої кислоти 166,3-167,9°С. 1Н ЯМР(ацетонd6/300МГц) 7,87(s, 1Н), 7,43(d, 1H. J=7,22Гц), 7,33(dd, 1H, J=8,5Гц, 2,4Гц), 6,98(d, 1H, J=8,5Гц), 5,79(q, 1H J=7,0Гц), 2,48(s, 3H). FABLR MS m/z 291(M+H). ESHRMS m/z 289,0152(M-H, Вираховано 289,0146). Анал. Вираховано для C12H9F 3O3S 1: С, 49,66; Η, 3,13; S, 11,05. Встановлено: С, 49,57; Η, 3,02; S, 11,37. Приклад 3 7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 3-метилфенол був перетворений у сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. продукту 202,1203,1°С. 1H ЯМР(CDCl3/300МГц) 7,84(s, 1Н), 7,12(d, 1H, J=8,3Гц), 6,82(m, 2H), 5,65(q, 1H, J=6,8Гц), 2,35(s, 3H). FABLRMS m/z 259(M+H). FABHR MS m/z 259,0576(M+H, Вираховано 259,0582). Анал. Вираховано для C12H9F3 O3 : С, 55,82; Η, 3,51. Встановлено: С, 55,93; Η, 3,59/ Приклад 4 2,7-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 3-(трифторметил)фенол був перетворений у сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. продукту 190,3-193,5°С. 1Н ЯМР(ацетон-d6/300МГц) 7,98(s, 1H), 7,73(d, 1H J=7,9Гц), 7,46(d, 1H J=7,9Гц), 7,36(s, 1H), 5,93(d, 1H J=7,1Гц). FABLRMS m/z 313(M+H). FABHRMS m/z 313,0267(M+H, Вираховано 313,0299). Анал. Вираховано для C12H6F 6O3 : С, 46,17; Η, 1,94. Встановлено: С, 46,25; Η, 2,00. Приклад 5 7-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 3-бромфенол був перетворений у сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. продукту 198,4199,5°С. 1H ЯМР(ацетон-d6/300МГц) 7,89(s, 1Н), 7,43(d, 1H J=8,1Гц), 7,31(s, 1H), 7,30(d, 1H, J=8,1Гц), 5,84(d, 1H, J=7,1Гц). FABLRMS m/z 323(M+H). Анал. Вираховано для С 11Н6ВrF3O 3: С, 40,90; Η, 1,87. Встановлено: С, 41,00; Η, 1,85. Приклад 6 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-хлор-З-метилфенол був перетворений у сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. продукту 207,5-209,3°С. FABLRMS m/z 292(M+H). FABHRMS m/z 299,0287(M+Li, Вираховано 299,0274). Анал. Вираховано для C12H8ClF3O 3: С, 49,25; Η, 2,76; СІ, 12,11. Встановлено: С, 49,37; Η, 2,82; СІ, 12,17. Приклад 7 6-(4-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-(4метоксифеніл)фенол був перетворений у сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. продукту 181,7-182,9°С. 1H ЯМР(ацетон-d6/300МГц) 7,87(s, 1H), 7,11(m, 1H), 7,02(m, 2H), 6,98 м4, 5,81(q, 1H, J=7,0Гц), 3,80(s, 3H). FABLRMS m/z 365(M-H). FABHRMS m/z 367,0809(M+H, Вираховано 367,0793). Анал. Вираховано для C18H 13F 3O 5: С, 59,02; Η, 3,58. Встановлено: С, 59,10; Η, 3,61. Приклад 8 6-хлор-7-(1,1 -диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота Стадія 1. Одержання 4-трет-бутилсаліцилового альдегіду У тригорлу круглодонну колбу місткістю 5л, обладнану механічною мішалкою і конденсатором, завантажували трифтороцтову кислоту(2,4л). Добавляли вроздріб суміш 3-трет-бутилфенола(412г, 2,8моль) і гексаметилентетраміну(424г, 3,0моль), при цьому відбувалася екзотермічна реакція. Шляхом охолодження підтримували в колбі температуру не вище 80°С. Витримували реакційну масу при 80°С протягом години, потім прохолоджували і добавляли воду(2л). Через півгодини добавляли додаткову кількість води(4л) і екстрагували масу етилацетатом(6л). Органічний екстракт промивали водою і розсолом. Отриману органічну фаз у розділяли на порції обсягом по 2л і кожну розбавляли водою(1л) і добавляли твердий бікарбонат натрію до нейтралізації. Відокремлювали органічні шари, об'єднували їх, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи масло. Це масло переганяли при 95°С при залишковому тиску 0,8мм рт.ст., одержуючи необхідний альдегід у вигляді масла(272,9г, вихід 56%) із чистотою, достатньою для подальшого застосування без додаткового очищення. Стадія 2. Одержання етил-7-(1.1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату У тригорлу колбу місткістю 1л завантажували 4-трет-бутилсаліциловий альдегід, отриманий на стадії 1(100,0г, 0,56моль), диметилформамід(110мл) і карбонат калію(79,9г, 0,58моль), при цьому температура суміші підвищувалася до 40°С. Добавляли етил-4,4,4-трифторкротонат(118,0г, 0,70моль) у диметилформаміді(110мл) і нагрівали суміш до 60°С, при цьому температура реакційної маси самохіттю зростала до 70°С. Прохолоджували суміш до 60°C, витримували при цій температурі(із додатковим підігрівом) протягом 8,5 годин і прохолоджували до температури помешкання. Добавляли етилацетат(600мл) і 3N хлористоводневу кислоту(600мл), перемішували і розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом і з'єднували органічні фази. З'єднані органічні розчини промивали сумішшю розсолу з водою(1:1), розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи напіврідку масу. Добавляли при перемішуванні гексан(600мл) і фільтрували суміш. Фільтрат промивали розсолом, сушили над суль фатом магнію і концентрували у вакуумі, одержуючи твердий продукт. Цей продукт розчиняли в гарячому етанолі(600мл). Добавляли воду(190мл), викликаючи тим самим кристалізацію. Відфільтровували і сушили твердий продукт, одержуючи необхідний складний ефір у вигляді кристалічної речовини(131,3г, вихід 71%) із т.пл. 91,0-94,9°С. Чистота продукту була достатньою для застосування його на наступних стадіях без додаткового очищення. Стадія 3. Одержання етил-6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3карбоксилату У тригорлу колбу місткістю 1л, обладнану механічною мішалкою і трубкою для подачі газу, завантажували отриманий на стадії 2 складний ефір(100г, 0,3моль) і оцтову кислоту(300мл). Пропускали через суміш газоподібний хлор(37,6г, 0,53моль) при перемішуванні й охолодженні на водяній бані; при цьому температура маси підвищувалася до 48°С. Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш прохолоджували в бані з крижаною водою до температури 15°С. Добавляли одною порцією порошкоподібний цинк(19,5г, 0,3моль), при цьому температура зростала до 72°С. Після охолодження до температури помешкання добавляли додаткову кількість порошкоподібного цинку(5,0г, 0,08моль) і перемішували масу ще протягом півгодини. Фільтрували суміш через шар діатомової землі і концентрували у вакуумі, одержуючи масло. Це масло розчиняли в етилацетаті(700мл), промивали сумішшю розсолу з водою(1:1, 1л) і розсолом(0,5л). Водну фазу, що утворювалась, екстрагували етилацетатом(700мл). Екстракт промивали сумішшю розсолу з водою(1:1, 1л) і розсолом(0,5л). З'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи зазначений у заголовку продукт у вигляді жовтого масла(116г, вихід 106%). Цей продукт, що містить деяку кількість залишкового етилацетату, був достатньо чистим для наступного застосування без додаткового очищення. Стадія 4. Одержання 6-хлор-7-(1Л-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти До розчину складного ефіру, отриманого на стадії 3(116г, 0,3моль), у метанолі(500мл) і тетрагідрофурані(500мл), додавали в колбі місткістю 1л водний розчин гідроксиду натрію(2,5N, 240мл, 0,6моль). Після перемішування протягом ночі доводили рН розчину до 1 за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти і екстрагували розчин етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи твердий продукт. Цей продукт розчиняли в гарячому етанолі(500мл). Добавляли воду(500мл), і при охолодженні до температури помешкання утворювалися кристали, що відокремлювали фільтруванням при відсмоктуванні. Кристали промивали водно-етанольною сумішшю(7:3, три рази по 200мл) і сушили, одержуючи зазначену в заголовку кислоту у вигляді кристалічної речовини(91,6г, вихід 91%) із т.пл. 194,9-196,5°С. 1Н ЯМР(ацетон-d6/300МГц) 7,86(s, 1H), 7,52(s, 1Н), 7,12(s, 1H), 5,83(q, 1H, J=7,1Гц), 1,48(s, 9H). Анал. Вираховано для С 15Н14СlF3О 3: С, 53,83; Η, 4,22; СІ, 10,59. Встановлено: С, 53,92; Η, 4,24; СІ, 10,50. Приклад 9 6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота До розчину хлору в оцтовій кислоті(3,5мл 0,24Μ розчину, 0,84ммоль) додавали при перемішуванні 6-(4метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту(0,31г, 0,85ммоль), отриману за методикою, описаною в Прикладі 7. Через годину додавали додаткову кількість розчину хлору в оцтовій кислоті(1,5мл 0,24Μ розчину, 0,36ммоль). Ще через 3 години знову додавали додаткову кількість розчину хлору в оцтовій кислоті(0,25мл 0,25Μ розчину, 0,06ммоль). Через 2,5 години реакцію зупиняли додаванням 10%-ного водного розчину бісульфиту натрію і екстрагували отриману суміш етилацетатом. Органічний шар промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи коричневе масло. Це масло розчиняли в мінімальній кількості гексана, при цьому ініціювалась кристалізація. Після фільтрування при відсмоктуванні одержували зазначене в заголовку сполуку у вигляді жовтого кристалічного продукту(0,18г, ви хід 53%) із т.пл. 205-207°С. 1Н ЯМР(ацетон-d6/300МГц) 7,89(s, 1Н), 6,97-7,18(m, 6H), 5,83(q, 1H J=7,0Гц), 3,90(s, 3H). FABLRMS m/z 400(M+). FABHRMS m/z 399,0249(M-H, Вираховано 399,0247). Анал. Вираховано для C18H12ClF3O5: С, 53,95; Η, 3,02; Сl 8,85. Встановлено: С, 53,78; Η, 3,08; СІ, 8,98. Приклад 10 2-трифторметил-2Н- 1-бензопіран-3-карбонова кислота Стадія 1. Одержання етил-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату Складний ефір був отриманий із саліцилового альдегіду за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 1. Т. кип. продукту 107°С(2мм). 1H ЯМР(ацетон-d6/300МГц) 7,89(s, 1H), 7,52-7,38(m, 2H), 7,09(dt, 1H J=1,0, 7,7Гц), 7,03(d, 1H, J=8,3Гц), 5,84(q, 1H, J=7,3Гц), 4,39-4,23(m, 2H), 1,33(t, 3H, J=7,0Гц). FABLR MS m/z 273(M+H). ESHRMS m/z 273,0720(M+H, Вираховано 273,0739). Стадія 2. Одержання етил-2-ітрифторметилУ2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти Кислота була отримана зі складного ефіру, отриманого на стадії 1, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. продукту 152,2-153,3°С. 1H ЯМР(ацетон-d6/300МГц) 7,89(s, 1Н), 7,397,49(m, 2H), 7,11-7,01(m, 2H), 5,81(qH-F, 1H J=7,2Гц). FABHRMS m/z 245,0422(M+H, Вираховано 245,0426). Анал. Вираховано для C11H7F 3O 3: С, 54,11; Η, 2,89. Встановлено: С, 54,22; Η, 2,97. Приклад 11 6,8-дихлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота Стадія 1. Одержання 3.5дихлор-4-метилсаліцилового альдегіду 2,4-дихлор-3-метилфенол(25,0г, 141,2ммоль) додавали до метансульфокислоти(100мл). При перемішуванні добавляли вроздріб гексаметилентетрамін(ГМТА)(39,8г, 282,4ммоль) і додаткову кількість метансульфокислоти(100мл); під час надання починалося вспінювання реакційної маси і виділення тепла реакції. Отриману суміш нагрівали при 100°С протягом 3 годин. Суспензію, що утворювалася, червонясто-жовтого кольору прохолоджували до 50°С і виливали в суміш льоду з водою(2л) при механічному перемішуванні. Утворювався жовтий осад, що відокремлювали фільтруванням із відсмоктуванням. Цей твердий продукт очищали методом флеш-хроматографії(сорбент двоокис кремнію, елюент — суміш гексану з хлористим метиленом, 9:10). Одержували необхідний саліциловий альдегід у вигляді блідо-жовтого порошку(6,17г, вихід 21%; т.пл. 94,0-95,1°С); продукт був достатньо чистим для подальшого застосування без додаткового очищення. Стадія 2. Одержання етил-6.8-дихлор-7-метил-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату Суміш 3,5-дихлор-4-метилсаліцилового альдегіду, отриманого на стадії 1(5,94г, 29,0ммоль) і етил4,4,4-трифторкротонату(7,67г, 45,6ммоль) розчиняли в безводному диметилсульфоксиді(10мл) і обробляли триетил аміном(5,88г, 58,1ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85°С протягом 49 годин, потім прохолоджували льодом і фільтрували, виділяючи в такий спосіб твердий продукт жовтогарячого кольору. Цей продукт розчиняли в етилацетаті(100мл), промивали розчин 3N хлористоводневою кислотою(2 рази по 50мл), насиченим розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Одержували твердий продукт жовтого кольору(8,63г, ви хід 84%) із т.пл. 117,1-119,5°С. 1H ЯМР(CDCl3/300МГц) 7,63(s, 1H), 7,17(s, 1H), 5,80(q, 1H, J=6,6Гц), 4,33(m, 2H), 2,48(s, 3H), 1,35(t, 3H, J=7,1Гц). Стадія 3. Одержання 6.8-дихлор-7-метил-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти Складний ефір, отриманий на стадії 2(8,39г, 23,6ммоль), розчиняли в тетрагідрофурані(30мл) і етанолі(20мл), обробляли 2,5N гідроксидом натрію(20мл, 50ммоль) і перемішували при температурі помешкання протягом 3,5 годин. Концентрували реакційну суміш у вакуумі, підкислювали 3N хлористоводневою кислотою, фільтрували і перекристалізовували продукт з етанольно-водною сумішю, одержуючи тверду речовину жовтого кольору(6,0г, вихід 78%) із т.пл. 229,9-230,9°С. 1H ЯМР(ацетонd6/300МГц) 7,90(s, 1H), 7,58(s, 1H), 6,00(q, 1H, J=Гц), 2,50(s, 3H). FABLRMS m/z 325(M-H). FABHRMS m/z 324,9636(M-H, Вираховано 324,9646). Анал. Вираховано для C12H7CI2F3O 3: С, 44,07; Η, 2,16; СІ, 21,68. Встановлено: С, 44,06; Η, 2,21; СІ, 21,74. Приклад 12 7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота Етил-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат(див. Приклад 8, стадія 2) гідролізували з одержанням карбонової кислоти за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 2. Т. пл. отриманого продукту 165,6 - 166,8°С. 1Н ЯМР(ацетон-d6/300МГц) 7,86(s, 1Н), 7,38(d, 1H, J=8,1Гц), 7,15(dd, 1H, J=1,8Гц, та J=7,8Гц), 7,05(bs, 1H), 5,79(qH-F, 1H, J=7,2Гц), 1,32(s, 9H). FABHRMS m/z 301,1033(M+H, Вираховано 301,1051). Анал. Вираховано для С15Н15Р3О 3: С, 60,00; Н, 5,04. Встановлено: С, 59,80; Н, 5,10. Приклад 13

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Substituted benzopyrane derivatives for treatment of inflammations

Автори англійською

Devadas Balekurdu

Назва патенту російською

Производные замещенного бензопирана для лечения воспалений

Автори російською

Девадас Балекудру

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/382, A61K 31/4353, C07D 409/04, C07D 491/04, A61P 29/00, C07D 335/00, C07D 493/04, C07D 215/54, A61P 19/02, C07D 311/58, A61K 31/352, C07D 311/92

Мітки: лікарського, похідні, варіанти, засобу, одержання, інгредієнт, активний, спосіб, композиція, заміщені, фармацевтична, бензопірану

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/86-64746-zamishheni-pokhidni-benzopiranu-sposib-kh-oderzhannya-varianti-aktivnijj-ingrediehnt-likarskogo-zasobu-ta-farmacevtichna-kompoziciya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Заміщені похідні бензопірану, спосіб їх одержання (варіанти), активний інгредієнт лікарського засобу та фармацевтична композиція</a>

Подібні патенти