Ізоіндолінові сполуки для застосування при лікуванні раку

Реферат: Винахід стосується ізоіндолінових сполук, таких як сполуки Формули (І), фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька таких сполук, і їх застосування для лікування, попередження або контролювання різних захворювань. UA 107783 C2 (12) UA 107783 C2 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до ізоіндолінових сполук, фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька таких сполук, і способів їх застосування для лікування, попередження або контролювання різних захворювань. 2. Рівень техніки 2.1. Патобіологія раку й інших захворювань Рак характеризується головним чином збільшенням числа атипових клітин, що походять з вихідної нормальної тканини, інвазією прилягаючих тканин даними атиповими клітинами або поширенням по лімфатичних або кровоносних судинах малгнізованих клітин у регіональні лімфовузли і віддалені органи (метастазування). Клінічні дані і дослідження молекулярної біології вказують, що рак є багатостадійним процесом, який починається з невеликих переднеопластичних змін, що у певних умовах можуть прогресувати в неоплазію. Неопластичне утворення може розростатися в результаті поділу клітин і виявляти підвищену здатність до інвазії, росту, метастазування і гетерогенності, особливо в умовах, при яких неопластичні (пухлинні) клітини не розпізнаються імунною системою організму-носія Roitt et al, Immunology rd 17.1-17.12 (3 ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993). Існує багато різновидів раку, що докладно описані в медичній літературі. Приклади включають рак легені, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, молочної залози, мозку і кишечнику. Число випадків виникнення раку продовжує зростати по мірі старіння населення, виявлення нового раку і зростання чисельності сприйнятливих груп людей (наприклад, ВІЛ-інфікованих людей або які надмірно піддаються впливу сонячних променів). Однак можливі варіанти лікування раку обмежені. Наприклад, у випадку раку системи крові (наприклад, мієломної хвороби) доступно небагато варіантів, особливо у випадку, коли традиційна хіміотерапія виявляється невдалою і немає можливості для пересадження кісткового мозку. Тому існує величезна потреба в нових способах і композиціях, що можуть застосовуватися для лікування пацієнтів з раком. Більшість типів раку зв'язана з формуванням нових кровоносних судин - процесом, відомим як ангіогенез. Виявлено кілька механізмів, втягнутих у ангіогенез, що стимулюється пухлиною. Найбільш прямим з даних механізмів є секреція клітинами пухлини цитокінів з ангіогенними властивостями. Приклади даних цитокінів включають кислотний і основний фактор росту фібробластів (α,β-ФРФ (α,β-FGF)), ангіогенін, фактор росту ендотелію судин (ФРЕС, VEGF) і ФНО-α (TNF-α). Як альтернатива, пухлинні клітини можуть виділяти ангіогенні пептиди за допомогою продукції протеаз і наступного розщеплення позаклітинного матрикса, де зберігаються деякі цитокіни (наприклад, β-ФРФ (β-FGF)). Ангіогенез може також опосередковано індукуватися за допомогою рекрутування клітин запалення (зокрема, макрофагів) і наступного виділення ними ангіогенних цитокінів (наприклад, ФНО-α, β-ФРФ). Цілий ряд інших захворювань або розладів також пов'язаний з, або характеризується, небажаним ангіогенезом. Наприклад, підвищений або нерегульований ангіогенез втягнутий у ряд захворювань або медичних станів, включаючи, як необмежуючі приклади, неоваскулярні захворювання очей, хоріоїдальне неоваскулярне захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки, рубеоз (неоваскуляризація кута передньої камери), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні захворювання, алергійні захворювання й аутоімунні захворювання. Приклади таких захворювань і станів включають, як необмежуючі приклади діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, відторгнення трансплантата роговиці, неоваскулярну глаукому, ретролентальну фіброплазію, артрит і проліферативну вітреоретинопатію. Відповідно, сполуки, що можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукцію певного роду цитокінів, включаючи ФНО-α, можуть бути корисні при лікуванні і попередженні різних захворювань і станів. 2.2. Способи лікування раку В даний час терапія раку може включати хірургічну операцію, хіміотерапію, гормонотерапію і/або променеву терапію для знищення неопластичних клітин у пацієнта (див., наприклад, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein і Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Останнім часом терапія раку могла також включати біологічну терапію або імунотерапію. Усі дані підходи являють собою значні перешкоди для пацієнта. Хірургічна операція, наприклад, може бути протипоказана в зв'язку зі здоров'ям пацієнта або може бути неприйнятна для пацієнта. Крім того, хірургічна операція може не повністю видалити неопластичну тканину. Променева терапія є ефективною тільки тоді, коли неопластична тканина виявляє більшу чутливість до опромінення, ніж нормальна тканина. Променева терапія може також часто викликати серйозні побічні ефекти. Гормонотерапія рідко застосовується одна. Хоча гормонотерапія може бути ефективною, її часто застосовують для запобігання або відстрочки рецидиву раку після інших 1 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 способів лікування, у результаті яких видалили більшу частину пухлинних клітин. Число варіантів біологічної терапії і імунотерапії обмежене, і вони можуть приводити до побічних ефектів, таких як висип або набряки, грипоподібні симптоми, включаючи жар, озноб і втому, проблеми зі шлунково-кишковим трактом або алергійні реакції. Відносно хіміотерапії, існують різні хіміотерапевтичні агенти, що пропонуються для лікування раку. В основному препарати для хіміотерапії раку діють шляхом інгібування синтезу ДНК, або безпосередньо, або опосередковано шляхом інгібування біосинтезу попередників дезоксирибонуклеотидтрифосфату для запобігання реплікації ДНК і супутнього поділу клітин (Gilman et al., Goodman and Gіlмаn's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)). Незважаючи на доступність різних хіміотерапевтичних агентів, хіміотерапія має багато перешкод (Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter. 12, sect. 10, 1998). Майже всі хіміотерапевтичні агенти є токсичними, і хіміотерапія викликає сильні і часто дуже небезпечні побічні ефекти, включаючи сильну нудоту, приглушення діяльності кісткового мозку і пригнічення імунітету. Крім того, навіть при введенні комбінацій хіміотерапевтичних агентів багато пухлинних клітин є резистентними або розвивається резистентність відносно хіміотерапевтичних агентів. У дійсності, ці клітини, резистентні до конкретних хіміотерапевтичних агентів, використовуваних у протоколі лікування, часто виявляються резистентними до інших лікарських засобів, навіть, якщо дані агенти діють за допомогою механізмів, що відрізняються від механізмів лікарських засобів, застосовуваних у конкретному лікуванні. Через лікарську резистентність багато раків виявляються або стають несприйнятливими до стандартних протоколів хіміотерапевтичного лікування. Інші захворювання або стани, що пов'язані з, або характеризуються небажаним ангіогенезом також тяжко піддаються лікуванню. Однак передбачається, що деякі сполуки, такі як протамін, гепарин і стероїди корисні при лікуванні деяких специфічних захворювань (Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983) і патенти США № 5001116 і 4994443. Дотепер існує сильна потреба в ефективних способах лікування, попередження і контролювання раку й інших захворювань і станів, зокрема, для захворювань, що є несприйнятливими до стандартних способів лікування, таких як хірургічна операція, променева терапія, хіміотерапія і гормонотерапія, поряд з цим, які дозволяють зменшити або уникнути токсичності і/або побічних ефектів, пов'язаних із традиційними способами лікування. 3. Суть винаходу Пропонуються ізоіндолінові сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки або стереоізомери. Також пропонуються фармацевтичні композиції, що містять пропоновану сполуку, наприклад, сполуку Формули I, включаючи її індивідуальний енантіомер, суміш енантіомерів, або суміш діастереомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки; у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. Крім того, пропонуються способи лікування, попередження або контролювання різних захворювань у суб'єкта, що включають уведення суб'єкту терапевтично ефективної кількості пропонованої сполуки, наприклад, сполуки Формули I, включаючи її індивідуальний енантіомер, суміш енантіомерів або суміш діастереомерів, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. 4. Докладний опис винаходу 4.1 Визначення Для полегшення розуміння розкриття, що викладається в описі, нижче дане визначення ряду термінів. У цілому, використовувана номенклатура й описані лабораторні методики органічної хімії, медичної хімії і фармакології добре відомі і звичайно застосовуються в даній галузі техніки. Якщо не зазначено інше, усі використовувані в описі технічні і наукові терміни звичайно мають те ж саме значення, що звичайно розуміє будь-як середній фахівець в галузі техніки, до якої належить даний опис. Термін "суб'єкт" стосується тварини, включаючи, як необмежуючі приклади, примата (наприклад, людину), корову, вівцю, козу, коня, собаку, кішку, кролика, щура або мишу. Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" використовуються взаємозамінно відносно, наприклад, суб'єкта-ссавця, такого як людина. Терміни "лікувати", "що здійснює лікування" і "лікування" стосуються ліквідації або зменшення інтенсивності захворювання або розладу, або одного або декількох симптомів, пов'язаних захворюванням або розладом. Загалом, лікування протікає після початку 2 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювання або розладу. У деяких прикладах здійснення винаходу терміни належать до мінімізації поширення або погіршення захворювання або розладу в результаті введення одного або декількох профілактичних або терапевтичних агентів суб'єкту з таким захворюванням або розладом. Терміни "попереджати", "попереджуючий" і "попередження" належать до попередження початку, рецидиву або поширення захворювання або розладу або одного або декількох їхніх симптомів. Загалом, попередження здійснюється до початку захворювання або розладу. Терміни "контролювати", "контролюючий" і "контролювання" належать до попередження або уповільнення прогресування, поширення або погіршення захворювання або розладу, або одного або декількох їхніх симптомів. Іноді позитивні ефекти, що суб'єкт одержує від профілактичного або терапевтичного агента, не приводять до лікування захворювання або розладу. Термін "терапевтично ефективна кількість" призначений для того, щоб охоплювати кількість сполуки, що при введенні є достатньою для попередження розвитку або полегшення до деякої міри одного або декількох симптомів розладу, захворювання або стану, що піддається лікуванню. Термін "терапевтично ефективна кількість" також належить до кількості сполуки, що є достатньою для досягнення біологічної або медичної відповіді клітини, тканини, системи, тварину або людину, який домагається дослідник, ветеринар, лікар або клініцист. Термін "IC50" стосується кількості, концентрації або дози сполуки, що вимагаються для 50 % інгібування максимальної відповіді в тесті, у якому оцінюється дана відповідь. Термін "фармацевтично прийнятний носій", "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина", "фізіологічно прийнятний носій" або "фізіологічно прийнятна допоміжна речовина" належить до фармацевтично прийнятного матеріалу, композиції або середовища, таких як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжна речовина, розчинник або матеріал для інкапсулювання. В одному прикладі здійснення кожен компонент є "фармацевтично прийнятним" у тому сенсі, що є сумісним з іншими компонентами фармацевтичного складу і підходить для застосування в контакті з тканиною або органом людей або тварин без виникнення підвищеної токсичності, роздратування, алергійної реакції, імуногенності або інших проблем або ускладнень, відповідно до доцільного співвідношення ризик/користь. Див. st "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21 Edition, Lippincott Williams & Wilkins: th Philadelphia, PA, 2005; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5 Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association, 2005; "Handbook of rd Pharmaceutical Additives", 3 Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company, 2007; "Pharmaceutical Preformulation and Formulation", Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004. Термін "приблизно" означає припустиму погрішність для конкретної величини, що визначається будь-яким середнім фахівцем у даній галузі техніки, що залежить частково від того, як величина вимірюється або визначається. У деяких прикладах здійснення винаходу термін "приблизно" означає в межах 1, 2, 3 або 4 стандартних відхилень. У деяких прикладах здійснення винаходу термін "приблизно" означає в межах 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % або 0,05 % даної величини або діапазону. Терміни "активний компонент" і "активна субстанція" належать до сполуки, що вводиться одна або в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами суб'єкту для лікування, попередження або зменшення інтенсивності одного або декількох симптомів стану, розладу або захворювання. Як використовується, "активний компонент" і "активна субстанція" може бути оптично активним ізомером сполуки, що розкривається. Терміни "лікарський засіб", "терапевтичний агент" і "хіміотерапевтичний агент" належать до сполуки або фармацевтичної композиції, що вводиться суб'єкту для лікування, попередження або зменшення інтенсивності одного або декількох симптомів стану, розладу або захворювання. Термін "алкіл" належить до лінійного або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, де алкіл може необов'язково бути заміщений одним або декількома замісниками. Термін "алкіл" також охоплює як лінійний, так і розгалужений алкіл, за винятком особливо зазначених випадків. У деяких прикладах здійснення алкіл являє собою лінійний і насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що має 1-20 (C1-20), 1-15 (C1-15), 1-12 (C1-12), 1-10 (C1-10) або 1-6 (C1-6) атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал з 3-20 (C3-20), 3-15 (C3-15), 3-12 (C3-12), 3-10 (C3-10) або 3-6 (C3-6) атомів вуглецю. Як використовується, лінійні C1-6 і розгалужені C3-6 алкільні групи також називаються "нижчий алкіл". Приклади алкільних груп включають, як необмежуючі приклади, метил, етил, пропіл (включаючи всі ізомерні форми), н-пропіл, ізопропіл, бутил (включаючи всі ізомерні 3 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 форми), н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил (включаючи всі ізомерні форми) і гексил (включаючи всі ізомерні форми). Наприклад, C1-6 алкіл належить до лінійного насиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 1-6 атомами вуглецю або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 3-6 атомами вуглецю. Термін "алкеніл" належить до лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, що містить один або декілька, в одному прикладі здійснення, одну-п'ять, вуглецьвуглецевих подвійних зв'язків. Алкеніл може необов'язково бути заміщений одним або декількома замісниками. Термін "алкеніл" також включає радикали з "цис-» і "транс-» конфігураціями, або альтернативно, "E-» і "Z-» конфігураціями, що зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки. Як використовується, термін "алкеніл" охоплює як лінійний, так і розгалужений алкеніл, за винятком особливо зазначених випадків. Наприклад, C 2-6 алкеніл належить до лінійного ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 2-6 атомами вуглецю або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 3-6 атомами вуглецю. У деяких прикладах здійснення винаходу алкеніл являє собою лінійний одновалентний вуглеводневий радикал з 2-20 (C2-20), 2-15 (C2-15), 2-12 (C2-12), 2-10 (C2-10) або 2-6 (C2-6) атомами вуглецю або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал з 3-20 (C3-20), 3-15 (C3-15), 312 (C3-12), 3-10 (C3-10) або 3-6 (C3-6) атомами вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, як необмежуючі приклади, етеніл, пропен-1-іл, пропен-2-іл, аліл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Термін "алкініл" належить до лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, що містить один або декілька, в одному прикладі здійснення, один-п'ять, вуглецьвуглецевих потрійних зв'язків. Алкініл може необов'язково бути заміщений одним або декількома замісниками. Термін "алкініл" також охоплює як лінійний, так і розгалужений алкініл, за винятком особливо зазначених випадків. У деяких прикладах здійснення винаходу алкініл являє собою лінійний одновалентний вуглеводневий радикал з 2-20 (C2-20), 2-15 (C2-15), 2-12 (C212), 2-10 (C2-10) або 2-6 (C2-6) атомами вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал з 3-20 (C3-20), 3-15 (C3-15), 3-12 (C3-12), 3-10 (C3-10) або 3-6 (C3-6) атомами вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, як необмежуючі приклади, етиніл (-C≡CH) і пропаргіл (CH2C≡CH). Наприклад, C2-6 алкініл належить до лінійного ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 2-6 атомами вуглецю або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 3-6 атомами вуглецю. Термін "циклоалкіл" належить до циклічного насиченого місточкового і/або немісточкового одновалентного вуглеводневого радикала, що може необов'язково бути заміщений одним або декількома замісниками. У деяких прикладах здійснення винаходу циклоалкіл має від 3 до 20 (C3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 12 (C3-12), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 7 (C3-7) атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають, як необмежуючі приклади, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалініл і адамантил. Термін "арил" належить до моноциклічної ароматичної групи і/або поліциклічної одновалентної ароматичної групи, що містить щонайменше одне ароматичне вуглеводневе кільце. У деяких прикладах здійснення винаходу арил має від 6 до 20 (C 6-20), від 6 до 15 (C6-15) або від 6 до 10 (C6-10) атомів у кільці. Приклади арильних груп включають, як необмежуючі приклади, феніл, нафтил, флуореніл, азуленіл, антрил, фенантрил, піреніл, біфеніл і трифеніл. Арил також належить до біциклічних або трициклічних вуглецевих кілець, де одне з кілець є ароматичним, а інші можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ароматичними, наприклад, дигідронафтил, інденіл, інданіл або тетрагідронафтил (тетралініл). У деяких прикладах здійснення винаходу арил може також необов'язково бути заміщеним одним або декількома замісниками. Термін "аралкіл" або "арил-алкіл" належить до одновалентної алкільної групи, заміщеної арилом. У деяких прикладах здійснення винаходу як алкіл, так і арил може необов'язково бути заміщений одним або декількома замісниками. Термін "гетероарил" належить до моноциклічної ароматичної групи і/або поліциклічної ароматичної групи, що містить щонайменше одне ароматичне кільце, де щонайменше одне ароматичне кільце містить один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з O, S і N. Кожне кільце гетероарильної групи може містити один або два атоми O, один або два атоми S і/або один-чотири атома N, за умови, що загальна кількість гетероатомів у кожному кільці дорівнює чотирьом або менше і кожне кільце містить щонайменше один атом вуглецю. Гетероарил може бути приєднаний до головної структури за будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, що приводить до формування стабільної сполуки. У деяких прикладах здійснення винаходу гетероарил має від 5 до 20, від 5 до 15 або від 5 до 10 атомів у кільці. Приклади моноциклічних гетероарильних груп включають, як необмежуючі приклади, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, 4 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фураніл, тиніл, оксадіазоліл, піридил, піразиніл, піридиніл, піридазиніл і триазиніл. Приклади біциклічних гетероарильних груп включають, як необмежуючі приклади, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотиніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофураніл, ізобензофураніл, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, пуриніл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тінопіридиніл, дигідроізоіндоліл і тетрагідрохінолініл. Приклади трициклічних гетероарильних груп включають, як необмежуючі приклади, карбазоліл, бензіндоліл, фенантролін, акридиніл, фенантридиніл і ксантеніл. У деяких прикладах здійснення винаходу гетероарил може також необов'язково бути заміщений одним або декількома замісниками. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" належить до моноциклічної неароматичної кільцевої системи і/або поліциклічної кільцевої системи, що містить щонайменше одне неароматичне кільце, де один або декілька атомів у неароматичному кільці є гетероатомами, незалежно вибраними з O, S або N; і атоми, що залишилися, у кільці, є атомами вуглецю. У деяких прикладах здійснення винаходу гетероцикліл або циклічна група має від 3 до 20, від 3 до 15, від 3 до 10, від 3 до 8, від 4 до 7 або від 5 до 6 атомів у кільці. У деяких прикладах здійснення винаходу гетероцикліл є моноциклічною, біциклічною, трициклічною або тетрациклічною кільцевою системою, що може включати конденсовану або місточкову кільцеву систему й у якій атоми азоту або сірки можуть бути необов'язково окисненими, атоми азоту можуть необов'язково бути кватернізованими і деякі кільця можуть бути частково або повністю насиченими або ароматичними. Гетероцикліл може бути приєднаний до головної структури за будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, що приводить до формування стабільної сполуки. Приклади таких гетероциклічних радикалів включають, як необмежуючі приклади, акридиніл, азепініл, бензімідазоліл, бензіндоліл, бензоізоксазоліл, бензізоксазиніл, бензодіоксаніл, бензодіоксоліл, бензофураноніл, бензофураніл, бензонафтофураніл, бензопіраноніл, бензопіраніл, бензотетрагідрофураніл, бензотетрагідротиніл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіопіраніл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, β-карболініл, карбазоліл, хроманіл, хромоніл, цинолініл, кумариніл, декагідроізохінолініл, дибензофураніл, дигідробензізотіазиніл, дигідробензізоксазиніл, дигідрофурил, дигідропіраніл, діоксоланіл, дигідропіразиніл, дигідропіридиніл, дигідропіразоліл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, діоксоланіл, 1,4-дитіаніл, фураноніл, фураніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, імідазопіридиніл, імідазотіазоліл, індазоліл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ізобензотетрагідрофураніл, ізобензотетрагідротиніл, ізобензотиніл, ізохроманіл, ізокумариніл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазолідиніл, ізотіазоліл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, морфілініл, нафтиридиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, оксадіазоліл, оксазолідиноніл, оксазолідиніл, оксазолопіридиніл, оксазоліл, оксираніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенатролініл, фенарсазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, 4-піперидоніл, птеридиніл, пуриніл, піразиніл, піразолідиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піридопіридиніл, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофурил, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротиніл, тетразоліл, тіадіазолопіримідиніл, тіадіазоліл, тіаморфілініл, тіазолідиніл, тіазоліл, тиніл, триазиніл, триазоліл і 1,3,5-тритіаніл. У деяких прикладах здійснення винаходу гетероцикл може також необов'язково бути заміщений одним або декількома замісниками. Термін "галоген" або "галогенід" належить до фтору, хлору, брому і/або йоду. Терміни "оптично активний" і "енантіомерно активний" належить до сукупності молекул, де енантіомерний надлишок (енантіомерна чистота) складає не менше приблизно 50 %, не менше приблизно 70 %, не менше приблизно 80 %, не менше приблизно 90 %, не менше приблизно 91 %, не менше приблизно 92 %, не менше приблизно 93 %, не менше приблизно 94 %, не менше приблизно 95 %, не менше приблизно 96 %, не менше приблизно 97 %, не менше приблизно 98 %, не менше приблизно 99 %, не менше приблизно 99,5 % або не менше приблизно 99,8 %. При описі оптично активної сполуки префікси R і S використовуються для вказування абсолютної конфігурації молекули в її хіральному(их) центрі(ах). Знаки (+) і (-) використовуються для вказування оптичного обертання сполуки, тобто, напрямку, у якому площина поляризованого світла обертається оптично активною сполукою. Префікс (-) указує на те, що сполука є лівообертальною, тобто, сполука обертає площину поляризованого світла вліво або проти годинникової стрілки. Префікс (+) указує на те, що сполука є правообертальною, тобто, обертає площину поляризованого світла вправо або за годинниковою стрілкою. Однак знак оптичного обертання (+) і (-), не пов'язаний з абсолютною конфігурацією молекули - R і S. Термін "сольват" належить до пропонованої сполуки або її солі, що додатково містить 5 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії. Коли розчинником є вода, сольват являє собою гідрат. 4.2 Сполуки Опис пропонує ізоіндолінові сполуки, фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька таких сполук, і способи їхнього застосування для лікування, попередження контролювання або різних захворювань. В одному прикладі здійснення забезпечується сполука Формули I: або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки або стереоізомер, де X являє собою C(=O) або CH2; Y являє собою O, ціанамідо або амідо (NH); m являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; 1 R являє собою водень або C1-6 алкіл; 2 R являє собою водень, -NO2, C1-10 алкіл, C0-6 алкіл-(5-10-членний гетероарил), C0-6 алкіл-(521 6-членний гетероцикліл), C0-6 алкіл-OH, C0-4 алкіл-NH2, -NHCO-C1-6 алкіл, -OR або -(CH2-Z)0-2-(510-членний гетероарил), де кожен гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома C1-6 алкілами; 3 R являє собою водень, галоген, -NO2, C0-6 алкіл-(5-10-членний гетероарил), C0-6 алкіл-(5-621 членний гетероцикліл), C0-6 алкіл-OH, C0-4 алкіл-NH2, -NHCO-C1-6 алкіл, -OR або -(CH2-Z)0-2-(510-членний гетероарил), де кожен гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома С1-6 алкілами; 21 R являє собою C6-10 арил, 5-10-членний гетероарил, 5-6-членний гетероцикліл або 22 CO(CH2)0-2R , де арил, гетероарил і гетероцикліл, кожен, необов'язково заміщений одним або декількома C1-6 алкілами; 22 R являє собою -NH2 або 5-6-членний гетероцикліл; і Z являє собою CH2, NH або O; 1 2 за умови, що, коли R являє собою водень, тоді R не є воднем або C1-10 алкілом; 3 за умови, що, коли Y являє собою O, тоді R не є галогеном; і 3 2 за умови, що, коли Y являє собою O і R являє собою галоген, тоді R являє собою C0-6 алкіл-(5-6-членний гетероцикліл). У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою CH2. У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою C(=O). У деяких прикладах здійснення винаходу Y являє собою O. У деяких прикладах здійснення винаходу Y являє собою ціанамідо. У деяких прикладах здійснення винаходу Y являє собою амідо. У деяких прикладах здійснення винаходу Z являє собою CH 2. У деяких прикладах здійснення винаходу Z являє собою NH. У деяких прикладах здійснення винаходу Z являє собою O. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 0. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 1. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 2. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 3. 1 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень. У деяких прикладах 1 здійснення винаходу R являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або 1 трьома замісниками Q, описаними тут. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою метил. 2 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень. У деяких прикладах 2 2 здійснення винаходу R являє собою галоген. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє 2 собою нітро. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою C1-10 алкіл. У деяких 2 прикладах здійснення винаходу R являє собою C0-6 алкіл-(5-10-членний гетероарил), де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома C1-6 алкілами. У деяких прикладах 2 здійснення винаходу R являє собою C0-6 алкіл-(5-6-членний гетероцикліл), де гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома C 1-6 алкілами. У деяких прикладах здійснення 2 2 винаходу R являє собою C0-6 алкіл-OH. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє 2 собою C0-4 алкіл-NH2. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою -NHCO-C1-6 6 UA 107783 C2 2 5 10 15 20 25 21 21 алкіл. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою -OR , де R описаний тут. У 2 деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою -(CH2-Y)0-2-(5-10-членний гетероарил), де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома C 1-6 алкілами. У деяких 2 прикладах здійснення винаходу R являє собою водень, аміно, ацетамідо, гідрокси, нітро, амінометил, гідроксиметил, 2-метил-1H-імідазол-1-іл, 3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 4(метилпіперазин-1-іл)метил, 2-метил-2H-піразол-3-іл, 1-метил-1H-піразол-3-іл, 2-метилтіазол-4іл, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл, морфолінoметил, (піридин-4-іл)метил, (піридин-4ілокси)метил, фенокси, піридин-2-ілокси, піперидин-4-ілокси, 2-аміноацетокси або 2-піперазин-1ілацетокси. 3 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень. У деяких прикладах 3 3 здійснення винаходу R являє собою нітро. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою C0-6 алкіл-(5-10-членний гетероарил), де гетероарил необов'язково заміщений одним або 3 декількома C1-6 алкілами. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою C0-6 алкіл-(56-членний гетероцикліл), де гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома С 1-6 3 алкілами. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою С0-6 алкіл-OH. У деяких 3 прикладах здійснення винаходу R являє собою C0-4 алкіл-NH2. У деяких прикладах здійснення 3 3 винаходу R являє собою -NHCO-C1-6 алкіл. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє 21 21 3 собою -OR , де R описаний тут. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою (CH2-Y)0-2-(5-10-членний гетероарил), де гетероарил необов'язково заміщений одним або 3 декількома C1-6 алкілами. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень, аміно, ацетамідо, гідрокси, нітро, метил, амінометил, гідроксиметил, 2-метил-1H-імідазол-1-іл, 3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, 4-(метилпіперазин-1-іл)метил, 2-метил-2H-піразол-3-іл, 1-метил1H-піразол-3-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл, морфолінoметил, (піридин-4іл)метил, (піридин-4-ілокси)метил, фенокси, піридин-2-ілокси, піперидин-4-ілокси, 2аміноацетокси або 2-піперазин-1-ілацетокси. В одному прикладі здійснення сполука являє собою: 7 UA 107783 C2 8 UA 107783 C2 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки і стереоізомер. В іншому прикладі здійснення забезпечується сполука Формули II: 5 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки або стереоізомер, де X являє собою C(=O) або CH2; m дорівнює цілому числу 0, 1, 2 або 3; 4 R являє собою C3-10 циклоалкіл, 5-10-членний гетероцикліл, 5-10-членний гетероарил або 41 42 C0-4 алкіл-NR R ; де циклоалкіл, гетероцикліл і гетероарил, кожен, необов'язково заміщений 43 44 45 одним або декількома галогенами, C1-6 алкілами, -CO-NR R , -COOR або C0-4 алкіл-C6-10 арилами, де арил може необов'язково бути заміщений одним або декількома галогенами; і 9 UA 107783 C2 41 5 10 15 20 25 42 43 44 45 R , R , R , R і R , кожен, незалежно являє собою водень або С1-6 алкіл. У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою CH2. У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою C(=O). У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 0. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 1. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 2. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 3. 4 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою C3-10 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома (C1-6) алкілами або C0-4 алкіл-C6-10 арилами. У деяких 4 прикладах здійснення винаходу R являє собою 5-6-членний гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома (C1-6) алкілами або C0-4 алкіл-C6-10 арилами. У деяких 4 41 42 41 42 прикладах здійснення винаходу R являє собою C0-4 алкіл-NR R , де R і R , кожен, описані тут. 4 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою 3-(N, N-діетиламіно)пропіл, 4ацетамідофеніл, 3-(2-аміноацетокси)-4-метилфеніл, 3-амінометил-4-метилфеніл, 2-амінометил5-метилфеніл, 3-амінофеніл, 3-аміно-4-метилфеніл, 3-хлор-4-метилфеніл, 4гідроксиметилфеніл, 3-гідрокси-4-метилфеніл, 3-(2-метил-1H-імідазол-1-іл)феніл, 4-метил-3нітрофеніл, 3-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)феніл, 4-метил-3-(2-піперазин-1-ілацетокси)феніл, 3-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)феніл, 3-(1-метил-1H-піразол-3-іл)феніл, 3-(2-метил-2Hпіразол-3-іл)феніл, 3-(2-метилтіазол-4-іл)феніл, 4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл, 3(морфолінoметил)феніл, 4-(морфолінoметил)феніл, 4-нітрофеніл, феніл, 3-(піперидин-4ілокси)феніл, 4-(піридин-4-іл)метилфеніл, 4-((піридин-4-ілокси)метил)феніл, 3-(піридин-2ілокси)феніл, 3-феноксифеніл, 4-трет-бутилциклогексил, цис-4-трет-бутилциклогексил, транс-4трет-бутилциклогексил, 4-метилциклогексил, цис-4-метилциклогексил, транс-4метилциклогексил, 1-бензилпіперидин-4-іл, 4-метилтетрагідро-2H-піран-4-іл, піперидин-4-іл, 4фенілциклогексил, цис-4-фенілциклогексил або транс-4-фенілциклогексил. В одному прикладі здійснення сполука являє собою: або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки або стереоізомер. 10 UA 107783 C2 У ще іншому прикладі здійснення забезпечується сполука Формули III: 5 10 15 20 25 30 35 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки або стереоізомер, де X являє собою C(=O) або CH2; m дорівнює цілому числу 0, 1, 2 або 3; 5 6 R і R , кожен, незалежно являє собою водень, галоген, C1-6 алкіл, оксо, -NO2, C1-6 алкокси, Z-C1-6 алкіл, C0-6 алкіл-(5-10-членний гетероарил), C0-6 алкіл-(5-6-членний гетероцикліл), C0-6 21 алкіл-OH, C0-4 алкіл-NH2, -NHCO-C1-6 алкіл, -OR або -(CH2-Y)0-2-(5-10-членний гетероарил), де Z являє собою S або SO2; 21 де R визначений вище; де кожен гетероарил і гетероцикліл, вище, необов'язково заміщений одним або декількома C1-6 алкілами; і де алкіл або алкокси, вище, може необов'язково бути заміщений одним або декількома галогенами; ціано; нітро; аміно; C1-6 алкілідендіокси, C1-6 алкокси, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенами, або C1-6 алкілтіо, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенами; 7 71 72 73 R являє собою -COR або -PO(OR )(OR ); 71 R являє собою C1-10 алкіл, C6-10 арил або 5-6-членний гетероцикліл, де алкіл, арил, гетероцикліл може необов'язково бути заміщений одним або декількома аміно, C1-6 алкіламіно, 74 ді(C1-6 алкіл)аміно або -COOR ; і 72 73 74 R , R і R , кожен, незалежно являє собою водень або C1-10 алкіл. У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою CH 2. У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою C(=O). У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 0. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 1. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 2. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 3. 5 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень. У деяких прикладах 5 5 здійснення винаходу R являє собою галоген. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою фтор або хлор. 6 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень. У деяких прикладах 6 6 здійснення винаходу R являє собою галоген. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою фтор або хлор. 7 41 41 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою -COR , де R описаний тут. У 7 42 43 42 43 деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою -PO(OR ))(OR ), де R і R , кожен, незалежно описані тут. В одному прикладі здійснення сполука являє собою: 11 UA 107783 C2 5 6 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки або стереоізомер, де R і R описані вище. У ще іншому прикладі здійснення забезпечується сполука Формули IV: 5 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки або стереоізомер, де X являє собою C(=O) або CH2; n являє собою ціле число 0 або 1; 8 R являє собою водень або галоген; і 9 R являє собою водень, аміно або 5-10-членний гетероарил або гетероцикліл; 12 UA 107783 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 за умови, що коли m дорівнює 0, R не є воднем. У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою CH 2. У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою C(=O). У деяких прикладах здійснення винаходу n дорівнює 0. У деяких прикладах здійснення винаходу n дорівнює 1. 8 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень. У деяких прикладах 8 8 здійснення винаходу R являє собою галоген. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою фтор або хлор. 9 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень. У деяких прикладах 9 9 здійснення винаходу R являє собою аміно. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє 9 собою 5-10-членний гетероарил. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою 5-10членний гетероцикліл. В одному прикладі здійснення сполука являє собою: або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки або стереоізомер. У ще іншому прикладі здійснення забезпечується сполука Формули V: або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки або стереоізомер, де X являє собою C(=О) або CH2; m дорівнює цілому числу 0, 1, 2 або 3; 10 11 R і R , кожен, незалежно являє собою водень, галоген, C1-6 алкіл або C6-10 арилокси, де алкіл і арил, кожен, необов'язково заміщений одним або декількома галогенами. У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою CH 2. У деяких прикладах здійснення винаходу X являє собою C(=O). У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 0. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 1. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 2. У деяких прикладах здійснення винаходу m дорівнює 3. 10 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень. У деяких прикладах 10 10 здійснення винаходу R являє собою галоген. У деяких прикладах здійснення винаходу R 10 являє собою фтор або хлор. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогенами. У деяких прикладах 10 здійснення винаходу R являє собою C6-10 арилокси необов'язково заміщений одним або декількома галогенами. 11 У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою водень. У деяких прикладах 11 11 здійснення винаходу R являє собою галоген. У деяких прикладах здійснення винаходу R 11 являє собою фтор або хлор. У деяких прикладах здійснення винаходу R являє собою C1-6 алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогенами. У деяких прикладах 11 здійснення винаходу R являє собою C6-10 арилокси, необов'язково заміщений одним або декількома галогенами. В одному прикладі здійснення сполука являє собою: 13 UA 107783 C2 14 UA 107783 C2 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки або стереоізомер. У ще іншому прикладі здійснення забезпечується сполука Формули VI: 5 10 15 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки або стереоізомер, де X являє собою CH2 або C=O, m і n, кожен, незалежно дорівнює 0 або 1; p дорівнює 0, 1, 2 або 3; 81 R являє собою 5-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом; і 82 R являє собою водень або галоген. В одному прикладі здійснення X являє собою CH2. В іншому прикладі здійснення X являє собою C=O. В одному прикладі здійснення m дорівнює 0. В іншому прикладі здійснення m дорівнює 1. В іншому прикладі здійснення n дорівнює 0. В іншому прикладі здійснення n дорівнює 1. В одному прикладі здійснення p дорівнює 0. В іншому прикладі здійснення p дорівнює 1. В іншому прикладі здійснення p дорівнює 2. В іншому прикладі здійснення p дорівнює 3. 81 В одному прикладі здійснення R являє собою 5-членний гетероцикл. В іншому прикладі 81 здійснення 5-членний гетероцикл заміщений С1-6 алкілом. В іншому прикладі здійснення R являє собою 6-членний гетероцикл. В іншому прикладі здійснення 6-членний гетероцикл заміщений С1-6 алкілом. 82 82 В одному прикладі здійснення R являє собою водень. В іншому прикладі здійснення R являє собою галоген. В одному прикладі здійснення сполука являє собою: 15 UA 107783 C2 16 UA 107783 C2 17 UA 107783 C2 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки або стереоізомер. У ще іншому прикладі здійснення пропонується сполука наступної формули: 5 10 15 20 25 30 35 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки або стереоізомер. Пропоновані сполуки охоплюють усі можливі стереоізомери, якщо не зазначена конкретна стереохімія. У тих випадках, коли пропонована сполука містить алкенільну або алкеніленову групу, сполука може існувати у вигляді одного або суміші геометричних цис/транс (або Z/E) ізомерів. У тих випадках, коли структурні ізомери є взаємноперетворюваними, переборюючи низький енергетичний бар'єр, сполука може існувати у вигляді одного таутомера або суміші таутомерів. Це може виражатися в протонній таутомерії в сполуці, що містить, наприклад, іміно, кето- або оксимну групу, або так званій валентній таутомерії в сполуці, що містить ароматичний фрагмент. З цього випливає, що одна сполука може виявляти більше одного типу ізомерії. Пропоновані в описі сполуки можуть бути енантіомерно чистими, такими як один енантіомер або один діастереомер, або являти собою суміш стереоізомерів, таку як суміш енантіомерів, рацемічна суміш або суміш діастереомерів. У зв'язку з цим, фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що введення сполуки в його (R)-формі еквівалентно, у випадку сполук, що піддаються епімеризації in vivo, уведенню сполуки в її (S)-формі. Загальноприйняті способи одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають синтез із прийнятного оптично чистого попередника, асиметричний синтез з ахіральних вихідних речовин або поділ суміші енантіомерів, наприклад, за допомогою хіральної хроматографії, перекристалізації, поділу, формування діастереомерних солей або дериватизації в діастереомерні адукти з наступним поділом. Коли пропонована сполука містить кислотну або основну групу, вона може також забезпечуватися у вигляді фармацевтично прийнятної солі (Див., Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 і "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl and Wermuth, Ed., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002). Прийнятні кислоти для одержання фармацевтично прийнятних солей включають, як необмежуючі приклади, оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ацетильовані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, борну кислоту, (+)камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, циклогексансульфамідну кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, D-глюконову кислоту, D-глюкуронову кислоту, L-глутамінову кислоту, α-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, (+)-L-молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, 18 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лауринову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-DLмигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, масляну кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, перхлорну кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамінову кислоту, цукрову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-L-винну кислоту, тіоціанову кислоту, птолуолсульфонову кислоту, ундециленову кислоту і валеріанову кислоту. Прийнятні основи для одержання фармацевтично прийнятних солей, включають, як необмежуючі приклади, неорганічні основи, такі як магнію гідроксид, кальцію гідроксид, калію гідроксид, цинку гідроксид або натрію гідроксид, і оранічні основи, такі як первинні, вторинні, третинні і четвертинні, аліфатичні й ароматичні аміни, включаючи L-аргінін, бенетамін, бензатин, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, диметиламін, дипропіламін, діізопропіламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етиламін, етилендіамін, ізопропіламін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1Н-імідазол, L-лізин, морфілін, 4-(2-гідроксіетил)морфілін, метиламін, піперидин, піперазин, пропіламін, піролідин, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, піридин, хінуклідин, хінолін, ізохінолін, вторинні аміни, триетаноламін, триметиламін, триетиламін, N-метил-D-глюкамін, 2аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол і трометамін. Пропонована сполука може бути також забезпечена у вигляді проліків, що є функціональним похідним сполуки і легко перетворюється в батьківську сполуку in vivo. Проліки часто є корисними, оскільки, у деяких випадках, вони можуть більш легко вводитися, ніж батьківська сполука. Вони можуть, наприклад, бути біодоступні при пероральному введенні, у той час як батьківської сполуки немає. Проліки можуть також мати підвищену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з батьківською сполукою. Проліки можуть перетворюватися в батьківський лікарський засіб шляхом різних механізмів, включаючи ферментативні процеси, і метаболічної трансформації шляхом гідролізу. Див. Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, " Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, " Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 4959; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; і Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507. 4.3. Способи лікування, попередження і контролювання В одному прикладі здійснення пропонуються способи лікування, попередження і/або контролювання різних захворювань або розладів, застосовуючи пропоновані в описі сполуки, включаючи її один енантіомер, суміш енантіомерів або суміш діастереомерів, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. Не обмежуючи конкретним припущенням, пропоновані сполуки можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукцію деяких цитокінів, включаючи, як необмежуючі приклади, ФНО-α, IL-1β, IL-12, IL-18, ГМКСФ (GM-CSF, гранулоцито-макрофаго-колонієстимулюючий фактор) і/або IL-6. Не обмежуючи конкретним припущенням, пропоновані сполуки можуть стимулювати продукцію деяких інших цитокінів, включаючи IL-10, а також діяти як костимулюючий сигнал для активації Т-клітин, приводячи до підвищеної продукції цитокінів, таких як, як необмежуючі приклади, IL-12 і/або ІФН-γ (IFN-γ). Крім того, пропоновані сполуки можуть підвищувати дія NK-клітин (природні киллери) і антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ, ADCC). Крім того, пропоновані сполуки можуть бути імуномодулюючими і/або цитотоксичними і, таким чином, можуть бути застосовні як хіміотерапевтичні агенти. Отже, не обмежуючи конкретним припущенням, деякі або всі такі 19 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 характеристики, які мають пропоновані сполуки, можуть робити їх корисними для застосування при лікуванні, контролюванні і/або попередженні різних захворювань або розладів. В одному прикладі здійснення пропоновані сполуки є цитотоксичними. Захворювання або розлади, що піддаються лікуванню пропонованими способами, включають, як необмежуючі приклади, рак, розлади, пов'язані з ангіогенезом, біль, включаючи комплексний регіонарний больовий синдром ("КРБС"), макулярну дегенерацію ("МД") і пов'язані з нею синдроми, захворювання шкіри, порушення в легенях, викликані азбестом розлади, паразитарні хвороби, імунодефіцитні стани, порушення ЦНС, травму ЦНС, атеросклероз і пов'язані з ним розладу, порушення сну і пов'язані з ним розлади, гемоглобінопатія і пов'язані з нею розлади (наприклад, анемія), пов'язані з ФНОα і іншими цитокінами розлади й інші різні захворювання і розлади. Приклади раку і передпухлинних станів включають, як необмежуючі приклади, описані в патентах США № 6281230 і 5635517 Muller et al., у публікаціях патентів США Zeldis, включаючи публікації № 2004/0220144Al, опубліковану 4 листопада 2004 року (Treatment of Myelodysplastic Syndrome), 2004/0029832A1, опубліковану 12 лютого 2004 року (Treatment of Varions Types of Cancer), і 2004/0087546, опубліковану 6 травня 2004 року (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Приклади також включають захворювання, описані в PCT/US04/14004, зареєстрованій 5 травня 2004 року. Усі дані посилання включені в даний опис у повному обсязі за допомогою посилання. Приклади раку включають, як необмежуючі приклади, раки шкіри, такі як меланома; лімфоузла; молочної залози; шейки матки; матки; шлунково-кишкового тракту; легені; яєчника; передміхурової залози; товстої кишки; прямої кишки; рота; мозку; голови і шиї; горла; яєчок; щитовидної залози; нирки; підшлункової залози; кістки; селезінки; печінки; сечового міхура; гортані; носових ходів і пов'язаний зі СНІД рак. Пропоновані сполуки корисні для лікування раку крові і кісткового мозку, таких як мієломна хвороба і гострого або хронічного лейкозу, наприклад, лімфобластний, мієлогенний, лімфоцитарний і мієлоцитарний лейкози. Пропоновані сполуки можуть застосовуватися для лікування, попередження або контролювання первинної або метастатичної пухлин. Інші приклади раку включають, як необмежуючі приклади, пухлину на пізній стадії, амілоїдоз, нейробластому, менінгіому, гемангіоперицитому, множинні метастази мозку, поліморфні гліобластоми, гліобластому, гліому стовбура мозку, несприятливий прогноз раку мозку, злоякісну гліому, рецидивуючу злоякісну гліому, анапластичну астроцитому, анапластичну олігодендрогліому, нейроендокринну пухлину, ректальну аденокарциному, колоректальний рак стадій C і D по Дюку, нерезектабельну колоректальну карциному, метастатичну гепатоцелюлярну карциному, саркому Капоші, гострий мієлобластний лейкоз з різним каріотипом, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), лімфому Ходжкіна, неходжскінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, шкірну B-клітинну лімфому, дифузійну крупноклітинну Bклітинну лімфому, низького ступеня злоякісності фолікулярну лімфому, метастатичну меланому (локалізовану меланому, включаючи, як необмежуючі приклади, меланому ока), злоякісну мезотеліому, синдром плеврального випоту при злоякісній мезотеліомі, перитонеальну карциному, папілярну серозну карциному, гінекологічну саркому, саркому м'яких тканин, склеродерму, шкірний васкуліт, гістіоцитоз із клітин Лангерганса, лейміосаркому, фібродисплазію осифікуючу прогресуючу, гормонорезистентний рак передміхурової залози, резектовану саркому м'яких тканин з високим ризиком, нерезектабельну гепатоцелюлярну карциному, макроглобулінемію Вальденстрема, "тліючу" мієлому, в'ялотекучу мієлому, рак фаллопієвої труби, андроген-незалежний рак передміхурової залози, андроген-залежний неметастатичний рак передміхурової залози стадії IV, гормононечутливий рак передміхурової залози, нечутливий до хіміотерапії рак передміхурової залози, папілярну карциному щитовидної залози, фолікулярну карциному щитовидної залози, медулярну карциному щитовидної залози і лейоміому. У деяких прикладах здійснення винаходу рак є метастатичним. У деяких прикладах здійснення винаходу рак є несприйнятливими або резистентним до хіміотерапії або випромінюванню. В іншому прикладі здійснення пропонуються способи лікування, попередження або контролювання різних форм лейкозу, таких як хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз і гострий мієлобластний лейкоз, включаючи лейкози, що є рецидивуючими, несприйнятливими або резистентними, як описано в публікації патенту США № 2006/0030594, опублікованій 9 лютого 2006 року, що включена в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі. Термін "лейкоз" належить до раку кровотворних тканин. Лейкози включають, як необмежуючі приклади, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний 20 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз і гострий мієлобластний лейкоз. Лейкоз може бути рецидивуючим, несприйнятливим або резистентний до традиційної терапії. Термін "рецидивуючий" стосуються ситуації, коли в пацієнтів, що мали ремісію лейкозу після терапії, повертаються лейкозні клітини в кістковому мозку і відбувається зменшення нормальних клітин крові. Термін "несприйнятливі або резистентні" належить до випадків, коли в пацієнтів навіть після інтенсивної терапії присутні залишкові лейкозні клітини в їхньому кістковому мозку. У ще іншому прикладі здійснення пропонуються способи лікування, попередження або контролювання різних типів лімфом, включаючи неходжскінську лімфому (НХЛ, NHL). Термін "лімфома" належить до гетерогенної групи пухлин, що виникають у ретикулоендотеліальній і лімфатичній системах. "НХЛ" стосуються злоякісної моноклональної проліферації лімфоїдних клітин у ділянках імунної системи, включаючи лімфовузли, кістковий мозок, селезінку, печінку і шлунково-кишковий тракт. Приклади НХЛ включають, як необмежуючі приклади, лімфому з клітин зони мантії, MCL, лімфоцитарну лімфому з проміжним диференціюванням, проміжну лімфоцитарну лімфому, ILL, дифузійну низькодиференційовану лімфоцитарну лімфому, PDL, центроцитарну лімфому, дифузійну дрібноклітинну з розщепленими ядрами лімфому, DSCCL, фолікулярну лімфому і будь-який тип лімфом із клітин зони мантії, що можуть бути видні під мікроскопом (вузлову, дифузійну, бластичну й області мантії лімфому). Приклади захворювань і розладів, що пов'язані з або характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, як необмежуючі приклади, запальні захворювання, аутоімунні захворювання, вірусні захворювання, генетичні захворювання, алергійні захворювання, бактеріальні захворювання, неоваскулярні захворювання очей, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки і рубеоз (неоваскуляризація кута передньої камери). Конкретні приклади захворювань і розладів, що пов'язані з або характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, як необмежуючі приклади, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, прогресуючу серцеву недостатність, ниркову недостатність, ендотоксикоз, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусу, виснаження, менінгіт, викликаний силікагелем фіброз, викликаний азбестом фіброз, ветеринарні розлади, викликану раком гіперкальцімію, удар, циркуляторний шок, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію і синдром з делецією 5q. Приклади болю включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації патенту США № 2005/0203142, опублікованій 15 вересня 2005 року, що включений у даний опис за допомогою посилання. Конкретні типи болю включають, як необмежуючі приклади, ноцицептивний біль, нейропатичний біль, змішаний біль ноцицептивного і нейропатичного болю, вісцеральний біль, мігрень, головний біль і післяопераційний біль. Приклади ноцицептивного болю включають, як необмежуючі приклади, біль, пов'язаний з хімічними або тепловими опіками, порізи на шкірі, забиті місця на шкірі, остеоартрит, ревматоїдний артрит, тендиніт і міофасціальний біль. Приклади нейропатичного болю включають, як необмежуючі приклади, КРБС типу I, КРБС типу II, рефлекторну симпатичну дистрофію (РСД, RSD), рефлекторну нейроваскулярну дистрофію, рефлекторну дистрофію, посттравматичний остеопороз, каузальгію, атрофію Зудека кістки, алгонейродістрофію, синдром плеча, посттравматичну дистрофію, невралгію тройнічного нерва, постгерпетичну невралгію, зв'язану з раком біль, фантомний біль у кінцівках, фіброміалгію, синдром хронічної утоми, біль через ушкодження спинного мозку, таламічний біль, радикулопатію, діабетичну невропатію, постінсультний біль, сифілітичну невропатію й інші больові нейропатичні стани, такі як індуковані лікарськими засобами, такими як вінкристин і велкад. Як використовується, терміни "комплексний регіонарний больовий синдром", "КРБС" і "КРБС і пов'язані з ними синдроми" означають хронічний больовий розлад, що характеризується одним або декількома з наступних: біль, спонтанний або викликаний, включаючи алодинію (больова відповідь на стимул, що звичайно не є больовим) і гіпералгезію (ненормально збільшена відповідь на стимул, що звичайно є тільки злегка болючим), біль, що є непропорційним події, що його викликала (наприклад, роки сильного болю після розтягання зв'язки гомілковостопного суглоба), регіональний біль, що не обмежується локалізацією одного периферичного нерва, і вегетативну дисрегуляцію (наприклад, набряк, зміна в потоці крові і підвищене потовиділення), зв'язану з трофічними змінами шкіри (порушення росту волосся і нігтів і виразка шкіри). Приклади МД і пов'язані з нею синдроми включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації патенту США № 2004/0091455, опублікованій 13 травня 2004 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, атрофічну (суху) МД, ексудативну (вологу) МД, вікову макулопатію (ВМП), хороїдальну неоваскуляризацію (ХНВ, CNVM), відшарування ретинального пігментного епітелію (ВПЕ, PED) і 21 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атрофію ретинального пігментного епітелію (РПЕ, RPE). Приклади захворювань шкіри включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2005/0214328A1, опублікованій 29 вересня 2005 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, кератози і пов'язані з ними симптоми, шкірні захворювання або розлади, що характеризуються надлишковим ростом епідермісу, акне і зморщок. Як використовується, термін "кератоз" належить до будь-якого пошкодження епідермісу, що характеризується присутністю обмеженого надлишкового росту рогового шару, включаючи як необмежуючі приклади актинічний кератоз, себорейний кератоз, кератоакантому, кератоз фолікулярний (хвороба Дар'є), інвертований фолікулярний кератоз, долонно-підошовну кератодермію (ДПК, PPK, keratosis palmaris et plantaris), волосяний кератоз і штукатурний кератоз. Термін "актинічний кератоз" також стосуються сенильного кератозу, старечого кератозу, старечої бородавки, plana senilis, сонячного кератозу, кератодермії або кератоме. Термін "себорейний кератоз" також стосуються себорейної бородавки, сенильної бородавки або базальноклітинної папіломи. Кератоз характеризується одним або декількома наступними симптомами: поява нерівності, лускатий, еритематозні папули, бляшки, спікули або вузлики на відкритих поверхнях (наприклад, обличчі, руках, вухах, ногах і грудях), патологічне розростання кератину, що називається шкірними рогами, гіперкератоз, телеангіектазія, еластоз, пігментований лентигіноз, акантоз, паракератоз, дискератози, папіломатоз, гіперпігментація базальних клітин, клітинна атипія, мітотичні фігури, атипова міжклітинна адгезія, щільні запальні інфільтрати і мале поширення плоскоклітинних карцином. Приклади шкірних захворювань або розладів, що характеризуються надлишковим ростом епідермісу включають, як необмежуючі приклади, будь-які стани, захворювання або розлади, що відрізняються наявністю надлишкового росту епідермісу, включаючи, як необмежуючі приклади, інфекції, пов'язані з вірусом папіломи, арсенокератози, симптом Лезера-Трела, бородавчасту дискератому (БД, WD), пучкоподібне волосся (ПВ, TS), еритрокератодермію варіабельну (ЕКВ, EKV), десквамативну еритродерму немовлят (іхтіоз Арлекіна), уроджену вузлуватість пальців кисті, шкірну меланоакантому, порокератоз, псоріаз, плоскоклітинну карциному, папульозний папіломатоз, що зливається (ППЗ, CRP), м'які бородавки, шкірний ріг, хворобу Каудена (синдром поліморфної гамартоми), папульозний дерматоз темношкірих (ПДТ, DPN), синдром епідермального невуса (СЕН, ENS), вульгарний іхтіоз, контагіозний молюск, вузлуватий свербець і чорний акантоз (ЧА, AN). Приклади порушень у легенях включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2005/0239842A1, опублікованій 27 жовтня 2005 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають легеневу гіпертензію і пов'язані з нею розлади. Приклади легеневої гіпертензії і пов'язані з нею розлади включають, як необмежуючі приклади, первинну легеневу гіпертензію (ПЛГ, PPH), вторинну легеневу гіпертензію (ВЛГ, SPH), сімейну ПЛГ, спорадичну ПЛГ, передкапілярну легеневу гіпертензію, легеневу артеріальну гіпертензію (ЛАГ, PAH), гіпертензію легеневої артерії, ідіопатичну легеневу гіпертензію, тромботичну легеневу артеріопатію (ТЛА, TPA), плексогенну легеневу артеріопатію, функціональні класи I-IV легеневої гіпертензії і легеневу гіпертензію, зв'язану з, що належить до або є ускладненням у результаті дисфункції лівого шлуночка, мітрального пороку серця, констриктивного перикардиту, стенозу устя аорти, кардіоміопатії, фіброзу середостіння, аномального легеневого венозного повернення, оклюзійного ураження легеневих вен, колагенозу судин, уродженого пороку серця, ВІЛ-вірусної інфекції, лікарських засобів і токсинів, таких як фенфлураміни, уродженого пороку серця, легеневої венозної гіпертензії, хронічного обструктивного захворювання легенів, інтерстиціального захворювання легенів, порушення дихання в сні, альвеолярної гіповентиляції, хронічного впливу великої висоти, хвороби легенів у немовлят, альвеолярно-капілярної дисплазії, серпоподібноклітинної анемії, інших порушень коагуляції, хронічної тромбоемболії, хвороби сполучної тканини, вовчаку, включаючи системний і шкірний вовчак, шистосомозу, саркоїдозу або легеневого капілярного гемангіоматозу. Приклади викликаних азбестом розладів включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2005/0100529, опублікованій 12 травня 2005 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, мезотеліому, асбестоз, злоякісний плевральний випіт, доброякісний ексудативний випіт, плевральні бляшки, плевральну кальцифікацію, дифузійне плевральне нашарування, круглий ателектаз, фіброзні маси і рак легені. Приклади паразитарних хвороб включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2006/0154880, опублікованій 13 липня 2006 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Паразитарні хвороби включають захворювання і розлади, викликані 22 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 внутрішньоклітинними паразитами людини, такими як, як необмежуючі приклади, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., і O. volvulus. Також охоплюються інші захворювання і розлади, що викликаються внутрішньоклітинними паразитами, що не стосуються людини, такими як, як необмежуючі приклади, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. і Theileria ssp. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади малярію, бабезіоз, трипанозомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз, менінгоенцефаліт, кератит, амебіаз, лямбліоз, криптоспоридіоз, ізоспороз, циклоспороз, мікроспоридіоз, аскаридоз, трихоцефалез, анкілостомоз, стронгілоїдоз, токсокароз, трихіноз, філяріатоз лімфовузлів, онхоцеркоз, філяріоз, шистосомоз і дерматит, викликаний шистосомами. Приклади імунодефіцитних станів включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2006/0188475, опублікованій 24 серпня 2006 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, дефіцит аденозиндезамінази, недостатність антитіл з нормальним або підвищеним рівнем імуноглобулінів (Ig), атаксію-телеангіектазію, синдром голих лімфоцитів, варіабельний некласифікований імунодефіцит, дефіцит Ig з надмірно високим IgM, делеції важких ланцюгів Ig, дефіцит IgA, імунодефіцит з тимомою, ретикулярну дисгенезію, синдром Незелофа, ізольовану недостатність підкласів IgG-типу, транзиторну гіпогаммаглобулінемію немовлят, синдром Вікотта-Олдрича, агаммаглобулинемія, зчеплена з Х-хромосомою, тяжкий комбінований імунодефіцит, зчеплений з Х-хромосомою. Приклади порушень ЦНС включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2005/0143344A1, опублікованій 30 червня 2005 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, аміотрофічний бічний склероз, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, розсіяний склероз, інші нейроімунологічні розлади, такі як синдром Турета, делірій або порушення у свідомості, що відбуваються за короткий період часу, і амнестичний синдром або невеликі порушення пам'яті, що відбуваються під час відсутності інших погіршень центральної нервової системи. Приклади травм ЦНС і пов'язаних з ними синдромів включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2006/0122228, опублікованій 8 червня 2006 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, травму/пошкодження ЦНС і пов'язані з ними синдроми, включають, як необмежуючі приклади, первинну травму мозку, вторинну травму мозку, травматичне ушкодження мозку, осередкову травму мозку, дифузійну аксональну травму, травму голови, струс, постконтузійний синдром, удар і розрив мозку, субдуральну гематому, епідермальну гематому, посттравматичну епілепсію, хронічний вегетативний стан, повне УСМ (ушкодження спинного мозку, SCI), неповне УСМ, гостре УСМ, підгостре УСМ, хронічне УСМ, синдром центрального паралічу, синдром Броун-Секара, синдром паралічу в результаті порушень у передній частині спинного мозку, синдром мозкового конуса, синдром кінського хвоста, нейрогенний шок, спінальний шок, зміна рівня свідомості, головний біль, нудоту, блювання, втрату пам'яті, запаморочення, двоїння в очах, нечіткість зору, емоційну нестійкість, порушення сну, дратівливість, нездатність сконцентруватися, підвищену збудливість, поведінкові порушення, порушення пізнавальних здібностей і припадок. Інші захворювання або розлади включають, як необмежуючі приклади, вірусні, генетичні, алергійні й аутоімунні захворювання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, ВІЛ, гепатит, синдром гострої дихальної недостатності в дорослих, захворювання резорбції кісткової тканини, хронічні запальні захворювання легенів, дерматит, муковісцидоз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, септичний синдром, постішемічне реперфузійне ушкодження, менінгіт, псоріаз, фіброзне захворювання, кахексію, реакцію трансплантат-проти-хазяїна, відторгнення трансплантата, аутоімунне захворювання, ревматоїдний спондиліт, хворобу Крона, виразковий коліт, запальні захворювання кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ENL при проказі, променеве ураження, рак, астму або гіпероксичне альвеолярне ушкодження. Приклади атеросклерозу і пов'язаних з ним станів включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2002/0054899, опублікованій 9 травня 2002 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, усі види станів, що стосуються атеросклерозу, включаючи рестеноз після втручання на судинах, такого як ангіопластика, стентування, атеректомія і трансплантація. Усі види втручань на судинах розглянуті в описі, включаючи захворювання серцево-судинної і сечової системи, такі 23 UA 107783 C2 5 як, як необмежуючі приклади, ангіопластика ниркових судин, черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ, PCI), черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (ЧТКА, PTCA), черезшкірна транслюмінальна ангіопластика сонної артерії (ЧТА, PTA), трансплантація коронарного шунтування, ангіопластика з імплантацією стенту, периферичне черезшкірне транслюмінальне втручання на клубовій, стегновій або підколінній артеріях і операція із застосуванням імпрегнованих штучних трансплантатів. У наступній частині представлений список основних системних артерій, для яких може бути необхідно лікування, які, усі, розглянуті в описі: Артерія Підкрильцева Плечова Плечоголовна Черевна Загальна сонна Загальна клубова Коронарна Глибока стегнова Пальцева Тильна артерія стопи Зовнішня сонна Зовнішня клубова Стегнова Шлункова Печінкова Нижня брижова Внутрішня сонна Внутрішня клубова Ліва шлункова Серединна крижова Яєчникова Долонна дуга Мала гомілкова Підколінна Задня великоберцова Легенева Променева Ниркова Селезінкова Підключична Верхня брижова Яєчкова Ліктьова 10 15 20 Постачання ділянки тіла Плечовий пояс, пахвова впадина Верхня частина руки Голова, шия і рука Поділяється на ліву шлункову, селезінкову і печінкову артерії Шия Поділяється на зовнішню і внутрішню клубові артерії Серце Стегно Пальці Ступні Шия і зовнішні області голови Стегнова артерія Стегно Шлунок Печінка, жовчний міхур, підшлункова і дванадцятипала кишка Низхідна ободова кишка, пряма кишка і стінка таза Шия і внутрішні області голови Пряма кишка, сечовий міхур, зовнішні статеві органи, стегнові мускули, матка і піхва Стравохід і шлунок Хрестець Яєчники Рука Ікри Коліна Ікри Легені Передпліччя Нирки Шлунок, підшлункова залоза і селезінка Плече Підшлункова залоза, висхідна тонка кишка і поперечна ободова кишка Яєчка Передпліччя Приклади порушення сну і пов'язані з цим синдроми включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2005/0222209A1, опублікованій 6 жовтня 2005 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, хропіння, апное в сні, безсоння, нарколепсію, синдром утомлених ніг, страх сну, ходьба під час сну, прийняття їжі під час сну і порушення сну, пов'язане з хронічними неврологічними або запальними станами. Хронічні неврологічні або запальні стани включають, як необмежуючі приклади, комплексний регіонарний больовий синдром, хронічний біль у нижній частині спини, м'язовоскелетний біль, артрит, радикулопатію, біль, пов'язаний з раком, фіброміалгію, синдром хронічної утоми, вісцеральний біль, біль у сечовому міхурі, хронічний панкреатит, нейропатії (діабетичну, постгерпетичну, травматичну або запальну) і нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, аміотрофічний бічний склероз, розсіяний склероз, хвороба Хантінгтона, брадикінезія; м'язову ригідність; паркінсонічний тремор; паркінсонічну ходу; рухову загальмованість; депресію; порушену довгострокову пам'ять, синдром Рубінштейна-Тейбі (СРТ, RTS); слабоумство; постуральну нестійкість; гіпокінетичні 24 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розлади; обумовлені синуклеїнами розладу; множинні системні атрофії; стріатонігральну дегенерацію; оливомостомозочкову атрофію; синдром Шая-Дрейджера; хворобу рухового нейрона з паркінсонічними рисами; хворобу дифузійних тілець Леви; пов'язані з патологією Tau розлади; прогресуючий над'ядерний параліч; кортико-базальну дегенерацію; лобово-скроневу деменцію; пов'язані з амілоїдною патологією розлади; помірні когнітивні порушення; хворобу Альцгеймера з паркінсонізмом; хворобу Вільсона; хворобу Галервордена-Шпатца; хворобу Чедіака-Хігаші; спінально-церебелярну атаксію ступеня 3 SCA-3; Х-зчеплений синдром "дистонія-паркінсонізм"; пріонну хворобу; гіперкінези; хорею; балізм; дистонію-тремор; аміотрофічний бічний склероз (АБС, ALS); травму ЦНС і міоклонус. Приклади гемоглобінопатії і пов'язаних з нею розладів включають, як необмежуючі приклади, описані в публікації США № 2005/0143420A1, опублікованій 30 червня 2005 року, що включена в даний опис за допомогою посилання. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, гемоглобінопатію, серпоподібноклітінну анемію і будь-які інші розлади, що належать до диференціації клітин CD34+. Приклади розладів, пов'язаних із ФНОα і іншими цитокінами, включають, як необмежуючі приклади, описані в WO 98/03502 і WO 98/54170, обидві включені в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі. Конкретні приклади включають, як необмежуючі приклади, ендотоксикоз або синдром токсичного шоку; кахексію; синдром гострої дихальної недостатності в дорослих; захворювання резорбції кісткової тканини, такі як артрит; гіперкальцімію; реакцію трансплантат-проти-хазяїна; церебральну малярію; запалення; пухлинний ріст; хронічні запальні захворювання легенів; реперфузійне ушкодження; інфаркт міокарда; удар; циркуляторний шок; ревматоїдний артрит; хворобу Крона; ВІЛ-інфекцію і СНІД; інші розлади, такі як ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит і інші артритичні стани, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, реакція трансплантат-проти-хазяїна, виснаження, хворобу Крона, виразковий коліт, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ENL при проказі, ВІЛ, СНІД і опортуністичні інфекції при СНІД; пов'язаніз цАМФ розлади, такі як септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок і септичний синдром, постішемічне реперфузійне ушкодження, малярія, мікобактеріальна інфекція, менінгіт, псоріаз, застійна серцева недостатність, фіброзне захворювання, кахексія, відторгнення трансплантата, онкогенні або ракові стани, астма, аутоімунна хвороба, променеві ураження і гіпероксичне альвеолярне ушкодження; вірусні інфекції, такі, як викликаються вірусами герпесу; вірусний кон'юнктивіт або атопічний дерматит. У деяких прикладах здійснення винаходу також здійснюється застосування пропонованих сполук у різних імунологічних додатках, зокрема, як ад'ювантів у вакцинах, особливо ад'ювантів у протиракових вакцинах, як описано в публікації США № 2007/0048327, опублікованій 1 березня 2007 року, що включена в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі. Дана сторона опису також належить до застосування пропонованих сполук у комбінації з вакцинами для лікування або попередження раку або інфекційних захворювань і інших різних застосувань імуномодуюючих сполук, таких як редукція або десенсибілізація алергійних реакцій. У залежності від стану, розладу або захворювань, що піддається лікуванню, і стану суб'єкта пропонована сполука може вводитися за допомогою перорального, парентерального (наприклад, внутрішньом'язово, інтраперитонеально, внутрішьовенно, ICV (усередину шлуночків головного мозку), інтрацистемальною ін'єкцією або інфузією, підшкірною ін'єкцією або імпланта), інгаляційного, назального, вагінального, ректального, сублінгвального і/або місцевого (наприклад, трансдермального або локального) способів введення і може бути складена одна або разом у прийнятну одиницю дози з фармацевтично прийнятним наповнювачем, носієм, розріджувачем, допоміжною речовиною або їхньою сумішшю, прийнятні для кожного способу введення. Доза може бути у вигляді однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більше субдоз, що вводяться через прийнятні проміжки часу протягом дня. Доза або субдози можуть вводитися у вигляді одиниць доз, що містять від приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 0,1 до приблизно 500 мг або від 0,5 приблизно до приблизно 100 мг активного агента(ів) на одиницю дози, і, якщо стан пацієнта вимагає, доза може, як альтернатива, уводитися шляхом безперервної інфузії. У деяких прикладах здійснення винаходу прийнятний рівень дози складає приблизно 0,01 приблизно 100 мг на кг маси тіла пацієнта на день (мг/кг на день), приблизно 0,01 - приблизно 50 мг/кг на день, приблизно 0,01 - приблизно 25 мг/кг на день або приблизно 0,05 - приблизно 10 мг/кг на день, що може бути введена в однократній або багаторазовій дозах. Прийнятний рівень дози може складати приблизно 0,01 - приблизно 100 мг/кг на день, приблизно 0,05 приблизно 50 мг/кг на день або приблизно 0,1 - приблизно 10 мг/кг на день. Усередині цього 25 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діапазону доза може складати приблизно 0,01 - приблизно 0,1, приблизно 0,1 - приблизно 1,0, приблизно 1,0 - приблизно 10 або приблизно 10 - приблизно 50 мг/кг на день. Для перорального уведення фармацевтичні композиції можуть забезпечуватися у вигляді таблеток, що містять 1,0-1000 мг активного агента, зокрема, приблизно 1, приблизно 5, приблизно 10, приблизно 15, приблизно 20, приблизно 25, приблизно 50, приблизно 75, приблизно 100, приблизно 150, приблизно 200, приблизно 250, приблизно 300, приблизно 400, приблизно 500, приблизно 600, приблизно 750, приблизно 800, приблизно 900 і приблизно 1000 мг активного агента для симптоматичного підбору дози в пацієнта, що піддається лікуванню. Композиції можуть уводитися за схемою прийому 1-4 рази на день, включаючи однократно, двократно, трикратно або чотири рази на день. Однак буде зрозуміло, що конкретна доза і кратність прийому для будь-якого конкретного пацієнта може варіюватися в залежності від цілого ряду факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки, метаболічну стійкість і тривалість дії даної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, спосіб і час уведення, швидкість екскреції, комбінації лікарських засобів, тяжкості конкретного стану й організму, що піддається лікуванню. 4.4. Додаткові активні агенти Пропоновані сполуки можуть також комбінуватися або застосовуватися в комбінації з іншими терапевтичними агентами, що застосовуються при лікуванні, попередженні і/або контролюванні різних захворювань або розладів, для яких застосовуються пропоновані сполуки. Припускають, що деякі комбінації можуть працювати синергістично при лікуванні конкретних типів захворювань або розладів, а також станів і симптомів, пов'язаних з такими захворюваннями або розладами. Пропонована сполука, включаючи її один енантіомер, суміш енантіомерів або суміш діастереомерів або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки, може також працювати для полегшення несприятливих дій, пов'язаних з певними додатковими активними агентами, і навпаки. Як використовується, термін "у комбінації" включає застосування більше одного терапевтичного агента. Однак застосування терміна "у комбінації" не обмежує порядок або спосіб, яким терапевтичні агенти вводяться суб'єкту зі станом або розладом. Перший терапевтичний агент (наприклад, терапевтичний агент, такий як пропонована сполука) може вводитися до (наприклад, за 5 хв, 15 хв, 30 хв, 45 хв, 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 12 год., 24 год., 48 год., 72 год., 96 год., 1 тиж., 2 тиж., 3 тиж., 4 тиж., 5 тиж., 6 тиж., 8 тиж. або 12 тиж. перед), одночасно з або після (наприклад, через 5 хв, 15 хв, 30 хв, 45 хв, 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 12 год., 24 год., 48 год., 72 год., 96 год., 1 тиж., 2 тиж., 3 тиж., 4 тиж., 5 тиж., 6 тиж., 8 тиж. або 12 тиж. після) уведення додаткового терапевтичного агента суб'єкту, що піддається лікуванню. Прийнятний конкретний спосіб уведення, застосовуваний для конкретного активного агента, буде залежати від самого активного агента (наприклад, чи може він уводитися перорально без руйнування до потрапляння в кровотік) і захворювання, що піддається лікуванню. У деяких прикладах здійснення винаходу спосіб уведення пропонованих сполук є пероральним. У деяких прикладах здійснення винаходу способи введення додаткових активних компонентів або th пропонованих компонентів описані в "Physicians' Desk Reference", 1755-1760 (56 ed., 2002). В одному прикладі здійснення додатковий активний агент уводиться внутрішньовенно або підшкірно й один раз або двічі на день у кількості від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 350 мг або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Конкретна кількість додаткового активного агента буде залежати від конкретного агента, типу захворювання, що піддається лікуванню або контролюється, тяжкості або стадії захворювання і кількості пропонованих сполук, і будь-яких необов'язкових додаткових активних агентів, одночасно вводяться пацієнту. У деяких прикладах здійснення винаходу пропонується спосіб зменшення, лікування і/або попередження несприятливих або небажаних ефектів, пов'язаних із традиційним лікуванням, включаючи, як необмежуючі приклади, хірургічну операцію, хіміотерапію, променеву терапію, гормонотерапію, біологічну терапію і імунотерапію. Пропоновані сполуки й інші активні агенти можуть уводитися пацієнту до, протягом або після появи несприятливої дії, пов'язаної з традиційною терапією. Коли пропонована сполука застосовується одночасно з одним або декількома терапевтичними агентами, може застосовуватися фармацевтична композиція, що містить такі інші агенти додатково до пропонованої сполуки, але це не є необхідним. Таким чином, пропоновані фармацевтичні композиції включають композиції, що також містять один або декілька інших терапевтичних агентів, на додаток до пропонованої сполуки. Один або декілька додаткових активних компонентів або агентів можуть застосовуватися в пропонованих способах або композиціях. Додаткові активні агенти можуть являти собою великі 26 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 молекули (наприклад, білки) або малі молекули (наприклад, синтетичні неорганічні, органометалічні або органічні молекули). Приклади активних агентів з великими молекулами включають, як необмежуючі приклади, гематопоетичні фактори росту, цитокіни і моноклональні і поліклональні антитіла. Конкретні приклади активних агентів являють собою моноклональні антитіла проти CD40 (такі як, наприклад, SGN-40, Герцептин, ритуксимаб); інгібітори гістондеацетилази (такі як, наприклад, SAHA і LAQ 824); інгібітори білка теплового шоку 90 (такі як, наприклад, 17-AAG); інгібітори кінази рецептора інсуліноподібного фактора росту-1; інгібітори кінази рецептора фактора росту ендотелію судин (такі як, наприклад, PTK787); інгібітори рецептора інсулінового фактора росту, інгібітори ацилтрансферази лізофосфатидової кислоти; інгібітори кінази IkВ, інгібітори p38MAPK; інгібітори РЕФР (EGFR, рецептор епідермального фактора росту) (такі як, наприклад, гефітиніб і ерлотиніб HCL), антитіла до HER-2 (такі як, наприклад, трастузумаб (Herceptin®) і пертузумаб (Omnitarg™)); антитіла до РФРЕС (рецептор ФРЕС, VEGFR) (такі як, наприклад, бевацизумаб (Avastin™)); інгібітори РФРЕС (такі як, наприклад, інгібітори специфічної кінази flk1, SU5416 і ptk787/zk222584); інгібітори P13K (такі як, наприклад, вортманін); інгібітори C-Met (такі як, наприклад, PHA-665752); моноклональні антитіла (такі як, наприклад, ритуксимаб (Rituxan®), тоситумомаб (Bexxar®), едреколомаб (Panorex®) і G250) і антитіла проти ФНО-α. Приклади активних агентів з малими молекулами включають, як необмежуючі приклади, протипухлинні агенти з малою молекулою й антибіотики (наприклад, кларитроміцин). Конкретні додаткові активні сполуки, які можна комбінувати з пропонованими сполуками, змінюються в залежності від конкретних показань, що піддають лікуванню, попередженню або контролюванню. Наприклад, для лікування, попередження або контролювання раку додаткові активні компоненти включають, як необмежуючі приклади, земаксаніб, циклоспорин, етанерцепт, доксициклін, бортезоміб, ацивіцин, акларубіцин, акодазолу гідрохлорид, акронін, адозелезін, альдеслейкін, альтретамін, амбоміцин, аметантрону ацетат, амсакрин, анастрозол, антраміцин, аспарагіназу, асперлін, азацитидин, азетепу, азотоміцин, батимастат, бензодепу, бікалутамід, бісантрену гідрохлорид, біснафіду димезилат, бізелезін, блеоміцину сульфат, бреквінар натрію, бропіримін, бусульфан, кактиноміцин, калустерон, карацемід, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубіцину гідрохлорид, карзелезин, цедефінгол, целекоксиб, хлорамбуцил, циролеміцин, цисплатин, кладрибін, криснатолу мезилат, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцину гідрохлорид, децитабін, дексормаплатин, дезагуанін, дезагуаніну мезилат, діазиквон, доцетаксел, доксорубіцин, доксорубіцину гідрохлорид, дролоксифен, дролоксифену цитрат, дромостанолону пропіонат, дуазоміцин, едатрексат, ефлорнітину гідрохлорид, елсамітруцин, енлоплатин, енпромат, епіпропідин, епірубіцину гідрохлорид, ербулозол, езорубіцину гідрохлорид, естрамустин, естрамустину фосфат натрію, етанідазол, етопозид, етопозид фосфат, етоприн, фадразолу гідрохлорид, фазарабін, фенретинід, флоксуридин, флударабіну фосфат, фторурацил, флуроцитабін, фосквідон, фостріцин натрію, гемцитабін, гемцитабіну гідрохлорид, гідроксисечовину, ідарубіцину гідрохлорид, іфосфамід, ілмофозин, іпроплатин, іринотекан, іринотекану гідрохлорид, ланреотиду ацетат, летрозол, лейпроліду ацетат, ліарозолу гідрохлорид, лометрексол натрію, ломустин, лозоксантрону гідрохлорид, мазопрокол, маїтанзин, мехлоретаміну гідрохлорид, мегестролу ацетат, меленгестролу ацетат, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метотрексат натрію, метоприн, метуредепу, мітиндомід, мітокарцин, мітокромін, мітогілін, мітомалцин, мітоміцин, мітоспер, мітотан, мітоксантрону гідрохлорид, мікофенолову кислоту, нокодазол, ногаламіцин, ормаплатин, оксисуран, паклітаксел, пегаспаргазу, пеліоміцин, пентамустин, пепломіцину сульфат, перфосфамід, піпоброман, піпосульфан, піроксантрону гідрохлорид, плікаміцин, пломестан, порфімер натрію, порфіроміцин, преднімустин, прокарбазину гідрохлорид, пуроміцин, пуроміцину гідрохлорид, піразофурин, рибоприн, сафінгол, сафінголу гідрохлорид, семустин, симтразен, спарфозат натрію, спарсоміцин, спірогерманію гідрохлорид, спіромустин, спіроплатин, стрептонігрин, стрептозоцин, сулофенур, талізоміцин, текогалан натрію, таксотер, тегафур, телоксантрону гідрохлорид, темопорфін, теніпозид, тероксирон, тестолактон, тіаміприн, тіогуанін, тіотепу, тіазофурин, тирапазамін, тореміфену цитрат, трестолону ацетат, трицирибіну фосфат, триметрексат, триметрексату глюкуронат, трипторелін, тубулозолу гідрохлорид, урацил іприт, уредепу, вапреотид, вертепорфін, вінбластину сульфат, вінкристину сульфат, віндезин, віндезину сульфат, вінепідину сульфат, вінгліцинату сульфат, вінлейрозину сульфат, вінорелбіну тартрат, вінрозидину сульфат, вінзолідину сульфат, ворозол, зеніплатин, зиностатин і зорубіцину гідрохлорид. Інші додаткові активні агенти включають, як необмежуючі приклади, 20-епі-1,25 27 UA 107783 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідроксивітамін D3; 5-етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезін; алдеслейкін; антагоністи ALL-TK; алтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінову кислоту; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст D; антагоніст G; антарелікс; антидорсалізуючий морфогенетичний білок-1; антиандроген, у випадку карциноми простати; антиестроген; антинеопластон; антисенсові олігонуклеотиди; афідиколіну гліцинат; модулятори гена апоптозу; регулятори апоптозу; апуринову кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргінін-дезаміназу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину III; баланол; батимастат; антагоністи BCR/ABL; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; бета-лактамні похідні; бета-алетин; бетакламіцин B; бетулінову кислоту; інгібітор ОФРФ (bFGF, основний фактор росту фібробластів); бікалутамід; бізантрен; бісазиридинілспермін; біснафид; бістратен A; бізелезін; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіоніну сульфоксимін; кальціпотриол; калфостин C; похідні камптотецину; капецитабін; амінотриазол-карбоксамід; карбоксіамідотриазол; CaRest M3; CARN 700; інгібітор, що походить з хряща; карзелезин; інгібітори казеїн-кінази (ICOS); кастаноспермін; цекропін B; цетрореликс; хлорини; хлорхіноксаліну сульфамід; цикапрост; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин A; колісміцин B; комбретастатин A4; аналоги комбретастатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину A; курацин A; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабіну окфосфат; цитолітичний фактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін B; деслорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазикуон; дидемнін B; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5-азацитидин; дигідротаксол; діоксаміцин; дифенілспіромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубіцин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин SA; ебселен; екомустин; еделфозин; едреколомаб; ефлорнітин; елемен; емітефур; епірубіцин; епристерид; аналог естрамустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогену; етанідазол; етопозиду фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флезеластин; флуастерон; флударабін; фтордауноруніцину гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фостріцин; фотемустин; гадолінію тексафірин; галію нітрат; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори желатинази; гемцитабін; інгібітори глутатіону; гепсульфам; херегулін; гексаметилену бісацетамід; гіперицин; ібандронову кислоту; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофозин; іломастат; іматиніб (Gleevec®), іміквімод; імуностимулюючі пептиди; інгібітор рецептора інсуліноподібного фактора росту-1; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерлейкіни; іобенгуан; йододоксорубіцин; 4-іпомеанол; іропласт; ірсогладін; ізобенгазол; ізогомогалікондрин B; ітасетрон; ясплакінолід; кахалалід F; ламеларін-N триацетат; ланреотид; лейнаміцин; ленограстим; лентинану сульфат; лептолстатин; летрозол; інгібуючий фактор лейкозу; альфа-інтерферон лейкоциту; лейпролід + естроген + прогестерон; лейпрорелін; левамізол; ліарозол; аналог лінійного поліаміну; ліпофільний дисахарид-пептид; ліпофільні сполуки платини; лісоклинамід 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; локсорибін; луртотекан; лютецію тексафірин; лізофулін; лізуючі пептиди; майтансин; маностатин A; маримастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матриксної металопротеїнази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназу; метоклопрамід; інгібітор МІФ (MIF, фактор, що інгібує міграцію макрофагів); міфепристон; мілтефозин; міримостин; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; мітотоксин фактор росту фібробластів-сапорин; мітоксантрон; мофаротен; молграмостин; Ербітукс, людський хоріонгонадотропін; монофосфорилований ліпід A + стрептокіназа міобактеріальної клітинної стінки; мопідамол; іпритовий протираковий агент; мікапероксид B; екстракт міобактеріальної клітинної стінки; міріапорон; N-ацетилдиналін; N-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксон + пентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; нерідронову кислоту; нілутамід; нісамуцин; модулятори оксиду азоту; нітроксидний антиоксидант; нітрулін; облімерсен (Genasense®); O6-бензилгуанін; октреотид; окіценон; олігонуклеотиди; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральний цитокіновий індуктор; ормаплатин; осатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітаксел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; палауамін; пальмітоїлризоксин; памідронову кислоту; панакситріол; паноміфен; парабактин; пазеліптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентосану полісульфат натрію; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; периліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпіну гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин A; плацетин B; інгібітор активатора плазміногену; комплекс платини; сполуки платини; комплекс платина-триамін; порфімер натрію; порфіроміцин; преднізон; пропілбіс-акридон; простагландін J2; інгібітори протеосоми; імуномодулятор на основі білка А; інгібітор протеїнкінази C; інгібітори протеїнкінази C, мікроводоростей; інгібітори тирозинової 28