Спосіб оцінки антисекреторної активності омепразолу у гастроентерологічних хворих

Реферат: Винахід належить до медицини, зокрема гастроентерології, і стосується способу оцінки антисекреторної активності омепразолу у гастроентерологічних хворих, який полягає в тому, що UA 106946 C2 (12) UA 106946 C2 вимірюють концентрацію пепсиногену-І в сироватці крові до та після 7 днів прийому стандартної дози омепразолу 20 мг двічі на день і визначають адекватну антисекреторну активність за абсолютним зростанням концентрації пепсиногену-І на 7 мкг/л і більше. UA 106946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини, зокрема гастроентерології, і може бути використаний для проведення контрольованого лікування захворювань, де є показаним застосування омепразолу - гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), пептичні виразки дванадцятипалої кишки та шлунка, функціональна шлункова диспепсія (ФШД), хронічні панкреатити, гастропатії при прийомі нестероїдних протизапальних препаратів, шлунково-кишкових кровотечах і т. ін. Визначення антисекреторної активності інгібіторів протонної помпи (ІПП), до яких відносять омепразол, є важливою практичною задачею. Завдяки встановленню факту неадекватного пригнічення шлункової секреції, з'являється можливість фармакологічної корекції зі збільшенням дози препаратів або їх комбінації з антагоністами Н2-рецепторів гістаміну. Резистентність до ІПП є одним з критеріїв проведення оперативного лікування ГЕРХ та деяких інших станів. В протилежній ситуації адекватного пригнічення секреції, але відсутності закономірної позитивної клінічної динаміки, ставиться під сумнів правильність встановленого діагнозу кислотозалежного захворювання (ГЕРХ) [Fass R., Ofman J.J., Gralnek I.M. et al. Clinical and economic assessment of the omeprazole test in patients with symptoms suggestive of gastroesophageal reflux disease // Arch Intern Med.-1999. - V.159, N 18. - P. 2161-2168]. Відомий спосіб оцінки чутливості шлункових залоз до антисекреторних препаратів, який полягає в реєстрації внутрішньопорожнинного рН за допомогою спеціальних зондів, що вводяться в шлунок. Підвищення рН з 1,0-2,0 до 4,0-6,0 після прийому ІПП всередину або внутрішньовенно розглядається як показник доброї чутливості до даного препарату, а, відповідно, відсутність зміни рН свідчить про резистентність до нього [Monitoring gastrointestinal function to guide care of high risk patients: Patent US 6365128: IPC-A61K/4900 / Bennett-Guerrero E., Mythen M.G.]. Істотним недоліком даного способу є необхідність проведення рН-метрії впродовж доби, тому що ІПП мають доволі складну фармакодинаміку, яка мало залежить від концентрації препарату в крові, чутлива до режиму прийому їжі та нашаровується на власний циркадний ритм секреції шлункового соку пацієнта [Kirchheiner J. et al. Relative potency of protonpump inhibitors-comparison of effects on intragastric pH // Eur.J.Clin.Pharmacol.-2009. - V.65(l). - P. 19-31.; Ladas S.D., et al. Selection of patients for successful maintenance treatment of esophagitis with low-dose omeprazole: use of 24-hour gastric pH monitoring // Am. J. Gastroenterol.-2000. - V.95. N 2. - P. 374-380]. Спроби скоротити фармакологічні проби до 2-3-х годин або обійтись експресметодиками значно зменшують надійність такої діагностики [Чернобровий В.М. та співавт. Особливості кислотопригнічувального впливу езомепразолу на показники експрес-гастро-рНмоніторингу в динаміці лікування хворих на пептичну виразку (ерозію) дванадцятипалої кишки // Сучасна гастроентерологія. - 2004. - Т. 17, № 3. - С. 35-38], вони в принципі неспроможні виявити так звані "нічні прориви кислотності". Аналогічний підхід з короткотривалою пробою, але без залучення рН-метричної техніки, полягає в проведенні хромоендоскопії шлунка [Способ экспресс-диагностики фармакологической чувствительности к ингибиторам желудочной секреции: Патент RU 2247981: МПК G01N 33/00, G01N 33/50 / Звягин А.А. (RU), Почивалов А.В.]. Результат досягається тим, що хворому після прийому ІПП, через три години проводиться фіброгастродуоденоскопія, потім через ендоскопічний катетер вводиться в шлунок 0,3 % розчин конго червоного і проба вважається позитивною при збереженні червоного кольору, що свідчить про хорошу чутливість до даного препарату, а при появі темно-синього або чорного забарвлення - негативною, що свідчить про резистентність до препарату. Недоліками відомих способів є: 1) інвазивність дослідження з необхідністю уведення в порожнину шлунка рН-метричних зондів або фіброезофагогастроскопа; 2) відсутність узагальнюючої оцінки кислотоутворення за всю добу, а тільки в короткотривалому часовому вікні; 3) неможливість відрізнити анацидність шлунка фармакологічну (з-за дії ІПП) від патологічної (атрофічний гастрит). Запропонований спосіб немає аналогів. В основу винаходу "Спосіб оцінки антисекреторної активності омепразолу у гастроентерологічних хворих" поставлена задача забезпечити можливість інтегративної оцінки фармакодинаміки омепразолу за добовий цикл шляхом беззондового, малоінвазивного тесту. Поставлене завдання досягається способом, який полягає в тому, що вимірюють концентрацію сироваткового пепсиногену-І (ПГ-І) до та після тижня прийому стандартної дози омепразолу 20 мг двічі на день. При суттєвому пригніченні шлункової секреції буде наростати концентрація ПГ-І. Порогове значення приросту ПГ-І, яке відмежовує ситуацію наявності пригнічення секреції від відсутності, слід проводити за абсолютним "О" з додаванням між- та внутрішньозразкового коефіцієнту варіабельності ("Inter and Intra-Assay coefficients of variation") методів (так званий "сумнівний результат"). В нашому винаході порогове значення складає +7 мкг/л. Пепсиногени потрапляють в системний кровоплин в результаті зворотної дифузії з 1 UA 106946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 просвіту шлунка. Стимуляторами секреції ПГ-І головними клітинами є, в основному, гастрин, секретин, холецистокінін. Закономірне зростання концентрації гастрину у відповідь на блокування шлункової секреції IПП розглядається як причина зростання концентрації ПГ-І. В той же час існує низка доказів, яка доводить, що основним механізмом такого підвищення є зростання концентрації ферментів у шлунковому соку внаслідок суттєвого зменшення об'єму секреції на тлі прийому ІПП [Meijer J.L. et al. Effect of short-term administration of omeprazole on serum gastrin and pepsinogens in antrectomized patients // Digestion.-1993. - V.54, N 3. - P. 139142.; Ten Kate R.W. et al. Effect of high dose omeprazole on gastric pepsin secretion and serum pepsinogen levels in man // Eur.J. Clin. Pharmacol.-1988. - V.35, N 2. - P. 173-1766]. Сьомий день для повторної оцінки ПГ-І вибраний на підставі відомих даних про досягнення до цього строку максимальних концентрацій омепразолу в крові і, відповідно, досягнення максимальної інгібіції кислотної продукції [Klotz U. Proton pump inhibitors-their pharmacological impact on the clinical management of acid-related disorders // Arzneimittelforschung. - 2009. - V.59, N 6. - P. 271-282]. Концентрацію ПГ-І в сироватці відрізняє відносна стабільність впродовж доби і відсутність суттєвих коливань внаслідок прийому їжі. Спосіб здійснюється таким чином: - За десять днів до проведення дослідження забороняється прийом ІПП та/або антагоністів Н2-рецепторів гістаміну для преведення стану секреції у базальний (вихідний) стан. - Вранці першого дня, натще (12 годин від останнього прийому їжі), у хворого здійснюється забір венозної крові у кількості 2 мл, з якої відбирається сироватка за звичайною технологією (відстоювання, центрифугація). - Після забору крові хворий приймає 20 мг омепразолу перорально, а через 30 хвилин він може поснідати. Далі препарат приймається двічі на день по 20 мг за 30 хвилин до вечері та сніданку впродовж 1 тижня. - Вранці 8-го дня, натще, у хворого здійснюють повторний забір венозної крові у кількості 2 мл, з якої відбирається сироватка. - В обох зразках сироватки визначається концентрація ПГ-І будь-яким відомим методом твердофазного імуноферментного аналізу або радіоімунного аналізу. Після того обраховується абсолютний приріст концентрації ПГ-І (ΔПГ-1) і якщо він є меншим за порогове значення (+7 мкг/л), констатується відсутність адекватної ацидоінгібіції у хворого. При вихідній концентрації сироваткового ПГ-І менше 50 мкг/л, констатується стан гіпо-анацидності, при якому подальший прийом ІПП немає сенсу. Дослідження процесу діагностики, що заявляють, проведені в клініко-діагностичній гастроентерологічній лабораторії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова протягом 2013 року на 40 пацієнтах (22 жінки та 18 чоловіків). Середній вік обстежуваних становив 49,75±2,35 років. В структурі патології шлунково-кишкового тракту переважали ФШД - 42,5 % (17 випадків), ГЕРХ - 47,5 % (19 випадків) та пептична виразка дванадцятипалої кишки - 10,0 % (4 випадків). Усі хворі попередньо пройшли фіброезофагогастродуоденоскопію, УЗД органів черевної порожнини, загальноклінічні методи діагностики. Критеріями виключення пацієнтів із дослідження були: вік до 20 років або після 75 років, вагітність та лактація. В нього не включалися пацієнти, які перенесли резекцію шлунка, стравоходу, підшлункової залози, пластику стравоходу, які мали синдром Золлінгера-Еллісона, неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона у активній фазі, хронічну серцеву недостатність вище ІІІФК за NYHA, хронічні захворювання нирок з ШКФ менше 30 мл/хв, легеневу недостатність вище ІІ ст., явища печінкової енцефалопатії вище ІІ ст., портальної гіпертензії II-IV cт. за Baveno. У якості основного методу використовували набір реагентів "Пепсиноген 1 - ИФА - БЕСТ" ЗАО "Вектор-Бест" для кількісного визначення ПГ-І методом твердофазного імуноферментного аналізу. Клінічна ефективність лікування оцінювалась за допомогою опитувальника Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS), валідизованого для російської мови [Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине // М.: ЗАО "ОЛМА медиа групп", 2007.-320 с.], до призначення ІПП, та через тиждень прийому омепразолу 40 мг. Відповіді на 15ть запитань опитувальника групувались у кластери: АР - (abdominal pain syndrome-1, 4 питання), RS (reflux syndrome-2, 3, 5), CS (constipation syndrome-10, 13, 15), DS (diarrhea syndrome-11, 12, 14), IS (indigestion syndrome-6, 7, 8, 9) з обрахування середнього значення балів у кожному кластері. Режим прийому подвійних стандартних доз ІПП повністю відповідав проведенню класичного ІПП-тесту діагностики ГЕРХ. В кінці тижня лікування його результат оцінювався пацієнтом за 2 UA 106946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 візуально-аналоговою шкалою 10 см. При відсутності покращення більше ніж на 75 %, тест розцінювався як негативний. Рівень сироваткового ПГ-І до призначення препарату виявився 126,88±6,53 мкг/л. Призначення подвійної стандартної дози омепразолу 40 мг/день призвело до очікуваного суттєвого зростання рівня ПГ-І. ПГ-1 виріс на 28,4 % (до 162,97±7,27 мкг/л) (дивись Фіг. 1). Серед обстежених було двоє хворих на ФШД з явними ознаками атрофічного гастриту: у першого ПГ-1=19,5 мкг/л, співвідношення ПГ-1/ПГ-2=1,95 та у другого ПГ-1=23,0 мкг/л, співвідношення ПГ-1/ПГ-2=1,11. В обох практично була відсутня динаміка в рівнях ПГ-1, незважаючи на прийом омепразолу. Дані особи складають особливу клінічну групу. У них не тільки нема реакції на призначення ІПП, але і сенс такого призначення зникає. В подальшого їх виключили з статистичної обробки матеріалу. Внаслідок того, що обстежені пацієнти відповідали критеріям кислотозалежних захворювань, спостерігалась виражена позитивна клінічна динаміка у преважної більшості хворих (дивись Фіг. 2). Це стосувалось синдрому епігастрального болю, симптоматики гастроезофагеального рефлюксу, в деякій мірі симптоматики постпрандіального дистрессиндрому. В шкалі GSRS вони відображались в кластерах AP (abdominal pain), RS (reflux syndrome), IS (indigestion syndrome) відповідно. Відзначений позитивний кореляційний зв'язок між зменшенням симптомів гастроезофагеального рефлюксу (кластер RS-GSRS) та абсолютним зростанням ПГ-1-r=0,30 (р=0,05). Синхронно з цим, ІПП-тест також показав достовірний зв'язок. Наприклад, між абсолютним зростанням ПГ-1 та ІПП-тестом коефіцієнт рангової кореляції Спірмена був r=0,36 [95 % ДІ: 0,05-0,60] (р=0,024). Співвідношення розподілу пацієнтів в залежності від результатів ІПП-тесту та ступеня зростання сироваткового пепсиногену-І наведене в таблиці 1. Пацієнти з вираженим клінічним покращенням (позитивним ІПП-тестом) в переважній більшості (25 з 27) мали позитивну динаміку ПГ-1. Серед хворих з негативним ІПП-тестом майже у половини (5 з 11) не було адекватного наростання ПГ-І. Такий розподіл вказує на існування суттєвого вірогідного зв'язку (р=0,014 за точним методом Фішера) між зростанням ПГ-І та антисекреторною активністю ІПП. Кількість пацієнтів зі зниженою чутливістю до ІПП залежить від багатьох факторів: інфікування Helicobacter pylori, наявність пептичних виразок, генетичних особливостей метаболізму ксенобіотиків цитохромом-Р450 2С19. В середньому серед гастроентерологічних пацієнтів ця категорія складає шосту частину [Kirchheiner J. et al. Relative potency of proton-pump inhibitors-comparison of effects on intragastric pH // Eur.J.Clin.Pharmacol.-2009. - V.65(1). - P. 1931]. В варіаційній статистиці це відповідає діапазону за межами - 1σ (тобто - 2σ та - 3σ стандартних відхилень) від середньої арифметичної, який охоплює 15,8 % всіх варіант. В нашому випадку абсолютний приріст ПГ-І (ΔПГ-І) складав 36,19 мкг/л, а одне стандартне відхилення - 29,48 мкг/л. Таким чином, межа - 1σ (36,19 мкг/л-29,48 мкг/л7 мкг/л) буде дорівнювати нашому пороговому рівню між адекватною та недостатньою анти секреторною активністю - 7мкг/л. Можливість здійснення запропонованого способу оцінки підтверджується клінічними прикладами: Приклад 1 Хвора Н-на М.С., 73 років. Клінічний діагноз: "ГЕРХ, неерозивна. Синдром подразненої товстої кишки з переважанням закрепів. Хронічний безкам'яний холецистит". Без прийому омепразолу пред'являла скарги на помірні печію, голодні та ранні болі в епігастрії, виражені здуття та бурчання у животі з розподілом балів по кластерам опитувальника GSRS: АР - 7; RS9; IS-11, CS-11, DS-3. Через тиждень прийому омепразолу інтенсивність скарг зменшилась навпіл: АР - 5; RS-6; IS-7, CS-6, DS-3. Загальне покращення симптоматики з верхніх відділів травного тракту було оцінено хворою як 50 %, що не досягало порогового значення 75 % і тому ІПП-тест був розцінений як негативний. Концентрація ПГ-1 з 191,3 мкг/л без прийому омепразолу не збільшилась, а навпаки зменшилась - 180,2 мкг/л. Пацієнтці був проведений 24годинний мультиканальний інтралумінальний імпеданс-рН-моніторинг стравоходу на тлі прийому омепразолу у подвійній дозі (40 мг/доб) (дивись Фіг. 3). За його результатами, незважаючи на прийом високих доз ІПП були часті епізоди кислотних рефлюксів (8 за день), асоційовані з епізодами печії (Індекс "Symptom Association Probability"=97,5 %). Це підтвердило зафіксовану низьку антисекреторну активність омепразолу у даної пацієнтки. Приклад 2 Хвора І-к Т.Є., 56 років. Клінічний діагноз: "ГЕРХ, неерозивна. Синдром подразненої товстої кишки з переважанням закрепів". Без прийому омепразолу пред'являла скарги на печію, ниючі болі за грудиною, зригування шлункового вмісту в рот, закрепи з розподілом балів по кластерам опитувальника GSRS: АР - 4; RS-5; IS-4, CS-6, DS-3. Через тиждень прийому омепразолу 3 UA 106946 C2 5 10 інтенсивність скарг не зменшилась: АР - 5; RS-5; IS-4, CS-9, DS-3. Загального покращення симптоматики з верхніх відділів травного тракту на тлі прийому препарату не було, більш того, хвора відзначила посилення закрепів, що в цілому було розцінено як негативний ІПП-тест. Концентрація ПГ-1 з 152,1 мкг/л без прийому омепразолу закономірно збільшилась до 169,3 мкг/л. Пацієнтці був проведений 24-годинний мультиканальний інтралумінальний імпеданс-рНмоніторинг стравоходу на тлі прийому омепразолу у подвійній дозі (40 мг/доб) (дивись Фіг. 4). За його результатами, епізоди кислотних рефлюксів практично відсутні. Асоціації рефлюксів з епізодами печії не було (Індекс "Symptom Association Probability"=78,3 %). Це дозволило підтвердити адекватне пригнічення секреції при оцінці динаміки сироваткового ПГ-І. В даній клінічній ситуації діагноз ГЕРХ можна відкинути на користь діагнозу "Функціональна печія" та призначити інші терапевтичні засоби (психотропні). Таким чином, запропонований спосіб дозволяє швидко, з мінімальними витратами визначити фармакологічну чутливість і резистентність до антисекреторних препаратів і, відповідно, призначити ефективну терапію. 15 Таблиця Результат ІПП-тесту Позитивний Негативний 25 6 2 5 27 11 Динаміка Пепсиногену-І Позитивна (ΔПГ > 7,0 мкг/л) Негативна або сумнівна (ΔПГ ≤ 7,0 мкг/л) Всього 31 7 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 Спосіб оцінки антисекреторної активності омепразолу у гастроентерологічних хворих, який полягає в тому, що вимірюють концентрацію пепсиногену-І в сироватці крові до та після 7 днів прийому стандартної дози омепразолу 20 мг двічі на день і визначають адекватну антисекреторну активність за абсолютним зростанням концентрації пепсиногену-І на 7 мкг/л і більше. 4 UA 106946 C2 5 UA 106946 C2 6 UA 106946 C2 Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7