Триазолілфенілбензолсульфонаміди

Реферат: Винахід стосується сполук (І) Ar O O S NH N N N Y7 Y6 Y4 Y5 R2 R1 , (І) які діють як потужні антагоністи рецептора CCR2 або CCR9. UA 98304 C2 (12) UA 98304 C2 Тестування на тваринах показує, що ці сполуки корисні при лікуванні запалення, характерного захворювання для CCR2 і CCR9. Сполуки, загалом, є похідними арилсульфонаміду і застосовуються у фармацевтичних композиціях, способах лікування медійованих CCR2 захворювань, медійованих CCR9 захворювань, як контроль в аналізах для ідентифікації антагоністів CCR2 і як контроль в аналізах для ідентифікації антагоністів CCR9. UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Ця заявка вимагає пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США, серійний № 60/831042, поданої 14 липня 2006. Опис цієї пріоритетної заявки включено до цього документа у всій її повноті шляхом посилання. ФІНАНСОВАНІ З ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТУ ДОСЛІДЖЕННЯ АБО РОЗРОБКИ [0002] Цей винахід, описаний нижче, принаймні, частково підтримується NIH (U19-AI05669001). Уряд може мати певні права на цей винахід. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0003] У цьому винаході представлені сполуки, фармацевтичні композиції, що містять одну або кілька з цих сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, які ефективні при інгібуванні зв'язування різних хемокінів з рецепторами хемокінів або функції різних хемокінів відносно рецепторів хемокінів. Як антагоністи або модулятори рецепторів хемокіну, сполуки й композиції застосовуються при лікуванні різних станів і захворювань, пов'язаних з імунними порушеннями. [0004] Хемокіни, також відомі як хемотактичні цитокіни, являють собою групу білків з малою молекулярною масою, які виділяються множиною клітин і мають множину біологічних дій. Хемокіни залучають різні типи клітин імунної системи, такі як макрофаги, Τ клітини, еозинофіли, базофіли та нейтрофіли, і спричиняють їх міграцію із крові в різні лимфоїдні та нелимфоїдні тканини. Вони медіюють інфільтрацію запальних клітин у місця запалення та відповідають за ініціацію та збереження більшості запальних захворювань (описані в Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)). [0005] На додаток до стимулюючого хемотаксису, хемокіни можуть викликати інші зміни в сприйнятливих клітинах включаючи зміни форми клітин, екзоцитоз гранул, що підвищує регуляцію інтегринів, утворення біоактивних ліпідів (наприклад, лейкотриєнів), респіраторний вибух, пов'язаний з активацією лейкоцитів, проліферацію клітин, стійкість до виникнення апоптозу та ангіогенезу. Таким чином, хемокіни є ранніми тригерами запальної реакції, викликаючи виділення запального медіатора, хемотаксис і крововилив у місцях інфекції або запалення. Вони також є стимуляторами множини клітинних процесів, які несуть важливі фізіологічні функції, а також патологічні наслідки. [0006] Хемокіни проявляють свою дію через активацію рецепторів хемокінів, які експресуються сприйнятливими клітинами. Рецептори хемокінів являють собою клас рецепторів, сполучених з G-білками, також відомих як рецептори із сімома трансмембранними доменами, виявлені на поверхні множини типів клітин, таких як лейкоцити, ендотеліальні клітини, клітини гладкої мускулатури та пухлинні клітини. [0007] Хемокіни та рецептори хемокінів експресуються характерними нирковими клітинами та інфільтруючими клітинами під час запалення нирок (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11 :152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11 -5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)). У людини, CCR2 і ліганд МСР-1 перебувають серед білків, що експресуються при нирковому фіброзі, і співвідносяться зі ступенем інфільтрації макрофагів в інтерстиціальну тканину (Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol., 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care, 26:2421 -5 (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl), 1 14:864-8 (2001 )). У тваринних моделях ниркового фіброзу блокада CCR2 або МСР-1 приводить до помітного зниження важкості ниркового запалення (Kitagawa et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003)). [0008] Ревматоїдний артрит являє собою хронічне захворювання суглобів, що характеризується синовіальним запаленням, яке приводить до руйнування хряща та кістки. Хоча першопричини захворювання невідомі, вважають, що макрофаги та Τ клітини Th-1 типу відіграють ключову роль в ініціації та збереженні хронічного запального процесу (Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17 (2002)). [0009] MCP-1 входить до числа кількох хемокінів, включаючи МІР-1а і IL-8, ідентифікованих у ревматоїдному синовіальному шарі (Villiger et al., J. Immunol., 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford), 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol., 57:192-8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum., 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum., 34:169-74 (1997)). Рецептори хемокінів CCR1, CCR2, CCR3 і CCR5 є активованими в суглобах у артритних мишей (Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett., 57:117-20 (1997). Блокада активності МСР-1 із застосуванням антагоніста CCR2 або антитіла проти МСР-1, як було показано, є ефективною для зниження запалення суглобів у експериментальних моделях ревматоїдного артриту (Gong et al., J. Exp. Med., 186:131 -7 (1997); Ogata et al., J. Pathol., 182:106-14(1997)). [0010] Медійована рецептором хемокіну інфільтрація макрофагів у жирові тканини також може вносити вклад в ускладнення, що виникають при ожирінні, стані, що є результатом 1 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 надлишкового збереження жиру в тілі. Ожиріння робить пацієнта схильним до множини розладів, таких як інсуліннезалежний діабет, гіпертонія, удар і захворювання коронарних артерій. При ожирінні в жирових тканинах міняються метаболічні та ендокринні функції, що приводить до підвищеного виділення жирних кислот, гормонів і прозапальних молекул. Думають, що макрофаги жирової тканини є ключовим джерелом прозапальних цитокінів, включаючи TNF-альфа, iNOS і IL-6 (Weisberg et al., J. Clin. Invest, 112:1796-808 (2003)). Рекрутинг макрофагів у жирову тканину, як думають, медіюється МСР-1, що продукується адипоцитами (Christiansen Τ, et al., Int. J. Obes. (Lond). 2005 Jan;29(1):146-50; Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265-70 (2003)). [0011] Підвищений МСР-1 може викликати диференціацію адипоциту та стійкість до інсуліну, і робить внесок у патології, пов'язані з гиперінсулінемією й ожирінням. МСР-1 над-екпресується в плазмі у мишей з ожирінням порівняно з худими контрольними тваринами, і білий жир є основним джерелом. Також було показано, що МСР-1 прискорює загоєння ран, і справляє пряму ангіогенну дію на епітеліальні клітини, і може відігравати безпосередню роль у ремоделюванні жирової тканини при ожирінні. (Sartipy Ρ, Loskutoff DJ., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265 (2003)). [0012] Рівні МСР-1 у плазмі значно підвищуються у мишей з Викликаним Дієтою Ожирінням (ВДО), і була ідентифікована сильна кореляція між рівнями МСР-1 у плазмі та масою тіла. Далі, підвищення МСР-1, викликане харчуванням з високим вмістом жирів, викликає зміни в популяції CD11b позитивного моноцита у мишей із ВДО. (Takahashi K, et al., J. Вiоl. Сhem., 46654 (2003)). [0013] Крім того, вважається, що хронічне запалення в жирах відіграє критичну роль у розвитку пов'язаної з ожирінням стійкості до інсуліну (Хu Н, et al., J din Invest. 2003 Dec; 112(12): 1821-30). Припустили, що пов'язана з ожирінням стійкість до інсуліну, принаймні, частково є хронічним запальним захворюванням, ініційованим у жировій тканині. Багато видів запалення та специфічних до макрофага генів істотно піддаються підвищеній регуляції в білій жировій тканині в мишачих моделях генетичного та викликаного дієтою ожиріння (ВДО), і така підвищена регуляція передує сильному підвищенню в циркулюючому інсуліні. [0014] Підвищені рівні експресії моноцита CCR2 і моноцитного хемоатрактантного білка-1 у пацієнтів із цукровим діабетом (Biochemical and Biophysical Research Communications, 344(3):780-5 (2006)) були виявлені в ході дослідження, що включає діабетичних пацієнтів. Концентрації МСР-1 у сироватці та поверхневій експресії CCR2 на моноцитах у діабетичних пацієнтів були значно вищими, ніж у недіабетичних пацієнтів, і рівні МСР-1 у сироватці корелюють із НbАІс, тригліцеридами, ВМІ, hs-CRP. Рівні поверхневої експресії CD36 і CD68 на моноцитах були значно збільшені у діабетичних пацієнтів і більшою мірою не регулюється МСР1 у діабетиків, збільшуючи поглинання ox-LDL, і, отже, потенційну трансформацію ксантомних клітин. Підвищений рівень МСР-1 у сироватці та підвищена експресія моноцита CCR2, CD36, CD68 корелюють із поганим контролем глюкози в крові та потенційно корелюють із підвищеним рекрутингом моноцитів стінок судин. [0015] МСР-1 є потужним гравцем у негативних перехресних перекручуваннях між жировою тканиною та м'язами кістяка (Bianco JJ, et al., Endocrinology, 2458 (2006)). МСР-1 може значно знижувати стимульоване інсуліном поглинання глюкози, і є відомим індуктором стійкості до інсуліну в клітинах мускулатури кістяка людини. Жирова тканина є основним секреторним і ендокринним активним органом, що виробляє біоактивні білки, які регулюють енергетичний обмін речовин і чутливість до інсуліну. [0016] CCR2 модулює запальний і метаболічний ефекти харчування з високим вмістом жиру (Weisberg SP, et al., J. Clin. Invest, 1 15 (2006)). Генетично зумовлена недостатність в CCR2 знизили споживання їжі та зменшили розвиток ожиріння у мишей, які одержують харчування з високим вмістом жирів. У мишей з ожирінням, прирівняним до тучності, недостатність CCR2 знизили вміст макрофагів і запальний профіль жирової тканини, підвищили експресію адипонектину та поліпшили гомеостаз глюкози та чутливість до інсуліну. У худих тварин не був виявлений вплив CCR2 генотипу на характеристики метаболізму. У мишей, що одержують харчування з високим вмістом жирів, CCR2 генотип модулював харчування, розвиток ожиріння та запалення жирової тканини. Було показано, що при його виявленні, короткочасний антагонізм послабляє акумулювання макрофагів у жировій тканині та стійкість до інсуліну. [0017] Хемокін і рецептори хемокінів є ключовими регуляторами спрямованої міграції імунних клітин. МСР-1 є потужним хемоатрактантом моноцитів і Τ клітин; його експресію викликають в умовах запалення, включаючи стимуляції прозапальних цитокінів і гіпоксію. Взаємодія між МСР-1 і CCR2 медіює міграцію моноцитів, макрофага та активованих Τ клітин, і відіграє ключову роль у патогенезі багатьох запальних захворювань. Інгібування функцій CCR2 2 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 за допомогою низькомолекулярних антагоністів, описане в цьому винаході, є новим підходом до лікування запальних порушень. [0018] Псоріаз являє собою хронічне запальне захворювання, яке характеризується гіперпроліферацією кератиноцитів і виразною інфільтрацією лейкоцитів. Відомо, що кератиноцити з осередків псоріатичного ушкодження експресують надлишок МСР-1 ліганду CCR2, особливо при стимулюванні прозапальними цитокінами, такими як TNF- (Vestergaard et al., Ada. Derm. Venereol., 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest. Dermatol., 101 (2): 127-31 (1993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci., 13(3):228-36 (1996)). Оскільки МСР-1 може залучати міграцію як макрофагів, так і дендритних клітин, які експресують CCR2 у шкірі, вважаються, що ця пара рецептор - ліганд відіграє важливу роль у регулюванні взаємодії між проліферуючими кератиноцитами та дермальними макрофагами під час розвитку псоріазу. Низькомолекулярний антагоніст, таким чином, може бути корисним при лікуванні псоріазу. [0019] На додаток до запальних захворювань, хемокіни та рецептори хемокінів також беруть участь у розвитку раку (Broek et al., Br. J. Cancer, 88(6):855-62 (2003)). Пухлинні клітини стимулюють утворення строми, що виділяє різні медіатори, головні в рості пухлини, включаючи фактори росту, цитокіни та протеази. Відомо, що рівень МСР-1 значною мірою пов'язаний з акумулюванням пов'язаних з пухлиною макрофагів, і прогностичний аналіз показав, що висока експресія МСР-1 є важливим індикатором раннього рецидиву при раку молочної залози (Ueno et al., Clin. Cancer Res., 6(8):3282-9 (2001)). Низькомолекулярний антагоніст хемокіну, таким чином, може знижувати виділення стимулюючих зростання цитокінів через блокування акумулювання макрофагів у місцях утворення пухлини. [0020] Інфільтрацію Τ лімфоцитів (Т клітин) у тонкий кишечник і ободову кишку вже зв'язали з патогенезом целіакії, харчової алергії, ревматоїдного артриту, запальною хворобою кишечнику у людини (ВБК), що включає хворобу Крона та виразковий коліт. Блокування спрямованої міграції відповідних популяцій Τ клітин у кишечник може дати ефективний підхід до лікування ВБК у людини. Недавно було відзначено, що рівень рецептора хемокіну 9 (CCR9), що експресується на циркулюючих Τ клітинах у периферійному кровотоку, підвищений у пацієнтів із запаленням тонкого кишечнику, таким як хвороба Крона та целіакія. Зараз ідентифікований тільки CCR9 ліганд, ТЕСК (тимус-експресований хемокін) експресується в тонкому кишечнику, і нині вважають, що пара рецептор-ліганд відіграє ключову роль у розвитку ВБК. Зокрема, ця пара медіює міграцію Τ клітин, що викликають захворювання, у кишечник. Див., наприклад, Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671 5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Mod., 192(5) :761-768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069- 5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121 (2): 246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1): 135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); і Uehara et al., J. Immunol., 168(6):2811-2819 (2002). Rivera-Nieves, et al., Gastroenterology, 2006 Nov; 131 (5): 1518-29; і Kontoyiannis et al., J. Exp. Med., Vol. 196, Number 12, Dec. 16, 2002. Крім того, було показано, що лімфоцити, які несуть CCR9, медіюють патологію філяріатозу (лімфатичного філярійного захворювання), та інгібування CCR9 співвіднесли зі зниженням патології, пов'язаної з такими станами. Див., наприклад, Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191:1018-26, 2005. [0021] В опублікованій заявці РСТ WO 2003/099773 (Millennium Pharmaceuticals, Inc.) розкриті сполуки, які можуть зв'язуватися з рецептором CCR9, що мають формулу [0022] В опублікованій заявці РСТ WO 2005/004810 (Merck & Co., Inc.) розкриті антагоністи або зворотні агоністи брадикініну В1, що мають формулу 3 UA 98304 C2 [0023] В опублікованій заявці на патент США 2005/137193 А1 (ChemoCentryx, Inc.) розкриті модулятори CCR9, що мають формулу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0024] Цей винахід стосується сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, композицій і способів, якізастосовуються для модулювання активності хемокіну. Сполуки і їх солі, композиції та способи, описані тут, застосовуються для лікування або профілактики медійованих хемокіном станів або захворювань, включаючи певні запальні та імунорегуляторні розлади або захворювання. [0025] Показано, що сполуки відповідно до цього винаходу модулюють один або більше з CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR3, CXCR4, CXCR5 і CX3CR1. Зокрема, різні сполуки відповідно до цього винаходу модулюють CCR2 і CCR9, як показано в прикладах. [0026] В одному варіанті цей винахід може бути представлено формулою (І) або її солями: 4 5 6 7 1 2 де Аr, Υ , Υ , Υ , Υ , R і R такі, як визначено нижче. [0027] В іншому об'єкті, у цьому винаході представлені композиції, застосовувані для модулювання активності хемокіну. В одному варіанті, композиція відповідно до цього винаходу містить сполуку відповідно до цього винаходу та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. [0028] У ще одному об'єкті, у цьому винаході представлений спосіб модулювання функції хемокіну у клітині, що включає контакт клітини з терапевтично ефективною кількістю сполуки або композиції за винаходом. [0029] У ще одному об'єкті, у цьому винаході представлений спосіб модулювання функції хемокіну, що містить контакт рецептора хемокіну з терапевтично ефективною кількістю сполуки або композиції за винаходом. [0030] У ще одному об'єкті, у цьому винаході представлений спосіб лікування медійованого хемокіном стану або захворювання, що включає введення суб'єкту безпечної та ефективної кількості сполуки або композиції за винаходом. [0031] На додаток до наведених тут сполук, у цьому винаході також представлені фармацевтичні композиції, що містять одну або кілька з цих сполук, а також способи застосування цих сполук у терапевтичних способах, переважно для лікування захворювань, пов'язаних із сигнальною активністю хемокіну. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0032] Загальне [0033] Цей винахід стосується сполук і їх солей, композицій і способів, які застосовуються для модулювання функції рецептора хемокіну, особливо, функції CCR2 або CCR9. Модулювання активності рецептора хемокіну, застосовуване тут у різноманітних формах, охоплює антагонізм, агонізм, частковий антагонізм, зворотний агонізм і/або частковий агонізм активності, пов'язаної з конкретним рецептором хемокіну, переважно, CCR2 або CCR9 рецептором. Отже, сполуки за винаходом являють собою сполуки, які модулюють, принаймні, одну функцію або характеристику CCR2 або CCR9 у ссавців, наприклад, людського білка CCR2 або CCR9. Здатність сполуки модулювати функцію CCR2 або CCR9 може бути продемонстрована в аналізі зв'язування (наприклад, зв'язування ліганду або зв'язування агоніста), аналізі міграції, аналізі передачі сигналу (наприклад, активації G білка ссавців, індукції швидкого та тимчасового підвищення концентрації цитоплазматичного вільного кальцію) і/або 4 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 аналізу клітинної реакції (наприклад, стимулювання хемотаксису, екзоцитозу або виділення запального медіатора лейкоцитами). [0034] Абревіатури та визначення [0035] При описі сполук, композицій, способів і процесів за винаходом, наведені далі терміни мають вказані значення, якщо не зазначене інше. [0036] "Алкіл" сам по собі або як частина іншого замісника стосується вуглеводневої групи, що може бути лінійною, циклічною або розгалуженою, або їх поєднанням, що має зазначену кількість атомів вуглецю (тобто, С1-8 означає від одного до восьми атомів вуглецю). Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, вторбутил, циклогексил, циклопентил, (циклогексил)метил, циклопропіл метил, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан і т.і. Алкільні групи можуть бути заміщені або незаміщені, якщо не зазначене інше. Приклади заміщених алкілів включають галоалкіл, тіоалкіл, аміноалкіл і подібні. [0037] "Алкокси" стосується -О-алкілу. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, нпропокси і т.і. [0038] "Алкеніл" стосується ненасиченої вуглеводневої групи, що може бути лінійною, циклічною або розгалуженою, або їх поєднанням. Алкенільні групи з 2-8 атомами вуглецю є більш прийнятними. Алкенільна група може містити 1, 2 або 3 подвійні зв'язки вуглець-вуглець. Приклади алкенільних груп включають етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бут-2-еніл, н-гекс-3еніл, циклогексеніл, циклопентеніл і подібні. Алкенільні групи можуть бути заміщені або незаміщені, якщо не зазначене інше. [0039] "Алкініл" стосується ненасиченої вуглеводневої групи, що може бути лінійною, циклічною або розгалуженою, або їх поєднанням. Алкінільні групи з 2-8 атомами вуглецю є більш прийнятними. Алкінільна група може містити 1, 2 або 3 вуглець-вуглець потрійні зв'язки. Приклади алкінільних груп включають етиніл, н-пропиніл, н-бут-2-иніл, н-гекс-3-иніл і подібні. Алкінільні групи можуть бути заміщені або незаміщені, якщо не зазначене інше. [0040] "Арил" стосується поліненасиченої, ароматичної вуглеводневої групи, що має одне кільце (моноциклічна) або багато кілець (біциклічна), які можуть бути конденсовані разом або ковалентно зв'язані. Арильні групи з 6-10 атомами вуглецю є більш прийнятними, і ця кількість атомів може бути позначена як С6-10, наприклад. Приклади арильних груп включають феніл і нафталін-1-іл, нафталін-2-іл, біфеніл і подібні. Арильні групи можуть бути заміщені або незаміщені, якщо не зазначене інше. [0041] "Гало" або "галоген", сам по собі або як частина замісника стосується атома хлору, брому, йоду або фтору. [0042] "Галоалкіл", в якості заміщеної алкільної групи стосується моногалоалкільної або полігалоалкільної групи, частіше за все заміщеної 1-3 атомами галогену. Приклади включають 1-хлоретил, 3-бромпропіл, трифторметил і подібні. [0043] "Гетероцикліл" стосується насичених або ненасичених не-ароматичних кілець, що містять, принаймні, один гетероатом (звичайно, від 1 до 5 гетероатомів), вибраних з азоту, кисню або сірки. Гетероциклільне кільце може бути моноциклічним або біциклічним. Більш прийнятно, ці групи містять 0-5 атомів азоту, 0-2 атома сірки та 0-2 атома кисню. Ще більш прийнятно, ці групи містять 0-3 атоми азоту, 0-1 атом сірки та 0-1 атом кисню. Приклади гетероциклічних груп включають піролідин, піперидин, імідазолідин, піразолідин, бутиролактам, валеролактам, імідазолідинон, гидантоїн, діоксолан, фталімід, піперидин, 1,4-діоксан, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-S-оксид, тіоморфолін-S,S-діоксид, піперазин, піран, піридон, 3піролін, тіопіран, пірон, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, хінуклідин і подібні. Більш прийнятні гетероциклічні групи є моноциклічними, хоча вони можуть бути конденсованими або ковалентно зв'язаними з арильною або гетероарильною кільцевою системою. [0044] В одному більш прийнятному варіанті виконання винаходу, гетероциклічні групи можуть бути представлені формулою (АА) нижче: 1 2 1 [0045] де формула (АА) приєднана через вільну валентність на кожному з М або М ; М e 2 f g e являє собою О, NR або S(O)1; Μ являє собою CR R , О, S(O)1 або NR ; I дорівнює 0, 1 або 2; j a b c d дорівнює 1, 2 або 3, і k дорівнює 1, 2 або 3, за умови, що j+k дорівнює 3, 4 або 5; і R , R , R , R , e f g R , R і R незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, незаміщений або 5 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений С1-8алкіл, незаміщений або заміщений С2-8 алкеніл, незаміщений або заміщений С2h h h i h i h h i h i h i h 8алкініл, -COR , -CO2R , -CONR R , -NR OR , -SO2R , -SO2NR R , -NSO2R R , -NR R i, -OR , 1 h 1 h 1 h i 1 h i 1 28 1 h i 1 1 i 1 h i Q COR , -Q CO2R , -Q CONR R , -Q NR COR -Q SO2R , -Q SO2NR R , -Q NSO2R R , -Q NR R , 1 h 1 Q OR , де Q являє собою складову, вибрану із групи, що включає С2-4 алкілен, С2-4 алкенілен і h i С2-4 алкінілен, і R і R незалежно вибирають із групи, що включає водень і С1-8 алкіл, і де a b c d e f 9 h i аліфатичні частини кожного із замісників R , R , R , R , R , R , R , R and R необов'язково n заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає галоген, -ОН, -OR , n n o n n n n n o OC(O)NHR , -OC(O)NR R , -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2NR R , n n o n n o n o n o p NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)NR R , -C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R R , n n o n n o p n o -NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , -NR C(O)NR R , -NHC(O)NR R , n n n o n n o n CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , -NR R , -NR S(O)NH2 і n o n o p NR S(O)2NHR , де R , R і R незалежно являють собою незаміщений C1-8 алкіл. Крім того, будьa b c d e f 9 які два з R , R , R , R , R , R і R можуть бути об'єднані з одержанням місткової або спіроциклічної кільцевої системи. a b c d [0046] В одному більш прийнятному варіанті виконання винаходу, кількість R +R +R +R груп, відмінних від водню, становить 0, 1 або 2. У ще більш прийнятному варіанті виконання a b c d e f g винаходу, R , R , R , R , R , R і R незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, h h h h h h h h незаміщений або заміщений С1-8алкіл, -COR , -CO2R , -CONR R , -NR COR , -SO2R , -SO2NR , h i h i h h i NSO2R R , -NR R і -OR , де R і R незалежно вибирають із групи, що включає водень і a b c d e f g незаміщений С1-8 алкіл, і де аліфатичні частини кожного з R , R , R , R , R , R і R замісників необов'язково заміщені від одного до трьох замісниками, вибраними із групи, що включає n n n o n o n галоген, -ОН, -OR , -OC(O)NHR , -OC(O)NR R , -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -SO2NH2, n n o n n o n n o n S(O)2NHR , -S(O)2NR R , -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)NR R , -C(O)R , n n o n n o n NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , n o p n o n n n o n NR C(O)NR R , -NHC(O)NR R , -CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , n o n n o n o p NR R , -NR S(O)NH2 і -NR S(O)2NHR , де R , R і R незалежно являють собою незаміщений C18алкіл. a b c d e f 9 [0047] У ще більш прийнятних варіантах виконання винаходу, R , R , R , R , R , R і R a незалежно є воднем або С1-4алкілом. В іншому більш прийнятному варіанті, принаймні, три з R , b c d e f g R , R , R , R , R і R є воднем. [0048] "Гетероарил" стосується ароматичної групи, що містить, принаймні, один гетероатом, де гетероарильна група може бути моноциклічною або біциклічною. Приклади включають піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, фталазиніл, бензотриазиніл, пуриніл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, бензотриазиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолпіримідиніл, імідазопіридини, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, азаіндоліл, азаіндазоліл, хіноліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, піразоліл, індазоліл, птеридиніл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил або тієніл. Більш прийнятні гетероарильні групи являють собою групи, що мають, принаймні, один атом азоту в арильному кільці, такі як хінолініл, хіноксалініл, пуриніл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіазоліл, індоліл, хіноліл, ізохіноліл і подібні. Більш прийнятні 6-членні кільцеві гетероарильні системи включають піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл і подібні. Більш прийнятні 5-членні кільцеві гетероарильні системи включають ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, тієніл, фурил, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, тіазоліл і подібні. [0049] Гетероцикліл і гетероарил можуть бути приєднані при будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці або гетероатомі. Кожний гетероцикліл і гетероарил можуть мати одне або більше кілець. Якщо є багато кілець, вони можуть бути конденсовані разом або зв'язані ковалентно. Кожний гетероцикліл і гетероарил повинен містити, принаймні, один гетероатом (звичайно від 1 до 5 гетероатомів), вибраний з азоту, кисню або сірки. Більш прийнятно, ці групи містять 0-5 атомів азоту, 0-2 атоми сірки та 0-2 атоми кисню. Ще більш прийнятно, ці групи містять 0-3 атоми азоту, 0-1 атом сірки та 0-1 атом кисню. Гетероциклільні та гетероарильні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними, якщо не зазначене інше. Для заміщених груп, заміщення може бути по атому вуглецю або гетероатому. Наприклад, якщо заміщенням є + оксо (=O або –О ), отримана група може бути або карбонілом (-С(О)-), або N-оксидом (-Ν -Ο ). [0050] Підхожі замісники для заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу та заміщеного алкінілу включають галоген, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", оксо (=O або –О ), -OR', -OC(O)R, OC(O)NR'R" -NO2, -NR'C(O)R' -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R'", NR'"S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R", -S(O)2NR'R", -NR'- C(NHR")=NR'", SiR'R"R'", -N3, заміщений або незаміщений С6-ю арил, заміщений або незаміщений від 5- до 10 6 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 членний гетероарил і заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл. Кількість можливих замісників варіюється від нуля до (2m'+1), де m' дорівнює загальному числу атомів вуглецю в такому радикалі. [0051] Підхожі замісники для заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу та заміщеного гетероциклілу включають галоген, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'K", оксо (=O або –О ), -OR', OC(O)R' -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", NR'S(O)2R", -NR'"S(O)NR'R", -NR"(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'C(NHR")=NR'", -SiR'R"R'", -N3, заміщений або незаміщений С1-8 алкіл, заміщений або незаміщений С2-8 алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8 алкініл, заміщений або незаміщений С6-10 арил, заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил і заміщений або незаміщений від 3-до 10-членний гетероцикліл. Кількість можливих замісників варіюється від нуля до загальної кількості відкритих валентностей ароматичної кільцевої системи. [0052] Як зазначено вище, R', R" і R'" кожний незалежно стосується множини груп, включаючи водень, заміщений або незаміщений С1-8 алкіл, заміщений або незаміщений С2-8 алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8 алкініл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або 1 незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилоксіалкіл. Якщо R і R" приєднані до того самого атома азоту, вони можуть бути об'єднані з атомом азоту з утворенням 3-, 4-, 5-, 6або 7-членного кільця (наприклад, -NR'R" включає 1-піролідиніл і 4-морфолініл). Далі, R' і R", R" і R"' або R' і R'" можуть разом з атомом(ами), до якого(их) вони приєднані, утворювати заміщене або незаміщене 5-, 6- або 7-членне кільце. [0053] Два замісники на сусідніх атомах арильного або гетероарильного кільця можуть необов'язково бути заміщені замісником формули -T-C(O)-(CH2)q-U-, де Τ і U незалежно є -NR""-, -О-, -СН2- або одинарним зв'язком, і q дорівнює цілому числу від 0 до 2. Альтернативно, два із замісників на сусідніх атомах арильного або гетероарильного кільця можуть необов'язково бути заміщені замісником формули -A'-(CH2)r-B'-, де А' і В' незалежно є -СН2-, -О-, -NR""-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR""- або одинарним зв'язком, і г дорівнює цілому числу від 1 до 3. Один з одинарних зв'язків нового отриманого кільця може бути заміщений подвійним зв'язком. Альтернативно, два сусідні атоми арильного або гетероарильного кільця можуть необов'язково бути заміщені замісником формули -(CH2)s-X-(CH2)t-, де s і t незалежно дорівнюють цілим числам від 0 до 3, і X є -О-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-або -S(O)2NR'-. R"" вибирають із водню або незаміщеного С1-8 алкілу. [0054] "Гетероатом" включає кисень (О), азот (N), сірку (S) і кремній (Si). [0055] "Фармацевтично прийнятний" носій, розріджувач або наповнювач являє собою носій, розріджувач або наповнювач, сумісний з іншими інгредієнтами композиції і, таким чином, не небезпечний для одержувача. [0056] "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, що є прийнятною для введення пацієнтові, такому як ссавець (наприклад, солі, що мають прийнятний рівень безпеки для ссавця при зазначеному режимі дозування). Такі солі можуть бути отримані з фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних основ, і з фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот, залежно від конкретних замісників, наявних в описані тут сполуках. Якщо сполуки відповідно до цього винаходу містять відносно кислі функціональні групи, основноадитивні солі можуть бути отримані взаємодією нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю бажаної основи, або чистої, або в підхожому інертному розчиннику. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних неорганічних основ, включають алюмінієві, амонієві, кальцієві, мідні, залізні, залізисті, літієві, магнієві, марганцеві, марганцоватисті, калієві, натрієві, цинкові та подібні. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних основ включають солі первинних, вторинних, третинних і четвертинних амінів, включаючи заміщені аміни, циклічні аміни, природні аміни та подібні, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, Ν,Ν'дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і подібні. Якщо сполуки відповідно до цього винаходу містять відносно лужні функціональні групи, кислотно-адитивні солі можуть бути отримані взаємодією нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю бажаної кислоти, або чистої, або в підхожому інертному розчиннику. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних кислот, включають оцтову, аскорбінову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глюкуронову, глутамінову, гіпурову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, лактобіонову, малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, слизову, 7 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нафталінсульфонову, нікотинову, азотну, памову, пантотенову, фосфорну, бурштинову, сірчану, винну, п-толуолсульфонову та подібні. [0057] Також включені солі амінокислот, такі як аргінат і подібні, і солі органічних кислот, такі як глюкуронові та галактуронові кислоти та подібні (див., наприклад, Berge, S. Μ. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Певні конкретні сполуки за винаходом містять і основні, і кислі функціональні групи, які дозволяють перетворювати сполуки або на основно-, або на кислотно-адитивні солі. [0058] Нейтральні форми сполук можуть бути відновлені взаємодією солі з основою або кислотою та виділенням вихідної сполуки звичайним методом. Вихідна форма сполуки відрізняється від різних солей певними фізичними властивостями, такими як розчинність у полярних розчинниках, але в іншому солі еквівалентні вихідній формі сполуки для цілей цього винаходу. [0059] "Їх солі" стосуються сполук, отриманих при заміщенні атома водню кислоти катіоном, таким як катіон металу або органічний катіон, і подібні. Більш прийнятно, сіль є фармацевтично прийнятною сіллю, хоча це не потрібно для солей проміжних сполук, які не призначені для введення пацієнтові. [0060] Крім солей у цьому винаході представлені сполуки у формі проліків. Проліки сполук, описаних тут, включають ті сполуки, які легко зазнають хімічних змін у фізіологічних умовах з одержанням сполук відповідно до цього винаходу. Крім того, проліки можуть бути перетворені на сполуки відповідно до цього винаходу хімічними або біохімічними методами в ex vivo середовищі. Наприклад, проліки можуть бути повільно перетворені на сполуки відповідно до цього винаходу при приміщенні в резервуар трансдермального пластиру з підхожим ферментом або хімічним реагентом. [0061] Проліки можуть бути отримані модифікацією функціональних груп, що є присутніми у сполуках, таким чином, що модифікації відщеплюються або із звичайним впливом, або in vivo, до вихідних сполук. Проліки включають сполуки, у яких гідроксильна, аміно, сульфгідрильна або карбоксильна групи зв'язані з будь-якою групою яка, при введенні ссавцеві-суб'єктові, розщеплюється з утворенням вільної гідроксильної, аміно, сульфгідрильної або карбоксильної групи, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуються цим, ацетатні, форміатні та бензоатні похідні спиртової та амінової функціональних груп у сполуках винаходу. Одержання, вибір і застосування проліків описане в Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; і в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, кожна з яких включена в цей документ у всій її повноті за допомогою посилання. [0062] Сполуки винаходу можуть бути присутніми у формі їх фармацевтично прийнятних метаболітів. Термін "метаболіт" означає фармацевтично прийнятну форму метаболічної похідної сполуки за винаходом (або її сіль). У деяких об'єктах, метаболітом може бути функціональна похідна сполуки, що легко перетворюється in vivo на активну сполуку. В інших об'єктах, метаболітом може бути активна сполука. [0063] "Терапевтично ефективна кількість" стосується кількості, достатньої для лікування при введенні пацієнтові, який потребує лікування. [0064] "Лікувати" або "лікування" у даному описі стосується лікування захворювання або медичного стану (такого як вірусна, бактеріальна або грибкова інфекція або інші інфекційні захворювання, а також аутоімунні або запальні стани) у пацієнта, такого як ссавець (особливо, людина або свійська тварина), що включає полегшення захворювання або медичного стану, тобто, перетворення або зменшення захворювання або медичного стану у пацієнта; пригнічення захворювання або медичного стану, тобто, уповільнення або припинення розвитку захворювання або медичного стану у пацієнта; або полегшення симптомів захворювання або медичного стану у пацієнта. [0065] Певні сполуки відповідно до цього винаходу можуть існувати в несольватованих формах, а також у сольватованих формах, включаючи гідровані форми. Загалом, як сольватовані, так і несольватовані форми включені до обсягу цього винаходу. Певні сполуки цього винаходу можуть існувати в множині кристалічних або аморфних форм (тобто у вигляді поліморфів). Загалом, всі фізичні форми еквівалентні з точки зору застосувань, які передбачаються цим винаходом, і включені до обсягу цього винаходу. [0066] Фахівцеві у цій галузі техніки буде очевидно, що певні сполуки відповідно до цього винаходу можуть існувати в таутомерних формах, і всі такі таутомерні форми сполук включені до обсягу цього винаходу. Певні сполуки цього винаходу мають асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки; рацемати, діастереомери, геометричні ізомери та окремі 8 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ізомери (тобто окремі енантіомери) включені до обсягу цього винаходу. Сполуки цього винаходу також можуть містити ненатуральні форми ізотопів атомів на одному або більше атомах, які становлять таку сполуку. Наприклад, сполуки можуть бути радіоміченими радіоактивними 3 125 14 ізотопами, такими як, наприклад, тритій ( Н), йод-125 ( І) або вуглець-14 ( С). Всі ізотопні варіанти сполук відповідно до цього винаходу, радіоактивні чи ні, включені до обсягу цього винаходу. [0067] Сполуки відповідно до цього винаходу можуть містити мітку, що визначається. Мітка, що визначається, являє собою групу, яка може визначатись в низьких концентраціях, звичайно менше мікромолярних, можливо, менше наномолярних, і яка може легко відрізнятись від інших молекул через розходження в молекулярних властивостях (наприклад, молекулярній масі, співвідношенні маси до заряду, радіоактивності, здатності до окислювання-відновлення, люмінесценції, флуоресценції, електромагнітних властивостях, зв'язувальних властивостях тощо). Мітки, що визначаються, можуть бути визначені спектроскопічними, фотохімічними, біохімічними, імунохімічними, електричними, магнітними, електромагнітними, оптичними або хімічними засобами тощо. [0068] Широкий спектр міток, що визначаються, включений до обсягу цього винаходу та включає гаптенові мітки (наприклад, біотин або мітки, застосовувані в поєднанні з антитілами, що визначаються, такими як антитіла до пероксидази хрону); мітки маси кінців (наприклад, мітки 3 125 35 14 32 стабільних ізотопів); радіоізотопні мітки (включаючи Н, І, S, C або Р); мітки на основі хелатів металів; люмінесцентні мітки, включаючи флуоресцентні мітки (такі як флуоресцеїн, ізотіоціанат, техаський червоний, родамін, зелений флуоресцентний білок тощо), фосфоресцентні мітки та хемілюмінесцентні мітки, які звичайно мають квантовий вихід більше 0,1; електроактивні мітки та мітки електронного переносу; мітки на основі ферментного модулятора, включаючи коферменти, металорганічні каталізатори пероксидази хрону, лужну фосфатазу та інші, звичайно застосовувані в імуноферментному твердофазному аналізі ELISA; фоточутливі мітки; мітки на основі магнітних кульок, включаючи парамагнітні мікрокульки Dynabeads; колориметричні мітки, такі як колоїдне золото, срібло, селен або інші метали та мітки на основі металевого золю (див. патент США № 5120643, що включений у цей документ у будь-яких цілях за допомогою посилання) або мітки на основі кульок з пофарбованого скла або пластику (наприклад, полістирол, поліпропілен, латекс і т.і.); і мітки на основі сажі. Патенти, які розкривають застосування таких міток, що визначаються, включають патенти США №№ 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,366,241; 6,312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426; 6,326,144; і 6,444,143, які включені у цей документ у будь-яких цілях за допомогою посилання. [0069] Мітки, що визначаються, комерційно доступні або можуть бути отримані у відомий фахівцям у цій галузі техніки спосіб. Мітки, що визначаються, можуть бути ковалентно приєднані до сполук із застосуванням реакційноздатних функціональних груп, які можуть бути розташовані в будь-якім підхожому положенні. Методи приєднання мітки, що визначається, відомі фахівцям у цій галузі техніки. Якщо реакційноздатна група приєднана до алкільного або заміщеного алкільного ланцюга, з'єднаного з арильним ядром, реакційноздатна група може бути розташована в кінцевому положенні алкільного ланцюга. [0070] Сполуки [0071] В одному варіанті виконання винаходу, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (І), або її солями: [0072] Аr вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С6-10 арил і заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил; 4 5 6 7 [0073] Υ , Υ , Υ і Y кожний незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, -CN, 15 15 15 16 15 15 15 16 15 15 15 -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , 15 16 15 16 15 16 15 16 15 16 15 16 17 S(O)2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2R , -NR C(O)NR R , заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений С2-8алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8алкініл, заміщений або незаміщений від 3-до 10-членний гетероцикліл, 9 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 заміщений або незаміщений С6-10арил і заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил; 15 16 17 [0074] R , R і R кожний незалежно вибирають із групи, що включає водень, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений С2-8алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8алкініл, заміщений або незаміщений С6-10арил, заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил і заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл; і 15 16 16 17 15 17 [0075] R і R , R і R або R і R можуть, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювати заміщене або незаміщене 5-, 6- або 7-членне кільце; 1 7 7 7 8 7 [0076] R вибирають із групи, що включає водень, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -S(O)R , 7 7 8 S(O)2R , -S(O)2NR R , заміщений або незаміщений С1-8 алкіл, заміщений або незаміщений С2-8 алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8 алкініл, заміщений або незаміщений від 3- до 10членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10 арил і заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил; 2 7 7 [0077] R вибирають із групи, що включає водень, галоген, -CN, -C(O)R , -CO2R , 7 8 7 7 7 8 7 7 7 7 8 7 8 C(O)NR R , -OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , -SR , - S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NO2, -NR R , 7 8 7 8 7 8 7 8 9 NR C(O)R , -NR C(O)OR , - NR S(O)2R , -NR C(O)NR R , заміщений або незаміщений С1-8 алкіл, заміщений або незаміщений С2-8 алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8 алкініл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10 арил і заміщений або незаміщений від 5-до 10-членний гетероарил; 7 8 9 [0078] R , R і R кожний незалежно вибирають із групи, що включає водень, заміщений або незаміщений С1-8 алкіл, заміщений або незаміщений C2-8 алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8 алкініл, заміщений або незаміщений С6-10 арил, заміщений або незаміщений від 5- до 10членний гетероарил і заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл; 7 8 8 9 7 9 [0079] R і R , R і R або R і R можуть, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювати заміщене або незаміщене 5-, 6- або 7-членне кільце; і 1 2 [0080] де R і R можуть, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювати заміщене або незаміщене 5-, 6- або 7-членне кільце. [0081] В одному варіанті виконання винаходу, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (II) або її солями: 4 5 6 7 1 2 [0082] де Υ , Υ , Υ , Υ , R і R такі, як визначені для формули (І); 1 2 3 4 5 [0083] X , X , X , X і X кожний незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений С2-8алкеніл, заміщений або 18 18 18 19 18 19 незаміщений С2-8алкініл, -CN, -NO2, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -OC(O)R , 18 19 18 19 18 19 20 18 19 18 19 18 19 OC(O)NR R , -NO2, -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR R , -NR CO2R , -NR S(O)2R , 18 18 18 18 19 SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , заміщений або незаміщений С6-10 арил, заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил і заміщений або незаміщений від 3-до 10-членний гетероцикліл; 18 19 20 [0084] R , R і R кожний незалежно вибирають із групи, що включає водень, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений С2-8алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8алкініл, заміщений або незаміщений С6-10арил, заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил і заміщений або незаміщений від 3-до 10-членний гетероцикліл; і 18 19 19 20 18 20 [0085] R і R , R і R або R і R можуть, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювати заміщене або незаміщене 5-, 6- або 7-членне кільце. [0086] В іншому варіанті, сполука представлена формулою (III) або її солями: 10 UA 98304 C2 4 1 2 4 5 5 5 1 1 2 2 [0087] де Υ , Υ , R і R такі, як визначені для формули (І); і X і X такі, як визначені для 1 2 4 формули (II); за умови, що, принаймні, один з X і X відмінний від водню, і, принаймні, один з Y 5 і Y відмінний від водню. [0088] В іншому варіанті, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (IV) або її солями: 1 10 [0089] де Υ , Υ , R і R такі, як визначені для формули (І); і X такий, як визначений для 1 4 5 формули (II), за умови, що X відмінний від водню та, принаймні, один з Y і Y відмінний від водню. [0090] В іншому варіанті, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (V) або її солями: 15 [0091] де Y є галогеном або воднем; і R та R є такими, як визначені для формули (І). [0092] В іншому варіанті, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (VI) або її солями: 5 4 1 1 2 2 [0093] де Υ є воднем або фтором; R і R такі, як визначені для формули (І). 11 UA 98304 C2 [0094] В іншому варіанті, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (VIla) або її солями: 4 5 10 2 [0095] де Y є воднем або фтором; R такий, як визначений для формули (І); і 3 4 3 [0096] R і R кожний незалежно є воднем, незаміщеним або заміщеним С1-8 алкілом, або R і 4 R разом з атомом вуглецю, замісниками якого вони є, утворюють від 3- до 10-членне карбоциклічне, від 4- до 10-членне гетероциклічне, від 5- до 10-членне гетероарильне кільце або від 6- до 10-членне арильне кільце. [0097] В іншому варіанті, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (VIII) або її солями: 4 15 5 4 20 1 [0098] де Υ і Υ такі, як визначені для формули (І); X такий, як визначений для формули (II), 1 5 за умови, що X і Υ відмінні від водню; [0099] W являє собою ΝΗ або О; і [00100] n дорівнює 0, 1 або 2. [00101] В іншому варіанті, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (ІХа) або її солями: 1 [00102] де Υ є воднем або фтором; R такий, як визначений для формули (І); і 1 18 [00103] X вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, -OR , 18 19 NR R і заміщений або незаміщений від 3-до 10-членний гетероцикліл. [00104] В іншому варіанті, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (ІХb) або її солями: 12 UA 98304 C2 4 5 10 2 [00105] де Y є воднем або фтором; R такий, як визначений для формули (І); 1 18 [00106] X вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, -OR , 18 19 NR R і заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл; і 3 4 3 [00107] R і R кожний незалежно є воднем, незаміщеним або заміщеним С1-8алкілом, або R 4 і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють від 3- до 10-членне карбоциклічне, від 4- до 10-членне гетероциклічне, від 5- до 10-членне гетероарильне кільце або від 6- до 10-членне арильне кільце. [00108] В іншому варіанті, сполуки відповідно до цього винаходу представлені формулою (Vllb) або її солями: 4 15 20 25 30 35 [00109] Υ є воднем або фтором; [00110] W являє собою ΝΗ або О; і [00111] n дорівнює 0, 1 або 2. [00112] Сполуки, які модулюють активність CCR2 або CCR9 [00103] У цьому винаході представлені сполуки, які модулюють, принаймні, одну з активностей CCR2 або CCR9. Рецептори хемокінів є цільними мембранними білками, які взаємодіють із позаклітинним лігандом, таким як хемокін, і медіюють реакцію клітини на ліганд, тобто хемотаксис, підвищену концентрацію іонів кальцію в клітині і т.і. Тому модулювання функції рецептора хемокіну, тобто втручання у взаємодію з лігандом рецептора хемокіну, буде модулювати реакцію, медійовану рецептором хемокіну, і лікувати або запобігати стану або захворюванню, медійованому рецептором хемокіну. Модулювання функції рецептора хемокіну включає як стимулювання так і інгібування функції. Тип модулювання залежить від характеристик сполуки, тобто, чи є вона антагоністом або повним, частковим або зворотним агоністом. [00114] Не бажаючи обмежуватися будь-якою конкретною теорією, вважають, що представлені тут сполуки втручаються у взаємодію між рецептором хемокіну та одним або більше спорідненими лігандами. Зокрема, вважають, що сполуки втручаються у взаємодію між CCR2 і лігандом CCR2, таким як МСР-1. Сполуки відповідно до цього винаходу включають, але не обмежуються цим, представлені тут зразкові сполуки і їх солі. [00115] Наприклад, сполуки відповідно до цього винаходу діють як потужні антагоністи CCR2, і така антагоністична дія далі підтверджується при тестуванні на тваринах запалення, одного з характерних хворобливих станів для CCR2. Отже, представлені тут сполуки корисні у фармацевтичних композиціях, способах лікування медійованих CCR2 захворювань, і як контроль в аналізах з ідентифікації конкурентних антагоністів CCR2. [00116] Вважається, що сполуки відповідно до цього винаходу втручаються в неналежний перенос Т-клітин через спеціальне модулювання або інгібування функції рецептора хемокіну. Не бажаючи обмежуватися будь-якою конкретною теорією, вважають, що представлені тут 13 UA 98304 C2 5 10 сполуки втручаються у взаємодію між рецептором хемокіну та одним або більше спорідненим лігандом. Зокрема вважають, що сполуки втручаються у взаємодію між CCR9 і лігандом CCR9, таким як ТЕСК. Сполуки відповідно до цього винаходу включають, але не обмежені цим, представлені тут зразкові сполуки і їх солі. [00117] Наприклад, сполуки відповідно до цього винаходу діють як потужні антагоністи CCR9, і така антагоністична дія далі підтверджується при тестуванні на тваринах запалення, одного з характерних хворобливих станів для CCR9. Отже, представлені тут сполуки корисні у фармацевтичних композиціях, способах лікування медійованих CCR9 захворювань, і як контроль в аналізах з ідентифікації конкурентних антагоністів CCR9. [00118] Більш прийнятні сполуки [00119] У деяких більш прийнятних варіантах виконання винаходу сполуки можуть бути представлені такими формулами або їх солями: 14 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 [00120] Формули X - XXV є прикладами формули І. [00121] У наведених нижче описах і варіантах посилання на конкретні замісники тільки відповідають номерам формул, у яких такі конкретні замісники присутні або з'являються. 1 2 3 4 5 4 5 6 7 1 2 [00122] У кожній з формул (X - XXV), Аr, Φ , Φ , Φ , Φ , Φ , Υ , Υ , Υ , Υ , R і R такі, як визначені вище. Відома сполука [00123] Сполука, показана нижче: [00124] яка також називається [00125] N-(1,1-диметилетил)-3-[2-[[[3-(5,5-диметил-3-октадецил-2-тіазолідиніл)4гідроксифеніл]сульфоніл]аміно]-4-гідрокси-6-метилфеніл]-7-[[4-[етил[2(метилсульфоніл)аміно]етил]аміно]феніл]іміно]-7Н-піразоло[5,1-с]-1,2,4-триазол-6-карбоксамід; [00126] Бензолсульфонамід, 4-бром-3-метил-N-[2-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-1,2,4-триазоло[4,3а]азепін-3-іл)феніл]; [00127] Бензолсульфонамід, N-[2-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-1,2,4-триазоло[4,3-а]азепін-3іл)феніл]-3-(трифторметил); і [00128] 2-Тіофенсульфонамід, Н-[2-[4,5-дигідро-4-(2-метоксифеніл)-5-тіоксо-1Н-1,2,4триазол-3-іл]феніл]; [00129] відомі, але не як антагоністи CCR9 або CCR2. [00130] Більш прийнятні варіанти виконання винаходу 1 [00131] В одному варіанті формули (II), X вибирають із групи, що включає галоген, 18 18 19 заміщений або незаміщений С1-8алкіл, -OR , -NR R і заміщений або незаміщений від 3- до 7 4 5 6 10-членний гетероцикліл; Y є воднем; Υ , Υ і Y кожний незалежно вибирають із групи, що 15 15 16 1 включає водень, галоген, -CN, -CO2R , -C(O)NR R ; R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8 алкіл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10 арил і заміщений або незаміщений від 5- до 102 членний гетероарил; і R вибирають із групи, що включає водень, заміщений або незаміщений С1-8 алкіл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10 арил і заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил. 1 2 [00132] В одному варіанті виконання формули (III) X є галогеном; X є галогеном або -CF3; 4 5 1 2 Y є галогеном; Υ є воднем або галогеном; R є арилом або гетероарилом; і R є воднем або заміщеним або незаміщеним С1-8 алкілом. 15 UA 98304 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 [00133] В одному варіанті формули (V), Υ є галогеном або воднем; R є заміщеним або незаміщеним С6-10 арилом і заміщеним або незаміщеним від 5- до 10-членним гетероарилом; і 2 R такий, як визначений для формули (І). 2 4 [00134] В одному варіанті формули (III), X і Y кожний незалежно є воднем або галогеном; 1 18 1S 19 X вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, -OR , -NR R і 5 заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл; Y вибирають із групи, що 15 15 16 1 включає водень, галоген, -CN, -CO2R , -C(O)NR R ; R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8 алкіл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10арил і заміщений або незаміщений від 5- до 102 членний гетероарил; R вибирають із групи, що включає водень, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10 арил і заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил. 4 1 [00135] В одному варіанті формули (IV), Y є воднем або галогеном; X вибирають із групи, 18 18 19 що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, -OR , -NR R і заміщений або незаміщений 5 від 3- до 10-членний гетероцикліл; Y вибирають із групи, що включає водень, галоген, - CN, 15 15 16 1 CO2R , -C(O)NR R ; R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С62 10арил і заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил; R вибирають із групи, що включає водень, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10арил і заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил. 5 1 [00136] В одному варіанті формули (V), Y є галогеном або воднем; R є заміщеним або 2 незаміщеним С1-8арилом і заміщеним або незаміщеним від 5- до 10-членним гетероарилом; і R 7 7 7 8 вибирають із групи, що включає водень, C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R і заміщений або незаміщений C1-8алкіл. 4 1 [00137] В одному варіанті формули (VI), Υ є воднем або фтором; R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений від 3- до 10членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10арил і заміщений або незаміщений від 2 5- до 10-членний гетероарил; і R вибирають із групи, що включає водень, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10арил і заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил. 4 2 [00138] В одному варіанті формули (VII), Υ є воднем або фтором; R вибирають із групи, що включає водень, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10арил і заміщений або незаміщений 3 4 від 5- до 10-членний гетероарил; і R і R кожний незалежно є воднем, незаміщеним або 3 4 заміщеним С1-8алкілом, або R і R разом з атомом вуглецю, замісниками якого вони є, утворюють від 3- до 10-членне карбоциклічне, від 4- до 10-членне гетероциклічне, від 5- до 10членне гетероарильне кільце або від 6- до 10-членне арильне кільце. 1 [00139] В одному варіанті формули (VIII), X вибирають із групи, що включає заміщений або 18 18 19 незаміщений С1-8алкіл, -OR , -NR R і заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний 4 5 гетероцикліл; Y є воднем або фтором; Y є хлором; W являє собою NH або О; і n дорівнює 0, 1 або 2. 4 5 1 [00140] В одному варіанті формули (VIII), Υ і Υ такі, як визначені для формули (І); X є трет4 5 бутилом, за умови, що, принаймні, один з Υ і Υ відмінний від водню; W являє собою ΝΗ або О; і n дорівнює 0, 1 або 2. 1 4 5 [00141] В одному варіанті формули (VIII), X є трет-бутилом; Υ є воднем або фтором; Υ є хлором; W являє собою ΝΗ або О; і n дорівнює 0, 1 або 2. 1 4 5 1 2 [00142] В одному варіанті формули (XXIV), X є трет-бутилом, Υ і Υ є галогеном; і R та R є такими, як визначені для формули (І). 1 4 5 [00143] В одному варіанті формули (XXIV), X є трет-бутилом, Υ є воднем, і Υ являє собою 1 2 -СN; і R та R є такими, як визначені для формули (І). 1 4 5 [00144] В одному варіанті формули (XXIV), X є трет-бутилом, Υ є фтором, і Υ є хлором; і 1 2 R та R є такими, як визначені для формули (І). 1 4 5 1 [00145] В одному варіанті формули (XXIV), X є трет-бутилом, Υ і Υ є галогеном, і R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8 алкіл і заміщений або 2 незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл; і R такий, як визначений для формули (І). 1 4 5 1 [00146] В одному варіанті формули (XXIV), X є трет-бутилом, Υ і Υ є галогеном і R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8 алкіл і заміщений або 16 UA 98304 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл; і R є заміщеним або незаміщеним С2-8 алкілом і заміщеним або незаміщеним від 3- до 10-членним гетероциклілом. 1 2 [00147] В одному варіанті формули (VI), R є гетероциклілом і R є воднем або заміщеним чи незаміщеним С1-8 алкілом. 1 5 6 [00148] В одному варіанті формули (XXV), X є трет-бутилом, Υ є хлором, Υ є фтором. 1 4 5 [00149] В одному варіанті формули (XXIV), X є трет-бутилом, Υ є фтором і Υ є фтором. 1 4 5 [00150] В одному варіанті формули (XXIV), X є трет-бутилом, Υ є фтором і Υ є хлором. 1 2 4 5 6 [00151] В одному варіанті формул (IV і XXII-XXV), X є трет-Bu або -ОіРr; Φ , Υ , Υ і Υ 4 5 6 1 КОЖНИЙ незалежно є воднем або галогеном, де, принаймні, один з Υ , Υ і Υ є галогеном; і R 2 та R є такими, як визначені для формули (І). 1 [00152] В одному варіанті формул (IV і XXII-XXV), X є заміщеним або незаміщеним С1-8 18 19 18 2 4 5 6 алкілом, -NR R або -OR ; Φ , Υ , Υ і Υ кожний незалежно є воднем або галогеном, де, 4 5 6 1 2 принаймні, один з Υ , Υ і Υ є галогеном; і R та R є такими, як визначені для формули (І). 1 [00153] В одному варіанті формул (IV і XXII-XXV), X є заміщеним або незаміщеним С118 19 18 2 4 5 6 або -OR ; Φ , Υ , Υ і Υ кожний незалежно є галогеном або воднем, де, 8алкілом, -NR R 4 5 6 1 принаймні, один з Υ , Υ і Υ є галогеном; R є воднем, Me, Et, i-Bu, і-Pr, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, -СН(СН3)СН2ОН, -CH2CH2NH2, -СН2СН2МНС(О)СН3, фенілом, 2піридилом, 4- піридилом, 1Н-піразол-3-ілом, тетрагідрофуран-3-ілом, тетрагідро-2Н-піран-3ілом, тетрагідро-2Н-піран-4-ілом, азетидин-3-ілом, піролідин-3-ілом, 1-ізопропілпіролідин-3-ілом, 1-(метилсульфоніл)піролідин-3-ілом, 1-(карбоксамідо)піролідин-3-ілом, піперидин-3-ілом, піперидин-4-ілом, 1-карбоксамідопіперидин-4-ілом, 1-метилсульфонілпіперидин-4-ілом, 12 ацетил піперидин-4-ілом, 1-метил піперидин-4-ілом або 3-піролідин-2-онілом; R є воднем, Me, Et, і-Pr, -NН2, -СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН3, -СН2С(СН3)2ОН, -СН2С(О)ОСН2СН3, -СН2ОСН3, -СН2ОСН(СН3)2, -СН2СН2ОСН3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH2, -CH2NHCH(CH2CH2), CH2NHCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, -CH2CH2SO2CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 2-піридилом, оксазол-4-ілом, 5-метилоксазол-4-ілом, тетрагідро-2Н-піран-3-ілом, тетрагідро-2Н-піран-4-ілом, тетрагідро-4-метил-2Н-піран-4-ілом, тетрагідрофуран-2-ілом, тетрагідрофуран-3-ілом, морфолінометилом, піперидин-4-ілом, (піролідин-1-іл)метилом або (азетидин-1-іл)метилом). 2 4 5 6 1 1 2 [00154] В одному варіанті формул (III і XVIII-XXI), Φ , Υ , Υ і Y є галогеном і X , R і R є такими, як визначені для формули (І). [00155] Більш прийнятні Аr групи [00156] В одному варіанті кожної з формул (І і X-XV), Аr вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С6-10арил і заміщений або незаміщений від 5-до 10-членний гетероарил. [00157] В одному варіанті кожної з формул (І і X-XV), Аr є С6-10арил ом, що має, принаймні, 2 замісники, відмінні від водню. [00158] В одному варіанті кожної з формул (І і X-XV), Аr є заміщеним або незаміщеним біциклічним арилом або заміщеним або незаміщеним біциклічним гетероарил ом. [00159] В одному варіанті кожної з формул (І і X-XV), Аr вибирають із групи, що включає: [00160] В одному варіанті кожної з формул (І і X-XV), Аr вибирають із групи, що включає: 17 UA 98304 C2 5 10 15 20 [00161] Більш прийнятні X групи 1 2 3 4 5 [00162] В одному варіанті формул (II-IV і XX-XV), принаймні, один з X , X , X , X і X відмінний від водню; 1 2 3 4 5 [00163] В одному варіанті формул (II, III, XVI-XXI), принаймні, два з X , X , X , X і X відмінні від водню. 1 2 [00164] В одному варіанті формули (II, III, XVI-XXI), X і X відмінні від водню. 1 2 3 4 5 [00165] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XX-XV), X , X , X , X і X кожний 18 18 18 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, -CN, -ΝΟ2, -OR , -C(O)R , -SO2R , 18 19 -NR R , незаміщений або заміщений С1-8 алкіл, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений 5- або 6-членний гетероарил і незаміщений або заміщений 5- або 6-членний гетероцикліл. 1 2 3 4 5 [00166] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XX-XV), X , X , X , X і X кожний 18 18 18 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, -CN, -NO2, -OR , -C(O)R , -SO2R , 18 19 -NR R , незаміщений С2-8 алкіл, заміщений С1-8 алкіл, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений 5- або 6-членний гетероарил і незаміщений або заміщений 5- або 6-членний гетероцикліл. 1 2 3 4 5 [00167] В іншому варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XX-XV), X , X , X , X і X кожний 18 18 18 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, -CN, -NO2, -OR , -C(O)R , -SO2R , 18 19 -NR R , незаміщений або заміщений С1-8 алкіл, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений 5- або 6-членний гетероарил і незаміщений або заміщений 5- або 1 2 3 4 5 6-членний гетероцикліл; за умови, що, принаймні, два з X , X , X , X і X відмінні від водню; або, 1 2 3 4 5 за умови, що, принаймні, один з X , X , X , X і X відмінний від водню. 18 UA 98304 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 3 4 5 [00168] В іншому варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XX-XV), X , X , X , X і X кожний 18 18 18 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, -CN, -NO2, -OR , -C(O)R , -SO2R , 18 19 -NR R , незаміщений або заміщений С1-8 алкіл, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений 5- або 6-членний гетероарил і незаміщений або заміщений 5- або 1 2 4 6-членний гетероцикліл; за умови, що, принаймні, два з X , X і X відмінні від водню; або за 1 2 4 умови, що, принаймні, один з X , X і X відмінний від водню. 1 2 3 4 5 [00169] В іншому варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XX-XV), X , X , X , X і X кожний 18 18 18 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, -CN, -NO2, -OR , -C(O)R , -SO2R 18 19 1 2 3 4 5 і - NR R ; за умови, що, принаймні, три з X , X , X , X і X відмінні від водню; або за умови, що, 1 2 3 4 5 1 2 принаймні, два з X , X , X , X і X відмінні від водню; або за умови, що, принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X і X відмінний від водню. 1 2 3 4 5 [00170] В іншому варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XX-XV), X , X , X , X і X кожний незалежно вибирають із групи, що включає: водень, галоген, незаміщений або заміщений С1-8 алкіл, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений 5- або 6-членний гетероарил і незаміщений або заміщений 5- або 6-членний гетероцикліл; за умови, що, 1 2 3 4 5 1 2 принаймні, три з X , X , X , X і X відмінні від водню; або за умови, що, принаймні, два з X , X , 3 4 5 1 2 3 4 5 X , X і X відмінні від водню; або за умови, що, принаймні, один з X , X , X , X і X відмінний від водню. 1 2 3 4 5 [00171] В одному варіанті формул (II-IV, VIII, IX and XX-XV), будь-які два з X , X , X , X і X , які розташовані поруч один з одним, можуть бути об'єднані з одержанням заміщеного 5- або 6членного заміщеного або незаміщеного гетероциклілу або заміщеного або незаміщеного гетероарилу. 1 [00172] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X відмінний від водню. 1 [00173] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X відмінний від метилу. 1 [00174] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X вибирають із групи, що включає водень, галоген, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений С218 18 18 19 8 алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8алкініл, -CN, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , 19 18 19 18 19 20 18 19 18 19 18 19 18 OC(O)R , -OC(O)NR R , -NO2, -NR C(O)NR R , -NR R , -NR CO2R , -NR S(O)2R , -SR , 18 18 18 19 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , заміщений або незаміщений С6-10арил, заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил і заміщений або незаміщений від 3-до 10-членний гетероцикліл. 1 [00175] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X вибирають із групи, що 18 18 18 19 18 19 18 19 включає -CN, -NO2, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , -NO2, 18 19 18 19 20 18 19 18 19 18 19 18 18 18 NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR R , -NR CO2R , -NR S(O)2R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R і 18 19 -S(O)2NR R . 1 18 [00176] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X являє собою -OR . 1 18 19 [00177] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X являє собою -NR R . 1 [00178] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений С2-8алкеніл і заміщений або незаміщений С2-8алкініл. 1 [00179] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X вибирають із групи, що включає заміщений С1-8алкіл або незаміщений С2-8алкіл, заміщений або незаміщений С28алкеніл і заміщений або незаміщений С2-8алкініл. 1 [00180] В одному варіанті формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є незаміщеним С2-8алкілом. 1 [00181] В одному варіанті формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є трет-бутилом. 1 [00182] В одному варіанті формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X являє собою ізо-пропокси. 1 [00183] В одному варіанті формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є морфолінілом. 1 [00184] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С6-10арил, заміщений або незаміщений від 5- до 10членний гетероарил і заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл. 1 [00185] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений 5-або 6-членний гетероарил і заміщений або незаміщений 5-або 6-членний гетероцикліл. 1 [00186] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є заміщеним або незаміщеним фенілом. 1 [00187] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є заміщеним або незаміщеним 5-або 6-членним гетероарилом. 1 [00188] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є заміщеним або незаміщеним 5-або 6-членним гетероциклілом. 19 UA 98304 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 4 5 1 [00189] В одному варіанті формули (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), якщо X , X , X і X є воднем, X відмінний від -СІ, -NO2, -OCH3, -CH3, -NHC(O)CH3 або -СН2СН2-(феніл). 1 [00190] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є заміщеним або незаміщеним 5- або 6- членним гетероциклічним кільцем, і гетероцикл вибирають із групи, що включає піролідин, піперидин, імідазолідин, піразолідин, бутиролактам, валеролактам, імідазолідинон, гідантоїн, діоксолан, фталімід, піперидин, 1,4-діоксан, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-S-оксид, тіоморфолін-S,S-діоксид, піперазин, піран, піридон, 3-піролін, тіопіран, пірон, тетрагідрофуран і тетрагідротіофен. 1 [00191] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є заміщеним або незаміщеним 5- або 6-членним гетероарильним кільцем, вибраним із групи, що включає піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, тієніл, фурил, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піроліл і тіазоліл. 1 [00192] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є заміщеною або незаміщеною гетероциклічною групою, вибраною із групи, що включає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, 1,3-діоксаланіл, тіоморфолініл, тіоморфолініл-S,S-діоксод, піперазиніл і піраніл. 1 [00193] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є заміщеним С1-8 алкілом. Більш прийнятно, замісником є заміщена або незаміщена гетероциклічна група формули (АА), визначеної вище. Ще більш прийнятно, замісник вибирають із групи, що включає піролідин, піперидин, імідазолідин, піразолідин, бутиролактам, валеролактам, імідазолідинон, гідантоїн, діоксолан, фталімід, піперидин, 1,4-діоксан, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-воксид, тіоморфолін-S,S-діоксид, піперазин, піран, піридон, 3-піролін, тіопіран, пірон, тетрагідрофуран і тетрагідротіофен. [00194] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), підхожий замісник для 1 2 3 4 5 заміщеного С1-8 алкілу (X , X , X , X або X ), може бути вибраний із групи, що включає -CN, 18 18 18 18 18 2 3 4 5 OR , -C(O)R , -CO2R , -O(CO)R , -SO2R і галоген. В одному варіанті, X , X , X і X є воднем. 1 2 3 4 [00195] В одному варіанті кожної з (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , X , X 5 або X є галогеном, особливо, хлором. 1 2 [00196] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X є незаміщеним С1-8 алкілом. 1 2 [00197] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII і XVI- XXV), принаймні, один їх X , X , 3 4 5 X , X або X є незаміщеним С2-8 алкілом. 1 2 [00198] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X , або X є трет-бутилом. 1 2 [00199] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X є оксазолілом. 1 2 [00200] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X являє собою трифторметокси. 1 2 [00201] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 18 18 X , X або X являє собою -SO2R . В одному конкретному варіанті, R є метилом. 1 2 [00202] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 18 18 X , X або X являє собою -OR . В одному конкретному варіанті, R є метилом. 1 2 [00203] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 18 18 X , X або X являє собою -SR . В одному конкретному варіанті, R є метилом. 1 2 [00204] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X є незаміщеним С1-6алкілом (зокрема, метилом) або С1-6 галоалкілом (зокрема, CF3). 1 2 [00205] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X є заміщеним С1-6алкілом (більш прийнятно, не С1-6галоалкілом). 1 2 [00206] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X є ізопропілом. 1 2 [00207] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X являє собою ціано. 1 2 [00208] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X являє собою ціано, галоген або трифторметильну групу. 1 2 [00209] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X являє собою -С(Ме)2СН2ОН. 1 2 [00210] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X являє собою -С(О)Ме. 20 UA 98304 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 [00211] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 4 5 X , X або X являє собою -(СН2)2СО2Ме. 1 2 [00212] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X є ізоамілом. 1 2 [00213] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X , X є 1,3-діоксаланілом. 1 2 [00214] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X є фурилом. 1 2 [00215] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X є піразолілом. 1 2 [00216] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), принаймні, один з X , X , 3 4 5 X , X або X є тієнілом. 1 [00217] В одному варіанті кожної з формул (II-IV, VIII, IX і XVI-XXV), X є заміщеним С18алкілом, де підхожі замісники такі, як визначені для формули (II). В одному більш прийнятному варіанті, заміщений С1-8алкіл заміщений 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним із групи, що включає піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, тієніл, фурил, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піроліл і тіазоліл. Ще більш прийнятно, заміщений С1-8алкіл заміщений оксазолілом. 1 2 [00218] В одному варіанті формули (II-IV, VIII і XVI-XXV), X і X відмінні від водню. 1 2 [00219] В одному варіанті формули (II-IV, VIII і XVI-XXV), X і X вибирають із групи, що 18 18 включає галоген, заміщений або незаміщений С1-8алкіл, OR , -NO2, -CN і -CO2R . 1 2 [00220] В одному варіанті формул (II, III, XVI-XXI), принаймні, один з X і X вибирають із групи, що включає галоген, -CN і -CF3. 1 2 [00221] В одному варіанті формул (II, III, XVI-XXI), обидва X і X вибирають із групи, що включає галоген, -CN і -CF3. 1 2 1 [00222] У додатковому варіанті формул (II, III, XVI-XXI), один з X і X є галогеном, і один з X 2 і X вибирають із групи, що включає галоген, -CN і -CF3. 1 2 1 [00223] У додатковому варіанті формул (II, III, XVI-XXI), один з X і X є галогеном, і один з X 2 і X вибирають із групи, що включає галоген, -CN, -СН3 і -CF3. 1 [00224] У додатковому варіанті формул (II, III, XVI-XXI), X вибирають із групи, що включає 2 галоген і -СН3, і X вибирають із групи, що включає галоген, -CN, -СН3, -ОСН3, -OCF3 і -CF3. 1 [00225] В одному варіанті формули (II, III, XVI-XXI), X вибирають із групи, що включає 2 галоген і -СН3, і X вибирають із групи, що включає галоген, -СН3, -CF3, -ОСН3) -OCF3, -CF2H і 10 10 CF2R , де R є заміщеним або незаміщеним Сі-в алкілом. 1 2 [00226] В одному варіанті формули (II, III, XVI-XXI), X і X вибирають із групи, що включає СІ, -F, -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN і -СО2Н. 1 [00227] В одному варіанті формули (II, III, XVI-XXI), X вибирають із групи, що включає 2 галоген і -СН3, і X вибирають із групи, що включає галоген, -СН3, -CF3, -ОСН3 і -OCF3. 1 2 [00228] В одному варіанті формули (II, III, XVI-XXI), X є хлором і X є -CF3. 2 [00229] В одному варіанті формули (II, III, XVI-XXI), X відмінний від водню. 2 [00230] В одному варіанті формул (II, III, XVI-XXI), X відмінний від водню. 2 [00231] В одному варіанті формули (II, III, XVI-XXI), X вибирають із групи, що включає 18 18 галоген, заміщений або незаміщений C1-8 алкіл, OR , -NO2, -CN і -CO2R . 2 [00232] В одному варіанті формули (II, III, XVI-XXI), X вибирають із групи, що включає -СІ, F, -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN і -СО2Н. 2 [00233] В одному варіанті формул (II, III, XVI-XXI), X є фтором. [00234] Більш прийнятні Υ групи 4 5 6 7 [00235] В одному варіанті кожної з формул (І-ІХ і X-XXV), Υ , Υ , Υ і Υ кожний незалежно 15 15 вибирають із групи, що включає водень, галоген, -CN, -CO2R , -OR і заміщений або 4 5 6 7 незаміщений С1-8 алкіл, де від 1 до 2 з Υ , Υ , Υ і Y відмінні від водню. 4 5 6 7 [00236] В одному варіанті кожної з формул (І-ІХ і X-XXV), Υ , Υ , Υ і Y кожний незалежно 4 5 6 7 вибирають із групи, що включає водень, -CN, фтор, хлор і бром, де від 1 до 2 з Υ , Υ , Υ і Y відмінні від водню. 4 5 6 7 [00237] В іншому варіанті кожної з формул (І-ІХ і X-XXV), принаймні, один з Υ , Υ , Y і Y 4 відмінний від водню, більш прийнятно Y є галогеном. 4 5 6 7 [00238] В іншому варіанті кожної з формул (I-VIII і X-XXV), принаймні, один з Υ , Υ , Y і Y 5 відмінний від водню; більш прийнятно, Y є галогеном. 5 7 4 [00239] В іншому варіанті кожної з формул (I-VIII і X-XXV), Y і Y є воднем, і Y є галогеном. 5 7 4 [00240] В іншому варіанті кожної з формул (I-VIII і X-XXV), Y і Y є воднем, і Y є хлором. 7 6 4 5 [00241] В одному варіанті кожної з формул (І, II і X-XXV)), Y і Y є воднем, і Y і Y є фтором. 3 21 UA 98304 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 4 5 [00242] В одному варіанті кожної з формул (І, II і X-XXV)), Y і Y є воднем, і Y є хлором і Y являє собою -СН3. 4 5 [00243] В одному варіанті кожної з формул (І-ІХ і X-XXV)), Y і Y вибирають із групи, що 15 включає галоген, -CN, -OR і заміщений або незаміщений С1-8 алкіл. 4 5 [00244] В одному варіанті кожної з формул (І-ІХ і X-XXV)), Y і Y вибирають із групи, що включає -СІ, -Br, -F, -OCH3, -CH3, -CF3 і -CN. 4 [00245] В одному варіанті кожної з формул (I-IV, VI-IX і X-XXV)), Y вибирають із групи, що включає -СІ, -Вr, -F і -ОСН3. [00246] В одному варіанті кожної з формул ((I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII4 XXIV), Υ є галогеном. [00247] В одному варіанті кожної з формул ((I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVMI, XX, XXII4 XXIV), Y є фтором. [00248] В одному варіанті кожної з формул ((I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII4 XXIV), Y є хлором. [00249] В одному варіанті кожної з формул (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, 5 XXV), Υ вибирають із групи, що включає -СІ, -Br, -F, -CH3, -CF3 і -CN. [00250] В одному варіанті кожної з формул (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, 5 XXV), Y є галогеном. [00251] В одному варіанті кожної з формул (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, 5 XXV), Υ є хлором. [00252] В одному варіанті кожної з формул (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, 5 XXV), Υ є фтором. [00253] В одному варіанті кожної з формул (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, 5 XXV), Υ є -CN. 6 [00254] В одному варіанті кожної з формул (І, II, XII, XIV, XV, XVIII, XXI, XXII, XXV), Y є фтором. 5 6 [00255] В одному варіанті кожної з формул (І, II, XII, XVIII, XXI, XXII, XXV), Y є хлором, і Y є фтором. 5 [00256] В одному варіанті кожної з формул (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y є хлором, 4 і Y є фтором. 5 4 [00257] В одному варіанті кожної з формул (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y і Y є фтором. 5 4 [00258] В одному варіанті кожної з формул (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y є -CN, і Y є фтором. 5 4 [00259] В одному варіанті кожної з формул (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y є -CN, і Y є воднем. 1 2 [00260] Більш прийнятні R і R групи 1 [00261] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R відмінний від водню. 1 [00262] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R вибирають із групи, що включає 7 7 7 8 7 7 7 8 C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -S(O)R , -S(O)2R і -S(O)2NR R . 1 2 [00263] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R і R разом з атомами, які вони заміщають, утворюють карбоциклічне або гетероциклічне кільце. 1 [00264] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений С2-8алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8алкініл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10арил і заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил. 1 [00265] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений С2-8алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8алкініл, заміщений або незаміщений 5- або 6-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений феніл і заміщений або незаміщений 5- або 6- членний гетероарил. 1 [00266] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R є заміщеним або незаміщеним С18алкілом. 1 [00267] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R є заміщеним або незаміщеним фенілом. 1 [00268] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R є заміщеним або незаміщеним 5або 6-членним гетероарилом. 1 [00269] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R є заміщеним або незаміщеним 5або 6-членним гетероциклілом. 1 [00270] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R є метилом, етилом або ізопропілом. 22 UA 98304 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00271] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R вибирають із групи, що включає незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил і незаміщений або заміщений піразоліл. 1 [00272] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R є метилом, етилом, ізопропілом або ізобутилом. 1 [00273] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R є циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом. 1 [00274] В одному варіанті формул (I-VI, ІХа і X-XXV), R є гетероциклілом. 2 [00275] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R є воднем. 2 [00276] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R відмінний від водню. 2 [00277] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R вибирають із групи, що включає 7 7 7 8 7 7 7 8 7 7 галоген, -CN, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , -SR , -S(O)R , 7 7 8 7 8 7 8 7 8 7 8 7 8 9 S(O)2R , -S(O)2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2R і -NR C(O)NR R . 2 [00278] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений С2-8алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8алкініл, заміщений або незаміщений від 3- до 10-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений С6-10арил та заміщений або незаміщений від 5- до 10-членний гетероарил. 2 [00279] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R вибирають із групи, що включає заміщений або незаміщений С1-8алкіл, заміщений або незаміщений С2-8алкеніл, заміщений або незаміщений С2-8алкініл, заміщений або незаміщений від 5- до 6-членний гетероцикліл, заміщений або незаміщений феніл і заміщений або незаміщений від 5- до 6-членний гетероарил. 2 [00280] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R є заміщеним або незаміщеним С18алкілом. 2 [00281] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R є заміщеним або незаміщеним фенілом. 2 [00282] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R є заміщеним або незаміщеним від 5-до 6-членним гетероциклілом. 2 [00283] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R є заміщеним або незаміщеним від 5- до 6-членним гетероарилом. 2 [00284] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R є метилом. 2 [00285] В одному варіанті формул (I-VII, ІХb і X-XXV), R вибирають із групи, що включає метил, етил, ізопропіл і 4-тетрагідро-2Н-піраніл. 2 [00286] В одному варіанті формул (I-VII, IXb і Φ-XXV), R є метилом, етилом або ізопропілом. 2 [00287] В одному варіанті формул (I-VII, IXb і X-XXV), R є заміщеним С1-8 алкілом. 2 7 7 8 [00288] В одному варіанті формул (I-VII, IXb і X-XXV), R є -CH2OR або -CH2NR R . 1 2 [00289] В одному варіанті формул (I-VII і X-XXV), R і R об'єднані з одержанням 6-членного кільця. 3 4 [00290] Більш прийнятні R і R групи. 3 4 [00291] В одному варіанті формули (VII і IXb), R і R кожний є воднем. 3 4 [00292] В одному варіанті формули (VII і IXb), один з R і R є воднем, а інший є незаміщеним або заміщеним С1-8алкілом. 3 4 [00293] В одному варіанті формули (VII і IXb), обидва R і R є незаміщеним або заміщеним С1-8алкілом. 3 4 [00294] В одному варіанті формули (VII і IXb), R і R разом з атомом вуглецю, який вони заміщають, утворюють від 3- до 10-членне карбоксильне кільце. 3 4 [00295] В одному варіанті формули (VII і IXb), R і R разом з атомом вуглецю, який вони заміщають, утворюють від 4- до 10-членне гетероциклічне кільце. 3 4 [00296] В одному варіанті формули (VII і IXb), R і R разом з атомом вуглецю, який вони заміщають, утворюють від 5- до 10-членне гетероарильне кільце. [00297] Більш прийнятні W групи [00298] В одному варіанті формули (VIII і Vllb), W являє собою NH. [00299] В одному варіанті формули (VIII і Vllb), W являє собою О. [00300] Приклади сполук [00301] Наведені нижче сполуки включені до обсягу формули (І): [00302] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4,5-діізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00303] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; 23 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00304] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-циклопентил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00305] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-циклопропіл-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00306] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00307] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00308] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-ізопропіл-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00309] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00310] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00311] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-(метоксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00312] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-етил-4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00313] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-ізопропіл-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00314] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(1Н-піразол-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00315] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00316] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(піридин-4-іл)-4Н-1,2)4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00317] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00318] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00319] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00320] N-(4-хлор-2-(4-ізопропіл-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4ізопропоксибензолсульфонамід; [00321] N-(2-(3-(2-(4-трет-бутилфенілсульфонамідо)-5-хлорфеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол4-іл)етил)ацетамід; [00322] (R)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагідрофуран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00323] (S)-4-трет-бутил-N-(4,5-дифтор-2-(4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00324] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-(1-гідроксипропан-2-іл)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00325] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00326] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагідрофуран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00327] 4-трет-бутил-N-(2-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4,5дифторфеніл)бензолсульфонамід; [00328] 4-трет-бутил-N-(2-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5-фторфеніл)бензолсульфонамід; [00329] 4-трет-бутил-N-(4,5-дифтор-2-(4-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00330] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4,5-діетил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00331] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3фторфеніл)бензолсульфонамід; [00332] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5фторфеніл)бензолсульфонамід; [00333] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00334] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3фторфеніл)бензолсульфонамід; [00335] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; 24 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [00336] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-етил-5-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00337] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3фторфеніл)бензолсульфонамід; [00338] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-ізобутил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00339] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00340] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(оксазол-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00341] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-((диметиламіно)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5фторфеніл)бензолсульфонамід; [00342] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-(2-метоксіетил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00343] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-(метоксиметил)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00344] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(піперидин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00345] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(піперидин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00346] 4-трет-бутил-N-(5-хлор-2-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00347] 4-трет-бутил-N-{5-хлор-2-(4-ізопропіл-5-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00348] 4-трет-бутил-N-(5-фтор-2-(4-ізопропіл-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00349] N-(4-хлор-2-(4-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4ізопропоксибензолсульфонамід; [00350] етил-2-(5-(2-(4-трет-бутилфенілсульфонамідо)-5-хлор-4-фторфеніл)-4-метил-4Н1,2,4-триазол-3-іл)ацетат; [00351] 5-(2-(4-трет-бутилфенілсульфонамідо)-5-хлор-4-фторфеніл)-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-карбоксамід; [00352] 5-(2-(4-трет-бутилфенілсульфонамідо)-5-хлор-4-фторфеніл)-М,4-диметил 4Н-1,2,4триазол-3-карбоксамід; [00353] (R)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-гідроксіетил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00354] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-(піперидин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00355] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00356] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(піперидин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00357] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(піперидин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00358] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00359] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00360] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-гідроксіетил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00361] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-метил-4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00362] (S)-N-(4-хлор-2-(4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4ізопропоксибензолсульфонамід; [00363] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-ізопропіл-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00364] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(5-метилоксазол-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00365] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-((циклопропіламіно)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)-5-фторфеніл)бензолсульфонамід; 25 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00366] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-((етиламіно)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5фторфеніл)бензолсульфонамід; [00367] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-етил-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5фторфеніл)бензолсульфонамід; [00368] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-етил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5фторфеніл)бензолсульфонамід; [00369] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-етил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00370] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00371] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00372] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-ізопропіл-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00373] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((метиламіно)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00374] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-метилсульфонілметил)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00375] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(морфолінометил)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00376] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(оксазол-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00377] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(піролідин-1-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00378] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00379] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00380] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00381] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-((ізопропіламіно)метил)-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00382] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1-гідроксіетил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00383] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00384] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00385] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-метоксіетил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00386] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(гідроксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00387] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(метоксиметил)-4-тетрагщрофуран-3-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00388] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(метоксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00389] N-(2-(5-(азетидин-1-ілметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-хлор-5-фторфеніл)-4трет-бутилбензолсульфонамід; [00390] N-(2-(5-ацетил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-хлор-5-фторфеніл)-4-третбутилбензолсульфонамід; [00391] (S)-4-трет-бутил-N-(4,5-дифтор-2-(5-метил-4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00392] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-етил-4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00393] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-ізопропіл-4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00394] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00395] 4-трет-бутил-N-(2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5фторфеніл)бензолсульфонамід; 26 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00396] 4-трет-бутил-N-(2-(4-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4,5дифторфеніл)бензолсульфонамід; [00397]4-трет-бутил-N-(2-(4-етил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5фторфеніл)бензолсульфонамід; [00398] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(піперидин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00399] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00400] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-ізопропіл-5-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00401] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00402] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(5-метилоксазол-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00403] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-ізопропіл-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00404] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-метил-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00405] N-(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4ізопропоксибензолсульфонамід; [00406] N-(4-хлор-2-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4ізопропоксибензолсульфонамід; [00407] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-етил-4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5фторфеніл)бензолсульфонамід; [00408] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(2-оксопіролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00409] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-ізопропіл-4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00410] (S)-Н-(4-хлор-2-(4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(4-метилтетрагідро2Н-піран-4-іл)бензолсульфонамід; [00411] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-циклобутил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00412] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-етил-5-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5фторфеніл)бензолсульфонамід; [00413] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-ізопропіл-5-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00414] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(1-метилпіперидин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00415] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(2-метилсульфоніл)етил)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00416] N-(2-(4-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-хлорфеніл)-4-третбутилбензолсульфонамід; [00417] N-(2-(4-(2-аміноетил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-хлорфеніл)-4-третбутилбензолсульфонамід; [00418] N-(2-(4-(азетидин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-хлор-5-фторфеніл)-4-третбутилбензолсульфонамід; [00419] (R)-4-трет-бутил-М-(4-хлор-2-(5-метил-4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00420] 4-трет-бутил-N-(2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4,5дифторфеніл)бензолсульфонамід; [00421] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-ізопропіл-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00422] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00423] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагідрофуран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00424] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-((диметиламіно)метил)-4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00425] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-(ізопропоксиметил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; 27 UA 98304 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00426] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00427] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00428] 4-(3-(2-(4-трет-бутилфенілсульфонамідо)-5-хлорфеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4іл)піперидине-1-карбоксамід; [00429] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-(2-(диметиламіно)етил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00430] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(1-метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00431] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(2-(метиламіно)етил)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00432] 4-трет-бутил-N-(5-хлор-2-(4-ізопропіл-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00433] N-(2-(4-(1-ацетилпіролідин-3-іл)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-4-хлорфеніл)-4-третбутилбензолсульфонамід; [00434] N-(2-(5-аміно-4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-хлорфеніл)-4-третбутилбензолсульфонамід; [00435] (R)-4-трет-бутил-М-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(тетрагідрофуран-3-іл)-4Н-1,2,4-тразол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00436] (R)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-(піролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00437] 4-трет-бутил-N-(4-ціано-2-(5-етил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00438] 4-(4-трет-бутилфенілсульфонамідо)-3-(5-етил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)бензамід; [00439] 4-(4-трет-бутилфенілсульфонамідо)-3-(5-етил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)бензойна кислота; [00440] М-(2-(4-(азетидин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-4-хлорфеніл)-4-третбутилбензолсульфонамід; [00441] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-((метиламіно)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00442] метил 4-(4-трет-бутилфенілсульфонамідо)-3-(5-етил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)бензоат; [00443] N-(4-хлор-2-(4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3-фтор-4морфолінобензолсульфонамід; [00444] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-(2-метоксіетил)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00445] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(2-гідроксіетил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00446] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-((ізопропіламіно)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00447] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(1 -метоксіетил)-4-метил- 4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00448] (R)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(піролідин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00449] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-(1-ізопропілпіролідин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00450] (S)-3-(3-(2-(4-трет-бутилфенілсульфонамідо)-5-хлорфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-4іл)піролідин-1-карбоксамід; [00451] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(морфолінометил)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00452] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(піперидин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)феніл)бензолсульфонамід; [00453] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-(піперазин-1-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00454] (S)-4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(4-метил-5-((тетрагідрофуран-3-іламіно)метил)4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; [00455] 4-трет-бутил-N-(4-хлор-5-фтор-2-(5-(((2-метоксіетил)(метил)аміно)метил)-4-метил4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)бензолсульфонамід; 28