Алостеричні модулятори метаботропних рецепторів глутамату

1. Сполука, яка відповідає загальній формулі І: C2 2 (11) 1 3 83257 4 NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, C(=NOR8)-C0-C2-алкіл- або -C(=NOR8)NR9-C0-C2SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, алкіл-; -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR8)R9; де, неR8 і R9 є, незалежно, як визначено вище; обов'язково, два замісники об'єднані з проміжними будь-який N може бути N-оксидом; атомами з утворенням біциклічного гетероциклоаабо фармацевтично прийнятні солі, гідрати або лкільного, арильного або гетероарильного кільця; сольвати такої сполуки, але за винятком наступних де кожне кільце необов'язково додатково заміщесполук: не 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С64-(3-фенілоксадіазол-5-іл)-N-(4алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), бромфеніл)амінокарбонілпіперидин, -О(арил), -О(гетероарил), -O(С1-С3-алкіларил), N-бензоїл-3-(3,4-диметоксифеніламінокарбоніл)О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3піперидин-4-он, алкіларил) або -N(C0-C6-алкіл)(С0-С3N-(3-ціанофенілметилкарбоніл)-4-(3-(2,3алкілгетероарил) групами; дихлорфеніл)-піразол-5-іл)піперидин. R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С62. Сполука за п. 1, що має формулу I-А алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7A B циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6N P Q алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероциклоалкі(I-A) лом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будь-який з яких необов'язково R1 R2 заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, , CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7де циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(C0R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1-С6C6-алкіл)(С0-С6-алкіл), N(С0-С6-алкіл)(С3-С7алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, гециклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); тероарилалкіл, гідрокси, аміно, аміноалкіл, гідроD, E, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, ксіалкіл, С1-С6-алкокси, або R1 і R2 разом можуть С(R3)=С(R4)-,-С(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або утворювати С3-С7-циклоалкільне кільце, карбоніS-; льний зв'язок С=O або вуглецевий подвійний зв'яА є азо-N=N-, етилом, етенілом, етинілом, зок; NR8С(=O)-, NR8S(=O)2-, -C(=O)NR 8-, -S-, -S(=O)-, Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циS(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, клоалкільну, арильну або гетероарильну групу C(=NR8)NR9-, C(=NOR 8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =Nформули O-, -O-N=CH- або групою арилу або гетероарилу N R7 R3 формули R3 R3 R3 N R6 R4 R5 R5 N O O N R5 R6 R4 , R3 S , N N N R3 O N R3 N N R4 S R3 N N N N D H G R5 , R3 R5 D H E F R3, R4, R5 і R6 є, незалежно, як визначено вище; D, Е, F, G і Н незалежно представляють вуглецеву груп у, кисень, азот, сірку або подвійний зв'язок; В представляє одинарний зв'язок, -С(=O)-С0-С2алкіл-, -С(=O)-С2-С6-алкеніл-, -С(=O)-С2-С6-алкініл, -С(=O)-O-, -С(=O)NR8-С0-С2-алкіл-, -C(=NR8)NR9S(=O)-C0-C2-алкіл-, -S(=O)2-С0-С2-алкіл-, S(=O)2NR8-С0-С2-алкіл-, С(=NR8)-С0-С2-алкіл-, , N S , G N N R6 R4 R4 , N N , R6 R4 R4 , E F ; R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, -гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 15 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -O(С1-С3-алкіларил), О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил) або -N(C0-C6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; 5 83257 6 R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6D E алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7B циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6P G N Q (I-B) алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будь-який з яких необов'язково R1 R2 , заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, де CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1-С6циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, геС6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7тероарилалкіл, гідрокси, аміно, аміноалкіл, гідроциклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); ксіалкіл, С1-С6-алкокси, або R1 і R2 разом можуть D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, утворювати С3-С7-циклоалкільне кільце, карбоніС(R3)=С(R4)-, -С(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або льний зв'язок С=O або вуглецевий подвійний зв'я-S-; зок; А є азо-N=N-, етилом, етенілом, етинілом, Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циNR8C(=O)-, NR 8S(=O)2-, -C(=O)NR 8-, -S-, -S(=O), клоалкільну, арильну або гетероарильну групу S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, формули C(=NR8)NR9-, C(=NOR 8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =NO-, -O-N=CH- або групою арилу або гетероарилу R7 N R3 R3 формули R3 R3 R6 R4 R5 R5 R6 R4 O N R3 N R3 N R4 N R3 N N N N D H G R3 R5 E F R3, R4, R5 і R6 є, незалежно, як визначено вище; D, E, F, G і Н незалежно представляють вуглецеву груп у, кисень, азот, сірку або подвійний зв'язок; В представляє одинарний зв'язок, -С(=O)-С2-С6алкеніл-, -С(=O)-С2-С6-алкініл-, -С(=O)-С0-С2-алкіл, С(=O)-O-, -С(=O)NR8-С0-С2-алкіл-, -C(=NR8)NR9S(=O)-C0-C2-алкіл-, -S(=O)2-С0-С2-алкіл-, S(=O)2NR8-С0-С2-алкіл-, С(=NR8)-С0-С2-алкіл-, C(=NOR8)-C0-C2-алкіл- або -С(=NОR8)NR9-С0-С2алкіл-; R8 і R9 є, незалежно, як визначено вище; будь-який N може бути N-оксидом; або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати такої сполуки. 3. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу І-В , N S , G N O , H N N N R5 R4 S R6 R4 D N N N R3 R5 N O N R6 R4 N R4 , E F ; R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, -гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR9R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 15 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -O(С1-С3-алкіларил), О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил) або -N(C0-C6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, C1-C6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С3-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, CN, С1-С6-алкілом, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0С6-алкіл)(С0-С6-алкіл),-N(С0-С6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); D, Е, F, G і Н в Р та Q представляють, незалежно, -С(R3)=, -С(R3)=С(R4)-, -С(O)-, -С(=S)-, -O-, -N=, N(R3)- або -S-; 7 83257 8 D, Е і G в А є, незалежно, як визначено для А в п. циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С61; алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероциклоалкіВ представляє одинарний зв'язок, -С(=O)-С0-С2лом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкіалкіл-, -С(=O)-С2-С6-алкеніл, -С(=O)-С2-С6-алкініл-, лом або арилом; будь-який з яких необов'язково -С(=O)-O-, -С(=O)NR8-С0-С2-алкіл-, -C(=NR8)NR9заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, S(=O)-C0-C2-алкіл-, -S(=O)2-С0-С2-алкіл-, CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7S(=O)2NR8-С0-С2-алкіл-, С(=NR8)-С0-С2-алкіл-, циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0C(=NOR8)-C0-C2-алкіл- або -C(=NOR8)NR9-C0-C2С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7алкіл-; циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); R8 і R9 є, незалежно, як визначено вище; D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, будь-який N може бути N-оксидом; С(R3)=С(R4)-, -С(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або -S-; сольвати такої сполуки. В представляє одинарний зв'язок, -С(=O)-С0-С24. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу І-С алкіл-, -С(=O)-С2-С6-алкеніл-, -С(=O)-С2-С6-алкінілN O , -С(=O)-O-, -С(=O)NR8-С0-С2-алкіл-, -C(=NR8)NR9S(=O)-C0-C2-алкіл-, -S(=O)2-С0-С2-алкіл-, B P N S(=O)2NR8-С0-С2-алкіл-, С(=NR8)-С0-С2-алкіл-, N (I-C) Q C(=NOR8)-C0-C2-алкіл- або -С(=NOR8)NR9-С0-С2алкіл-; і R1 R2 R8 і R9, є, незалежно, як визначено вище; , будь-який N може бути N-оксидом, де або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1-С6сольвати такої сполуки. алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, ге5. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу I-D тероарилалкіл, гідрокси, гідроксіалкіл, С1-С6N O O алкокси, або R1 і R2 разом можуть утворювати карбонільний зв'язок С=O або вуглецевий подвійний P N (I-D) зв'язок; N Q Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу , формули де Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циR7 N R3 R3 клоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R6 R4 R5 R6 R4 R5 , R3 R3 S R5 D H G R4 , R3 R6 R5 R3 R6 R5 , R3 R5 D H G , N S , ; R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С3-С6алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, -гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, N(-NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CO NR8R9, -SR8, S(=O)R8, -S(=O) 2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R 8, C(=O)NR8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 15 незалежними атомами галогену, -CN, C1-C6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -O(С1-С3-алкіларил), О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7 N R4 R4 S E F R7 R3 R4 N R4 S , R4 , E F ; R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, -гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -O(С1С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0 9 83257 10 С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6С3-алкілгетероарил) групами; алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С6 циклоалкілалR8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6кілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7С6-алкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом, циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероциклоалкібудь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 нелом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкізалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, лом або арилом; будь-який з яких необов'язково О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, О(арил), -О(гетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С6CN, С1-С6-алкілом, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл) або -N(С0циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0С6-алкіл)(арил); С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); С(R3)=С(R4)-, -С(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, -S-; С(R3)=С(R4)-, -С(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або будь-який N може бути N-оксидом; -S-; або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або будь-який N може бути N-оксидом; сольвати такої сполуки. або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або 7. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу I-F сольвати такої сполуки. N N O 6. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу I-Е P N (I-F) N P Q O (I-E) N Q , де Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R7 R4 R3 R6 R3 R5 R5 R3 R3 R4 S R5 S , H , R4 F , R3 R5 , ; R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, -гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -O(С1С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил) або -N(C0-C6-алкіл)(С0С3-алкілгетероарил) групами; G , N S H , R6 R5 R4 S N R4 D D E G R6 R3 N R3 R7 R3 R5 R6 , , де Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R4 N R4 R3 R4 , E F ; R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, C2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, -гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8SO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або С(=NОR8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 15 незалежними атомами галогену, -CN, C1-C6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -O(С1-С3-алкіларил), О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероциклоалкі 11 83257 12 лом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкіR8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6лом або арилом; будь-який з яких необов'язково алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гециклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(C0тероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будьC6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежциклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); ними атомами галогену, -CN,С1-С6-алкілу, -О(С0D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), С(R3)=С(R4)-, -С(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або О(гетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-S-; С6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл) або -N(С0-С6будь-який N може бути N-оксидом; алкіл)(арил); або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, сольвати такої сполуки. С(R3)=С(R4)-, -С(-О)-, -С(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або 8. Сполука за п. 1, що має формулу I-G S-; A B А є азо-N=N-, етилом, етенілом, етинілом, N NR8C(=O)-, NR 8S(=O)2-, -C(=O)NR 8-, -S-, -S(=O)-, P Q S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, J (I-G) C(=NR8)NR9-, C(=NOR 8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =NR1 R2 O-, -O-N=CH- або групою арилу або гетероарилу , формули де R3 R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1-С6R3 алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, геN тероарилалкіл, гідрокси, аміно, аміноалкіл, гідроксіалкіл, С1-С6-алкокси, або R1 і R2 разом можуть R6 R6 R4 R4 утворювати С3-С7-циклоалкільне кільце, карбоніR5 льний зв'язок С=O або вуглецевий подвійний зв'яR5 зок; O N N O Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу N N формули N N R7 R3 R3 R6 R4 R3 R5 D H G R3 N N S N N N O R5 R4 S R6 R4 R5 R3 N R3 N R4 E F R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С1-С6-алкенілом, С1-С6алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, -гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -С(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), О(арил), -О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), O(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; N R4 S R3 N N N N D H G E F R3, R4, R5 і R6 є, незалежно, як визначено вище; D, Е, F, G і Н незалежно представляють вуглецеву груп у, кисень, азот, сірку або подвійний зв'язок; В представляє одинарний зв'язок, -С(=O)-С0-С2алкіл, -С(=O)-С2-С6-алкеніл-, -С(=O)-С2-С6-алкініл-, -С(=O)-O-, -С(=O)NR8-С0-С2-алкіл-, -C(=NR8)NR9S(=O)-C0-C2-алкіл-, -S(=O)2-С0-С2-алкіл-, S(=O)2NR8-C0-C2-алкіл-, С(=NR8)-С0-С2-алкіл-, C(=NOR8)-C0-C2-алкіл- або -C(=NOR8)NR9-C0-C2алкіл-; R8 і R9 є, незалежно, як визначено вище; J представляє -C(R11,R12), -O-, -N(R 11)- або -S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -N(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0 13 83257 14 С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7О(гетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); C6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл) або -N(С0-С6будь-який N може бути N-оксидом; алкіл)(арил); або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або D, Е, F, G і Н в Р та Q представляють, незалежно, сольвати такої сполуки. -С(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, 9. Сполука за п. 1 або 8, що має формулу І-Н N(R3)- або -S-; D E D, Е і G в А є незалежно, як визначено для А в п. 1; B В представляє одинарний зв'язок, -С(=O)-С0-С2P G N Q (I-H) алкіл-, -С(=O)-С2-С6-алкеніл-, -С(=O)-С2-С6-алкінілJ , -С(=O)-O-, -С(-O)NR8-С0-С2-алкіл-, -C(=NR8)NR9S(=O)-C0-C2-алкіл-, -S(=O)2-С0-С2-алкіл-, -S(-O)2R1 R2 , NR8-C0-C2-алкіл-, С(=NR8)-С0-С2-алкіл-, -С(=NОR8)де С0-С2-алкіл- або -C(=NOR8)NR9-C0-C2-алкіл-; R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1-С6R8 і R9 є, незалежно, як визначено вище; алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, геJ представляє -C(R11,R12), -O-, -N(R 11)- або -S-; тероарилалкіл, гідрокси, аміно, аміноалкіл, гідроR11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3ксіалкіл, С1-С6-алкокси, або R1 і R2 разом можуть С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6утворювати С3-С7-циклоалкільне кільце, карбоніалкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, льний зв'язок С=O або вуглецевий подвійний зв'ягетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом зок; або арилом; будь-який з яких необов'язково заміР і Q кожний вибраний незалежно і означають цищений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, клоалкільну, арильну або гетероарильну групу С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7формули циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7R7 N циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); R3 R3 будь-який N може бути N-оксидом; R6 R6 або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або R4 R4 сольвати такої сполуки. R5 R5 10. Сполука за п. 1 або 8, що має формулу I-І R3 N O R3 N R4 S S R5 D H G P R4 E F R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом,арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7-циклоалкілалкіл), О(арил), -О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), O(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будьякий з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), B N N (I-I) Q J R1 R2 , де R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1-С6алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідрокси, гідроксіалкіл, С1-С6алкокси, або R1 і R2 разом можуть утворювати карбонільний зв'язок С=O або вуглецевий подвійний зв'язок; Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R7 R3 R3 R6 R4 R5 R3 R4 S R6 R4 R5 R3 N N S R5 D H G R4 E F R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, 15 83257 16 R3 NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, R3 N R4 NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CO NR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, S S R4 -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR 8)R9; R5 , , де, необов'язково, два замісники об'єднані з проD E міжними атомами з утворенням біциклічного ариH F льного або гетероарильного кільця; де кожне кільG ; це, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3О(арил), -О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6O(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, геалкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3тероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, алкілгетероарил) групами; NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR8)R9; де, неалкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, геобов'язково, два замісники об'єднані з проміжними тероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будьатомами з утворенням біциклічного арильного або який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежгетероарильного кільця; де кожне кільце, необоними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0в'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомаС6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), ми галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), О(гетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0О(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), C6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл) або -N(С0-С6О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), -O(С1-С3алкіл)(арил); алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил) D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групаС(R3)=С(R4)-, -С(=O)-, -С(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або ми; -S-; R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6В представляє одинарний зв'язок, -С(=O)-С0-С2алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7алкіл-, -C(=O)-C2-C6-aлкeнiл-, -С(=O)-С2-С6-алкінілциклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6, -С(=O)-O-, -С(=O)NR8-С0-С2-алкіл-, -C(=NR8)NR9алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, геS(=O)-C0-C2-алкіл-, -S(=O)2-С0-С2-алкіл-, тероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будьS(=O)2NR8-С0-С2-алкіл-, С(=NR8)-С0-С2-алкіл-, який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежC(=NOR8)-C0-C2-алкіл- або -С(=NОR8)NR9-С0-С2ними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0алкіл-; С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), R8 і R9 є, незалежно, як визначено вище; О(гетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0J представляє -C(R11,R12), -O-, -N(R 11)- або -S-; C6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл) або -N(С0-С6R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3алкіл)(арил); С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, С(R3)=С(R4)-. -С(=O)-, -C(=S), -O-, -N=, -N(R 3) або гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом S-; або арилом; будь-який з яких необов'язково заміJ представляє -C(R11,R12), -O-, -N(R 11)- або -S-; щений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); або арилом; будь-який з яких необов'язково замібудь-який N може бути N-оксидом; щений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7сольвати такої сполуки. циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С011. Сполука за п. 1 або 8, що має формулу I-J С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7O N O циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); будь-який N може бути N-оксидом; (I-J) P N N або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або Q сольвати такої сполуки. J 12. Сполука за п. 1 або 8, що має формулу І-К , де P O Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу (I-K) формули N R7 R3 R3 R6 R4 R5 де R6 R4 , J N R5 , Q , 17 83257 Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R7 R3 R3 R6 R4 R5 R3 R4 R5 R4 S R6 R3 R5 , D H G , N S P , J R6 R4 R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CO NR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7-циклоалкілалкіл), О(арил), -О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), O(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будьякий з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0C6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл) або -N(С0-С6алкіл)(арил); D, E, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, С(R3)=С(R4)-, -С(=O)-, -С(=S), -O-, -N=, -N(R 3)- або S-; J представляє -C(R11,R12), -O-, -N(R 11)- або -S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); будь-який N може бути N-оксидом; або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати такої сполуки. 13. Сполука за п. 1 або 8, що має формулу I-L N R3 R7 R5 ; (I-L) Q , де Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули E F N R3 R4 O N R3 N , 18 N N R6 R4 R5 , R3 R3 , N R4 S S R5 , D H G R4 , E F ; R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), -O(С1-С3алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будьякий з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0С6-алкіл), -О(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0C6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл) або -N(С0-С6алкіл)(арил); D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, С(R3)=С(R4)-, -С(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або -S-; J представляє -C(R11,R12), -O-, -N(R 11)- або -S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0 19 83257 20 С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0-С6-алкіл)(С3-С7R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6будь-який N може бути N-оксидом; алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом сольвати такої сполуки. або арилом; будь-який з яких необов'язково замі14. Сполука за п. 1 або 8, що має формулу I-М щений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, O С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7N N циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0N С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7I-(M) P N N циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); Q J будь-який N може бути N-оксидом; , або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або де сольвати такої сполуки. Р і Q кожний вибраний незалежно і означають ци15. Сполука за п. 1 або 8, що має формулу I-N клоалкільну, арильну або гетероарильну групу O N N формули R3 R7 R3 R6 R4 R5 R5 , S R5 S , D H G , N R4 R4 , N R7 R3 R3, R4, R5, R 6 i R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -С(=NR8)R9 або C(=NOR8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), -O(С1-С3алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будьякий з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0С6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл) або-N(С0-С6алкіл)(арил); D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, С(R4)=С(R4)-, -С(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або -S-; J представляє -C(R11,R12), -O-, -N(R 11)- або -S-; R3 R6 R5 ; (I-N) Q , де Р і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R4 E F O J R6 R4 R3 R3 P N N R6 R4 R5 , R3 R3 R4 S R5 S , D H G , N R4 , E F ; R3, R4, R5, R 6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3С7-циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R 9, -NR10CONR8R9, SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8 , -S(=O) 2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)NR 8R9, -C(=NR 8)R9 або C(=NOR8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), -O(С1-С3алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил) або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R 10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом або арилом; будьякий з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(С0 21 83257 22 С6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл) або -N(С0-С6(4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-фторфеніл)алкіл)(арил); [1,3.4]оксадіазол-2-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, D, Е, F, G і Н представляють, незалежно, -С(R3)=, (2-фторфеніл)-{(S)-3-[2-(3,4-дифторфеніл)С(R3)=С(R4)-, -С(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R 3)- або 1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, -S-; (4-фторфеніл)-{2-[3-(4-фторфеніл)J представляє -C(R11,R12), -O-, -N(R 11)- або -S-; [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-морфолін-4-іл}-метанону, R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6піперидин-1-іл}-тіофен-3-іл-метанону, алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, (4-фторфеніл)-[3-(5-феніл-тетразол-2-іл)гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом піперидин-1-іл]-метанону, або арилом; будь-який з яких необов'язково замі(4-фторфеніл)-[(S)-3-(3-феніл-[1,2,4]оксадіазол-5щений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, іл)-піперидин-1-іл]-метанону, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7(3,4-дифторфеніл)-[(S)-3-(3-фенілциклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -N(С0[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанону. С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С718. Сполука за пп. 1-16, де вказані сполуки вибрані циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); з: будь-який N може бути N-оксидом; {3-[3-(4-метокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або піперидин-1-іл}-феніл-метанону, сольвати такої сполуки. {3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]16. Сполука за пп. 1-15, яка може існувати у випіперидин-1-іл}-фенілметанону, гляді оптичних ізомерів, де вказана сполука зна(4-фторфеніл)-[3-(3-феніл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)ходиться або в рацемічній суміші, або як окремі піперидин-1-іл]-метанону, оптичні ізомери. (3-фторфеніл)-[3-(3-феніл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)17. Сполука за пп. 1-16, де вказані сполуки вибрані піперидин-1-іл]-метанону, з: (4-фторфеніл)-{3-[3-(3-фторфеніл)(4-фторфеніл)-[3-(4-фтор фенілетиніл)-піперидин[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, 1-іл]-метанону, (3-фторфеніл)-{3-[3-(3-фторфеніл)(4-фторфеніл)-{3-[5-(4-фторфеніл)-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, [1,2,4]триазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, (4-фторфеніл)-{3-[3-(4-фторфеніл)(S)-(4-фторфеніл)-{3-[3-(4-фторфеніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, (3-фторфеніл)-{3-[3-(4-фторфеніл)(S)-(тіофен-2-іл)-{3-[3-(4-фторфеніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, (R)-(4-фторфеніл)-{3-[3-(4-фторфеніл){(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл][1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, піперидин-1-іл}-(4-метил-2-піразин-2-іл-тіазол-5(4-фторфеніл)-{3-[5-(4-фторфеніл)іл)-метанону, [1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, (2,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)(4-фторфеніл)-{3-[5-(4-фторфеніл)-4-метил-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, [1,2,4]триазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, {(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]піперидин-1-іл}-(3,4,5-трифторфеніл)-метанону, піперидин-1-іл}-(2-феніл-тіазол-4-іл)-метанону, {(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]піперидин-1-іл}-(5-піридин-2-іл-тіофен-2-іл)піперидин-1-іл}-(2-метил-6-трифторметил-піридинметанону, 3-іл)-метанону, циклопентил-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл){(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл][1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, піперидин-1-іл}-[1,2,3]тіадіазол-4-іл-метанону, (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)бензотіазол-2-іл-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, бензотіазол-6-іл-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, піперидин-1-іл}-(5-метил-ізоксазол-3-іл)-метанону, (3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-{(S)-3-[3-(4(1,5-диметил-1Н-піразол-3-іл)-{(S)-3-[3-(4фтор феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}фтор феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}метанону, метанону, (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(2,4,6-трифторфеніл){(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл][1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, піперидин-1-іл}-(4-трифторметилфеніл)-метанону, (4-фторфеніл)-[(S)-3-(3-піридин-3-іл4-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл][1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанону, піперидин-1-карбоніл}-бензонітрилу, (4-фторфеніл)-[(S)-3-(3-піридин-4-іл{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл][1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанону, піперидин-1-іл}-ізоксазол-5-іл-метанону, {(S)-3-[3-(2,4-дифторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл](3-хлор-4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)піперидин-1-іл}-(4-фторфеніл)-метанону, [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, (4-фторфеніл)-[(S)-3-(3-п-толіл-[1,2,4]оксадіазол-5{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]іл)-піперидин-1-іл]-метанону, піперидин-1-іл}-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)(4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(2-фторфеніл)метанону, [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, {(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл](4-фторфеніл)-[(S)-3-(3-піридин-2-ілпіперидин-1-іл}-(5-метил-2-феніл-2Н[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанону, [1,2,3]триазол-4-іл)-метанону, 23 83257 24 (4-фтор-3-метилфеніл)-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)(2-фторфеніл)-{3-[5-(4-фторфеніл)-оксазол-2-іл][1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, піперидин-1-іл}-метанону, {(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл](2-фторфеніл)-{3-[5-(4-фторфеніл)-тіазол-2-іл]піперидин-1-іл}-(3-метил-тіофен-2-іл)-метанону, піперидин-1-іл}-метанону, {(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл](2-фторфеніл)-{3-[2-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]піперидин-1-іл}-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-метанону, піперидин-1-іл}-метанону, {(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл](2-фторфеніл)-{3-[5-(4-фторфеніл)-[1,3,4]тіадіазолпіперидин-1-іл}-тіазол-2-іл-метанону, 2-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, {(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл](2-фторфеніл)-{3-[5-(4-фторфеніл)піперидин-1-іл}-(4-метилтіазол-5-іл)-метанону, [1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, {(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл](2-фторфеніл)(3-(5-(4-фторфеніл)ізоксазол-3піперидин-1-іл}-(6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл)іл)піперидин-1-іл)метанону, метанону, (2-фторфеніл)(3-(5-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-2{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]іл)піперидин-1-іл)метанону, піперидин-1-іл}-(1Н-індол-5-іл)-метанону, (2-фторфеніл)(3-(4-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-12-(4-фторфеніл)-1-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4іл)піперидин-1-іл)метанону, оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-етанону, (2-фторфеніл)(3-(4-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-13-(4-фторфеніл)-1-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4іл)піперидин-1-іл)метанону, оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-пропан-1-ону, N-(1-(4-фторбензоїл)піперидин-3-іл)-2{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]фторбензаміду, піперидин-1-іл}-ізохінолін-3-іл-метанону, (2-фторфеніл)-{3-[2-(3,4-дифторфеніл)-оксазол-5{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]іл]-піперидин-1-іл}-метанону, піперидин-1-іл}-хіноксалін-6-іл-метанону, (2-фторфеніл)-{3-[5-(3,4-дифторфеніл)-оксазол-2{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]іл]-піперидин-1-іл}-метанону, піперидин-1-іл}-бензоімідазол-6-іл-метанону, (2-фторфеніл)-{3-[5-(3,4-дифторфеніл)-тіазол-2-іл](4-фторфеніл)-[(S)-3-(3-нафталін-1-ілпіперидин-1-іл}-метанону, [1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанону, (2-фторфеніл)-{3-[2-(3,4-дифторфеніл)-тіазол-5-іл]{(S)-3-[3-(2,6-дифторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]піперидин-1-іл}-метанону, піперидин-1-іл}-(4-фторфеніл)-метанону, (2-фторфеніл)-{3-[5-(3,4-дифторфеніл)(4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(2-метокси-феніл)[1,3,4]тіадіазол-2-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, (2-фторфеніл)-{3-[5-(3,4-дифторфеніл)(4-фторфеніл)-[(S)-3-(3-нафталін-2-іл[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, [1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанону, (2-фторфеніл)(3-(5-(3,4-дифторфеніл)ізоксазол-3(4-фторфеніл)-{3-[5-(4-фторфеніл)іл)піперидин-1-іл)метанону, [1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, (2-фторфеніл)(3-(5-(3,4-дифторфеніл)-1Н(4-фторфеніл)-{3-[3-(4-фторфеніл)імідазол-2-іл)піперидин-1-іл)метанону, [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-4-метил-піперазин-1-іл}(2-фторфеніл)(3-(4-(3,4-дифторфеніл)-1Нметанону, імідазол-1-іл)піперидин-1-іл)метанону, (S)-1-(4-фтор-бензоїл)-піперидин-3-карбонової (2-фторфеніл)(3-(4-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразолкислоти (4-фторфеніл)-аміду, 1-іл)піперидин-1-іл)метанону, (S)-1-(4-фтор-бензоїл)-піперидин-3-карбонової N-(1-(3,4-дифторбензоїл)піперидин-3-іл)-2кислоти (4-фторфеніл)-метиламіду, фторбензаміду. (Е)-3-(4-фторфеніл)-1-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)20. Фармацевтична композиція, що містить тера[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-пропенону, певтично ефективну кількість сполуки за пп. 1-19 і 1-(4-{(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]фармацевтично прийнятні носії і/або ексципієнти. піперидин-1-карбоніл}піперидин-1-іл)-етанону, 21. Спосіб лікування або профілактики стану у {(S)-3-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]ссавця, включно з людиною, на лікування або піперидин-1-іл}-(4-імідазол-1-іл-феніл)-метанону, профілактику якого впливає, або лікування або (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-нітрофеніл)профілактика якого покращується внаслідок ней[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону, ромодуляторної дії алостеричних модуляторів (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-нітрофеніл)mGluR5, який включає введення ссавцю, якому [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону. необхідне таке лікування або профілактика, ефек19. Сполука за пп. 1-16, де вказані сполуки вибрані тивної кількості сполуки за пп. 1-19 або композиції з: за п. 20. (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-фторфеніл)ізоксазол-322. Спосіб лікування або профілактики стану у іл]піперидин-1-іл}метанону, ссавця, включно з людиною, на лікування або (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-фторфеніл)-1Н-імідазолпрофілактику якого впливає, або лікування або 2-іл]піперидин-1-іл}метанону, профілактика якого покращується внаслідок ней(4-фторфеніл)-{(S)-3-[4-(4-фторфеніл)-1Н-імідазолромодуляторної дії позитивних алостеричних мо1-іл]піперидин-1-іл}метанону, дуляторів (енхансерів) mGluR5, який включає вве(4-фторфеніл)-{(S)-3-[4-(4-фторфеніл)-1Н-піразолдення ссавцю, якому необхідне таке лікування або 1-іл]піперидин-1-іл}метанону, профілактика, ефективної кількості сполуки за пп. N-(1-(4-фторбензоїл)піперидин-3-іл)-41-19 або композиції за п. 20. фторбензаміду, 23. Спосіб, придатний для лікування або профіла(2-фторфеніл)-{3-[2-(4-фторфеніл)-оксазол-5-іл]ктики розладів центральної нервової системи, випіперидин-1-іл}-метанону, браних з групи, яка включає 25 83257 26 тривожні розлади: агорафобію, генералізований типу, персистуючу деменцію, індуковану психоактривожний розлад (GAD), обсесивнотивними речовинами, легке порушення когнітивних компульсивний синдром (OCD), панічний розлад, функцій; посттравматичний стрес (PTSD), соціальну фобію, розлади особистості: обсесивно-компульсивний інші фобії, тривожний розлад, індукований психорозлад особистості, шизоїдний, шизотипічний розактивними речовинами; лад; розлади у дітей: синдром дефіциту уварозлади, пов'язані із вживанням психоактивних ги/гіперактивності; речовин: зловживання алкоголем, алкогольну зарозлади харчової поведінки (анорексія нервова, лежність, синдром відміни алкоголю, алкогольний булімія нервова); делірій, психотичний розлад, індукований алкогорозлади настрою: біполярні афективні розлади (І лем, амфетамінову залежність, синдром відміни та II типу), циклотимію, депресію, дистимію, майоамфетаміну, залежність від кокаїну, синдром відральний депресивний розлад, розлад настрою, міни кокаїну, нікотинову залежність, синдром нікоіндукований психоактивними речовинами; тинової відміни, опіоїдну залежність, синдром опіопсихотичні розлади: шизофренію, маячний розлад, їдної відміни, шизоафективний розлад, шизофреноформний який включає введення ефективної кількості спорозлад, психотичний розлад, індукований психоаклуки за пп. 1-19 або композиції за п. 20. тивними речовинами; 24. Застосування сполуки за пп. 1-19 або композикогнітивні розлади: делірій, персистуючий делірій, ції за п. 20 у виробництві лікарського засобу для індукований психоактивними речовинами, деменлікування або профілактики за пунктом 23. цію, деменцію, обумовлену ВІЛ захворюванням, 25. Застосування сполук винаходу за пп. 1-19 для деменцію при хворобі Гантінгтона, деменцію при одержання трейсерів для візуалізації метаботропхворобі Паркінсона, деменцію альцгеймерівського них рецепторів глутамату. Даний винахід стосується нових сполук формули І як модуляторів метаботропних рецепторів підтипу 5 ("mGluR5"), які є корисними для лікування розладів центральної нервової системи, таких як, наприклад, погіршення когнітивних функцій, як позитивних, так і негативних симптомів при шизофренії, а також інших розладів, модульованих mGluR5 рецепторами. Глутамат, головний амінокислотний трансмиттер в центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців, опосередковує ексцитаторну синаптичну нейтротрансміссію рецептор-канали шляхом активації іонотропних рецепторів глутамату (iGluR, а саме NMDA, АМРА і каїнат) та метаботропних рецепторів глутамату (mGluR). IgluR відповідальні за швидку ексцитаторну трансміссію [Nakanishi S et al., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235], в той час як mGluR рецептори відіграють радше модуляторну роль і впливають на точне регулювання ефективної роботи синапсу. Глутамат виконує чисельні фізіологічні функції, такі як тривале потенціювання (LTP), процес, який, як вважають, лежить в основі навчання і пам'яті, а також регулювання серцево-судинної системи, сенсорне сприйняття і розвиток синоптичної пластичності. Окрім того, глутамат відіграє важливу роль в патофізіології різних неврологічних і психіатричних захворювань, особливо тих, які супроводжуються дисбалансом глутаматергічної нейтротрансміссії. mGluR є рецепторами, що складаються з семи трансмембранних доменів і зв'язані з G-білками. Вісім представників родини розподіляють на три групи (гр упу І, II і III) відповідно до гомології їх послідовностей і фармакологічних властивостей [Schoepp DD et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476]. Активація mGluR зумовлює велику кількість внутрішньоклітинних відповідей і активацію різних трансдукцій них каскадів. Серед пред ставників mGluR великий інтерес представляє підвид mGluR5 з позиції врівноваження дефіциту або надлишку нейротрансміссії при нейропсихіатричних захворюваннях. mGluR5 належить до Групи І і його активація ініціює клітинні відповіді шляхом механізмів, опосередкованих G-білками. mGluR5 зв'язані з фосфоліпазою С і стимулюють гідроліз фосфоїнозитидів і підвищення внутріклітинної концентрації кальцію. Було виявлено, що mGluR5 білки локалізуються в постсинаптичних елементах, що прилягають до постсинаптичного ущільнення [Lujan R et al. (1996) Eur J Neurosci. 8:1488-500; Lujan R et al. (1997) J Chem Neuroanat, 13:219-41] і їх рідко виявляють в пресинаптичних елементах [Romano С et al. (1995) J Comp Neurol. 355:455-69]. Тому, рецептори mGluR5 можуть модифікувати постсинаптичні відповіді нейтротрансміттера, або регулювати вивільнення нейтротрансміттера. В ЦНС найбільша кількість рецепторів mGluR5 знаходиться в корі головного мозку, гіпокампі, хвостатому ядрі і шкарлупі та прилеглому ядрі. Через те, що всі ці ділянки мозку включені в емоційні, мотиваційні процеси, а також у численні аспекти когнітивних функцій, передбачають, що модулятори mGluR5 матимуть терапевтичну цінність. Припустили, що, потенційно, багато клінічних симптомів можуть бути цілями для розробки підвиду селективних модуляторів mGluR. Ними є епілепсія, невропатичний і запальний біль, різні психіатричні розлади (наприклад почуття тривоги і шизофренія), рухові розлади (напр. хвороба Паркінсона), нейропротективна дія (при інсульті та травмах голови), мігрень та залежність/звикання до психоактивних речовин [огляди можна знайти у Brauner-Osbome Η et al. (2000) JMed Chem. 43:2609-45; Bordi F and Ugolini A. (1999) Prog 27 83257 28 NeurobioL 59:55-79; Spooren W et al. (2003) Behav психіатричних і неврологічних захворювань, вклюPharmacol: 14:257-77]. чно із такими відповідними захворюваннями як Гіпотеза гіпофункції глутаматергічної системи, тривожні розлади, розлади уваги, розлади харчовираженої гіпофункцією NMD A рецептора, як ймової поведінки, розлади настрою, психотичні розлавірного наслідку шизофренії в останні декілька ди, когнітивні розлади, розлади особистості і розроків має зростаючу підтримку [див. Goff DC and лади, пов'язані із психоактивними речовинами. Coyle JT (2001) Am J Psychiatry, 158:1367-1377; Більшість наявних модуляторів mGluR5 функCarlsson A et al. (2001) Arum Rev Pharmacol ції були розроблені як структурні аналоги глутамаToxicol., 41:237-260]. Факт, що наштовхує думку ту, квісквалату або фенілгліцину [Schoepp DD et al. про дисфункцію глутаматергічної нейротрансміссії, (1999) Neuropharrnacology, 38:1431-1476] і розробпідтверджується відомостями про те, що антагоніка in vivo активних і селективних модуляторів сти глутаматного рецептора підтипу NMDA можуть mGluR5, що діють на сайті, що зв'язується з глупороджувати повний спектр симптомів і фізіологічтаматом, є дуже перспективною. Новим шляхом них проявів шизофренії, таких як гіпофронтальдля розробки селективних модуляторів є виявленність, порушення випереджуючого гальмування ня молекул, що діють через алостеричні механізімпульсу і підвищення субкортикального вивільми, модулюючи рецептор шляхом зв'язування із нення допаміну. Окрім того, клінічні дослідження сайтом, іншим від висококонсервативного ортодоли підґрунтя для припущення, що алельна часстеричного сайту зв'язування. тота mGluR5 пов'язана, поміж іншого, з шизофреПозитивні алостеричні модулятори mGluR ренією [Devon RS et al. (2001) Mol Psychiatry. 6:311-4] цепторів недавно виникли як нові фармакологічні і що в шарах пірамідальних клітин кори мозку у речовини, які відкривають привабливі альтернатихворих на шизофренію виявили посилення сигнави. Цей вид молекул був виявлений для mGluR1, лу mGluR5 [Ohnuma T et al. (1998) Brain Res Mol mGluR2, mGluR4 і mGluB5 [Rnoflach F et al. (2001) Brain Res. 56:207-17]. Proc Natl Acad Sci USA. 98:13402-13407; O'Brien JA Участь mGluR5 в неврологічних і психіатричet al. (2003) Mol Pharmacol. 64:731-40 ; Johnson К et них розладах підтверджується фактом, який підal. (2002) Neuropharmacology 43:291; Johnson MP тверджує, що активація mGluR рецепторів групи І et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Marino MJ et in vivo активує потенціацію функції NMDA рецепal. (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(23): 13668тора в різних ділянках мозку, головним чином в 73; огляд можна знайти у публікації Mutel V (2002) результаті активації mGluR5 рецепторів [Mannaioni Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8]. DFB і відповідні G et al. (2001) Neurosci. 21:5925-34; Awad Η et al. молекули були описані як позитивний алостерич(2000) J Neurosci 20:7871-7879; Pisani Α et al (2001) ний модулятор mGluR5, але із низькою дією in vitro Neuroscience 106:579-87; Benquet Ρ et al (2002) J [O'Brien JA et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:731-40]. Neurosci. 22:9679-86] Нещодавно були запатентовані бензамідні модуВ останнє десятиліття також була ґрунтовно лятори mGluR5 [WO 2004/087048]. Також був опидоведена роль глутамату в процесах пам'яті саний новий клас позитивних алостеричних моду[Martin SJ et al. (2000) Annu. Rev. Neurosci. 23:649ляторів; ці молекули є похідними амінопіразолу [С. 711; Baudry M and Lynch G. (2001) Neurobiol Learn W - Lindsley et al. (2004) J. Med. Chem. Epub Mem., 76:284-297]. Використання мутантних ми10/23/2004 jm049400d]. шей, у яких mGluR5 був відсутній, підтвердило Жодна з окремо описаних сполук структурно роль mGluR5 у процесах навчання та пам'яті. У не відноситься до сполук за цим винаходом. цих мишей спостерігали селективні втрати при Даний винахід стосується способу лікування, двох задачах на просторове навчання і пам'ять, а або профілактики стану у ссавця, включно з людитакож зменшену СА1 LTP [Lu et al. (1997) J. ною, лікування або профілактика якого здійснюNeurosci., 17:5196-5205; Schulz В et al. (2001) ється або покращується в результаті нейромодуNeurophannacology. 41:1-7; Jia Ζ et al. (2001) ляторної дії модуляторів mGluR5. Physiol Behav., 73:793-802; Rodrigues et al. (2002) J Цей винахід стосується нових сполук, заміщеNeurosci., 22:5219-5229]. них мостом А або В, з ненасиченим п'яти або шесВиявлення того, що mGluR5 відповідальний за тичленним арильним, або гетероарильним кільпотенціацію токів, опосередкованих NMD A рецепцем, яке містить атоми, незалежно вибрані з тором, підвищує ймовірність того, що агоністи цьоатомів вуглецю, азоту, сірки і кисню. Цей винахід го рецептора можуть бути корисними як агенти, що також описує лікарські засоби, придатні для цих підвищують когнітивну функцію, а також як нові нових сполук. антипсихотичні агенти, дія яких ґрунтується на Сполуки за винаходом корисні для лікування селективному посиленні функції NMDA рецептора. розладів ЦНС, обумовлених нейромодуляторною Активація NMDA рецепторів могла б посилити дією позитивних алостеричних модуляторів гіпофункціональні NMDA рецептори в нейронному mGluR5, таких як погіршення когнітивних функцій, ланцюзі, який пов'язаний з шизофренією. Нещодаа також для лікування як позитивних, так і негативні результати досліджень in vivo дали всі підстави вних симптомів при шизофренії. стверджувати, що активація mGluR5 може бути На Фіг.1 показано підвищення концентрації новим і ефективним підходом до лікування погірСа2+, індукованої 1мкМ глутамату, в культуральних шення когнітивних функцій, а також як позитивних, астроцитах пацюків в присутності 3мкМ сполук так і негативних симптомів при шизофренії [Kinney прикладів №№12, 55 і 56 за цим винаходом. GG et al. (2002) 43:292]. На Фіг.2 показана репрезентативна сполука за Тож, рецептор mGluR5 вважають потенційною винаходом, що значно зменшила підвищення ломішенню для лікарських засобів для лікування комоторної активності, індукованої РСР (f=13,39, 29 83257 30 df=(2,45), n=16/групу) при дозуванні 100мг/кг внутабо фармацевтично прийнятні солі, гідратів рішньоочеревенно (іп). або сольватів таких сполук На Фіг.3 показана репрезентативна сполука за де винаходом, що значно зменшила підвищення лоW представляє 5-7 атомів циклоалкільного або комоторної активності, індукованої амфетаміном гетероциклоалкільного кільця; (f=13,04, df=(4, 82) n=8-33 мишей на групу) при R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1дозуванні 50 і 100мг/кг іп. С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, Даний винахід стосується нових сполук загагетероарилалкіл, гідрокси, аміно, аміноалкіл, гідльної формули І роксиалкіл, С1-С6-алкокси або R1 і R2 разом можуть утворювати С 3-С7-циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О, або вуглецевий подвійний зв'язок; Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну гр упу формули R3, F4, R5 , R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкілнілом, 5 гало-С1-С6алкілом, -гетероарилом, гетероарилалкілмо, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними групами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7-циклоалкілалкіл), О(арил), -О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил), або -N(C 0-C6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил); R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С 0-С6-алкіл), О(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(C0-C6-алкіл)(С0-С6-алкіл), N(С0-С6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл), або -N(С0-С6алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, N(R3)-, або -S-; А є азо -N=N-, етилом, етенілом, етинілом, NR8C(=O)-, NR 8S(=O)2-, -C(=O)NR 8-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-, -S(=O) 2NR8-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, C(=NR8)NR9-, C(=NOR 8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =NO-, -O-N=CH-, або групою арилу або гетероарилу формули R3, R4, R5 і R6 є, незалежно, як визначено ви С(=NOR8)NR9-С0-С2-алкіл-; R8 і R9, є, незалежно, як визначено вище; Будь-який N може бути N-оксидом. Даний винахід включає як можливі стереоізомери, так і не тільки рацемічні сполуки, але й окремі енантіомери. У нижченаведених визначеннях термін " С1С6-алкіл" включає такі групи як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, ізопентил, неопентил, третпентил, гексил або подібні. ще; D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, вуглецеву гр упу, кисень, азот, сірку або подвійний зв'язок; В представляє одинарний зв'язок, -С(=О)-С0С2-алкіл-, -С(=О)-С2-С6-алкеніл-, -С(=О)-С2-С6алкініл-, -С(=О)-О-, -С(=О)NR8-С0-С2-алкіл-, C(=NR8)NR9-S(=O)-C0-C2-aлкiл-, -S(=О)2-С0-С2алкіл-, -S(=O)2NR8-C0-C2-алкіл-, C(=NR8)-C0-C2aлкiл-, -C(=NOR8)-C0-C2-алкіл--, або 31 83257 32 "С2-С6-алкеніл" включає такі групи як етеніл, ринове кільце), хіноліл (хінолінове кільце), фта1-пропеніл, аліл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 3лазиніл (фталазинове кільце кільце), нафтиридибутеніл, 4-пентеніл і подібні. ніл (нафтирідинове кільце), хіноксалініл "С2-С6-алкініл" включає такі групи як етиніл, (хіноксалінове кільце), циноліл (цинолінове кільпропініл, бутиніл, пентиніл і подібні. це), птеридініл (птеридинове кільце), оксазоліл "Галоген" включає такі атоми як фтор, бром, (оксазольне кільце), ізоксазоліл (ізоксазольне хлор і йод. кільце),бензоксазоліл (бензоксазольне кільце), "Циклоалкіл" означає необов'язково забензотіазоліл (бензотіазольне кільце), фуразаніл міщений карбоцикл, який не містить гетероатоми, (фуразанове кільце) і подібні. включає моно-, бі- і трициклічні насичені карбоци"Гетероарилалкіл" включає гетероарил- С1кли, а також конденсовані циклічні системи. Такі С3-алкільну групу, в якій прикладами гетероарилу конденсовані циклічні системи можуть включати є ті ж, що вказані у ви щенаведеному визначенні, одне кільце, яке частково або повністю ненаситакі як 2-фурилметилова група, 3-фурилметилова чене, таке як бензинове кільце, з утворенням група, 2-тиєнілметилова група, 3-тиєнілметилова конденсованих циклічних систем, такі як бензокогрупа, 1-імідазолілметилова група, 2нденсовані карбоцикли. Циклоалкіл включає такі імідазолілметилова група, 2-тіазолілметилова конденсовані циклічні системи як спіроконденсогрупа, 2-піриилметилова група, 3вані циклічні системи. Прикладами циклоалкілу є піридилметилова група, 1-хінолілметилова група циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогекабо подібні. сил, декагідронафталін, адамантан, інданіл, фто"Сольват" означає комплекс змінної стехіореніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін і подібні. метрії, утвореної розчиненою речовиною (напр. "Гетероциклоалкіл" означає необов'язково сполукою формули І) і розчинником. Розчинник є заміщений карбоцикл, який містить принаймні фармацевтично прийнятним розчинником, таким один гетероатом, вибраний незалежно з О, N, S. як вода, переважно; такий розчинник не повинен Термін включає моно-, бі- і трициклічні насичені впливати на біологічну активність розчиненої карбоцикли, а також конденсовані циклічні систеречовини. ми. Такі конденсовані циклічні системи можуть "Необов'язково" означає, що вказана за цим включати одне кільце, яке частково або повністю подія(ї) може мати або може не мати місце, і ненасичене, таке як бензинове кільце, з утворенвключає таку подію(ї), що має місце і таку поням конденсованих циклічних систем, такі як бендію(ї), що не має місце. зоконденсовані карбоцикли. Прикладами гетероТермін "заміщений" означає заміщення вкациклоалкілу є піперидин, піперазин, морфолін, заним замісником або замісниками, причому мотетрагідротіофен, індолін, ізохінолін і подібні. жливе багатократне заміщення, якщо не вказано "Арил" включає С 6-С10 арильну груп у, таку як інше. феніл, 1-нафтил, 2-нафтил і подібні. Переважними сполуками за цим винаходом є "Арилалкіл" включає С 6-С10 арил- С1-С3сполуки формули 1-А, яка показана нижче алкільну гр упу, таку як бензольна група, 1фенілетилова група, 2-фенілетилова група, 1фенілпропілова група, 2-фенілпропілова група, 3фенілпропілова група, 1-нафтилметилова група, 2-нафтилметилова група або подібні. "Гетероарил" включає 5-10-членну гетероциабо фармацевтично прийнятні солі, гідрати клічну групу, яка містить 1-4 гетероатоми, вибрані або сольвати таких сполук з кисню, азоту або сірки з утворенням кільця, таде кого як фурил (фуранове кільце), бензофураніл R1 і R2 представляють, незалежно, водень, (бензофуран), тиєніл (тіо фен), бензотіофеніл С1-С6-алкіл, С1-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилал(бензотіофен), піроліл (пірольне кільце), імідазокіл, гетероарилалкіл, гідрокси, аміно, аміноалкіл, ліл (імідазольне кільце), піразоліл (піразольне гідроксиалкіл, С1-С6-алкокси, або R1 і R2 разом кільце), тіазоліл (тіазольне кільце), ізотіазоліл можуть утворювати С 3-С7-циклоалкільне кільце, (ізотіазольне кільце), тріазоліл (тріазольне кількарбонільний зв'язок С=О , або вуглецевий поце), тетразоліл (тетразольне кільце), піридил (підвійний зв'язок; ридинове кільце), піразиніл (піразинове кільце), Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означапіримідиніл (піримідинове кільце), піридазиніл ють циклоалкільну, арильну або гетероарильну (піридазинове кільце), індоліл (індольне кільце), груп у формули ізоіндоліл (ізоіндольне кільце), бензоімідазоліл (бензоімідазольне кільце), пуринілова група (пу R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6 алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9,-C(=NR 10)NR8R9, 33 83257 34 N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , лом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилал-NR10CO NR8R9, -SR8, -S(=O)R8 , -S(-O)2R8 , кілом, або арилом; будь-який з яких необов'язкоS(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 6R9, во заміщений 1-5 незалежними атомами C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9 замісниками; де, негалогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С 0-С6-алкіл), обов'язково, два замісники об'єднані з проміжниО(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), ми атомами з утворенням біциклічного гетероциО(гетероарил), -N(C0-C6-алкіл)(С0-С6-алкіл), клоалкільного, арильного або гетероарильного N(С0-С6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл), або -N(С0-С6кільця; де кожне кільце, необов'язково, також алкіл)(арил); заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(R3)-, або -S-; О(С1-С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), А є азо -N=N-, етилом, етенілом, етинілом, N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6NR8C(=O)-, NR 8S(=O)2-, C(=O)NR 8-, -S-, -S(=O)-, алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; S(=O)2-, -S(=O) 2NR8-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6C(=NR8)NR9-, C(=NOR 8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =Nалкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7O-, -O-N=CH-, або групою арилу або гетероарилу циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6формули алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероциклоалкі R3, R4, R5 і R6 є, незалежно, як визначено вище; D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, вуглецеву гр упу, кисень, азот, сірку або подвійний зв'язок; В представляє одинарний зв'язок, -С(=О)-С0С2-алкіл-, -С(=О)-С2-С6-алкеніл-, -С(=О)-С2-С5алкініл-, -С(=О)-О-, -C(=O)NR8-C0-C2алкіл-, С(=NR8)NR9-S(=О)-С0-С2-алкіл-, -S(=О)2-С0-С2алкіл-, -S(=O)2NR8-C0-C2-aлкiл-, С(=NR8)-С0-С2алкіл-, -C(=NOR8)-C0-C2-алкіл-, або С(=NОR8)NR9-С0-С2-алкіл-; R8 і R9, є, незалежно, як визначено вище; Будь-який N може бути N-оксидом. Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. Більш переважними сполуками за цим винаходом є сполуки формули І-В або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати таких сполук де R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідрокси, аміно, аміноалкіл, гідроксиалкіл, С1-С6-алклкси, або R1 і R2 разом можуть утворювати С 3-С7-циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О , або вуглецевий подвійний зв'язок; Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну груп у формули R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов'язково також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкільною, О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7-циклоалкілалкіл), 35 83257 36 О(арил), -О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), aлкiл-, -C(=NOR8)-C0-C2-алкіл-, або О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3С(=NOR8)NR9-С0-С2-алкіл-; алкіларил), або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3R8 і R9, є, незалежно, як визначено вище; алкілгетероарил) групами; Будь-який N може бути N-оксидом. R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6Даний винахід включає можливі стереоізомеалкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7ри, а також включає не тільки рацемічні сполуки, циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6а і окремі енантіомери. алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероциклоалкіОсобливо переважними сполуками за цим лом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалвинаходом є сполуки формули І-С кілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С 0-С6-алкіл), О(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(C0-C6-алкіл)(С0-С6-алкіл), N(С0-С6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл), або -N(С0-С6алкт)(арил); або фармацевтично прийнятні солі, гідрати D, Ε, F, G і Η в Ρ і Q представляють, незалеабо сольвати таких сполук жно, -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, де N=, -N(R 3)-, або -S-; R1 і R2 представляють, незалежно, водень, D, Ε і G в А є, незалежно, як визначено вище С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалдля А; кіл, гетероарилалкіл, гідрокси, гідроксиалкіл, С1В представляє одинарний зв'язок, -С(=О)-С0С6-алкокси або R1 і R2 разом можуть утворювати С2-алкіл-, -С(=О)-С2-С6-алкеніл-, -С(=О)-С2-С6карбонільний зв'язок С=О , або вуглецевий поалкініл, -С(=О)-О-, -C(=O)NR 8-C0-C2-aлкiл-, двійний зв'язок; C(=NR8)NR9-S(=O)-C0-C2-aлкiл-, -S(=О)2-С0-С2Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означаалкіл-, -S(=О)2NR8-С0-С2-алкіл-, C(=NR8)-C0-C2ють циклоалкільну, арильну або гетероарильну груп у формули R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8Rg , -SR8, -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)HR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7-циклоалкілалкіл), О(арил), -О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), O(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил), або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С 0-С6-алкіл), О(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(C0-C6-алкіл)(С0-С6-алкіл), N(С0-С6-aлкiл)(C3-C7-циклoaлкiл), або-N(С0-С6алкіл)(арил); D, Ε, F, G і Η представляють, незалежно, C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, N(R3)-, або -S-; В представляє одинарний зв'язок, -С(=О)-С0С2-алкіл-, -С(=О)-С2-С6-алкеніл-, -С(=О)-С2-С6алкініл-, -С(=О)-О-, -C(=O)NR8-C0-C2-алкіл-, -C(NR8)NR9-S(=О)-C0-C2-aлкiл-, -S(=О)2-С0-С2-алкіл-, -S(=O)2NR8-C0-C2-aлкiл-, C(=NR 8)-C0-C2-aлкiл-, C(=NOR8)-C0-C2-алкіл-, або -С(=NOR8)NR9-С0-С2алкіл-; R8 і R9, є, незалежно, як визначено вище; Будь-який N може бути N-оксидом. Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. Наступними переважними сполуками за цим винаходом є сполуки формули I-D або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати таких сполук де Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну груп у формули 37 83257 38 R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1 - 5 незалежними атомами галогену, -СN, С1-С6-алкілу, О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7-циклоалкілалкіл), О(арил), -О(гетероарил), -O(С1-С3-алкіларил), О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил) або -N(C 0-С6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С 0-С6-алкіл), O(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(C0-C6-алкіл)(С0-С6-алкіл), N(C0-C6-aлкiл)(C3-C7-циклoaлкiл), або -N(С0-С6алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, N(R3)-, або -S-; Будь-який N може бути N-оксидом. Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. В іншому варіанті, сполука за винаходом представлена формулою (1-Е) або є її фармацевтично прийнятною сіллю R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7-циклоалкілалкіл), О(арил), -О(гетероарил), -О(С1-С3-алкіларил), О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкіларил), або -N(С0-С6-алкіл)(С0-С3алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язко во заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -O(С 0-С6-алкіл), О(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(C0-C6-алкіл)(С0-С6-алкіл),-N(С0С6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл), або -N(С0-С6алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, N(R3)-, або -S-; Будь-який N може бути N-оксидом. Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. У наступному варіанті, сполука за винаходом представлена формулою (I-F) або її фармацевтично прийнятною сіллю де Ρ і Q вибрані кожен незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну груп у формули де Ρ і Q вибраний кожен незалежно і означають циклоалкільну, арильну або гетероарильну груп у формули 39 83257 40 R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов'язково додатково заміщене 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), О(С1-С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С 0-С6-алкіл), 0(С3-С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), О(гетероарил), -N(C0-C6-алкіл)(С0-С6-алкіл), N(С0-С6-алкіл)(С3-С7-циклоалкіл), або -N(С0-С6алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, N(R3)-, або -S-; Будь-який N може бути N-оксидом. Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. Іншим варіантом винаходу є сполуки формули I-G R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С1-С6алкенілом, С1-С6-алкінілом, гало- С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(-O)R8, -C(=O)2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), О(С1-С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), N(С0-С6-алкіл)( С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6алкіл)(Со-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); D, Ε, F, G і Н представляють, незалежно,С(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, N(R3)-, або -S-; А є азо -N=N-, етилом, етенілом, етинілом, NR8C(=O)-, NR 8S(=O)2-, -C(=O)NR 8-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-, -S(=O) 2NR8-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(NR8)NR9-, C(-NOR8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =N-O-, O-N=CH-, або групою арилу або гетероарилу формули де R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідрокси, аміно, аміноалкіл, гідроксиалкіл, С1-С6-алкокси, або R1 і R2 разом можуть утворювати С 3-С7-циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О , або вуглецевий подвійний зв'язок; Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означають арильну або гетероарильну гр упу формули 41 R3, R4, R5 і R6 є, незалежно, як визначено вище; D, Е, F, G і Η є, незалежно, як визначено вище для А; В представляє одинарний зв'язок, -С(=О)-С0С2-алкіл-, -С(=О)-С2-С6-алкеніл-, -С(=О)-С2-С6алкініл-, -С(O)-O-, -C(=O)NR8-C0-C2-aлкiл-, C(=NR8)NR9-S(=O)-C0-C2-aлкiл-, -S(=O)2-С0-С2алкіл-, -S(=O)2NR8-C0-C2-aлкiл-, C(=NR8)-C0-C2aлкiл-, -C(=NOR8)-C0-C2-алкіл-, або C(=NOR8)NR9-C0-C2алкіл-; R8 і R9, є, незалежно, як визначено вище; J представляє -C(R11, R12), -О-, -N(R11)-, або S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), О(С1-С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6алкіл)(СО-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6 83257 42 N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); Будь-який N може бути N-оксидом; Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. Втілення цього винаходу включає сполуки формули І-Н де R1 і R2 представляють, незалежно, водень, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідрокси, аміно, аміноалкіл, гідроксиалкіл, С1-С6-алкокси, або R1 і R2 разом можуть утворювати С 3-С7-циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О , або вуглецевий подвійний зв'язок; Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означають арильну або гетероарильну гр упу формули алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η в Ρ і Q представляють, незалежно, -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-,-C(=S)-, -Ο-, Ν-, -N(R3)-, або -S-; D, Ε і G в А є незалежно як визначено вище для А; В представляє одинарний зв'язок, -С(=О)-С0С2-алкіл-, -С(=О)-С2-С6-алкеніл-, -С(=О)-С2-С6алкініл-, -С(=О)-О-, -С(=О)NR8-С0-С2-алкіл-, C(=NR8)NR9-S(=O)-C0-C2-алкіл-, -S(=О)2-С0-С2алкіл-, -S(=O)2NR8-С0-С2-алкіл-, C(=NR8)-C0-C2aлкіл-, -C(=NOR8)-C0-C2-алкіл-, або C(=NOR8)NR9-C0-C2-aлкiл-; R8 і R9, є, незалежно, як визначено вище; J представляє -C(R11, R12), -О-, -N(R11)-, або S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало- С1-С6алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3 43 83257 44 С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), де N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7R1 і R2 представляють, незалежно, водень, циклоалкіл), або -N(Со-С6-алкіл)(арил); С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арилалБудь-який N може бути N-оксидом; кіл, гетероарилалкіл, гідрокси, гідроксиалкіл, С1Даний винахід включає можливі стереоізомеС6-алкокси, або R1 і R2 разом можуть утворювати ри, а також включає не тільки рацемічні сполуки, карбонільний зв'язок С=О , або вуглецевий поа і окремі енантіомери. двійний зв'язок; Втілення цього винаходу включає сполуки Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означаформули І-І ють арильну або гетероарильну гр упу формули R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O)2R8, -C(-O)NR8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), О(С1-С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, N(R3)-, або -S-; В представляє одинарний зв'язок, -С(=О)-С0С2-алкіл-, -С(=О)-С2-С6-алкеніл-, -С(=О)-С2-С6алкініл-, -С(=О)-О-, -C(=O)NR8-C0-C2-aлкіл-, C(=NR8)NR9-S(=О)-C0-C2-aлкіл-, -S(=О)2-С0-С2алкіл-, -S(=О2)NR8-С0-С2-алкіл-, C(=NR8)-C0-C2aлкiл-, -C(=NOR8)-C0-C2-алкіл-, або C(=NOR8)NR9-C0-C2-aлкіл-; R8 і R9, є, незалежно, як визначено вище; J представляє –C(R 11, R12), -О-, -N(R11)-, або S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С 1-С6алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл),-N(С0-С6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); Будь-який N може бути N-оксидом; Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. Втілення цього винаходу включає сполуки формули I-J де Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означають арильну або гетероарильну гр упу формули 45 83257 46 R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно є воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(O)R8 , -C(=O) 2R8, -C(O)NR8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), О(С1-С3-алкіларил), -О(C1-С3-алкілгетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або-N(С0-С6-алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N= N(R3)-, або -S-; J представляє -C(R11, R12), -O-, -N(R11)-, або S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С 1-С6алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); Будь-який N може бути N-оксидом; Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. Втілення цього винаходу включає сполуки формули І-К R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно є воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С5-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -O(С1-С3-алкіларил), -O(С1-С3-алкілгетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η представляють, незалежно,С(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O), -C(=S)-, -О-, -N=, N(R3)-, або -S-; J представляє -C(R11,R12), -О-, -N(R11)-, або S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С 1-С6алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С5-алкіл)(арил); Будь-який N може бути N-оксидом; Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. Втілення цього винаходу включає сполуки формули I-L де Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означають арильну або гетероарильну гр упу формули 47 83257 48 де Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означають арильну або гетероарильну гр упу формули R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), O(С1-С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), М(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, N(R3)-, або -S-; J представляє –C(R 11, R12), -O-, -N(R11)-, або S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С 1-С6алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл),-N(С0-С6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл) або -N(С0-С6-алкіл)(арил); Будь-який N може бути N-оксидом; Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. Втілення цього винаходу включає сполуки формули I-М R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(=O) 2R8, -C(=O)NR 8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, C1-C6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7 циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), O(С1С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), -N(С0С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, С1-С6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-С 1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(C0-C6-aлкiл)(C0-C6-aлкiл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або-N (С0-С6-алкіл)(арил); де Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означають арильну або гетероарильну гр упу формули 49 83257 50 D, Ε, F, G і Η представляють, незалежно, Будь-який N може бути N-оксидом; C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, Даний винахід включає можливі стереоізомеN(R3)-, або -S-; ри, а також включає не тільки рацемічні сполуки, J представляє -C(R11, R12), -O-, -N(R11)-, або а і окремі енантіомери. S-; Втілення цього винаходу включає сполуки R11, R12 є, незалежно, воднем, C1-C6-алкілом, формули I-N С3-С6-циклоалкілом, C3-C7-циклоалкілалкілом, С2С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-C1-C6алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3де С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), Ρ і Q кожний вибраний незалежно і означаN(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7ють арильну або гетероарильну гр упу формули циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); R3, R4, R5, R6 і R7 є, незалежно, воднем, галогеном, -CN, нітро, С1-С6-алкілом, С3-С6циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-С1-С6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, арилом, -OR8, -NR8R9, -C(=NR 10)NR8R9, N(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9 , -NR10CO NR8R9, -SR8 , -S(=O)R8 , -S(=O) 2R8, S(=O)2NR8R9; -C(=O)R8, -C(-O)2R8, -C(-O)NR8R9, C(=NR8)R9, або C(=NOR 8)R9; де, необов'язково, два замісники об'єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце, необов'язково, також заміщене 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -O(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), O(С1-С3-алкіларил), -О(С1-С3-алкілгетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С3-алкіларил), або -N(С0-С6алкіл)(С0-С3-алкілгетероарил) групами; R8, R9, R10 є кожен незалежно воднем, C1-C6алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7циклоалкілалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6алкінілом, гало-C1-C6-алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 незалежними атомами галогену, -CN, С1-С6алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3-С7циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); D, Е, F, G і Η представляють, незалежно, C(R3)=, -C(R3)=C(R4), -C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, N(R3)-, або -S-; J представляє -C(R11, R12), -O-, -N(R11)-, або S-; R11, R12 є, незалежно, воднем, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С7-циклоалкілалкілом, С2С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, гало-C1-C6алкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, арилалкілом, або арилом; будь-який з яких необов'язково заміщений 1 - 5 незалежними атомами галогену, -CN, C1-C6-алкілу, -О(С0-С6-алкіл), -О(С3С7-циклоалкілалкіл), -О(арил), -О(гетероарил), N(С0-С6-алкіл)(С0-С6-алкіл), -N(C0-C6-алкіл)(С3-С7циклоалкіл), або -N(С0-С6-алкіл)(арил); Будь-який N може бути N-оксидом; Даний винахід включає можливі стереоізомери, а також включає не тільки рацемічні сполуки, а і окремі енантіомери. Особливо переважними сполуками є: (4-Фтор-феніл)-[3-(4-фтор-фенілетиніл)піперидин-1-іл]-метанон (4-Фтор-феніл)-{3-[5-(4-фтор-феніл)-Н[1,2,4]тріазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (S)-(4-Фтор-феніл)-{3-[3-(4-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (S)-(тіофен-2-іл)-{3-[3-(4-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]-піперидин-1-іл}-(4-метил-2-піразин-2-іл-тіазол5-іл)-метанон (2,4-Дифтор-феніл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]-піперидин-1-іл}-(3,4,5-трифтор-феніл)-метанон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-5іл]-піперидин-1-іл}-(5-піридин-2-іл-тіофен-2-іл)метанон Циклопентил-{(S)-3-[3-(4-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (3,4-Дифтор-феніл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон Бензотіазол-6-іл-{(S)-3-[3-(4-фтор-феніл)1,2,4-оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (3,5-Диметил-ізоксазол-4-іл)-{(S)-3-[3-(4фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1іл}-метанон (4-Фтор-феніл)-{(S)-3-[3-(2,4,6-трифторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}метанон (4-Фтор-феніл)-[(S)-3-(3-піридин-3-іл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанон (4Фтор-феніл)-[(8)-3-(3-піридин-4-іл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанон {(S)-3-[3-(2,4-Дифтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(4-фторфеніл)-метанон 51 83257 52 (4-Фтор-феніл)-[(S)-3-(3-п-толіл(3-Хлор-4-фтор-феніл)-{(S)-3-[3-(4-фтор[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанон феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}(4-Фтор-феніл)-{(S)-3-[3-(2-фтор-феніл)метанон [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5(4-Фтор-феніл)-[(S)-3-(3-піридин-2-іліл]-піперидин-1-іл}-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанон метанон (4-Фтор-феніл)-{3-[5-(4-фтор-феніл){(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-піперидин-1-іл}-метанон іл]-піперидин-1-іл}-(5-метил-2-феніл-2Н(2-Фтор-феніл)-{(3)-3-[2-(3,4-дифтор-феніл)[1,2,3]тріазол-4-іл)-метанон [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-Фтор-3-метил-феніл)-{(S)-3-[3-(4-фтор(4-Фтор-феніл)-{2-[3-(4-фтор-феніл)феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-морфолін-4-іл}-метанон метанон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5{(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-5іл]-піперидин-1-іл}-тіофен-3-іл-метанон іл]-піперидин-1-іл}-(3-метил-тіофен-2-іл)-метанон (4-Фтор-феніл)-[3-(5-феніл-тетразол-2-іл){(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-5піперидин-1-іл]-метанон іл]-піперидин-1-іл}-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)(4-Фтор-феніл)-[(S)-3-(3-фенілметанон [1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-5(3,4-Дифтор-феніл)-[(S)-3-(3-феніліл]-піперидин-1-іл}-тіазол-2-іл-метанон [1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-5{3-[3-(4-Метокси-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]-піперидин-1-іл}-(4-метил-тіазол-5-іл)-метанон іл]-піперидин-1-іл}-феніл-метанон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-5{3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]іл]-піперидин-1-іл}-(6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл)піперидин-1-іл}-феніл-метанон метанон (4-Фтор-феніл)-[3-(3-феніл-[1,2,4]оксадіазол{(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-55-іл)-піперидин-1-іл]-метанон іл]-піперидин-1-іл}-(1Н-індол-5-іл)-метанон (3-Фтор-феніл)-[3-(3-феніл-[1,2,4]оксадіазол2-(4-Фтор-феніл)-1-{(3)-3-[3-(4-фтор-феніл)5-іл)-піперидин-1-іл]-метанон 1,2,4-оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-етанон (4-Фтор-феніл)-{3-[3-(3-фтор-феніл)3-(4-Фтор-феніл)-1-{(3)-3-[3-(4-фтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон 1,2,4-оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-пропан-1-он (S-Фтор-феніл)-{3-[3-(3-фтор-феніл){(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-5[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон іл]-піперидин-1-іл}-ізохінолін-3-уІ-метанон (4-Фтор-феніл)-{3-[3-(4-фтор-феніл){(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-5[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон іл]-піперидин-1-іл}-хіноксалін-6-іл-метанон (3-Фтор-феніл)-{3-[3-(4-фтор-феніл){(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-1,2,4-оксадіазол-5[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон іл]-піперидин-1-іл}-бензоімідазол-6-іл-метанон (R)-(4-Фтор-феніл)-{3-[3-(4-фтор-феніл)(4-Фтор-феніл)-[(S)-3-(3-нафталін-1-іл[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон [1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанон (4-Фтор-феніл)-{3-[5-(4-фтор-феніл){(S)-3-[3-(2,6-Дифтор-феніл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(4-фтор(4-Фтор-феніл)-{3-[5-(4-фтор-феніл)-4-метилфеніл)-метанон 4Н-[1,2,4]тріазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-Фтор-феніл)-{(S)-3-[3-(2-метокси-феніл){(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон іл]-піперидин-1-іл}-(2-феніл-тіазол-4-іл)-метанон (4-Фтор-феніл)-[(S)-3-(3-нафталін-2-іл{{(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-метанон іл]-піперидин-1-іл}-(2-метил-6-трифторметил(4-Фтор-феніл)-{3-[5-(4-фтор-феніл)-[1,2,4] піридин-3-іл)-метанон оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5(4-Фтор-феніл)-{3-[3-(4-фтор-феніл)іл]-піперидин-1-іл}-[1,2,3]тіадіазол-4-іл-метанон [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-4-метил-піперазин-1-іл}Бензотіазол-2-іл-{(S)-3-[3-(4-фтор-феніл)метанон [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (S)-1 -(4-Фтор-бензоїл)-піперидин-3{(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5карбонової кислоти (4-фтор-феніл)-амід іл]-піперидин-1-іл}-(5-метил-ізоксазол-3-іл)(S)-1 -(4-Фтор-бензоїл)-піперидин-3метанон карбонової кислоти (4-фтор-феніл)-метиламід (1,5-Диметил-1Н-піразол-3-іл)-{(S)-3-[3-(4(Е)-3-(4-Фтор-феніл)-1-{(3)-3-[3-(4-фторфтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}іл}-метанон пропенон {(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-51-(4-{(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)іл]-піперидин-1-іл}-(4-трифторметил-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-карбоніл}метанон піперидин-1 -іл)-етанон 4-{(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5{(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]-піперидин-1-карбоніл}-бензонітрил іл]-піперидин-1-іл}-(4-імідазол-1-іл-феніл){(S)-3-[3-(4-Фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-5метанон іл]-піперидин-1-іл}-ізоксазол-5-іл-метанон (4-Фтор-феніл)-{(S)-3-[3-(4-нітро-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон 53 83257 54 (3,4-Дифтор-феніл)-{(S)-3-[3-(4-нітро-феніл)покращується внаслідок нейромодуляторної дії [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон алостеричних модуляторів mGLUR5, і зокрема Інші ілюстративні сполуки формул І переліпозитивних алостеричних модуляторів. чені нижче: Даний винахід стосується способу, корисного (4-фторфеніл)(3-(5-(4-фторфеніл)ізоксазол-3для лікування або профілактики розладів периіл)піперидин-1-іл)метанон феричної або центральної нервової системи, (4-фторфеніл)(3-(5-(4-фторфеніл)-1Нвибраних з групи, яка включає звикання або заімідазол-2-іл)піперидин-1-іл)метанон лежність, тривогу, депресію, такі психіатричні (4-фторфеніл)(3-(4-(4-фторфеніл)-1 Нзахворювання як психоз, запальний або невропаімідазол-1-іл)піперидин-1-іл)метанон тичний біль, послаблення пам'яті, хворобу Альц(4-фторфеніл)(3-(4-(4-фторфеніл)-1Нгеймера, ішемію, зловживання або залежність від піразол-1-іл)піперидин-1-іл)метанон психоактивних речовин. N(1-(4-фторбензоїл)піперидин-3-іл)-4Даний винахід стосується фармацевтичних фторбензамід композицій, які містять від, приблизно, 0,01 до (2-Фтор-феніл)-{3-[2-(4-фтор-феніл)-оксазол1000мг активного компоненту на одну дозу. Ком5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон позиції можна вводити будь-яким придатним (2-Фтор-феніл)-{3-[5-(4-фтор-феніл)-оксазолшляхом. Наприклад, перорально у вигляді капсул 2-іл]-піперидин-1-іл}-метанон і т.д., парентерально у вигляді розчинів для ін'єк(2-Фтор-феніл)-{3-[5-(4-фтор-феніл)-тіазол-2цій, місцево у формі мазей або лосьйонів, окуляіл]-піперидин-1-іл}-метанон рно у вигляді очних примочок, ректально у формі (2-Фтор-феніл)-{3-[2-(4-фтор-феніл)-тіазол-5супозиторій. іл]-піперидин-1-іл}-метанон Фармацевтичні рецептури за винаходом мо(2-Фтор-феніл)-{3-[5-(4-фтор-феніл)жна одержати способами, відомими у галузі; фо[1,3,4]тіадіазол-2-іл]-піперидин-1-іл}-метанон рма фармацевтичної композиції, що застосову(2-Фтор-феніл)-{3-[5-(4-фтор-феніл)ється, залежатиме від бажаного шляху введення. [1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон Загальна денна доза звичайно заходиться у ме(2-фторфеніл)(3-(5-(4-фторфеніл)ізоксазол-3жах приблизно 0,05-2000мг. іл)піперидин-1-іл)метанон Способи синтезу (2-фторфеніл)(3-(5-(4-фторфеніл)-1НСполуки загальної формули І можна одержаімідазол-2-іл)піперидин-1-іл)піетанон ти способами, відомими у галузі органічного син(2-фторфеніл )(3-(4-(4-фторфеніл)-1Нтезу, які частково описані на наступних схемах імідазол-1-іл)піперидин-1-іл)метанон синтезу. Має добре усвідомлюватись, що на усіх (2-фторфеніл)(3-(4-(4-фторфеніл)-1Нописаних нижче схемах захисні групи для чутлипіразол-1-іл)піперидин-1-іл)метанон вих або реакційно-здатних групах використовуN-(1-(4-фторбензоїл)піперидин-3-іл)-2ються при необхідності відповідно до основних фторбензамід засад хімії. З захисними групами працюють від(2-Фтор-феніл)-{3-[2-(3,4-фтор-феніл)повідно до стандартних способів органічного синоксазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон тезу [T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) (2-Фтор-феніл)-{3-[5-(3,4-фтор-феніл)Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley оксазол-2-іл]-піперидин-1-іл}-метанон et Sons]. Ці групи видаляють на зручній стадії (2-Фтор-феніл)-{3-[5-(3,4-фтор-феніл)-тіазолсинтезування сполуки способами, які є цілком 2-іл]-піперидин-1-іл}-метанон очевидними для фахівців. Процес відбору, а та(2-Фтор-феніл)-{3-[2-(3,4-фтор-феніл)-тіазолкож реакційні умови і порядок виконання відпові5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон датиме приготуванню сполук формули І. (2-Фтор-феніл)-{3-[5-(3,4-фтор-феніл)Сполука формули І може бути у формі суміші [1,3,4]тіадіазол-2-іл]-піперидин-1-іл}-метанон енантіомерів, які можна розкласти на окремі чисті (2-Фтор-феніл)-{3-[5-(3,4-фтор-феніл)R- або S-енантіомери. Якщо, наприклад, є бажа[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон ним певний енантіомер сполуки формули І, його (2-фторфеніл)(3-(5-(3,4-фторфеніл)ізоксазолможна одержати асиметричним синтезом, або 3-іл)піперидин-1-іл)метанон шляхом модифікації, використовуючи хіральні (2-фторфеніл)(3-(5-(3,4-фторфеніл)-1Ндопоміжні речовини, після чого одержану діастеімідазол-2-іл)піперидин-1-іл)метанон реомерну суміш відділяють і допоміжну групу (2-фторфеніл)(3-(4-(3,4-фторфеніл)-1Нрозщеплюють з одержанням чистих бажаних імідазол-1-іл)піперидин-1-іл)метанон енантіомерів. Альтернативно, якщо молекула (2-фторфеніл)(3-(4-(3,4-фторфеніл)-1Нмістить основну функціональну груп у, таку як піразол-1-іл)піперидин-1-іл)метанон аміно, або кислотну функціональну груп у, таку як N-(1-(3,4-фторбензоїл)піперидин-3-іл)-2карбоксил, це розділення можна зручно провести фторбензамід. шляхом фракційної кристалізації з різних розчинДаний винахід стосується фармацевтично ників, солей сполук формули І з оптично активприйнятних кислотно-адитивних солей сполук ною кислотою, або іншими способами, відомим з формули (І), або фармацевтично прийнятних літератури, наприклад хоральною колонковою носіїв або екципієнтів. хроматографією. Даний винахід стосується способу лікування Розділення кінцевого продукту, проміжної або профілактики стану у ссавця, включаючи сполуки або початкового матеріалу можна провелюдину, на лікування або профілактику якого сти будь-яким придатним способом, відомим у впливає, або лікування або профілактика якого галузі і описаним, наприклад, у публікації EX. 55 83257 56 Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander (1984)' Сполуки формули 1-А, якщо А є тріазольною Stereochemistry of Organic Compounds, Wileyгрупою формули lnterscience. Багато гетероциклічних сполук формули І, де А є гетероароматичною групою, можна одержати шляхом методик синтезу, відомих у W є 3-заміщеним піперидиновим кільгалузі [A. R. Katri zky A.R. and С. W. Rees (1984) цем можна одержати відповідно до послідовності Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon синтезування, проілюстрованої на Схемах 1 - 3. Press]. де Продукт з реакційної суміші можна виділити і Ρ і Q є кожен незалежно арилом або гетероочистити за допомогою стандартних методик, арилом як описано вище, таких як екстрагування, хроматографія, кристаліВ представляє -С(=О)-С0-С2-алкіл-; -S(=О)2зація, дистиляція і подібні. С0-С2-алкіл-. На Схемі 1, прекурсор ніпекотинової кислоти (наприклад етилніпекотат) вступав в реакцію з арильними або гетероарильними похідними, наприклад 4-фтор-бензоїлхлоридом, шляхом способу, який цілком очевидний для фахівців у галузі. На Схемі 1, В має визначене вище значення, X є галогеном, ΡG1 є захисною групою, такою як бензил, трет-бутил, етил, аліл і подібні. Реакцію можна каталізувати основою, такою як триетиламін, диізопропіламін, піридин в придатному розчиннику (напр. тетрагідрофурані, дихлорметані) Реакцію звичайно проводять, залишаючи реакційну суміш повільно нагрітись від 0°С до температури оточуючо го середовища на час у межах від 4 до 12 годин. Захисні групи PG1 видаляють відомими методиками. В свою чергу, заміщену похідну кислоти (описану на Схемі 1) можна перетворити у похідн у гідразину методикою, представленою на Схемі 2. На Схемі 2, PG2 є амінозахисною групою, такою як трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бензил і подібні. Реакцію можна каталізувати конденсуючим агентом, відомим у галузі органічного синтезу, таким як EDCI (1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід), DCC (Ν,Ν'-дициклогексил-карбодиімід), в придатному розчиннику (напр. тетрагідрофурані, дихлорметані, Ν,Ν-диметилформаміді, діоксані). Звичайно, співкаталізатор, такий як HOBT (гідроксибензотріазол), також буде присутнім в реакційній суміші. Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі протягом часу у межах від 4 до 12 годин. Захисну гр упу PG 2 видаляють відомим методиками. Схема 3 ілюструє завершальну стадію синтезу. 57 83257 58 Похідний гідразид вступав в реакцію з похідною нітрилу (наприклад 4-фтор-бензонітрилом) в основних умовах, таких як в присутності метилату натрію або етилату натрію і подібних в придатному розчиннику (напр. метиловому спирті, етиловому спирті). Реакцію звичайно проводять залишаючи реакційну суміш повільно нагрітись від температури оточуючого середовища до 65°С на час у межах від 24 годин до 48 годин [див., наприклад Alcalde, Ermitas; Gisbert, Maria; PerezGarcia, Lluisa; Tetrahedron; 51; 48; 1995; 1336513378]. В іншому втіленні виходу, сполуки формули IА, в яких А є і W є 3-заміщеним піперидиновим кільцем, можна одержати відповідно до послідовності синтезування, проілюстрованої на Схемах 4-6. де Ρ і Q є кожен незалежно арилом або гетероарилом як описано вище, В представляє -С(=О)-С0-С2-алкіл-; -S(=О)2С0-С2-алкіл-. Відповідно до винаходу, похідні ацетилену можна одержати способами, відомим у галузі, наприклад, описаною вище методикою. Вільний азот піперидинового замісника захищений амінозахисною групою PG2. Придатну похідну альдегіду, наприклад 3форміл-піперидин-1-карбонової кислоти третбутиловий естер, перетворювали у відповідну ненасичену похідну гем-диброміду в реакції Віттіга відповідно до способу, описаного в патенті WO 02/088114. Реакцію Віттіга можна каталізувати сумішшю прекурсорів метилену (наприклад тетрабромід вуглецю) і фосфіну, такого як трифенілфосфін, в придатному розчиннику (напр. дихлорметан, тетрагідрофуран, діетиловий етер). За необхідності, каталізатор, такий як цинковий пил, також буде присутнім в реакційній суміші. Реакцію звичайно проводять при підтриманні реакційної суміші при кімнатній температурі протягом часу у межах від 12 годин до 24 годин. Ненасичений гем-дибромід потім вступає в реакцію з органометалічними речовинами, такими як нбутиллітій, mpem-бутиллітій і подібні, які здатні зазнавати реакції металічного обміну після реакції дегідрогалогенування. Реакцію можна каталізувати в придатному розчиннику (напр. тетрагідрофурані, етері і подібних) при температурі -78°С протягом 1 години. Схема 5 ілюструє одержання похідних дизаміщеного ацетилену шляхом реакції похідної алкіну (описаної на Схемі 4), наприклад 3-етилнілпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру, з заміщеним Р, наприклад 1-фтор-4-йодбензеном. Таким чином, на Схемі 5, X включає галоїди, такі як СІ, Вr, І, або трифторметансульфоніл і паратолуолсульфоніл. Такий загальний шлях синтезу був описаний в J. Med. Chem. 2000, 43,4288-4312. Ця каталізована паладієм С-С реакція конденсування вимагає такого каталізатора як PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 , Pd(OAc)2 , або Pd на вугіллі в придатному розчиннику, такому як ДМФА, ацетонітрил або бензен. Звичайно, співкаталіза тор, такий як йодид міді (І) і основа (напр., триетиламін, диізопропіламін, ацетат калію і т.д.), також буде присутнім в реакційній суміші. Реакцію конденсування звичайно проводять залишаючи реакційну суміш повільно нагрітись від, при 59 83257 60 близно, 0° до температури оточуючого середочасу у межах від 1 до 24 годин, причому 12 годин вища, або нагріваючи до будь-якої температури у звичайно достатньо. Захисні групи PG2 видалямежах 30°С-150°С. Реакційну суміш потім підють стандартними способами. тримують при придатній температурі протягом Схема 6 ілюструє останню стадію після процесу, подібного описаному на Схемі 1. Сполуки формули 1-А, в яких А є i W є 3-заміщеним піперидиновим кільцем, можна одержати відповідно до послідовності синтезування, ілюстрованої на Схемах 7-10. де Ρ і Q є кожен незалежно арилом або гетероарилом як описано вище, В представляє -С(=О)-С0-С2-алкіл-; -S(=О)2С0-С2-алкіл-. Початковий матеріал амідоксим можна одержати способами, відомими у галузі органічного синтезу і як частково описано на наступній Схемі синтезу 7. В свою чергу, похідна нітрилу (наприклад 4фтор-бензонітрил) вступала в реакцію з гідроксиламіном в нейтральних або основних умовах, таких як в присутності триетиламіну, диізопропілетиламіну, карбонату натрію, гідроксиду натрію і подібних, в придатному розчиннику (напр. метиловому спирті, етиловому спирті). Реакцію звичайно проводять залишаючи реакційну суміш повільно нагрітись від температури оточуючого середовища до температури у межах від 70°С до 80°С включно на час у межах від 1 години до 48 годин включно [див., наприклад, Lucca, George V. De; Kim, Ui Т.; Lianr, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.; et al; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Founder, Jean; et al.; Synth.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430, а також див.: Sendzik, Martin; Hui, Hon С; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 і вказані в них посилання на реакцію в нейтральних умовах]. Похідну заміщеного амідоксиму (описану на Схемі 7) можна перетворити у похідну ациламідоксиму методикою, представленою на Схемі 8. На Схемі 8, PG2 є захисною групою як визначено вище. Реакцію конденсування можна каталізувати конденсуючими агентами, відомими у галузі органічного синтезу, такими як EDCI (1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід), DCC (Ν,Ν'-дициклогексил-карбодиімід), в присутності придатної основи, такої як триетиламін, диізопропілетиламін, в придатному розчиннику (напр. тетрагідрофурані, дихлорметані, 'Ν,Νдиметилформаміді, діоксані). Звичайно, спів каталізатор, такий як HOBT (гідрокси-бензотріазол), НОАТ (1-гідрокси-7азабензотріазол) також може бути присутнім у реакційній суміші. Реакцію звичайно проводять при температурі у межах від температури оточуючого середовища до 60°С включно протягом часу у межах від 2 годин до 12 годин з одержанням проміжної сполуки, ацил-амідоксиму. Реакцію циклізації можна провести термічно при температурі від, приблизно, 80°С до, приблизно, 150°С протягом часу у межах від 2 годин до 18 годин [див., наприклад, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori;