Сульфонілетилфосфородіамідати, призначені для застосування при лікуванні раку

1. Сполука сульфонілетилфосфородіамідату формули А, формули В або формули С: O R N R P O R O R N N R R P O R N N R R1 SO2 O R R SO2 P O R N R R2 O2S SO2 A R P O R N R C B , у якій: кожний R незалежно означає водень, С1-С6алкіл або -СН2СН2Х, де кожний X незалежно означає Сl, Вr, С1-С6алкансульфонілоксигрупу, галоген-С1С6алкансульфонілоксигрупу або бензолсульфонілоксигрупу, яка необов'язково містить до 3 замісників, вибраних з групи, яка включає галоген, С1С3алкіл, галоген-С1-С3алкіл, С1-С3алкілоксигрупу й галоген-С1-С3алкілоксигрупу, за умови, що принаймні два R у кожній фосфородіамідатній групі означають -СН2СН2Х; R1 означає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл; і R2 означає необов'язково заміщений алкандіїл, необов'язково заміщений гетероалкандіїл, необов'язково заміщений арендіїл, необов'язково заміщений арендіалкіл, необов'язково заміщений гетероарендіїл або необов'язково заміщений гетероарендіалкіл, або її сіль. 2. Сполука за п.1, у якій кожний R означає СН2СН2Х. 3. Сполука за п.2, у якій кожний X означає Сl, Вr, метансульфонілоксигрупу, трифторметансульфо C2 N R O O R (13) R R N 88468 P (11) N UA O R (19) (21) a200613290 (22) 20.05.2005 (24) 26.10.2009 (86) PCT/US2005/017880, 20.05.2005 (31) 60/573,532 (32) 21.05.2004 (33) US (31) 60/588,436 (32) 16.07.2004 (33) US (46) 26.10.2009, Бюл.№ 20, 2009 р. (72) АЛЛЕН ДЕВІД Р., US, МА ВЕНЬЛІ, US, ПІТЕРСОН БРАЙАН Т., US, РОБІНСОН ЛУІЗ, GB/US, ШОУ СТІВЕН Р., US, ШІ СОНЮАНЬ, US, САЙМОН РЕЙНА ДЖ., US, ВЕБЕР КЕВІН Т., US, ВІК МАЙКЛ М., US (73) ТЕЛІК, ІНК., US (56) JAIN M ET AL: "Sulfonyl-containing aldophosphamide analogues as novel anticancer prodrugs targeted against cyclophosphamideresistant tumor cell lines." JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, no. 15, 15 July 2004 (2004-0715), pages 3843-3852, XP002354374 ISSN: 00222623 ROSARIO L A ET AL: "Cellular response to a glutathione S-transferase P1-1 activated prodrug." MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 58, no. 1, July 2000 (2000-07), pages 167-174, XP002354375 ISSN: 0026-895X cited in the application SATYAM A ET AL: "Design, Synthesis, and Evaluation of Latent Alkylating Agents activated by Glutathione S-Transferase" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 39, 1996, pages 1736-1747, XP002351413 ISSN: 0022-2623 CIACCIO P J ET AL: "Modulation of detoxification gene expression in human colon HT29 cells by glutathione-S-transferase inhibitors" MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 48, no. 4, 1 October 1995 (1995-10-01), pages 639-647, XP000601686 ISSN: 0026-895X WO 9509866 A 13.04.1995 WO9509865 A 13.04.1995 LYTTLE M H ET AL: "Glutathione-S-transferase activates novel Alkylating Agents" JOURNAL OF 2 3 нілоксигрупу, бензолсульфонілоксигрупу або 4толуолсульфонілоксигрупу. 4. Сполука за п.3, у якій кожний X означає Сl. 5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка є сполукою формули А або її сіллю. 6. Сполука за п.5, у якій R1 заміщений однією або більшою кількістю груп, які збільшують розчинність сполуки в порівнянні зі сполукою, не заміщеною у такий спосіб. 7. Сполука за п.5 або 6, у якій R1 означає необов'язково заміщений алкіл. 8. Сполука за п.5, у якій R1 означає залишок необов'язково захищеної тіоламінокислоти або зміненої тіоламінокислоти. 9. Сполука за п.5, у якій R1 означає залишок необов'язково зміненої 2-меркаптооцтової кислоти або 3-меркаптопропіонову кислоту. 10. Сполука за п.7, у якій R1 означає алкіл, заміщений 1 або 3 групами, які збільшують розчинність сполуки в порівнянні зі сполукою, не заміщеною у такий спосіб. 11. Сполука за п.10, у якій R1 означає алкіл, заміщений 1 або 3 групами, які вибрані з гідрокси, карбокси, сульфо, аміно, четвертинного амонію, фосфіно та четвертинного фосфонію. 12. Сполука за п.5 або 6, у якій R1 означає необов'язково заміщений арилалкіл. 13. Сполука за п.12, у якій R1 означає необов'язково заміщений бензил. 14. Сполука за п.1, яка вибрана із групи, яка включає: [2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфонілбутан, N-метил-2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]ацетамід, N-{2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]ацетил}-Lфенілаланін, N-[2-(4-морфоліно)етил]-2-[[2[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]ацетамід, 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]-Lаланін, a -[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]толуол, a -[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]-4{[4-(2-теноїл)-1-піперазиніл]карбоніл}толуол, a -[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]-4[(етоксикарбонілметил)амінокарбоніл]толуол, і 2-[[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]метил]тіо фен і їх солі. 15. Сполука за п.14, яка є N-метил-2-[[2-[[біс[біс(2хлоре 88468 4 тил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]ацетамідо м. 16. Сполука за п.14, яка є 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]оксі]етил]сульфоніл]-Lаланіном або його сіллю. 17. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка є сполукою формули В або її сіллю. 18. Сполука за п.17, у якій R2 заміщений однією або більшою кількістю груп, які збільшують розчинність сполуки в порівнянні зі сполукою, не заміщеною у такий спосіб. 19. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка є сполукою формули С або її сіллю. 20. Сполука за будь-яким з пп.1-19 для застосування при лікуванні раку. 21. Фармацевтична композиція для застосування при лікуванні раку, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-19 та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 22. Спосіб лікування раку в людини, який включає введення людині сполуки за будь-яким з пп.1-19 або фармацевтичної композиції за п.21. 23. Спосіб одержання сполуки формули А, формули В або формули С: O R N R P O R O R N N R R P O R N N R R1 SO2 O R R SO2 P O R N R R2 SO2 O2S A O R N P R R N R O O R N R P O R N R C B , у якій: кожний R незалежно означає водень, С1-С6алкіл або -СН2СН2Х, де кожний X незалежно означає Сl, Вr, С1-С6алкансульфонілоксигрупу, галоген-С1С6алкансульфонілоксигрупу або бензолсульфонілоксигрупу, яка необов'язково містить до 3 замісників, вибраних з групи, яка включає галоген, С1С3алкіл, галоген-С1-С3алкіл, С1-С3алкілоксигрупу або галоген-С1-С3алкілоксигрупу, за умови, що принаймні два R у кожній фосфородіамідатній групі означають -СН2СН2Х; R1 означає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл; і R2 означає необов'язково заміщений алкандіїл, необов'язково заміщений гетероалкандіїл, необов'язково заміщений арендіїл, необов'язково заміщений арендіалкіл, необов'язково заміщений гетероарендіїл або необов'язково заміщений гетероарендіалкіл, або її солі, який включає окислення відповідної сполуки формули АА, формули ВВ або формули СС: 5 O R N R P O R 88468 O R N N R R P O R N O R R N R S O S R1 P R N R R2 S S AA O R N P R R R O O R N N R P O R N R BB CC , у якій будь-який реакційноздатний фрагмент в R1 або R2 при необхідності захищений від окислення; при необхідності проведення однієї або більшої кількості з наступних операцій: (a) видалення захисної групи із захищеної сполуки формули А, формули В або формули С; 6 (b) перетворення груп R сполуки формули А, формули В або формули С в інші групи R з утворенням іншої сполуки формули А, формули В або формули С; (c) зміну групи R1 сполуки формули А або групи R2 сполуки формули В за допомогою методик синтезу, які самі по собі відомі, з утворенням іншої сполуки формули А або формули В; (d) одержання солі сполуки формули А, формули В або формули С; (e) перетворення солі сполуки формули А, формули В або формули С в іншу сіль формули А, формули В або формули С; і (f) перетворення солі сполуки формули А, формули В або формули С у несольову форму сполуки формули А, формули В або формули С. Даний винахід стосується сульфонілетил- і тіоетилфосфородіамідатів, препаратів, які їх містять, їх застосування у фармацевтиці й їх одержання й проміжних продуктів для їх одержання. У патенті US №5556942 [і публікації РСТ № WO 95/09865] розкриті сполуки формули і їх аміди, складні ефіри й солі, де: L означає електроноакцепторну відщеплювану групу; Sx означає -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=NH)-, S(=O)(=NH)-, -S+(С1-С6алкіл)-, -Se(=O)-, -Se(=O)2-, Se(=NH)- або -Se(=O)(=NH)- або означає -О-С(=О)або -HN-C(=O)-; кожний R1, R2 і R3 незалежно означає Η або замісник, який не має заважаючої дії; n дорівнює 0, 1 або 2; Υ вибраний із групи, яка включає де m дорівнює 1 або 2; і ААc означає амінокислоту, зв'язану з іншою частиною сполуки пептидним зв'язком. Стверджується, що ці сполуки застосовні як лікарські засоби для селективного лікування тканинмішеней, які містять сумісні GST ізоферменти, і одночасно підвищують вміст клітин-попередників GM у кістковому мозку. Розкриті варіанти значень L включають такі, які приводять до утворення лікарських засобів, які є цитотоксичними по відношенню до небажаних клітин, включаючи фосфороамідат- і фосфородіамідатіприти. Одна зі сполук описується формулою Вона вказана в патенті, як TER 286, і названа, як g-глутаміл-α-аміно-β-((2-етил-N,N,N,N-тетра(2'хлор)етилфосфороамідат)сульфоніл)пропіоніл(R)-(-)-фенілгліцин. Ця сполука, пізніше позначена, як TLK286, має назву CAS (база даних журналу Chemical Abstracts) L-g-глутаміл-3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Lаланіл-2-феніл-(2R)-гліцин. Для нейтральної форми сполуки запропонована міжнародна непатентована назва, канфосфамід; і для молекулярної солі із хлористоводневою кислотою в СІЛА прийнята назва канфосфамідгідрохлорид. Канфосфамід і його солі є протираковими сполуками, які активуються при впливі GST P1-1 і GST А1-1 і виділяють цитотоксичний фосфородіамідатіпритний фрагмент. In vitro показано, що канфосфамід є більш активним стосовно клітин лінії М6709 карциноми ободової кишки людини, вибраної внаслідок резистентності стосовно доксорубіцину, і клітин лінії MCF-7 карциноми молочної залози людини, вибраної внаслідок резистентності стосовно циклофосфаміду, які понадекспресують GST Ρ1-1, ніж стосовно їх батьківських ліній клітин; і для мишиних ксеротрансплантатів М7609, у яких за допомогою генної інженерії утворені великі, середні й низькі рівні GST Ρ1-1, активність канфосфамідгідрохлориду позитивно корелює з рівнем GST P1-1 (Morgan et al., Cancer Res., 58: 2568 (1998)). Зараз у багатьох клінічних досліджень вивчається застосовність ι канфосфамідгідрохлориду для лікування раку яєчника, молочної залози, недрібноклітинного раку легень і колоректального раку. Виявлено, що при його використанні як єди 7 ного препарату проявляється значна протипухлинна активність і поліпшується виживаності пацієнтів, які страждають від недрібноклітинного раку легень і раком яєчника, і при його використанні як єдиного препарату проявляється протипухлинна активність при колоректальному раці й раці молочної залози. Дані, отримані in vitro для культур клітин і за допомогою біопсії пухлин, показали, що застосування канфосфаміду не приводить до перехресної резистентності по відношенню до сполук платини, паклітакселу й доксорубіцину (Rosario et al., Моl. Pharmacol, 58: 167 (2000)), а також гемцитабіну. У пацієнтів, яких лікували канфосфамідгідрохлоридом, спостерігається дуже низька частота клінічно значимої гематологічної токсичності. В публікації РСТ №WO 95/09865 також розкриті проміжні продукти, які являють собою сполуки формули і їх аміди, складні ефіри й солі, де: L означає електроноакцепторну відщеплювану групу; S+ означає S або Se; S* означає -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=NH)-, S(=O)(=NH)-, -S+(С1-С6алкіл)-, -Se(=O)-, -Se(=O)2-, Se(=NH)- або -Se(=O)(=NH)- або означає -О-С(=О)або -HN-C(=O)-; кожний R1, R2 і R3 незалежно означає Η або замісник, який не має заважаючої дії; n дорівнює 0, 1 або 2; Υ вибраний із групи, яка включає де m дорівнює 1 або 2; і ААc означає амінокислоту, зв'язану з іншою частиною сполуки пептидним зв'язком. У патенті US №6506739 [і публікації РСТ №WO 01/83496] розкриті сполуки формули у якій: X означає атом галогену; Q означає О, S або ΝΗ; і R означає водень, необов'язково заміщений нижч. алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил або означає R'CO-, R'NHCO-, R'SO2- aбo R'NHSO2-, 88468 8 де R' означає водень, необов'язково заміщений нижч. алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; або R-Q спільно означають хлор; і їх солі. Стверджують, що ці сполуки є протипухлинними засобами. Бажано розробити інші протиракові лікарські засоби, які мають ефективність й безпеку, настільки ж хороші або кращі, ніж канфосфамід і інші сполуки, вказані в патенті US №5556942. У першому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули А, В і С: у якій: кожний R незалежно означає водень, С1С6алкіл або -СН2СН2Х, де кожний X незалежно означає СІ, Вк, С1-С6алкансульфонілоксигрупу, галоген-С1-С6алкансульфонілоксигрупу або бензолсульфонілоксигрупу, яка необов'язково містить до 3 замісників, вибраних групи, яка включає галоген, С1-С3алкіл, галоген-С1-С3алкіл, С1С3алкілоксигрупу або галоген-С1-С3алкілоксигрупу, за умови, що принаймні два R у кожній фосфородіамідатній групі означають -СН2СН2Х; R1 означає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл; і R2 означає необов'язково заміщений алкандіїл, необов'язково заміщений гетероалкандіїл, необов'язково заміщений арендіїл, необов'язково заміщений арендіалкіл, необов'язково заміщений гетероарендіїл або необов'язково заміщений гетероарендіалкіл, і їх солям. У другому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуку першого варіанту здійснення даного винаходу. У третьому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполук першого варіанту здійснення даного винаходу для приготування лікарських засобів, призначених для лікування раку; і способів лікування раку шляхом введення сполуки першого варіанту здійснення даного винаходу або фармацевтичної композиції другого варіанту здійснення даного винаходу; окремо або в комбінації з іншими протираковими засобами. У четвертому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули ВВ і СС: 9 у якій: кожний R незалежно означає водень, С1С6алкіл або -СН2СН2Х, де кожний X незалежно означає СІ, Вr, С1-С6алкансульфонілоксигрупу, галоген-С1-С6алкансульфонілоксигрупу або бензолсульфонілоксигрупу, яка необов'язково містить до 3 замісників, вибраних групи, яка включає галоген, С1-С3алкіл, галоген-С1-С3алкіл, С1С3алкілоксигрупу або галоген-С1-С3алкілоксигрупу, за умови, що принаймні два R у кожній фосфородіамідатній групі означають -СН2СН2Х; R1 означає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл; і R2 означає необов'язково заміщений алкандіїл, необов'язково заміщений гетероалкандіїл, необов'язково заміщений арендіїл, необов'язково заміщений арендіалкіл, необов'язково заміщений гетероарендіїл або необов'язково заміщений гетероарендіалкіл, і їх солям. У п'ятому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуку четвертого варіанту здійснення даного винаходу. У шостому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполук четвертого варіанту здійснення даного винаходу для приготування лікарських засобів, призначених для лікування раку; і способів лікування раку шляхом введення сполуки четвертого варіанту здійснення даного винаходу або фармацевтичної композиції п'ятого варіанту здійснення даного винаходу; окремо або в комбінації з іншими протираковими засобами. У сьомому варіанті здійснення даний винахід стосується способів одержання сполук першого й четвертого варіанту здійснення даного винаходу. Сполуки першого варіанту здійснення даного винаходу легко одержують зі сполук четвертого варіанту здійснення даного винаходу. Визначення "Алкіл" означає одновалентну групу, утворену з насиченого або ненасиченого (але не ароматично ненасиченого) С1-С10вуглеводню, який може бути лінійним або розгалуженим, або циклічним, шляхом видалення одного атома водню від атома вуглецю. Прикладами є метил, етил, пропіл, 1пропеніл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопентил, циклопе 88468 10 нтен-1-іл, циплопропілметил, циклогексил і циклогексилметил. Типовими є насичені алкіли й С1С6алкіли. Відзначимо, що в даній заявці визначення "алкілу" ширше звичайного визначення й включає групи, які частіше називають "циклоалкілом", "циклоалкілалкілом", "алкенілом" і "алкінілом". "Алкандієніл" означає двовалентну групу, утворену з "алкілу" (відповідно до терміну, визначеного у даному винаході) шляхом видалення другого атома водню від того ж атома вуглецю або іншого атома вуглецю, переважно - від іншого атома вуглецю. Прикладами є 1,2-етандіїл, бут-2ен-1,4-діїл, 1,5-пентандіїл і 1,4-циклогександіїл. "Заміщений алкіл" означає алкіл, який містить як замісники до 3 атомів галогенів і/або до 3 замісників, вибраних із групи, яка включає -CN, -NO2, OR, -SR, -COR, -OC(O)R, -C(O)OR, -NR2, -NR3+X, PR2, -PR3+X", -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -CONR2, -NRCOR і -NRC(O)OR, де кожний R незалежно означає водень, необов'язково R'заміщений алкіл, необов'язково R'-заміщений гетероалкіл, необов'язково R'-заміщений арил, необов'язково R'-заміщений гетероарил, необов'язково R'-заміщений арилалкіл або необов'язково R'заміщений гетероарилалкіл і кожний R' незалежно означає 1-3 замісники, вибраних із групи, яка включає, -CN, -NO2, -ОН, С1-С3алкіл, С1С3алкілоксигрупу, -SH, -NH2 або -С(О)Оалкіл (переважно - 1-3 замісники, вибраних із групи, яка включає, -CN, -NO2, -ОН, С1-С3алкіл, С1С3алкілоксигрупу, -SH і -NH2), або дві групи R утворюють 4-або 5-членний необов'язково R'заміщений алкандіїл або необов'язково R'заміщений гетероалкандіїл і X означає галоген. Так, наприклад, заміщені алкільні групи включають такі групи, як трифторметил, 3-хлорпропіл і 2морфоліноетил. Заміщені алкільні групи також включають залишки (тобто всі за винятком тіольних) меркаптоамінокислот, такі як цистеїн, гомоцистеїн і пеніциламін і їх складних ефірів і амідів, отриманих реакцією за карбоксигрупою, і амідів і сульфонамідів, отриманих реакцією за аміногрупою, такі як N-захищені форми й складні ефіри, у яких одним замісником є -COOR і іншим замісником є -NH2 або -NRC(O)OR. "Заміщений алкандіїл" означає алкандіїл, заміщений способом, описаним вище для алкілу. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також включають сполуки, у яких будьякий неароматичний амін, що містить 1 або 2 атоми водню, захищений захисною групою аміногрупи R*OC(O)-, такою як трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, флуоренілметоксикарбоніл, і інші аналогічні звичайні утворюючі карбамат захисні групи. Термін "заміщений алкіл" спеціально виключає дипептиди й вищі пептиди на основі цистеїну (тобто, коли "заміщений алкіл" зв'язаний із сульфонілетилфосфородіамідатним фрагментом молекули через цистеїновий атом сірки) і їх складні ефіри, аміди й складні ефіри/аміди. "Змінений" стосується перетворення реакційноздатного замісника в інший, звичайно більш складний замісник, такому як перетворення аміногрупи в амідну або сульфонамідну групу, карбоксигрупи в складноефірну або амідну, гідроксигрупи в складноефірну й перетворення амідної або сульфонамідної групи, 11 яка містить біля атома азоту один або більшу кількість атомів водню, у групу, у якій один або більша кількість цих атомів водню замінені на необов'язково заміщену алкільну, гетероалкільну, арильну, гетероарильну, арилалкільну або гетероарилалкільну групу. "Захист" має звичайне прийняте в органічному синтезі значення, а саме, тимчасове перетворення реакційноздатного замісника в замісник, який є нереакційноздатним при умовах проведення необхідної реакції (реакцій); таких як захист аміногрупи шляхом її перетворення в карбаматну, як це вказано вище. "Гетероалкіл" означає алкіл, у якому від 1 до 3 атомів вуглецю замінені на О, S або NR (де R означає Η або С1-С3алкіл, необов'язково заміщений галогеном або гідроксигрупою), включаючи лінійні групи, такі як 3-оксапентил; моноциклічні кільця, які містять 5 або 6 кільцевих атомів, такі як 2-тетрагідрофураніл, 2-піролідиніл, 3-піперидиніл, 2-піперазиніл, 4-метил-1-піперазиніл, 4дигідропіраніл і 3-морфолініл; і такі групи, як тетрагідрофуран-2-ілметил і піперидин-3-ілетил. "Гетероалкандіїл" означає двовалентну групу, утворену з гетероалкілу шляхом видалення другого атома водню, таку як 3-оксапентан-1,5-діїл. Гетероалкільні й гетероалкандіїльні групи також включають такі групи, у яких кільцевий атом азоту окислений з утворенням N-оксиду. "Циклоаміногрупа" означає циклічний гетероалкіл, який містить від 5 до 7 кільцевих атомів, що містить атом азоту, за допомогою якого ця група зв'язана з іншою частиною молекули, частиною якої вона є, і необов'язково містить ще один кільцевий гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і NR(fle R означає Η або Сі-С3алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідроксигрупою або 1 або 2 фенільними групами). 4-Метил-1-піперазиніл, 4-(2-гідроксіетил)-1піперазиніл, 4-(дифенілметил)-1-піперазиніл і 4морфолініл є прикладами циклоаміногруп.Сполуки, запропоновані в даному винаході, також включають сполуки, у яких будь-яка наявна група -NR2 замінена на циклоаміногрупу. "Заміщений гетероалкіл" і "заміщений гетероалкандіїл" означає гетероалкіл і гетероалкандіїл, заміщений способом, описаним вище для заміщеного алкілу. "Арил" означає одновалентну групу, утворену з ароматичного вуглеводню, який містить від 6 до 14 кільцевих атомів, шляхом видалення одного атома водню від атома вуглецю, яка є моноциклічною (наприклад, феніл), конденсованою поліциклічною, наприклад, конденсованою біциклічною (наприклад, нафтил) або зв'язаною поліциклічною, наприклад, зв'язаною біциклічною (наприклад, біфеніліл). "Арендіїл" означає двовалентну групу, утворену з арилу шляхом видалення другого атома водню від атома вуглецю, таку як 1,4бензолдіїл, 1,5-нафталіндіїл і біфеніл-4,4'-діїл. Переважним арилом є феніл і переважним арендіїлом є бензолдіїл (будь-який ізомер). "Заміщений арил" означає арил, який містить до 3 замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, -CN, -NO2, -OR, необов'язково галогензаміщений С1-С3алкіл, необов'язково галогензаміщений С1-С3алкілоксигрупу, -SR, -COR, -OC(O)R, 88468 12 C(O)OR, -NR2, -NR3+Х-, -PR2, -PR3+X-, -SO2OR, OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -CONR2, -NRCOR і NRC(O)OR, де кожний R означає водень, необов'язково R'-заміщений алкіл, необов'язково R'заміщений гетероалкіл, необов'язково R'заміщений арил, необов'язково R'-заміщений гетероарил, необов'язково R'-заміщений арилалкіл або необов'язково R'-заміщений гетероарилалкіл (переважно - водень або необов'язково R'-заміщений алкіл) і кожний R' незалежно означає 1-3 замісники, вибраних із групи, яка включає галоген, -CN, NO2, -OH, С1-С3алкіл, С1-С3алкілоксигрупу, -SH, NH2 і -С(О)Оалкіл (переважно - галоген, -CN, -NO2, -ОН, С1-С3алкіл, С1-С3алкілоксигрупу, -SH і -NH2), або дві групи R утворюють 4-або 5-членний необов'язково R'-заміщений алкандіїл або необов'язково R'-заміщений гетероалкандіїл і X означає галоген. Два сусідні замісники також можуть утворити метилендіоксигрупу або етилендіоксигрупу. Заміщені арильні групи включають арильні групи, яка містять до 3 замісників, вибраних із групи, яка включає галоген, -CN, -NO2, -ОН, необов'язково галогензаміщений С1-С3алкіл, необов'язково галогензаміщену С1-С3алкілоксигрупу, -SH і -NH2, наприклад, феніл, заміщений вказаним чином. "Заміщений арендіїл" означає арендіїл, заміщений способом, описаним вище для арилу. Переважними заміщеними арилами є заміщені феніли. "Арилалкіл" означає алкіл, заміщений арилом, такий як бензил і фенетил. Переважним арилалкілом є бензил. "Арендіалкіл" означає два алкіли, спільно заміщені арендіїлом, такий як бензол-1,4диметил. Переважним арендіалкілом є бензолдиметил (будь-який ізомер). "Заміщений арилалкіл" означає арилалкіл, у якому арил і/або алкіл заміщені способом, описаним вище для заміщеного арилу й заміщеного алкілу; і "заміщений арендіалкіл" означає арендіалкіл у якому одна або більша кількість із груп (арендіїлу й двох алкілів) заміщені способом, описаним вище для заміщеного арендіїлу й заміщеного алкілу. Переважними заміщеними арилалкілами є заміщені бензили; і переважними заміщеними арендіалкілами є заміщені бензолдиметили. "Галоген" означає F, СІ або Вr. "Гетероарил" означає арил, у якому від 1 до 4 (переважно - від 1 до 3) кільцевих атомів вуглецю замінені на О, S, N або NR (де R означає Η або С1С3алкіл), переважно - О, S або NR, включаючи моноциклічні групи, які містять 5 або 6 кільцевих атомів, такі як фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, імідазоліл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл і т.п., і біциклічні групи, такі як бензотіазоліл, пуриніл і бензімідазоліл. Моноциклічні кільця є переважними. "Гетероарендіїл" означає двовалентну групу, утворену з гетероарилу шляхом видалення другого атома водню від атома вуглецю. Гетероарильні й гетероарендіїльні групи також включають групи, у яких кільцевий атом азоту окислений з утворенням N-оксиду. "Заміщений гетероарил" і "заміщений гетероарендіїл" означає гетероарил і гетероарендіїл, заміщений способом, описаним вище для заміщеного арилу. 13 "Гетероарилалкіл" означає алкіл, заміщений гетероарилом, такий як 2,5-фуранілдіетил. "Гетероарендилалкіл" означає два алкіли, спільно заміщені гетероарендіїлом, такий як 2,5фуранілдіетил. "Заміщений гетероарилалкіл" і "заміщений гетероарендіалкіл" означає гетероарилалкіл і гетероарендіалкіл, заміщений способом, описаним вище для заміщеного алкілу й заміщеного арендіалкілу. "Солі" описані в розділі за назвою "Сполуки, запропоновані в даному винаході". "Терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість, яка при введенні людині для лікування раку достатня для ефективного лікування раку. "Лікування" раку в людини включає одну або більшу кількість із наступних дій: (1) обмеження/пригнічення росту раку, тобто обмеження/зупинку його розвитку, (2) зменшення/попередження поширення раку, тобто зменшення/попередження метастазів, (3) ослаблення раку, тобто забезпечення ремісії раку, (4) зменшення/попередження рецидиву раку, і (5) полегшення симптомів раку. "Комбінована терапія" означає введення сполуки першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу й застосування іншої протиракової терапії під час проведення хіміотерапії раку. Така комбінована терапія може включати введення сполуки першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу, проведене до, під час і/або після застосування іншої протиракової терапії. Введення сполуки першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу може бути відділене за часом від застосування іншої протиракової терапії періодом, що становить до декількох тижнів, і може передувати йому або здійснюватися за ним, але найчастіше введення сполуки першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу буде супроводжувати принаймні одну іншу протиракову терапію (таку як введення однієї дози хіміотерапевтичного засобу, засобу спрямованої молекулярної терапії, засобу біологічної терапії або проведення променевої терапії) протягом до 48год., а найчастіше - протягом менше 24год. "Друга протиракова терапія" означає терапію раку, яка не є терапією за допомогою сполуки першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу. Така "друга протиракова терапія" включають хіміотерапію, спрямовану молекулярну терапію, біологічну терапію й променеву терапію. Ці варіанти терапії застосовуються як монотерапія або при комбінованій терапії. Хіміотерапевтичні засоби включають: алкілувальні засоби, включаючи: алкілсульфонати, такі як бусульфан, похідні етиленіміну, такі як тіотепа, азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, циклофосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мелфалан і урамустин, нітрозосечовини, такі як кармустин, ломустин і стрептозоцин, тіазени, такі як дакарбазин, прокарбазин і темозоламід, і і сполуки платини, такі як цисплатин, 88468 14 карбоплатин, оксаліплатин, сатраплатин і пикоплатин; антиметаболіти, включаючи: антифолати, такі як метотрексат, перметрексед, ралтітрексед і триметрексат, аналоги пурину, такі як кладрибін, хлордезоксіаденозин, клофарабін, флударабін, ι меркаптопурин, пентостатин і тіогуанін, аналоги піримідину, такі як азацитидин, капецитабін, цитарабін, едатрексат, флоксуридин, фторурацил, гемцитабін і троксацитабін; натуральні засоби, включаючи: протипухлинні антибіотики, такі як блеоміцин, дактиноміцин, мітраміцин, мітоміцин, мітоксантрон, порфіроміцин, і антрацикліни, такі як адунорубіцин (включаючи ліпосомний адунорубіцин), доксорубіцин (включаючи ліпосомний доксорубіцин), епірубіцин, ідарубіцин і валрубіцин, ферменти, такі як L-аспарагіназа й ПЕГ-Lаспарагіназа (ПЕГ - поліетиленгліколь), полімерні стабілізатори мікротрубочок, такі як таксани - паклітаксел і доцетаксел, інгібітори мітозу, такі як алкалоїди барвінку вінбластин, вінкристин, віндезин і вінорелбін, інгібітори топоізомерази І, такі як камптотекіни - іринотекан і топотекан, і інгібітори топоізомерази II, такі як амсакрин, етопозид і теніпозид; гормони й антагоністи гормонів, включаючи: андрогени, такі як флоуксиместерон і тестолактон, антиандрогени, такі як бікалутамод, ципротерон, флутамід і нилутамід інгібітори ароматази, такі як аміноглутетімід, анастрозол, ексеместан, форместан і летрозол, кортикостероїди, такі як дексаметазон і преднізон, естрогени, такі як діетилстильбестрол, антиестрогени, такі як фулвестрант, ралоксифен, тамоксифен і тореміфін, агоністи й антагоністи рилізинг-фактора лютеінізуючого гормону, такі як бусерелін, госерелін, лейпролід і трипторелін, прогестини, такі як медроксипрогестеронацетат і мегестролацетат, і тиреоїдні гормони, такі як левотироксин і ліотиронін; і різні засоби, включаючи алтретамін, триоксид миш'яку, нітрат галію, гідроксисечовину, левамізол, мітотан, октреотид, прокарбазин, сурамін, талідомід, леналідомід, фотодинамічні сполуки, такі як метоксален і sodium porfimer (раніше застосовувалася назва фотофрін), і інгібітори протеосоми, такі як бортезоміб. Засоби спрямованої молекулярної терапії включають: функціональні терапевтичні засоби, включаючи: засоби генної терапії, засоби антисмислової терапії, інгібітори тирозинкінази, такі як ерлотинібгідрохлорид, гефітиніб, іматинібмезилат і семаксаніб, і модулятори експресії генів, такі як ретиноїди й рексиноїди, наприклад, адапален, 15 бексаротен, транс-ретиноєва кислота, 9-цисретиноєва кислота й N-(4гідроксифеніл)ретинамід; засоби терапії, спрямованої на фенотип, включаючи: моноклональні антитіла, такі як алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, ібритумомаб тіуксетан, ритуксимаб і трастузумаб, iммунотоксини, такі як гемтузубам озогаміцин, 131 радиоиммуноконъюгати, такі як Ітозитумомаб, і протиракові вакцини. Засоби біологічної терапії включають: інтерферони, такі як інтерферон-α2a і інтерферон-α2b, і інтерлейкіни, такі як алдеслейкін, денілейкін дифтитокс і опрелвекін. Додатково до цих засобів, призначених для впливу на ракові клітини, варіанти протиракової терапії включають застосування захисних або додаткових засобів, включаючи: цитозахисні засоби, такі як аміфостин, дексразоксан і месна, фосфонати, такі як памідронат і золедронову кислоту, і стимулюючі фактори, такі як епоетин, дарбеопетин, філграстим, ПЕГ-філграстим і сарграмостим. Режими комбінованої протиракової терапії, з якими можна комбінувати сполуки першого варіанту здійснення даного винаходу, включають всі режими, у яких застосовуються два або більша кількість протиракових препаратів (протиракових засобів), таких як відзначені вище, і/або променева терапія, необов'язково включаючи захисні й додаткові засоби, такі як відзначені вище; і сполука першого або другого варіанту здійснення даного винаходу можна додатково включати у використовувані відомі режими терапії різних типів раку, такі як режими, вказані в таких публікаціях, як Cancer Chemotherapy і Biotherapy: Principles and Practice, 3rd ed. (2001), Chabner and Longo, eds., і Handbook of Cancer Chemotherapy, 6th ed. (2003), Skeel, ed., both from Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.; і режими протиракової терапії, особливо хіміотерапії, наведені в інтернет-сайтах, таких як підтримувані Національним інститутом раку (www.cancer.gov), Американським товариством клінічної онкології (www.asco.org) і Національним співтовариством з комплексного вивчення раку (www.nccn.org). У даній галузі техніки відомі численні комбіновані хіміотерапевтичні режими, такі як комбінації сполук платини з таксанами, наприклад, карбоплатин/паклітаксел, капекцитабін/доцетаксел, "режим Купера", фторурацил-левамізол, фторурациллейковорин, метотрексат-лейковорин і відомі під абревіатурами ABDIC, ABVD, АС, ADIC, АІ, BACOD, ВАСОР, BVCPP, САВО, CAD, САЕ, CAF, CAP, CD, CEC, CF, CHOP, СНОР+ритуксимаб, СІС, CMF, CMFP, CyADIC, CyVADIC, DAC, DVD, FAC, FAC-S, FAM-S, FOLFOX-4, FOLFOX-6, MBACOD, MACOB-B, MAID, MOPP, MVAC, PCV, T-5, VAC, VAD, VAPA, VAP-Cyclo, VAP-II, VBM, VBMCP, VIP, VP і т.п. 88468 16 Комбінації хіміотерапії, спрямованої молекулярної терапії, засобів біологічної терапії й проведення променевої терапії також добре відомі в даній галузі техніки, включаючи засоби, такі як трастузумаб+ паклітаксел, окремо або додатково в комбінації з карбоплатином, призначені для лікування деяких типів раку молочної залози, і багато інших таких режимів, призначені для лікування інших типів раку; і "дублінський режим" і "мічіганський режим", обидва призначені для лікування раку стравоходу, і багато інших таких режимів, призначені для лікування інших типів раку. "Який включає" або "який містить" і їх граматичні варіанти означають включення, а не обмеження, і мається на увазі, що вони вказують на наявність вказаних компонентів, груп, стадій і т.п., а не виключають наявності або додавання інших компонентів, груп, стадій і т.п.Таким чином, "який включає", не означає "складається з", "який складається в основному з" або "який складається тільки з"; і, наприклад, вираз "який включає" сполуку означає, що сполука повинна міститися, але також можуть міститися інші активні інгредієнти та/або інертні наповнювачі. Сполуки, запропоновані в даному винаході У першому варіанті здійснення даний винахід стосується сульфонілетилфосфородіамідатів, сполук формули А, В і С: у якій: кожний R незалежно означає водень, С1С6алкіл або -СН2СН2Х, де кожний X незалежно означає СІ, Вr, С1-С6алкансульфонілоксигрупу, галоген-С1-С6алкансульфонілоксигрупу або бензолсульфонілоксигрупу, яка необов'язково містить до 3 замісників, вибраних групи, яка включає галоген, С1-С3алкіл, галоген-С1-С3алкіл, С1С3алкілоксигрупу або галоген-С1-С3алкілоксигрупу, за умови, що принаймні два R у кожній фосфородіамідатній групі означають -СН2СН2Х; R1 означає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл; і R2 означає необов'язково заміщений алкандіїл, необов'язково заміщений гетероалкандіїл, необов'язково заміщений арендіїл, необов'язково заміщений арендіалкіл, необов'язково заміщений гетероарендіїл або необов'язково заміщений гетероарендіалкіл, і їх солям. 17 У четвертому варіанті здійснення даний винахід стосується тіоетилфосфородіамідатів, сполук формули ВВ і СС: у якій: кожний R незалежно означає водень, С1С6алкіл або -СН2СН2Х, де кожний X незалежно означає СІ, Вr, С1-С6алкансульфонілоксигрупу, галоген-С1-С6алкансульфонілоксигрупу або бензолсульфонілоксигрупу, яка необов'язково містить до 3 замісників, вибраних групи, яка включає галоген, С1-С3алкіл, галоген-С1-С3алкіл, С1С3алкілоксигрупу або галоген-С1-С3алкілоксигрупу, за умови, що принаймні два R у кожній фосфородіамідатній групі означають -СН2СН2Х; R1 означає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероарилалкіл; і R2 означає необов'язково заміщений алкандіїл, необов'язково заміщений гетероалкандіїл, необов'язково заміщений арендіїл, необов'язково заміщений арендіалкіл, необов'язково заміщений гетероарендіїл або необов'язково заміщений гетероарендіалкіл, і їх солям. Солі (наприклад, фармацевтично прийнятні солі) сполук формул А, В, С, ВВ і СС включені в даний винахід і застосовні в композиціях, способах і застосуваннях, описаних у даній заявці (див. публікацію Berge et al., J. Pharm. Scl, 66: 1 (1971), у якій наведений невичерпний перелік фармацевтично прийнятних солей). Ці солі включають солі, які можуть утворюватися, якщо кислотні протони, які містяться, здатні до реакцій з неорганічними або органічними основами. Звичайно вихідну сполуку обробляють надлишком лужного реагенту, такого як гідроксид, карбонат або алкоксил, що містить підходящий катіон. Катіони, такі як Na+, K+, Ca2+, Mg2+ і NH4+, є прикладами катіонів, які містяться у фармацевтично прийнятних солях. Тому підходящі неорганічні основи включають гідроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат натрію й гідроксид натрію. Солі також можна одержати з використанням органічних основ, такі як солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, і циклічних амінів, включаючи ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2диметиламіноетанол, трометамін, лізин, аргінін, гистидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, N-алкілглюкаміни, 88468 18 теобромін, пурини, піперазин, піперидин, Nетилпіперидин і т.п. Якщо сполука першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу містить основну групу, таку як аміногрупа або фосфінова група, то її можна одержати у вигляді молекулярної солі з кислотою. Молекулярні солі сполук з кислотами одержують стандартним способом у підходящому розчиннику з вихідної сполуки й надлишку кислоти, такої як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота (з утворенням сульфатів і бісульфатів), азотна кислота, фосфорна кислота й т.п., і органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, виннокам'яна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, саліцилова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, гексанова кислота, гептанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, молочна кислота, 2-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, 1,2етандисульфонова кислота, 2гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2.]окт-2-ен-1карбонова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, 4,4'-метиленбіс(3-гідрокси-2нафтойна) кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюкуронова кислота, глутамінова кислота, 3-гідрокси-2-нафтойна кислота, стеаринова кислота, муконова кислота й т.п. Деякі зі сполук можуть утворювати внутрішні солі, або цвітеріони. Деякі сполуки формули А, В і ВВ, запропоновані в даному винаході, можуть містити один або більшу кількість хіральних центрів (наприклад, засновані на амінокислотних). У таких випадках всі окремі стереоізомери й рацемічні й нерацемічні суміші сполук (і їх солі) включені в даний винахід. Звичайно стереохімія сполук, запропонованих у даному винаході, буде визначатися стереохімією тіолів формули А1 і В1, і методики виділення окремих стереоізомерів таких тіолів, наприклад, розділення меркаптоамінокислот, таких як цистеїн, добре відомі фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки й тому не описані в даному винаході. У багатьох випадках, таких як для цистеїну й пеніциламіну, окремі стереоізомери й рацемічні суміші стереоізомерів є в продажі; а інші тіоли, такі як дитіотреїтол і дитіоеритрит, існують у вигляді окремих стереоізомерів. У даній заявці назви сполук є напівсистематичними й засновані на використовуваній в CAS назві канфосфамід (тобто тіоетильний або сульфонілетилфосфородіамідатний фрагмент молекули називається, як замісник іншої частини молекули). Таким чином, наведені нижче сполуки 70А, 128А, 23В і 1С: 19 мають назви 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Lаланін, α-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]толуол, 1,5-ди[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]нафталін і ди[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфон відповідно. Сполуки, запропоновані в даному винаході, включають такі сполуки формул А, В, С, ВВ і СС, для яких виконується одне або більша кількість із наступних положень: 1. всі R означають –CH2CH2X; 2. всі X означають СІ, Вr, метансульфонілоксигрупу, трифторметансульфонілоксигрупу, бензолсульфонілоксигрупу або 4толуолсульфонілоксигрупу; переважно, якщо X означає СІ або Вr; переважно - СІ; 3. сполука є сполукою формули А; 4. R1 заміщений однією або більшою кількістю груп, які збільшують розчинність сполуки в порівнянні зі сполукою, не заміщеною таким чином, на 88468 20 приклад, гідроксигрупою, карбоксигрупою, сульфогрупою, аміногрупою, четвертинною амонієвою групою, фосфіновою групою або четвертинною фосфонієвою групою; 5. R1 означає необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений арилалкіл; і 6. R1 означає залишок необов'язково захищеної меркаптоамінокислоти або зміненої меркаптоамінокислоти, такий як амід або складний ефір, отриманий реакцією за карбоксигрупою, або амід або сульфонамід, отриманий реакцією за аміногрупою, переважно - залишок меркаптоамінокислоти; 7. R1 означає залишок 2-меркаптооцтової кислоти або 3-меркаптопропіонової кислоти, або зміненої кислоти, такий як амід або складний ефір, отриманий реакцією за карбоксигрупою, переважно - залишок необов'язково зміненого 2меркаптоацетаміду; 8. сполука є сполукою формули В; 9. R2 заміщений однією або більшою кількістю груп, які збільшують розчинність сполуки в порівнянні зі сполукою, не заміщеною таким чином, наприклад, гідроксигрупою, карбоксигрупою, сульфогрупою, аміногрупою, четвертинною амонієвою групою, фосфіновою групою або четвертинною фосфонієвою групою; або 10. сполука є сполукою формули С. Сполуки, запропоновані в даному винаході, включають кожну зі сполук, вказаних в описі й формулі винаходу даної заявки в тому вигляді, як вона подана, включаючи наведені нижче приклади, переважно - сполуки 5А, 13А, 15А, 23А, 70А, 128А, 171А, 172А і 180А і їх солі. Композиції, застосування й способи, запропоновані в даному винаході, включають композиції, застосування й способи, у яких сполукою є одна зі сполук, вказаних у попередньому реченні. Одержання сполук Сульфонілетилфосфородіамідати формули А, В і С можна легко одержати шляхом окислення відповідних тіоетилфосфородіамідатів формул АА, ВВ і СС (у яких будь-який реакційноздатний фрагмент в R1 або R2 при необхідності захищений від окислення), як це показано нижче: 21 Це окислення можна провести за будь-якою з методик, відомих у даній галузі техніки для окислення простих тіоефіріов у сульфони, такої як використання надкислот (пероксикарбонових кислот), персульфатів, перборатів, пероксидів, озону, йодозильних реагентів, галогенів і т.п.Якщо сполука формули АА або ВВ містить в R1 або R2 реакційноздатний фрагмент, такий як аміногрупа, цей реакційноздатний фрагмент перед окисленням необхідно захистити й з отриманої захищеної сполуки формули А або В при необхідності видалити захисну групу й одержати кінцеву сполуку (хоча захищені сполуки також стосуються сполук, запропонованих у даному винаході). Таке введення й видалення захисних груп описано, наприклад, у прикладі синтезу 2. Якщо використовується надкислота, то типова методика включає розчинення сполуки формули АА, ВВ або СС у розчиннику, такому як оцтова кислота або ізопропілацетат, при зниженій температурі з наступним додаванням надлишку надкислоти (наприклад, надоцтової кислоти). Після окислення й необов'язкового видалення захисної групи сполуки формули А і формули В можна змінити за допомогою методик синтезу, які самі по собі відомі, відповідно до опису, наведеного нижче в даному винаході. Тіоетилфосфородіамідати формули АА і ВВ можна легко одержати за однією із двох методик: (1) реакції відповідних тіолів формули А1 і В1 з 1 2-Х -етилфосфородіамідатом (де X1 означає СІ, Вr або алкан- або аренсульфонілоксигрупу, таку як метансульфонілоксигрупу, бензолсульфонілоксигрупу або 4-толуолсульфонілоксигрупу), як це показано нижче: (2) (а) реакції тіолів формули А1 і В1 з 2-Х1етанолом (де X1 означає СІ, Вr, С1С6алкансульфонілоксигрупу, галоген-С1С6алкансульфонілоксигрупу або бензолсульфонілоксигрупу, яка необов'язково містить до 3 замісників, вибраних групи, яка включає галоген, С1С3алкіл, галоген-С1-С3алкіл, С1-С3алкілоксигрупу й галоген-С1-С3алкілоксигрупу) спочатку з утворенням відповідних 2-гідроксіетилтіолів формули А2 і В2, з наступною (b) реакцією 2-гідроксіетилтіолів з відповідним фосфородіамідилгалогенідом або алкан- або аренсульфонатом (X2 означає СІ, Вr, С1-С6алкансульфонілоксигрупу, галоген-С1С6алкансульфонілоксигрупу або бензолсульфонілоксигрупу, яка необов'язково містить до 3 замісників, вибраних групи, яка включає галоген, С1 88468 22 С3алкіл, галоген-С1-С3алкіл, С1-С3алкілоксигрупу або галоген-С1-С3алкілоксигрупу), як це показано нижче: Пряме перетворення тіолів формули А1 і В1 у тіоетилфосфородіамідати формули АА і ВВ можна провести за будь-якою з методик, відомих у даній галузі техніки для алкілування тіолів. Типова методика включає розчинення тіолу формули А1 або В1 у полярному розчиннику, такому як вода, спирт, диметилформамід або тетрагідрофуран, з наступною його обробкою основою, такою як гідроксид, алкоксид, фторид або третинний амін або амід у вигляді основи, з утворенням тіолатного аніона, з наступним додаванням фосфородіамідату. Заміщення на тіолат відщеплюваної групи X1 2-Х1етилфосфородіамідату дає сполуки формули АА і ВВ. Альтернативно, тіоли формули А1 і В1 можна обробити етанолом, у положенні 2 заміщеним за допомогою СІ, Вr, С1-С6алкансульфонілоксигрупи, галоген-С1-С6алкансульфонілоксигрупи або бензолсульфонілоксигрупи, яка необов'язково містить до 3 замісників, вибраних групи, яка включає галоген, С1-С3алкіл, галоген-С1-С3алкіл, С1С3алкілоксигрупу або галоген-С1-С3алкілоксигрупу, наприклад, 2-хлоретанолом, при умовах, описаних у попередньому абзаці, і одержати 2гідроксіетилтіол формули А2 і В2, який потім можна перетворити в сполуки формули АА і ВВ, звичайно за реакцією сполук формули А2 і В2 з фосфородіамідилгалогенідом або алкан- або аренсульфонатом в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, толуол або дихлорметан у присутності основи, такої як алкоксид або третинний амін. Після необов'язкового видалення захисної групи сполуки формули АА і формули ВВ можна змінити за допомогою методик синтезу, які самі по собі відомі, відповідно до опису, наведеного нижче в даному винаході. Сполуки формули СС легко одержують за допомогою двостадійного синтезу, при якому 2,2'тіодіетанол вводять у реакцію із субстехіометричною кількістю фосфородіамідилгалогеніду або алкан- або аренсульфонату в апротонному роз 23 чиннику в присутності основи, такої як алкоксид, з одержанням монофосфородіамідатного складного ефіру, і потім цей складний ефір вводять у реакцію з надлишком фосфородіамідилгалогеніду або алкан- або аренсульфонату, також в апротонному розчиннику в присутності основи, такої як алкоксид, і одержують бісфосфородіамідатний складний ефір, як це показано нижче: Фармацевтичні композиції й введення У другому й п'ятому варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуку першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу й необов'язково фармацевтично прийнятний інертний наповнювач. Сполуки першого й четвертого варіанту здійснення даного винаходу можна вводити будь-яким шляхом, підходящим для суб'єкта, який піддається лікуванню, і стану суб'єкта. Шляхи введення включають введення за допомогою ін'єкції, включаючи внутрішньовенну, внутрішньоочеревинну, внутрішньом'язову й підшкірну ін'єкції, шляхом доставки через слизову оболонку або шкіру, за допомогою місцевого нанесення, назального аерозолю, супозиторію й т.п.або за допомогою перорального введення. Препарати необов'язково можуть являти собою ліпосомні препарати, емульсії, препарати, призначені для введення лікарського засобу через слизові оболонки, або препарати для черезшкірного введення. Препарати, які підходять для кожного із цих способів введення, описані, наприклад, у публікації Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., A. Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A. Типові препарати являють собою препарати для перорального введення або розчини для внутрішньовенного уливання. Типовими дозованими формами є таблетки й капсули для перорального введення, розчини для внутрішньовенного вливання й ліофілізовані порошки для відновлення в розчини для внутрішньовенного вливання. Залежно від необхідного шляху введення фармацевтичні композиції можуть являти собою тверді, напіврідкі або рідкі дозовані форми, переважно - разові дозовані форми, придатні для разового введення точної дози. Додатково до ефективної кількості активного інгредієнта (інгредієнтів) композиції можуть містити підходящі фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, включаючи допоміжні речовини, які полегшують переробку активних сполук у препарати, які можна застосовувати у фармацевтиці. "Фармацевтично прийнятний інертний наповнювач" означає інертний наповнювач 88468 24 або суміш інертних наповнювачів, які не погіршують ефективність біологічного впливу активного інгредієнта (інгредієнтів) і які нетоксичні для суб'єкта, якому його вводять. Для твердих композицій звичайні інертні наповнювачі включають, наприклад, фармацевтичні марки маніту, лактози, крохмалю, стеарату магнію, натрієвої солі сахарину, тальку, целюлози, глюкози, сахарози, карбонату магнію й т.п.Рідкі фармакологічні композиції можна приготувати, наприклад, шляхом розчинення, диспергування й т.п.активної сполуки, описаної в даному винаході, і необов'язкових фармацевтичних допоміжних речовин в інертному наповнювачі, такому як, наприклад, вода, фізіологічно розчин, водний розчин декстрози, гліцерин, етанол і т.п., з одержанням розчину або суспензії. При необхідності фармацевтична композиція, яку вводять, також може містити невеликі кількості нетоксичних допоміжних інертних наповнювачів, таких як змочувальні або емульгувальні агенти, буферні агенти для регулювання рН і т.п., наприклад, ацетат натрію, сорбітанмонолаурат, триетаноламіннатрійацетат, триетаноламінолеат і т.п. Композиція для перорального введення звичайно являє собою таблетку або капсулу або може бути водним або неводним розчином, суспензією або сиропом. Таблетки й капсули є переважними формами для перорального введення. Таблетки й капсули для перорального введення звичайно включають один або більшу кількість інертних наповнювачів, які звичайно застосовуються, таких як лактоза або кукурудзяний крохмаль. Звичайно також додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Якщо використовують рідкі суспензії, то активний агент можна сполучити з емульгувальними або суспендуючими інертними наповнювачами. При необхідності також можна додати смакові добавки, барвники та/або підсолоджуваьні. Інші необов'язкові інертні наповнювачі, призначені для включення в пероральні препарати, включають консерванти, суспенуючі агенти, загусники й т.п. Препарати для ін'єкції можна приготувати у вигляді звичайних форм, у вигляді рідких розчинів або суспензій, твердих форм, придатних для розчинення або перетворення в суспензію в рідині перед ін'єкцією, або у вигляді емульсій або ліпосомних препаратів. Стерильний препарат для ін'єкції також може являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкції в нетоксичному, прийнятним для парентерального введення розріджувачі або розчиннику. До переліку прийнятних розріджувачів і розчинників, які можна використовувати, входять вода, розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинники або суспендуючих середовищ звичайно використовують стерильні нелеткі масла, складні ефіри жирних кислот і поліоли. Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, також можна приготувати у вигляді ліофілізованих порошків для парентерального введення. Порошки можна відновити шляхом додавання води або інших водних середовищ, а потім додатково розбавити підходящим розріджу 25 вачем перед введенням. Рідкі препарати звичайно являють собою ізотонічний водний розчин з додаванням буфера. Прикладами підходящих розріджувачів є ізотонічний фізіологічний розчин, 5% водний розчин декстрози й розчин ацетату натрію або амонію з додаванням буфера. Фармацевтично прийнятні тверді або рідкі інертні наповнювачі можна додавати для поліпшення або стабілізації композиції або для полегшення приготування композиції. Звичайно фармацевтична композиція, запропонована в даному винаході, упаковується в контейнер, який містить етикетку або інструкції, або й те, і інше, які вказують, як застосовувати фармацевтичну композицію при лікуванні раку. Фармацевтична композиція додатково до сполуки, запропонованої у даному винаході, може додатково містити один або більшу кількість інших фармакологічно активних засобів. Ці додаткові активні засоби звичайно застосовні для лікування раку або для поліпшення лікування раку за допомогою сполук, запропонованих у даному винаході. Застосування сполук Сполуки першого й четвертого варіанту здійснення даного винаходу мають активність стосовно ліній клітин раку людини, про що свідчать наведені нижче приклади досліджень in vitro і in vivo, і тому як хіміотерапевтичні засоби проти раку людини вважаються придатними для лікування різних типів раку людини. Таким чином, у третьому й шостому варіантах здійснення даний винахід стосується способів лікування раку в людей шляхом введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу або фармацевтичної композиції першого або п'ятого варіанту здійснення даного винаходу; і застосування сполук першого й четвертого варіанту здійснення даного винаходу для приготування лікарських засобів, призначених для лікування раку в людей. Спосіб необов'язково може додатково включати лікування людини за допомогою іншої протиракової терапії, такої як терапія, що звичайно вже застосовується для тих, хто піддається лікуванню раку. Типами раку, які є особливо підходящими для лікування способом, запропонованим у даному винаході, є типи раку, які мають чутливість стосовно речовин, які індукують апоптоз, а точніше, типи раку, які експресують або, особливо, понадекспресують один або більшу кількість ізоферментів глутатіон-8-трансферази. Типи раку, які експресують або понадекспресують один або більшу кількість ізоферментів глутатіон-8-трансферази при лікуванні іншими протираковими сполуками або за допомогою комбінацій хіміотерапевтичних протиракових режимів, особливо добре лікуються способом, запропонованим у даному винаході. Такі типи раку включають рак головного мозку, молочної залози, сечового міхура, шийки матки, ободової кишки й прямої кишки, стравоходу, голови й шиї, нирок, легень, печінки, яєчника, підшлункової залози, передміхурової залози й шлунка; лейкози, такі як ALL, AML, AMML, CLL, CML, CMML, і волосатоклітинний лейкоз; ходжкінську й неходжкінську 88468 26 лімфому; мезотеліому, множинні мієломи; і саркоми кісткової й м'яких тканин. Типи раку, які особливо добре лікуються способом, запропонованим у даному винаході, включають рак молочної залози, яєчника, колоректальний рак і недрібноклітинний рак легень. Кількість сполуки першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу, яку вводять людині (окремо або, більш переважно, у композиції першого або п'ятого варіанту здійснення даного винаходу), повинна бути терапевтично ефективною кількістю у випадку застосування окремо або у випадку застосування разом з іншим протираковим засобом (якщо сполуку першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу вводять разом з іншим протираковим засобом); і, аналогічним чином, кількість іншого протиракового засобу, яку вводять ссавцеві (якщо сполуку першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу вводять разом з іншим протираковим засобом) повинна бути терапевтично ефективною кількістю у випадку застосування разом зі сполукою першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу. Однак терапевтично ефективна кількість кожної сполуки першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу й кількість кожного іншого протиракового засобу при введенні у випадку комбінованої протиракової хіміотерапії може бути меншою, ніж кількість, яка було б терапевтично ефективна при введення людині окремо. У той же час для протиракової терапії характерне застосування максимальне переносимих доз одного або всіх засобів і їх зниження тільки внаслідок спільної токсичності використовуваних засобів або внаслідок посилення токсичності одного засобу іншим засобом. Оскільки застосування канфосфаміду не приводить до перехресної резистентності, наприклад, стосовно декількох поширених хіміотерапевтичних засобів, і в основному не приводить до токсичності, яка клінічно сильно проявляється, особливо гематологічної токсичності, яка клінічно сильно проявляється, передбачається, що сполуки першого й четвертого варіанту здійснення даного винаходу можна буде вводити практично при їх максимальних переносимых дозах у випадку застосування як єдиного засобу і не буде потрібно зменшення кількості іншого протиракового засобу. Таким чином, сполуки першого й четвертого варіанту здійснення даного винаходу або фармацевтичні композиції другого й п'ятого варіантах здійснення даного винаходу застосовуються для лікування раку в людей, яким необхідне таке лікування, шляхом введення терапевтично ефективної кількості вибраної сполуки або композиції. Терапевтично ефективні кількості сполук, запропонованих у даному винаході, знаходяться у діапазоні 1010000мг/м2, наприклад, 30-3000мг/м2 або 1001000мг/м2. Введення можна проводити з перервами тривалістю 1-35 днів; наприклад, приблизно 500-1000мг/м2 з перервами тривалістю 1-5 тижнів, переважно - з перервами тривалістю 1,2, 3 або 4 тижня або частіше, у тому числі один раз на день протягом декількох (наприклад, 5 або 7) днів, і повторювати введення кожні 2, 3 або 4 тижня, або шляхом безперервного вливання протягом 6 27 72год., також з повторенням введення кожні 2, 3 або 4 тижні. Фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки на основі своєї підготовки й даного опису повинен легко визначити підходящі дози й частоти введення. Якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, вводять відповідно до даного винаходу, то не передбачається прояв неприйнятних токсикологічних ефектів. Підходящим дозуванням іншого засобу протиракової терапії (якщо сполука першого або четвертого варіанту здійснення даного винаходу використовується в комбінації) буде дозування, уже встановлене для цього іншого засобу, як це описано в таких документах, як перераховані вище. Таке дозування змінюється в широких межах залежно від засобу: наприклад, капецитабін (2500мг/м2 перорально) вводять 2 рази в добу протягом 2 тижнів з перервою в 1 тиждень, іматинібмезилат (400 або 600мг/добу перорально) вводять 1 раз на добу, ритуксимаб вводять 1 раз на тиждень, паклітаксел (135-175мг/м2) і доцетаксел (60-100мг/м2) вводять 1 раз на тиждень кожні 3 тижні, карбоплатин (4-6мг/мл×хв) вводять 1 раз кожні 3 або 4 тижні (хоча дози можна розділити й вводити протягом декількох днів), агенти, які алкілують нітрозосечовину, такі як кармустин рідко - 1 раз кожні 6 тижнів. Променеву терапію можна призначати 1 раз на тиждень (або навіть при зменшених дозах призначати щодня). Спеціаліст із загальною підготовкою в галузі терапії раку повинен бути здатним визначити терапевтично ефективну кількість сполуки першого або другого варіанту здійснення даного винаходу й терапевтично ефективну кількість іншого засобу протиракової терапії для даного типу раку й стадії захворювання без надмірного експериментування й на основі своєї підготовки й розкриття, наведеного в даній заявці. Комбінована терапія включає спільне введення сполуки першого варіанту здійснення даного винаходу зі сполукою платини, такими як карбоплатин або цисплатин, необов'язково додатково в комбінації з гемцитабіном або таксаном, таким як доцетаксел або паклітаксел; з гемцитабіном; з таксаном; з антрацикліном, таким як доксорубіцин або ліпосомний доксорубіцин; з оксаліплатином, необов'язково додатково в комбінації з капецитабіном або фторурацилом/лейковорином; і з гемцитабіном або сполукою платини, такою як карбоплатин або цисплатин, додатково у комбінації з алкалоїдом барвінку, таким як винорелбин. Приклади Наведені нижче приклади ілюструють одержання сполук, запропонованих у даному винаході, і їх активність, обумовлену за допомогою прогнозуючих досліджень протиракового впливу in vitro і in vivo. Приклади синтезу Сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують за звичайними методиками органічної хімії. Див., наприклад, публікацію Larock, "Comprehensive Organic Transformations", WileyVCH, New York, New York, U.S.A. У деяких випадках можуть бути введені й потім вилучені захисні групи. Захисні групи, які підходять для аміногруп, 88468 28 гідроксигруп і карбоксильних груп, описані в публікації Greene et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., 1991, John Wiley and Sons, New York, New York, U.S.A. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати, у цілому дотримуючись схем синтезу, описаного вище в даній заявці, як це показано в наведених нижче прикладах, або шляхом зміни наведених як приклад методик синтезу так, як це відомо фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Наведені нижче приклади синтезу стосуються сполук, для яких R у формулах А, В, С, ВВ і СС означає 2-хлоретил. Слід розуміти, що сполуки, у яких R не означає 2-хлоретил, можна одержати за аналогічними методиками: наприклад: (a) сполуки, у яких R означає 2-брометил, можна одержати за реакцією біс(2-брометил)аміну, РОСl3 і етиленгліколю з утворенням 2-гідроксіетилтетракіс(2-брометил)фосфородіамідату, його етерифікації у відповідний сульфонатний ефір і його використання для алкілування тіолів формули А1 і В1 або 2,2'-тіодіетанолу з одержанням сполук формул А А, ВВ і СС; (b) сполуки, у яких R означає 2-(Zсульфонілокси)етил, можна одержати з використанням біс(2-гідроксіетиламіну) замість біс(2брометиламіну) у вказаній вище процедурі (а) з наступним одержанням сульфонатних ефірів; і (c) сполуки, у яких групи R неоднакові (наприклад, у яких один R у кожному аміні означає 2хлоретил, а інший означає водень), можна одержати з використанням відповідного аміну (наприклад, 2-хлоретиламіну) у вказаній вище процедурі (а). Фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки з урахуванням своєї підготовки й даного опису повинен легко одержати сполуки, у яких R не означає 2-хлоретил. Також повинно бути очевидно, що, якщо група R1 формули А або група R2 формули В містить реакційноздатні групи (наприклад, аміногрупи, карбоксигрупи), то ці групи можна змінити й одержати інші сполуки. Цю зміну груп R1 і R2 можна проводити на стадії утворення тіолу (зміна групи R1 формули А1 або групи R2 формули В1) або на стадії утворення тіоетилфосфородіамідату (зміна групи R1 формули АА або групи R2 формули ВВ), або на стадії утворення сульфонілетилфосфородіамідату (зміна групи R1 формули А або групи R2 формули В). Всі такі зміни можна провести за допомогою методик синтезу, які самі по собі відомі. Фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки з урахуванням своєї підготовки й даного опису повинен легко змінити легко доступні групи R1 і R2 і одержати весь діапазон сполук, запропонованих у даному винаході. Наприклад, якщо розглянути змінені аналоги сполуки 13А (одержання яких описано нижче в прикладі синтезу 1): 2-меркаптооцтову кислоту можна алкілувати фосфородіамідатом, таким як 2(4-бромбензолсульфонілокси)етилтетракіс(2хлоретил)фосфородіамідат, і одержати такі сполуки, як 2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]оцтова кислота. її можна окислити в 2-[[2-[[біс[біс(2 29 хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]оцтову кислоту, сполуку 14А. До або після окислення кислоту можна ввести в реакцію з аміном у присутності основи й реагенту реакції сполучення й одержати амід. Сполуку 13А можна одержати таким чином, хоча її можна одержати безпосередньо, як це описано нижче, і сполуки 18А-24А є прикладами сполук, які можна одержати в такий спосіб. Аналогічні сполуки, які містять більш довгі вуглецеві ланцюги між карбоксигрупою і сульфонільною групою, наприклад, сполуку 29А і її похідні, такі як сполуки 53А-59А, можна одержати з використанням як вихідних речовин 3-меркаптопропіонової кислоти й аналогічних меркаптокислот. Аналогічним чином, складні ефіри можна одержати шляхом етерифікації. Навпаки, з використанням як вихідних речовин меркаптоалкіламіну (з тимчасово захищеною аміногрупою) шляхом алкілування за атомом сірки, окислення й видалення захисної групи можна знову одержати аміди. Крім того, використанням як вихідної речовини 2меркаптоетанолу шляхом алкілування й окислення можна одержати сполуку 16А і гідроксигрупу можна етерифікувати і знову одержати складні ефіри. Аналогічні зміни можна внести в такі сполуки, як 139А (що дозволяє одержати такі сполуки, як сполуки 154А-178А) і 141А (що дозволяє одержати такі сполуки, як сполуки 142А-152А). Наприклад, якщо розглянути змінені аналоги сполуки 70А (одержання яких описано нижче в прикладі синтезу 2): (а) 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-N-третбутоксикарбоніл-L-аланін можна перетворити у відповідний аланінамід за реакцією з аміном (звичайно з надлишком) в апротонному розчиннику (наприклад, дихлорметан+ диметилформамід) у присутності реагенту реакції сполучення (наприклад, БТТУ (О-бензотриазол-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилуронійгексафторфосфат)). Цей аланінамід потім можна окислити в сполуку формули А за допомогою будь-якої з описаних методик окислення й потім захисну групу аміногрупи можна видалити за методикою, описаною в прикладі синтезу 2. Сполуки 87А-89А є прикладами сполук, які можна одержати в такий спосіб. Альтернативно, захисну групу аміногрупи аланінаміду можна видалити й провести реакцію, наприклад, з алкан-' або аренсульфонілхлоридом (звичайно з надлишком) в апротонному розчиннику в присутності органічної основи й одержати відповідний сульфонамід за атомом азоту аланіну, а потім окислити з одержанням сполуки формули А. Альтернативно, аланін можна спочатку окислити, потім видалити захисну групу й після цього змінити на стадії утворення сульфону. Сполуки 95А-97А є прикладами сполук, які можна одержати в такий спосіб; і/або (b) складний ефір 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-N-третбутоксикарбоніл-L-аланіну (наприклад, отриманий, коли синтез починають із відповідного складного ефіру L-цистеїну) можна перетворити в сульфонамід за атомом азоту аланіну, а потім окислити з одержанням сполуки формули А. Сполуки 79А-81А 88468 30 є прикладами сполук, які можна одержати в такий спосіб. Складні ефіри можна гідролізувати і одержати відповідні кислоти. Сполуки 103А-105А є прикладами сполук, які можна одержати в такий спосіб. Альтернативно, складний ефір аланіну можна окислити, потім видалити захисну групу й після цього змінити на стадії утворення сульфону. Сполуки формули А. Приклад синтезу 1: Одержання N-метил-2-[[2[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]ацетаміду , сполуки 13А. N-Метил-2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]ацетамід. До розчину подрібнених гранул гідроксиду натрію, 2,28г (57ммоль), в 20мл безводного метанолу, охолодженому в бані з льодом, повільно додавали Л/-метил-2-меркаптоацетамід, 3г (28,5ммоль), а потім додавали 20мл безводного толуолу й 2-(4бромбензолсульфонілокси)етил тетракіс(2хлоретил)фосфородіамідат, 34,4мл 0,83Μ розчини в толуолі (28,5ммоль), і температуру підтримували рівною 5°С або меншою. Після перемішування протягом приблизно 30хв. реакційна суміш перетворювалася в білу суспензію. її перемішували при температурі від 5°С до кімнатної протягом ночі. Аналіз за допомогою РХ-МС (рідинна хроматографія - мас-спектроскопія) показала, що вся вихідна речовина, N-метил-2-меркаптоацетамід, витрачений і шуканий продукт утворився, як основний продукт. Суміш фільтрували й фільтрат концентрували. Залишок піддавали розподілу між діізопропілацетатом і розсолом. Водну фазу додатково тричі екстрагували діізопропілацетатом і об'єднані органічні фази сушили (MgSO4) і випарювали й одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем з використанням сумішей гексан/ацетат і ацетат/метанол як елюючих розчинників, і одержували N-метил-2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]ацетамід у вигляді ясно-жовтого масла, 12г (вихід 88%). 1Н ЯМР (ДМСО (диметилсульфоксид)): δ 7,90 (bs, 1Н) 4,05 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 3,33 (m, 8H), 3,12 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,59 (d, 3H, J=4,7Гц), 2,76 (m, 1H), Мас-спектр (PX-MC): m/z 496 [C13H26CI4N3O3PS+ Η]+. N-Метил-2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]ацетамід. Ν-Метил-2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]ацетамід, 7,4г (15,6ммоль), розчиняли в 5мл дихлорметану в кругло донній колбі об'ємом 50мл і розчин охолоджували в бані з льодом. Повільно додавали надоцтову кислоту, 7,4г 32мас.% розчину (31,2ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі від 0°С до кімнатної протягом ночі. Аналіз за допомогою РХ-МС показував, що реакція завершилася й вихідної речовини не залишилося. Розчинник випарювали й маслоподібний залишок піддавали розподілу між ізопропілацетатом і водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу додатково промивали водним розчином бікарбо 31 нату натрію й розсолом, сушили (MgSO4) і випарювали й одержували продукт у вигляді масла. Обробка етиловим ефіром приводила до осадження білої твердої речовини, яку збирали фільтруванням, промивали невеликою кількістю етилового ефіру й сушили у високому вакуумі й одержували кінцевий продукт, N-метил-2-[[2[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]ацетамід, сполука 13А, 5,37г (68%). Фільтрат зберігали для наступного очищення. Аналіз продукту за допомогою ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) разом із ДРСІ (детектування за світлорозсіюванням при випаровуванні) показав, що чистота становить 99%. 1Н ЯМР (CDCI3): δ 6,59 (bs, 1Н), 4,53 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (m, 10H), 3,47 (m, 8H), 2,88 (d, 3H, J=4,7Гц). 31Р ЯМР (CDCI3): δ 17,7 (s, 1P). Мас-спектр (РХ-МС): m/z 508 [C13H26CI4N3O5PS+ H]+. Приклад синтезу 2: Одержання 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Lаланіну, сполуки 70А, у вигляді гідрохлориду. 3-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-N-третбутоксикарбоніл-L-аланін. Подрібнені гранули гідроксиду натрію, 1,2г (29,8ммоль), і 30мл метанолу поміщали в кругло донну колбу об'ємом 100мл і суміш перемішували до розчинення гідроксиду натрію. Потім розчин охолоджували до 5°С і додавали N-трет-бутоксикарбоніл-L-цистеїн, 3г (13,6ммоль), і 2-(4бромбензолсульфонілокси)етил-тетракіс(2хлоретил)фосфородіамідат, 8,25мл 1Μ розчину в толуолі (8,25ммоль), і температуру підтримували рівною 5°С або меншою. Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 2год. при кімнатній температурі й потім приблизно через 40хв. розчин перетворювався в білу суспензію. Аналіз реакційної суміші за допомогою ВЕРХ показав наявність 96,7% 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-N-третбутоксикарбоніл-L-аланіну, 3,3% ди-N-третбутоксикарбоніл-L-цистину й відсутність 2-(4бромбензолсульфонілокси)етил-тетракіс(2хлоретил)фосфородіамідату. Значення рН суміші доводили до 6-7 за допомогою 1Μ фосфорної кислоти й суміш концентрували у високому вакуумі з одержанням білого залишку, 9,22г. Залишок розчиняли в 30мл води й промивали за допомогою 30мл і 15мл ізопропілацетату. Водний шар розбавляли за допомогою 38мл ізопропілацетату й значення рН суміші доводили до 5,15-5,20 за допомогою 1Μ фосфорної кислоти. Шари розділяли й ізопропілацетатний шар зберігали. Водний шар ще два рази екстрагували ізопропілацетатом і ізопропілацетатні екстракти об'єднували, промивали водою (2´3,5мл, 2´10,5мл) і концентрували у високому вакуумі й одержували 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-N-третбутоксикарбоніл-L-аланін у вигляді прозорого в'язкого масла, 5,60г (вихід 70%). Аналіз продукту за допомогою ВЕРХ показав, що чистота становить 97,3%. 1Н ЯМР: δ 7,05-7,18 (m, 1H), 4,04 (m, 3Н), 3,70 (m, 8H), 3,33 (m, 8H), 2,92 (m, 1H), 2,81 (m, 88468 32 1H), 2,76 (m, 1H). 13C ЯМР: δ 172,3, 172,0, 155,3, 78,2, 66,9, 63,7, 56,1, 53,7, 48,4, 48,4, 42,3, 32,8, 31,9, 31,8,28,1, 25,4, 21,5. 31P ЯМР: δ 17,1 (s, 1P). Мас-спектр: m/z 592 [C18H34CI4N3O6PS - H]-, 777, 439. 3-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Nтрет-бутоксикарбоніл-L-аланін. 3-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-N-третбутоксикарбоніл-L-аланін, 2,5г (4,21ммоль), розчиняли в 15мл ізопропілацетату в круглодонній колбі об'ємом 50мл і розчин охолоджували до 5°С. Додавали над оцтову кислоту, 2,22мл 32мас.% (2,5г, 10,5ммоль), додавали, і реакційну суміш перемішували протягом 7,5год. при 0-5°С. Через 5год. аналіз реакційної суміші за допомогою ВЕРХ показав, що вихідної речовини не залишилося. Реакційну суміш промивали водою (2´6,5мл), водним розчином гідросульфіду натрію (6,5мл 1М) і повторно водою (2´6,5мл). Дослідження за допомогою індикаторного паперу, просоченого крохмалем і йодидом, показало, що ізопропілацетатний шар не містить пероксидів і його концентрували у високому вакуумі протягом ночі й одержували 3-[[2[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Nтрет-бутоксикарбоніл-L-аланін у вигляді білої липкої спіненої речовини, 1,94г (вихід 74%). Аналіз продукту за допомогою ВЕРХ показав, що чистота становить 96,7%. 1H ЯМР: δ 7,29- 7,38 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 3,57 (m, 4H), 3,34 (m, 8H), 1,39 (s, 9H). 13C ЯМР: δ 171,9, 171,2, 155,1, 78,6, 66,9, 58,0, 54,2, 53,6, 53,5, 48,3,48,3,42,3, 28,1, 21,6, 21,0, 21,0. 31P ЯМР: δ 17,4 (s, 1P). Мас-спектр: m/z 624 [C18H34CI4N3O6PS - H]-. 3-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Lаланін. 3-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Nтрет-бутоксикарбоніл-L-аланін, 1,82г (2,91ммоль), розчиняли в 18мл етилацетату й до цього розчину додавали хлорид водню, 1,75мл 2Μ розчину в діетиловому ефірі (3,5ммоль); і отриману суміш перемішували в атмосфері азоту впродовж ночі при кімнатній температурі. Аналіз реакційної суміші за допомогою ВЕРХ показав, що реакція не завершилася (20,8% продукту), так що додавали ще 0,9 еквівалента розчину хлориду водню й реакційну суміш перемішували протягом ще 4 днів, що приводило до утворення суспензії. Аналіз реакційної суміші за допомогою ВЕРХ показав наявність 99,7% продукту й 0,3% вихідної речовини. Завись фільтрували в атмосфері азоту, промивали етилацетатом і сушили в атмосфері азоту протягом 3год. і одержували 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Lаланін, сполуку 70А, у вигляді гідрохлориду, майже білої твердої речовини, 0,90г (вихід 55%). Аналіз продукту за допомогою ВЕРХ показав, що чистота становить 99,7%. 1Н ЯМР: δ 8,50-9,10 (bs, 3Н), 4,43 (m, 1Н), 4,32 (m, 2H), 3,93-3,97 (m, 1H), 3,70- 3,80 (m, 11H), 3,34 (m, 8H). 13C ЯМР: δ 168,2, 58,0, 57,9, 53,8, 53,7, 53,0,48,3,48,3,47,1,42,3. 31P 33 ЯМР: δ 17,5 (s, 1P). Мас-спектр: m/z 526 [C13H26CI4N3O6PS+H]+. Приклад синтезу 3: Одержання α-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]толуоли, сполуки 128А. α-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]толуол. Гідроксид натрію, 6,4г (161ммоль), розчиняли в 100мл метанолу в атмосфері азоту при кімнатній температурі й додавали α-толуолтіол, 9,52мл (10г, 80,5ммоль). Потім отриману суміш перемішували протягом 5хв. і при перемішуванні додавали 2-(4бромбензолсульфонілокси)етил тетракіс(2хлоретил)фосфородіамідат, 80,5мл 1Μ розчину в толуолі (80,5ммоль). Через 1хв. після додавання утворювався осад і перемішування продовжували. Аналіз реакційної суміші, проведений через 2год., показав, що реакція майже завершилася, і перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім аналіз показав, що реакція завершилася, і перемішування припиняли й реакційну суміш витримували й потім фільтрували для видалення 4-бромбензолсульфонату натрію, який осадився. Метанол видаляли з фільтрату шляхом випарювання й залишок розчиняли в 250мл ізопропілацетату. Ізопропілацетатний розчин промивали водним розчином гідроксиду натрію (100мл 1М), водою (100мл) і розсолом (100мл) і потім сушили над безводним сульфатом натрію й фільтрували. Ізопропілацетат видаляли шляхом випарювання у вакуумі й одержували масло, яке сушили у вакуумі при 40°С протягом ночі, і одержували 40,4г а-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]толуоли у вигляді жовтогарячого масла, яке містить залишковий толуол. Аналіз продукту за допомогою ВЕРХ показав, що чистота становить 96,8%. 1H ЯМР: δ 7,16-7,33 (m, 5H), 4,04-4,06 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,60-3,65 (m, 8H), 3,36-3,43 (m, 8H), 2,69 (t, 2H). α-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]толуол. α[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]толуол, 9,2г (18,7ммоль), розчиняли в 20мл концентрованої оцтової кислоти в кругл о донній колбі об'ємом 100мл і розчин охолоджували до 5°С. По краплях протягом 20хв. додавали надоцтову кислоту, 7,9мл 32мас.% розчину (8,9г, 37,5ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури й її перемішували протягом 16год. і потім концентрували при зниженому тиску в роторному випарнику й одержували жовте масло. Масло розчиняли в 100мл дихлорметану й додавали 300мл гексанів і одержували молочно-білий розчин, який витримували протягом 18год. Розчин фільтрували у вакуумі й білий твердий залишок промивали гексанами (3´50мл), потім сушили у високому вакуумі протягом 18год. і одержували α-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]толуол у вигляді білої твердої речовини, 8,2г (15,5ммоль, вихід 83%). Аналіз продукту за допомогою ВЕРХ показав, що чистота становить 96,4%. 1Н ЯМР: δ 88468 34 7,40-7,42 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 4,24-4,29 (q, 2H), 3,67-3,73 (m, 8H), 3,51 (t, 2H), 3,29-3,34 (m, 8H). 13С ЯМР: δ 131,9, 129,2, 128,8, 59,6, 58,9, 49,0, 43,0, 40,8, 39,6. 31P ЯМР: δ 17,3 (s, 1P). Мас-спектр: m/z 529 [C17H27CI4N2O4PS+Н]+. Приклад синтезу 4. Одержання N-{2-[[2[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]ацетил}L-фенілаланіну, сполуки 15А. 2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]оцтова кислота. Метил-2-меркаптоацетат, 2,6мл (28,5ммоль), розчиняли в 10мл сухого метанолу й додавали гідроксид натрію, 2,24мл 25Μ розчину (56ммоль) і 10мл метанолу, а потім при перемішуванні 2-(4-бромбензолсульфонілокси)етил тетракіс(2-хлоретил)фосфородіамідат, 26мл 1Μ розчину в толуолі (26ммоль), і ще 20мл метанолу. Відразу ж утворювався білий осад і додавали ще 30мл метанолу для полегшення перемішування й перемішували протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували й до фільтрату додавали ще 2мл розчини гідроксиду натрію й перемішували протягом 2год. Лужний розчин промивали етилацетатом, потім додавали хлористоводневу кислоту, поки розчин не ставав каламутним. Цей розчин тричі екстрагували етилилацетатом і об'єднані етилацетатні екстракти повторно промивали водою, розбавляли хлористоводневою кислотою, водою й розсолом і потім сушили над Na2SO4 і концентрували й одержували 7,31г 2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]оцтові кислоти у вигляді масла, яке при витримуванні затвердівало. Ідентичність перевіряли за допомогою 1Н ЯМР. N-{2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]ацетил}-Lфенілаланін. Гідрохлорид трет-бутилового ефіру L-фенілаланіну, 1,2мг (4,5ммоль), піддавали розподілу між етилацетатом і водним розчином бікарбонату, промивали водою й розсолом, потім сушили. Його додавали до 2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]оцтової кислоти, 1,76г (3,8ммоль), а потім додавали 1,4мл діізопропілетиламіну (8,0ммоль) і БТТУ, 1,46г (3,85ммоль). Суміш перемішували протягом декількох годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували, промивали 1Μ розчином гідроксиду натрію, бісульфатом натрію й розсолом; потім обробляли за допомогою 25% трифтороцтової кислоти в дихлорметані для гідролізу трет-бутилового ефіру. Потім суміш концентрували й одержували N-{2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]ацетил}-Lфенілаланін. N-{2-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]ацетил}L-фенілаланін. N-{2-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]ацетил}-Lфенілаланін, отриманий вище, розчиняли в 20мл етилацетату й окислювали за допомогою 3мл 32% розчину надоцтової кислоти за методикою прикладу синтезу 1. Після промивання етилацетатного 35 розчину гідросульфітом натрію, водою й розсолом його сушили, концентрували, хроматографували й фракції об'єднували, перемішували з етанолом і ліофілізували й одержували N-{2-[[2-[[бic[бic(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]ацетил}L-фенілаланін, 1,5г (вихід 62%), у вигляді білої твердої речовини. Перевіряли чистоту. Приклад синтезу 5. Одержання α-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-4[(етоксикарбонілметил)амінокарбоніл]толуоли, сполуки 172А. α-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-4карбокситолуол. 4-(Тіометил)бензойну кислоту одержували з метил-4-(бромметил)бензоату за методикою, описаною в публікації Org. Syn. Coll. Vol.3, page 363 (реакція з тіосечовиною в етанолі з наступним гідролізом ефіру водним розчином гідроксиду натрію). 4-(Тіометил)бензойну кислоту, 2г, алкілували за допомогою 2-(4бромбензолсульфонілокси)етил-тетракіс(2хлоретил)фосфородіамідату, 15,8мл 0,83М, в 10мл метанолу й 6,25мл 4Μ розчину гідроксиду натрію в метанолі. Після фільтрування й концентрування отриманий продукт являв собою блідожовте масло, яке розчиняли в насиченому водному розчині бікарбонату натрію й двічі промивали за допомогою 100мл ізопропілацетату. Водні екстракти об'єднували, підкисляли до рН~1 сірчаною кислотою й двічі повторно екстрагували за допомогою 100мл ізопропілацетату. Ізопропілацетатні шари об'єднували, сушили над MgSO4, фільтрували й концентрували у вакуумі й одержували α-[[2[[біс[біс(2-хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]4-карбокситолуол у вигляді блідо-жовтого масла, 5,4г, і ідентичність продукту перевіряли за допомогою РХ-МС. α-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-4[(етоксикарбонілметил)амінокарбоніл]толуол. До α-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-4карбокситолуолу, 411мг, в 10мл дихлорметану додавали 400мкл діізопропілетиламіну й етиловий ефір гліцину, 212мг. Розчин охолоджували до 0°С і додавали БТТУ, 317мг, в 2мл диметилформаміду, а потім суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, потім промивали 3 рази 1Μ хлористоводневою кислотою, 5 разів насиченим водному розчині бікарбонату натрію й 1 раз розсолом. Органічний шар сушили над MgSO4, фільтрували, і розчинники видаляли у вакуумі й одержували а[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-4[(етоксикарбонілметил)амінокарбоніл]толуолу вигляді прозорого масла, 411мг, і ідентичність продукту перевіряли за допомогою РХ-МС. α-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-4[(етоксикарбонілметил)амінокарбоніл]толуол. α-[[2[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-4[(етоксикарбонілметил)амінокарбоніл]толуол, 88468 36 411мг, розчиняли в 6мл ізопропілацетату й окислювали за допомогою 414мкл 32% розчину надоцтової кислоти за методикою, описаною в попередніх прикладах синтезу. Після обробки α-[[2[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-4[(етоксикарбонілметил)амінокарбоніл]толуол виділяли у вигляді прозорого масла, 449 мг. Ідентичність продукту для паралельних експериментів перевіряли за допомогою РХ-МС. Приклад синтезу 6. Одержання метилового ефіру N-(метансульфоніл)-3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Lаланіну, сполуки 79А. Метиловий ефір 3-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-L-аланіну. 3-[[2-[[Біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-N-третбутоксикарбоніл-L-аланін, 5,0г (8,4ммоль), отриманий за методикою, описаною в прикладі синтезу 2, розчиняли в 35мл дихлорметану й при перемішуванні при 0°С додавали 5,3мл (42ммоль) хлортриметилсилану, а потім 80мл метанолу. Продовжуючи перемішування, суміші давали нагрітися до кімнатної температури, потім перемішували протягом ночі. Потім розчинники видаляли у вакуумі й одержували ясно-жовте масло. Його розчиняли в етилацетаті й осаджували діетиловим ефіром. Фільтрування й концентрування фільтрату давало дві фракції метилового ефіру 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-L-аланіну, усього 4,87г. Чистоту (96%) перевіряли за допомогою ДРСІ й РХ-МС (m/z 508 (М+2+Н)+). Метиловий ефір N-(метансульфоніл)-3-[[2[[біс[біс(2-хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]L-аланіну. Метиловий ефір 3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-L-аланіну, 400мг (0,8ммоль), розчиняли в 4мл безводного тетрагідрофурану й додавали 550мкл (3,2ммоль) діізопропілетиламіну, а потім метансульфонілхлорид, 181мг (1,6ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і перемішували протягом ночі. Після додавання ще 275мкл (1,6ммоль) діізопропілетиламіну й потім трис(2-аміноетил)амін-полістирольної смоли, 480мг (1,6ммоль), суміш перемішували протягом 6год., потім фільтрували й фільтрат випарювали досуха у вакуумі й одержували метиловий ефір N-(метансульфоніл)-3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-L-аланіну, 397мг. Чистоту перевіряли за допомогою ДРСІ й ідентичність перевіряли за допомогою 1Н і 31Р ЯМР. Метиловий ефір N-(метансульфоніл)-3-[[2[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Lаланіну. Метиловий ефір N-(метансульфоніл)-3[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]тіо]-L-аланіну, 369мг (0,63ммоль), розчиняли в 5мл етилацетату й окислювали за допомогою 662мкл 32% розчину надоцтової кислоти за методикою, описаною в попередніх прикладах синтезу. Після обробки метиловий ефір N-(метансульфоніл)-3-[[2-[[біс[біс(2хлоретил)аміно]фосфініл]окси]етил]сульфоніл]-Lаланіну, сполука 79А, виділяли у вигляді прозоро 37 го масла, 358мг (87%). Чистоту перевіряли за допомогою ДРСІ й ідентичність перевіряли за допомогою РХ-МС (m/z 618 (М+2+Н)+). Інші сполуки формули А, наведені в представлених нижче таблицях, одержували за аналогічними методиками. Відзначимо, що найбільш інтенсивний пік у мас-спектрі для сполук формули А в 2 рази інтенсивніший, ніж пік, який відповідає точній 88468 38 масі (масу визначали на основі найпоширеніших ізотопів атомів, які утворюють молекулу), що обумовлено наявністю в молекулі 4 атомів хлору: інтенсивності 3 найбільш інтенсивних піків характеризуються співвідношенням 3:4:2 для М, М+2 і М+4. Одержували наступні сполуки формули А: 39 88468 40 41 88468 42 43 88468 44 45 88468 46 47 88468 48 49 88468 50 51 88468 52 53 88468 54 55 88468 56 57 88468 58 59 88468 60