Похідні діоксабіцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріолу

Реферат: Представлений винахід стосується сполук формули (І) та їх застосування для лікування хвороб, станів та/або розладів, опосередкованих інгібіторами транспортера натрій-глюкози (зокрема, інгібіторами SGLT2). UA 103626 C2 (12) UA 103626 C2 R1 R2 O HO O OH HO OH (I) UA 103626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Заявлений винахід стосується похідних діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріолу, їх кристалічних структур, фармацевтичних композицій та їх застосувань як інгібіторів котранспортеру натрій-глюкози (SGLT). Ожиріння є важливою проблемою здоров’я внаслідок серйозних медичних ускладнень, які охоплюють співзахворювання, як-то гіпертензія, резистентність до інсуліну, діабет, коронарна хвороба серця та серцева недостатність (разом віднесено до метаболічного синдрому). Ожиріння та залежні від нього співзахворювання продовжують спричиняти зростання проблем щодо здоров’я у розвиненому світі та є початком ураження світу, що розвивається. Негативні наслідки ожиріння для здоров’я роблять їх другою провідною причиною смерті у Сполучених Штатах, якої можна запобігти, та обумовлюють важливі економічні та фізіологічні наслідки у суспільстві. Дивись, McGinnis M, Foege WH., “Actual Causes of Death in the United States,” JAMA, 270, 2207-12 (1993). Існує потреба розпізнавати та розробляти нові медикаменти, які лікують та/або попереджують ожиріння та асоційовані з ним співзахворювання, зокрема, діабет II типу (тип 2). Зовсім недавно показано, що інгібітори котранспорту натрій-глюкози (SGLT), конкретно інгібітори SGLT2, блокують реабсорбцію глюкози із ниркового фільтрату у клубочках, у такий спосіб індукуючи екскрецію глюкози у сечу. При екскреції надлишку глюкози зменшено рівень глюкози у крові, зменшено акумуляцію глюкози у печінці, зменшено секрецію інсуліну та, потім, зменшено конверсію вуглеводу до жиру та, зрештою, зменшено накопичення жиру. Селективне інгібування SGLT2 є очікуваним для нормалізації глюкоз плазми підсилюванням екскреції глюкози. Отже, інгібітори SGLT2 надають привабливі способи покращення станів діабетиків без підвищення маси організму або ризику гіпоглікемії. Дивись, Isaji, M., Current Opinion Investigational Drugs, 8(4), 285-292 (2007). Загальний огляд щодо SGLT як терапевтичної мішені дивись також Asano, T., et al., Drugs of Future, 29(5), 461-466 (2004). Характерні приклади глікозидів, показаних як корисні для лікування NIDDM та ожиріння, можна знайти у наступних розкриттях: U.S. Patent Nos. 6,515,117; 6,414,126; 7,101,856; 7,169,761; та 7,202,350; U.S. Publication Nos. US2002/0111315; US2002/0137903; US2004/0138439; US2005/0233988; US2006/0025349; US2006/0035841; та US2006/0632722; та PCT Publication Nos. WO01/027128; WO02/044192; WO02/088157; WO03/099836; WO04/087727; WO05/021566; WO05/085267; WO06/008038; WO06/002912; WO06/062224; WO07/000445; WO07/093610; та WO08/002824. Деякі глікозиди є генотоксичними так впливають на генетичний матеріал клітин, за умови що вони можуть бути потенціально мутагенними або канцерогенними. Генотоксичні матеріали можна виявляти, застосовуючи звичайні способи аналізу, як-то мікроядерний тест клітини ссавця іn vitro (MNvit), Organization for Economic Co-Operation and Development (OECD) Draft Test Guideline (Draft TG) 487 (2007); тест хромосомного відхилення у ссавця іn vitro, OECD TG 473 (1997 ); тест бактеріальної зворотної мутації, OECD TG 471 (1997); мікроядерний тест еритроциту ссавця, OECD TG 474 (1997); або подібне. Отже, ще існую потреба щодо більш ефективного та безпечного терапевтичного лікування та/або попередження ожиріння та асоційованого з ним співзахворювання, зокрема, діабету типу 2 та споріднених розладів. Знайдено, що сполуки формули (A) та формули (B) діють як інгібітори котранспорту натрійглюкози (SGLT), зокрема, інгібітори SGLT2; отже, їх можна застосовувати у лікування хвороб, опосередкованих таким інгібуванням (наприклад, споріднених із ожирінням хвороб, діабету типу 2, та споріднених з ожирінням та споріднених з діабетом співзахворювань). Ці сполуки можна зображати формулами (A) та (B) як показано нижче R1 R2 R1 O O HO HO O HO O OH HO OH OH OH (A) (B) 1 50 R2 де R − Н, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкоксил, Cl, F, ціано, флуоро-заміщений (C1-C2)алкіл, (C1C4)алкіл-SO2-, або (C3-C6)циклоалкіл; та 2 R − (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкоксил, (C2-C4)алкініл, 3-оксетанілоксил, 3тетрагідрофуранілоксил, Cl, F, ціано, флуоро-заміщений (C1-C2)алкіл, (C1-C4)алкіл-SO2-, (C3 1 UA 103626 C2 5 10 15 20 25 30 35 C6)циклоалкіл, або (C5-C6)гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, кожний незалежно вибрано із N, O, або S. Звичайно спеціалісту у рівні техніки зрозуміло, що різні замісники можна додавати до сполук формули (A) або формули (B) за умови, що вибрані замісники не вражають несприятливо фармакологічні характеристики сполуки або несприятливо заважають застосуванню медикаменту. Конкретні сполуки формули (A) охоплюють: (1S,2S,3S,4R,5S)-1-гідроксиметил-5-[3-(4метокси-бензил)-4-метил-феніл]-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4R,5S)-5[3-(4-етокси-бензил)-4-метил-феніл]-1-гідроксиметил-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-хлоро-3-(4-метокси-бензил)-феніл]-1-гідроксиметил-6,8-діоксабіцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-хлоро-3-(4-етокси-бензил)-феніл]-1гідроксиметил-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-флуоро-3-(4метокси-бензил)-феніл]-1-гідроксиметил-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; 2-(4метоксибензил)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-тригідрокси-1-(гідроксиметил)-6,8-діоксабіцикло[3,2,1]окт-5-іл)бензонітрил; 2-(4-етоксибензил)-4-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-тригідрокси-1(гідроксиметил)-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]окт-5-іл)бензонітрил; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-етоксибензил)-4-флуоро-феніл]-1-гідроксиметил-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-флуоро-3-[4-(тетрагідро-фуран-3-ілокси)-бензил]-феніл}-1-гідроксиметил6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(4-хлоробензил)-4флуорофеніл]-1-гідроксиметил-6,8-діоксабіцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4флуоро-3-[4-(оксетан-3-ілокси)-бензил]-феніл}-1-гідроксиметил-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан2,3,4-тріол; та (1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-хлоро-3-[4-(оксетан-3-ілокси)-бензил]-феніл}-1гідроксиметил-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол. Конкретні сполуки формули (B) охоплюють: (1S,2S,3S,4S,5S)-1-гідроксиметил-5-[3-(4метокси-бензил)-4-метил-феніл]-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4S,5S)-5[3-(4-етокси-бензил)-4-метил-феніл]-1-гідроксиметил-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-хлоро-3-(4-метокси-бензил)-феніл]-1-гідроксиметил-6,8-діоксабіцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-хлоро-3-(4-етокси-бензил)-феніл]-1гідроксиметил-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-флуоро-3-(4метокси-бензил)-феніл]-1-гідроксиметил-6,8-діокса-біцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-етокси-бензил)-4-флуоро-феніл]-1-гідроксиметил-6,8-діоксабіцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол; та (1S,2S,3S,4S,5S)-5-[3-(4-хлоробензил)-4-флуорофеніл]-1гідроксиметил-6,8-діоксабіцикло[3,2,1]октан-2,3,4-тріол. Наступним аспектом заявленого винаходу є кристал, який містить сполуку, яка має формулу (4A): OCH2CH3 Cl O OH O HO OH OH 40 45 (4A). Ще одним аспектом заявленого винаходу є фармацевтична композиція, яка містить (1) сполуку заявленого винаходу та (2) фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Конкретно, композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки заявленого винаходу. Композиція також може містити. принаймні, один додатковий фармацевтичний засіб (описаний тут). Переважні засоби охоплюють засоби проти ожиріння та/або антидіабетичні засоби (описані тут нижче). У ще одному аспекті заявленого винаходу заявлено спосіб лікування хвороби, розладу або стану, регульований інгібуванням SGLT2 у тварин, який має етап застосування до тварини (конкретно, − людини), при потребі такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу (або її фармацевтичної композиції). Хвороби, стани та/або розлади, 2 UA 103626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 регульовані інгібуванням SGLT2, охоплюють, наприклад, наступне: діабет II типу, діабетична нефропатія, синдром резистентності до інсуліну, гіперглікемія, гіперінсулінемія, гіперліпідемія, послаблена толерантність до глюкози, ожиріння (охоплюючи контроль маси або підтримання маси), гіпертензія та зменшення рівня глюкози крові. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати у комбінації з іншими фармацевтичними засобами (зокрема, засобами проти ожиріння та антидіабетичними засобами, описаними тут нижче). Комбіноване лікування можна застосовувати як (a) одиничну фармацевтичну композицію, яка містить сполуку заявленого винаходу. принаймні, один додатковий фармацевтичний описаний тут засіб та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач, або носій; або (b) дві окремі фармацевтичні композиції, які містять (i) першу композицію, яка містить сполуку заявленого винаходу та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач, або носій, та (ii) другу композицію, яка містить. принаймні, один додатковий фармацевтичний засіб, описаний тут, та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач, або носій. Фармацевтичні композиції можна застосовувати одночасно або послідовно та у будь-який спосіб. Зрозуміло, що вищезгаданий загальний опис та наступний докладний опис є тільки зразковими та пояснювальними, та не обмежують заявлений винахід. ФІГУРА 1 зображує уточнену кристалічну структуру сполуки прикладу 8A, яку накреслено, застосовуючи пакет програми SHELXTL. ФІГУРА 2 зображує уточнену кристалічну структуру сполуки прикладу 9A, яку накреслено, застосовуючи пакет програми SHELXTL. ФІГУРА 3 зображує спостережену рентгенівську дифрактограму порошку з прикладу 22: співкристалу з прикладу 18 сполуки прикладу 4A та L-проліну ФІГУРА 4 зображує спостережену рентгенівську дифрактограму порошку з прикладу 22: співкристалу з прикладу 20 сполуки прикладу 4A та L-піроглутамінової кислоти ФІГУРА 5 зображує спостережену термограму диференційної сканувальної калориметрії з прикладу 23: співкристалу з прикладу 18 сполуки прикладу 4A та L-проліну ФІГУРА 6 зображує спостережену термограму диференційної сканувальної калориметрії з прикладу 23: співкристалу з прикладу 20 сполуки прикладу 4A та L-піроглутамінової кислоти ФІГУРА 7 зображує уточнену кристалічну структуру з прикладу 24: структуру співкристалу сполуки прикладу 4A та L-проліну, яку накреслено, застосовуючи пакет програми SHELXTL ФІГУРА 8 зображує уточнену кристалічну структуру з прикладу 25: структуру співкристалу сполуки 4A та L-піроглутамінової кислоти, яку накреслено, застосовуючи пакет програми SHELXTL. 13 ФІГУРА 9 зображує спостережений спектр C-ядерного магнітного резонансу твердої речовини з прикладу 26: співкристалу сполуки прикладу 4A та L-піроглутамінової кислоти. Піки, позначені зірочками, є обертанням бокових смуг. Заявлений винахід легше зрозуміти з наступного детального опису типових утілень винаходу та охоплених прикладів. Перед розкриттям та описом присутніх сполук, композицій та способів слід брати до уваги, що цей винахід не обмежено конкретними способами синтезу, які, звичайно, можуть змінюватися. Також зрозуміло, що термінологію застосовано тут тільки з метою опису конкретних утілень, але без обмеження. Множинне та одиничне слід трактувати як взаємозамінні, відмінні від індикації числа: Як тут застосовано, термін “алкіл” стосується вуглеводневого радикалу загальної формули CnH2n+1. Алкан-радикал може бути лінійним або розгалуженим. Наприклад, термін “(C 1-C6)алкіл” стосується моновалентної, лінійної або розгалуженої аліфатичної групи, що містить 1 − 6 атомів карбону (наприклад, наступних: метил, етил, н-пропіл, i-пропіл, н-бутил, i-бутил, s-бутил, тбутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропіл, гексил, 2-метилпентил та подібні). Аналогічно, алкіл (тобто, часточка алкілу) групи алкоксилу, ацилу (наприклад, алканоїлу), алкіламіно, діалкіламіно, алкілсульфонілу та алкілтіо має такі ж визначення як вище вказано. Коли вказано як “необов’язково заміщений”, радикал алкану або часточка алкілу може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками (звичайно, від одного до трьох замісників, окрім галогенових замісників, як-то перхлоро або перфлуороалкілів) незалежно вибраними із групи замісників, перерахованих нижче у визначенні для “заміщений.” “Галоген-заміщений алкіл” стосується групи алкілу, заміщеної одним або більше атомами галогену (наприклад, наступному: флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, перфлуороетил, 1,1-дифлуороетил та подібне). Термін “циклоалкіл” стосується неароматичних кілець, які повністю гідрогенізовані та можуть існувати як одиничне кільце, біциклічне кільце або спіро-кільце. Якщо не вказано інакше, 3 UA 103626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 карбоциклічне кільце звичайно є 3- − 8-членним кільцем. Наприклад, циклоалкіл охоплює групи, як-то циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, норборніл (біцикло[2,2,1]гептил), біцикло[2,2,2]октил, та подібні. Термін “гетероцикл” стосується неароматичних кілець, які є повністю гідрогенізованими та можуть існувати як одиничне кільце, біциклічне кільце або спіро-кільце. Якщо не вказано інакше, гетероциклічне кільце звичайно є 3- − 6-членним кільцем, що містить 1 − 3 гетероатоми (конкретно, 1 або 2 гетероатоми), незалежно вибрані з наступного; сульфур, оксиген та/або нітроген. Гетероциклічні кільця охоплюють групи, як-то епоксил, азиридиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, N-метилпіролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, піразолідиніл, 4H-піраніл, морфоліно, тіоморфоліно, тетрагідротієніл, тетрагідротієніл 1,1-діоксид, та подібне. Вислів “терапевтично ефективна кількість” означає кількість сполуки заявленого винаходу, якою (i) лікують конкретну хворобу, стан, або розлад, (ii) послаблюють, покращують або усувають один або більше симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, або (iii) попереджують або затримують появу одного або більше симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, описаних тут. Термін “тварина” стосується людей (чоловіків або жінок), супутніх тварин (наприклад, собак, котів та коней), тварин як джерел харчування, зоотварин, морських тварин, птиць та інших подібних видів тварин. “Їстівні тварини” стосуються тварин як джерел харчування, як-то корови, свині, вівці та свійської птиці. Вислів “фармацевтично прийнятна” показує, що речовині або композиції слід бути хімічно та/або токсикологічно сумісною з іншими складовими, які охоплює склад, та/або із ссавцем, якого лікують цим. Терміни “очищення”, “лікувати” або “лікування” охоплюють профілактичне, тобто, попереджувальне та паліативне лікування. Терміни “регулювання” або “модулювання” або “модулювати”, як тут застосовано, якщо не вказано інакше, стосується інгібування транспортеру натрій-глюкози (зокрема, SGLT2) сполуками заявленого винаходу, завдяки чому частково або повністю запобігають транспорту глюкози через транспортер. Термін “сполуки заявленого винаходу” (якщо конкретно не ідентифіковано інше) стосуються сполук формули (A), формули (B) та усіх чистих та змішаних стереоізомерів (охоплюючи діастереоізомери та енентіомери), таутомерів та мічених ізотопом сполук. Гідрати та сольвати сполук заявленого винаходу є обґрунтованими композиціями заявленого винаходу, де сполука є в асоціації з водою або розчинником, відповідно. Сполуки також можуть існувати в одному або більше кристалічних станах, тобто як співкристали, поліморфи, або вони можуть існувати як аморфні тверді речовини. Усі такі форми охоплено формулою винаходу. 1 В одному втіленні R − Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метоксил, етоксил, F, Cl, ціано, 1 CF3, циклопропіл, або циклобутил. У ще одному втіленні R − Н, метил, етил, ізопропіл, 1 метоксил, етоксил, F, Cl, ціано, -CF3 або циклопропіл. У ще одному втілені, R − Н, метил, етил, 1 метоксил, етоксил, F, Cl, ціано, -CF3, або циклопропіл. У ще одному втілені, R − метил, етил, F, Cl, ціано, CF3, або циклопропіл. 2 В одному втіленні R − метил, етил, пропіл, ізопропіл, метоксил, етоксил, F, Cl, ціано, -CF3, CF2CH3, етиніл, 3-оксетанілоксил, 3-тетрагідрофуранілоксил, або циклопропіл. У ще одному 2 втіленні R − метил, етил, ізопропіл, метоксил, етоксил, F, Cl, ціано, -CF3, -CF2CH3, етиніл, 32 оксетанілоксил, 3-тетрагідрофуранілоксил, або циклопропіл. У ще одному втілені, R − метил, етил, метоксил, етоксил, F, Cl, ціано, -CF3, -CF2CH3, етиніл, 3-оксетанілоксил, 32 тетрагідрофуранілоксил, або циклопропіл. У ще одному втілені, R − метоксил або етоксил. В одному втіленні кристал містить сполуку 4A та L-пролін або L-піроглутамінову кислоту. У ще одному втілені кристал має одне або більше з наступного: a) група просторова у P2(1)2(1)2(1) та параметри елементарної комірки головним чином дорівнюють наступному: a = 7,4907(10) Åα = 90°. b = 12,8626(15) Åβ = 90°. c = 28,029(4) Åγ = 90°; b) рентгенівська дифрактограма порошку, яка містить величини 2-тета (випромінювання Cu K, довжина хвилі 1,54056Å) 6,4  0,2, 16,7  0,2, 17,4  0,2 та 21,1  0,2; 13 C-ЯМР твердої речовини, який мають позиції піку при 16,5  0,2, 131,1  0,2, 158,7  0,2, та -1 181,5  0,2 млн , які визначено на спектрометрі при 500 МГц стосовно кристалічного -1 адамантину при 29,5 млн ; або термограма диференційної сканувальної калориметрії, яка має ендотермічний ефект, приблизно, при 142,5  2ºС. 4 UA 103626 C2 5 10 15 20 25 30 У ще одному втілені кристал є співкристалом, який містить сполуку формули (4A) та Lпіроглутамінової кислоти при стехіометричному співвідношенні 1:1. Сполуки заявленого винаходу можна синтезувати шляхами синтезу, що охоплюють способи, аналогічні добре відомим у рівні хімічної техніки, конкретно, як у наведеному тут описі. Вихідні матеріали звичайно є в продажу, як-то Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) або їх легко отримувати, застосовуючи способи, добре відомі спеціалісту у рівні техніки (наприклад, отримані способами, описаними у Louis F. Fieser аnd Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, охоплюючи додатки (також доступні через базу даних онлайн Beilstein)). З метою ілюстрації в схемах описаних нижче реакцій надано можливі шляхи синтезу сполук заявленого винаходу а також головних інтермедіатів. Для більш детального опису окремих етапів реакцій дивись розділ прикладів нижче. Спеціалісту у рівні техніки слід розуміти, що для синтезу сполук винаходу можна застосовувати інші шляхи синтезу. Хоча конкретні вихідні матеріали та реагенти зображено у схемах та розглянуто нижче, їх можна легко замінити іншими вихідними матеріалами та реагентами для отримання різних похідних та/або умов реакції. Крім того, багато сполук, отриманих описаними нижче способами, можна далі модифікувати стосовно цього розкриття, застосовуючи звичайну хімію, добре відому спеціалісту у рівні техніки. В отриманні сполук заявленого винаходу, може знадобитися захист віддаленої функції інтермедіатів. Потребу такого захисту слід варіювати залежно від природи віддаленої функціїта умов способів отримання. “Захисна група гідрокислу” стосується заміснику гідрокислу, який блокує або захищає функцію гідроксилу. Придатні захисні групи гідрокислу (O-Pg) охоплюють, наприклад, аліл, ацетил (Ac), силіл (подібний триметилсилілу (TMS) або третбутилдиметилсилілу (TBS)), бензил (Bn), пара-метоксибензил (PMB), тритіл (Tr), парабромобензоіл, пара-нітробензоіл та подібне (бензилiден для захисту 1,3-діолів). Потребу такого захисту легко визначити спеціалісту у рівні техніки. Для загального опису захисних груп та їх застосування дивись T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Protective Groups in Organic Synthesis New York, 1991. Схема 1 описує загальні процедури одного можливого застосування отримання сполук заявленого винаходу. OH O step 1 Pg1O OPg2 OH O O HO OPg1 OPg1 Pg1O (I-a) O step 2 O 2 Pg O Pg1O OPg1 OPg1 (I-b) O OPg1 OPg1 (I-c) step 3 OPg2 O Pg2O OH Pg1O step 5 HO OPg1 OPg1 (I-g) O Pg2O O O 2 step 4 Pg O Pg1O OPg1 OPg1 OPg2 OPg2OPg2 OPg1O HO OH OPg1 OPg1 (I-d) (I-e) step 6 N O Pg1O OPg1 OPg1 (I-f) OPg2OPg2 OPg1O OPg2 OPg2 N O Ar O 2 Pg O Ar Pg1O OPg1OPg1 (I-h) OH O OH OH (A) Ar O + O HO OPg1 OPg1 (I-i) OH Ar O HO OH OH (B) 5 OH UA 103626 C2 R1 Ar R2 = Схема 1 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Аліл 2,3,4-три-O-бензил-D-глюкопіранозид (I-a, де Pg − бензил) можна отримувати процедурами, описаними в Shinya Hanashima, et al., in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9, 367 (2001); Patricia A. Gent et al. in Journal of Chemical Society, Perkin 1, 1835 (1974); Hans Peter Wessel in Journal of Carbohydrate Chemistry, 7, 263, (1988); або Yoko Yuasa, et al., in Organic Process Research & Development, 8, 405-407 (2004). На етапі 1 схеми 1 групу гідроксиметилену можна вводити у глікозид способами окиснювання Свема, а потім − обробкою формальдегідом у присутності гідроксиду лужного металу (наприклад, натрій гідроксиду). Це зветься альдольреакцією Каніцаро. Окиснювання Свема описано в Kanji Omura and Daniel Swern in Tetrahedron, 34, 1651 (1978). Також можна застосовувати модифікації цих процесів, відомих спеціалісту у рівні техніки. Наприклад, інші окисновачі, подібні стабілізованій 2-іодобензойній кислоті, описано Ozanne, A. et al. in Organic Letters, 5, 2903 (2003), а також інші окисновачі, відомі спеціалісту у рівні техніки, також можна застосовувати. Альфоль-послідовність Каніцаро описано Robert Schaffer in Journal of The American Chemical Society, 81, 5452 (1959) та Amigues, E.J., et al., in Tetrahedron, 63, 10042 (2007). 2 На етапі 2 схеми 1 захисні групи (Pg ) можна додавати обробкою інтермедіата (I-b) відповідними реагентами та процедурами для конкретної бажаної захисної групи. Наприклад, пметоксибензил (PMB) можна вводити обробкою інтермедіата (I-b) п-метоксибензилбромідом або п-метоксибензилхлоридом у присутності натрій гідриду, калій гідриду, калій трет-бутоксиду у розчиннику, подібному тетрагідрофурану, 1,2-диметоксиетану або N,N-диметилформаміду (ДМФ). Також можна застосовувати умови введення пара-метоксибензилтрихлороацетаміду у присутності каталітичної кількості кислоти (наприклад, трифлуорометансульфонової кислоти, метансульфонової кислоти або камфоросульфонової кислоти) у розчиннику, як-то дихлорометан, гептан або гексани. Групи бензилу (Bn) можна вводити обробкою інтермедіата (I-b) бензилбромідом або бензилхлоридом у присутності натрій гідриду, калій гідриду, калій трет-бутоксиду у розчиннику, подібному тетрагідрофурану, 1,2-диметоксиетану або N,Nдиметилформаміду. Також можна застосовувати умови уведення бензилтрихлороацетаміду у присутності каталітичної кількості кислоти (наприклад, трифлуорометансульфонової кислоти, метансульфонової кислоти, або камфоросульфонової кислоти) у розчиннику, як-то дихлорометан, гептан або гексани. На етапі 3 схеми 1 захисну групу алілу видаляли для утворення лактолу (I-d) (наприклад, обробкою з паладій хлоридом у метанолі; також можна застосовувати співрозчинник, подібний дихлорометану; також можна застосовувати інші умови, відомі спеціалісту у рівні техніки, дивись T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991). На етапі 4 схеми 1 окиснювання незахищеної гідроксильної групи до оксо-групи (наприклад, окиснювання Свему) потім утворює лактон (I-e). На етапі 5 схеми 1 лактон (I-e) реагував із N,O-диметилгідроксиламін гідроген хлоридом з утворенням відповідного аміду Вейнреба, який може існувати у рівновазі у закритій/відкритій формі. (I-f/I-г). “Амід Вейнреба” (I-г) можна отримувати, застосовуючи процедури добре відомі спеціалісту у рівні техніки. Дивись, Nahm, S., and S.M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22 (39), 3815-1818 (1981). Наприклад, інтермедіат (I-f/I-г) можна отримувати із N,Oдиметилгідроксиламін гідроген хлориду, який є у продажу, та активувального засобу (наприклад, триметилалюмінію). На етапі 6 схеми 1 групу арилбензилу (Ar) уведено, застосовуючи бажаний металоорганічний реагент (наприклад, органічна сполука літію (ArLi) або органічна сполука мангану (ArMgX)) у тетрагідрофурані (ТГФ) при температурі, приблизно, -78ºC − 20ºC, а потім − гідроліз (при стоянні в умовах наявності протонів) відповідного лактолу (I-i), який може бути у рівновазі з відповідним кетоном (I-h). Фрагмент місткового кеталю в (A) та (B) можна отримувати 2 видаленням захисних груп (Pg ), застосовуючи відповідні реагенти для захисних груп. Наприклад, захисні групи PMB можна видаляти обробкою трифлуорооцтовою кислотою у присутності анізолу та дихлорометану (DCM), приблизно, при 0ºC − 23ºC (кімнатна 1 температура). Тоді можна видаляти залишені захисні групи (Pg ), застосовуючи відповідні хімічні засоби для конкретних захисних груп. Наприклад, захисні групи бензилу можна видаляти обробкою мурашиною кислотою у присутності паладію (Pd чорний) у розчиннику, що містить протон (наприклад, етанол/ТГФ), приблизно, при кімнатній температурі для отримання кінцевих 1 продуктів (A) та (B). Коли R є CN, також можна застосовувати кислоту Льюїса, як-то бор 6 UA 103626 C2 5 10 15 трихлорид, при температурі, приблизно, -78ºC − кімнатна температура у розчиннику, подібному дихлорометану або 1,2-дихлороетану для видалення захисних груп бензилу та/або параметоксибензилу. 1 2 Коли R є CN та R є (C1-C4)алкоксилом у інтеомедіаті (I-i) або у продуктах (A) або (B), після обробки кислотою Льюїса, як-то бор трихлорид або бор трибромід, може відбуватися деалкілування від часткового до повного до відповідного фенолу, що призводить до відповідної 1 2 сполуки (A) або (B), де R є CN та R є OH. При цьому групу (C1-C4)алкоксилу можна знов уводити через селективне алкілування при застосуванні (C1-C4)алкіл йодиду у помірних лужних умовах, наприклад, наступних: калій карбонат в ацетоні при температурі, приблизно, від кімнатної температури до, приблизно, 56 градусів Цельсію. 1 2 Якщо R та/або R є (C1-C4)алкіл-SO2-, спеціалісту у рівні техніки зрозуміло, що додавання металоорганічної сполуки на етапі 6 (схема 1) слід робити на відповідному (C 1-C4)алкіл-S-, що містить металоорганічний реагент. Тоді тіоалкіл окиснюється на подальшій стадії до відповідного сульфону, при застосуванні звичайних способів, відомих спеціалісту у рівні техніки. Сполуки заявленого винаходу можна отримувати як співкристали, застосовуючи будь-як придатний спосіб. Характерну схему отримання таких співкристалів описано у схемі 2. O TMSO O HO TMSO OTMS OTMS Ar Ar O TMSO OMe HO step 1 OMe TMSO OH step 2 OH II-a O OTMS OTMS II-c II-b step 3 HO Ar Ar O Ar O HO O OMe HO OH TMSO step 5 OH HO OMe OTMS II-f II-d II-e OEt Cl O Ar HO O O O HO OTMS OTMS step 6 HO OMe TMSO step 4 OTMS O OH HO step 7 OH O OH OH N H CO2H II-h II-g OEt Cl Ar = Схема 2 20 25 У схемі 2, де Me − метил та Et − етил, на етапі 1, 1-(5-бромо-2-хлоробензил)-4-етоксибензол розчиняли у толуолі: тетрагідрофурані 3:1, а потім охолоджували отриманий розчин до