Піридо(3,2-е)піразинони, способи їх одержання, лікарський препарат та спосіб його одержання

1 Пиридо[3,2-е]пиразиноны формулы (І) R1 где А соответствует СЬІ2, NR3 или О, X, Y и Z соответствуют N или CR4, причем по крайней мере один из X, Y, и Z должен быть N, R1 представляет собой Н (только, когда А соответствует NR3), а также С-і-Сю-алкил (включая разветвленные), могут быть с одним или несколькими заместителями гидрокси-, Сі-Сє-алкокси-, С-і-Сєалкенилокси-, Сі-Сє-алкинилокси-, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, аминоили замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n=0-2), С-і-С-ю-алкенил- (включая разветвленные), в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп гидрокси-, d Сб-алкокси-, Сі-Сє-алкенилокси-, С-і-Сєалкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино- или замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n=02), Сі-Сю-алкинил- (включая разветвленные), а также в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп гидрокси-, С-1-Сбалкокси-, С-і-Сє-алкенилокси-, Сі-Сє-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино- или замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n=0-2), С5-С7-циклоалкил, в качестве заместителей может содержать одну или несколько групп гидрокси-, СгСб-алкокси-, С г Сє-алкенилокси-, Сі-Сє-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, аминоили замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n=0-2), R2 представляет собой Н, d-Сю-алкил- (включая разветвленные), в качестве заместителей может содержать одну или несколько групп гидрокси-, Сі-Сб-алкокси-, Сі-Сб-алкенилокси-, С-і-Сєалкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино- или замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n=03), Сі-Сю-алкенил- (включая разветвленные), в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп гидрокси-, Сі-Сб-алкокси-, Сі-Сєалкенилокси-, Сі-Сє-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, аминоили замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n=0-2), Сі-Сю-алкинил- (включая разветвленные), в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп гидрокси-, СіСб-алкокси-, Сі-Сб-алкенилокси-, С-і-Сєалкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси- амино или замещенную аминогруппу, в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n=0-2), C5-C7циклоалкил-, в качестве заместителей может содержать одну или несколько групп гидрокси-, СіСб-алкокси-, Сі-Сб-алкенилокси-, С-і-Сєалкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино или замещенные амино О ГО Ю 45319 группы, а также в качестве заместителей могут 5 6 быть галогены, NO2, CN, C=OR или S(O)nR (n=02 \ R представляет собой Н или Сі-Сє-алкил, 4 R соответствует Н, С-і-Сє- разветвленному алкилу или галогену, 5 R представляет собой Н, разветвленный С-і-Сєалкил, фенил, ОН, СгСб-разветвленный алкокси-, замещенный арилокси- или замещенную аминогруппу, R соответствует Н, Сі-Сє-алкилу, замещенному арилу, ОН, С-і-Сє-алкокси, замещенному арилокси или замещенной аминогруппе, и их физиологически совместимые соли 2 Способ получения пиридо[3,2-е]пиразинонов 2 4 5 6 формулы I, где А, X, Y, Z, R\ R , R , R , R и R имеют значения по пункту 1, отличающийся тем, что соединения формулы I получают из соединений формулы (II) и где X, Y, Z, А и R имеют значения по пункту 1, проводя реакцию замещения с R1-Hal (НаІ=галоген) в присутствии неорганических и органических основных катализаторов, причем R1 имеет значения по пункту 1 3 Способ получения пиридо[3,2-е]пиразинонов формулы I, где А, X, Y, Z, R\ R2, R , R4, R5 и R6 имеют значения по пункту 1, отличающийся тем, что соединения формулы I получают из соединений формулы (III) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым соединениям с формулой где А соответствует СНг, NR или О, X, Y и Z соответствуют N или CR4, причем по крайней мере один из X, Y, и Z должен быть N R1 представляет собой Н (только, когда А соответствует NR3), а также С-і-С-ю-алкил (включая разветвленные), могут быть с одним или несколькими заместителями гидрокси-, Сі-Сє-алкокси-, 1 где А, X, Y, Z, и R имеют значения по пункту 1, 2 проводя реакцию замещения с R -Hal (На1=галоген) в присутствии неорганических и 2 органических основных катализаторов, причем R имеет значения по пункту 1 4 Способ по п 2 или 3, отличающийся тем, что основные соединения формулы I переводят в соли 5 Способ по п 2 или 3, отличающийся тем, что кислые соединения формулы I переводят в соли 6 Лекарственный препарат, содержащий активное вещество в смеси с нейтральным физиологически совместимым наполнителем и/или разбавителем, или другим вспомогательным веществом, отличающийся тем, что в качестве активного вещества содержит одно или несколько соединений формулы I 7 Способ получения лекарственного препарата, включающий доведение активного вещества до терапевтически применяемой формы или перевод активного вещества в фармацевтическую форму с использованием фармацевтических наполнителей и/или разбавителей, или других вспомогательных веществ, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют одно или несколько соединений формулы I Сі-Сє-алкенилокси-, Сі-Сє-алкинилокси-, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n = 0-2), Сі-Сю-алкенил(включая разветвленные), в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп гидрокси-, Сі-Сб-алкокси-, Сі-Сє-алкенилокси-, d Сє-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6(n = 0-2), С-і-С-ю-алкинил- (включая разветвленные), а также в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп гидрокси-, С-і-Сє-алкокси-, С г Сє-алкенилокси-, Сі-Сє-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, 45319 замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n= 0-2), С5-С7- циклоалкил-, в качестве заместителей может содержать одну или несколько групп гидрокси-, Сі-Сб-алкокси-, С-і-Сєалкенилокси-, Сі-Сє-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n = 0-2) R2 представляет собой Н, С-і-С-ю-алкил(включая разветвленные), в качестве заместителей может содержать одну ил и несколько групп гидрокси-, Сі-Сб-алкокси-, Сі-Сє-алкенилокси-, d Сє-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино- или замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n = 0-3), С-і-Сю-алкенил- (включая разветвленные), в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп гидрокси-, Сі-Сб-алкокси-, С-і-Сєалкенилокси-, Сі-Сє-алкинилокси-, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n= 0-2), d-Сю-алкинил- (включая разветвленные), в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп гидрокси-, СіСб-алкокси-, Сі-Сб-алкенилокси-, С-і-Сєалкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n= 0-2), C5-C7- циклоалкил-, в качестве заместителей может содержать одну или несколько групп гидрокси-, С-і-Сбалкокси-, Сі-Сб-алкенилокси-, Сі-Сє-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO2, CN, C=OR5 или S(O)nR6 (n= 0-2) R3 представляет собой Н или Сі-Сє-алкил R4 соответствует Н, С-і-Сє- разветвленному алкилу, галогену R представляет собой Н, С-і-Сє- разветвленный алкил, фенил, ОН, С-і-Сє- разветвленный алкокси-, замещенный арилокси-, замещенную аминогруппу R6 соответствует Н, Сі-Сє-алкилу, замещенному арилу, ОН, С-і-Сє-алкокси, замещенному арилокси, замещенной аминогруппе Изобретение относится к физиологически совместимым солям соединений формулы I, к способу получения соединений формулы I и их фармакологическому применению Уровень техники В европейском патенте 0 400 583 описаны имидохиноксалины и аза-аналоги с общей формулой где А означает атом азота или СН, Б и Д атом азота или СН или замещенный атом углерода и R, R1 и R2 - атомы водорода или различные органические заместители Эти соединения обладают положительным инотропным пролонгированным действием Из публикации (Indian Journal of Chemistry, 10 1972, p 344-350) известен также способ получения соединений с формулой R R= -!CH 2 ) n HR'R 2 где R может соответствовать 3диметиламинопропилу-(1), 2-морфолиноэтилу-(1), 2-пирролидиноэтилу-(1) или 2диметиламиноэтилу Фармокологическое действие этих соединений не приводится В европейском патенте 0 584 487 описаны 4,5дигидро-4-оксо-пирроло [1,2-а]хиноксалин и азапроизводные с общей формулой ,1 где R1, R2, R3 и R4 представляют собой ряд органических заместителей Эти соединения обладают антиаллергенным, антиастматическим, анксиолитическим, сосудорасширяющим и гипотензивным действием, атакже положительным инотропным действием, причиной которого является селективное ингибирование фосфодиэстеразы-Ш (PDE-III) В патентной заявке WO(PCT) 93 20 077 описаны имидазохиноксалиноны с общей формулой 45319 R О где А - 5-членный гетероцикл с двумя или тремя атомами азота в кольце, R1-NO2 или CF3, X - различные цепи вплоть до четырех звеньев, частично содержащие азот Эти соединения являются антагонистами глутамат-рецептора и обладают психотропным действием, а также антиишемической активностью В патентных заявках Японии JP 06 128 261 и JP 06 128 262 сообщается о способе получения соединений с общей формулой N где R1, Rz, R" и R представляют собой различные органические заместители Данные о фармакологическом действии отсутствуют Из европейского патента 0 623 620 известен способ получения соединений с общей формулой где А - анеллированные ароматические или гетероа ром этические циклические системы и Ri замещенные аминогруппы Некоторые из этих соединений являются 5НТз-агонистами В европейском патенте 0 518 530 приводится способ получения соединений с общими формулами где R-і, R2 и R3 соответствуют различным органическим заместителям, А1-А5 - атомы углерода или азота, причем по крайней мере два из них атомы азота Эти соединения являются антагонистами рецепторов, возбуждаемых аминокислотами Из заявки DE 43 29 970 известно о способе получения соединений с общей формулой A-FL где А означает насыщенные или ненасыщенные алкиленовые группы с 1-5 атомами углерода, Ri R2, R3, R4 и R5 - различные органические заместители, R6 - функциональная группа, содержащая карбонильную группу Эти соединения являются антагонистами рецепторов, возбуждаемых аминокислотами Изобретение относится к патентуемым соединениям Согласно изобретению новые соединения обладают фармакологическим действием и прежде всего высокой а нти астм этической и антиэллергенной эктивностью, в основе которой лежит селективное ингибировэние фосфодиэстерэзы PDE IV/V Целью изобретения является рэзрэботкэ способэ получения новых соединений с ценными фэрмэкологическими свойствэми Кроме того, изобретение относится к способэм получения новых соединений и их применению Соединения формулы I, содержэщие эсимметричный этом углеродэ, кэк прэвило, обрэзуют рэцемэты и могут быть рэзделены нэ оптически эктивные изомеры с помощью известных способов, нэпример, с применением оптически эктивной кислоты Возможно тэкже использовэть в кэчестве исходного мэтериэлэ оптически эктивное соединение, причем конечный продукт будет содержэть соответствующие оптически эктивные соединения или диэстереомеры Тэким обрэзом, в изобретении описэны соединения формулы I, которые содержэт эсимметричный этом углеродэ, D-форму, L-форму и смесь D.L-форм, э тэкже, в случэе большего количествэ эсимметричных этомов углеродэ, диэстереомерные формы В зэвисимости от условий экспериментэ и исходных мэтериэлов можно получить соединения формулы I кэк в свободной форме, тэк и в виде солей Полученные соли могут быть переведены в свободные основэния по известной методике, нэ пример, с использованием щелочи или ионообменной хроматографии, и в свободные кислоты с использованием органических и неорганических кислот Из полученных таким образом соединений формулы I путем их обработки неорганическими и органическими кислотами можно получить соответствующие соли, пригодные для составления лекарственных препаратов Согласно изобретению, патентуемые соединения пригодны для составления лекарственных форм Фармацевтические формы могут содержать одно или несколько патентуемых соединений Для изготовления фармацевтических и лекарственных форм можно использовать общепринятые физиологически совместимые растворители, наполнители и вспомогательные материалы Согласно изобретению соединения формулы I получают из соединений формулы Н где X, Y, Z, А и R представляют собой те же заместители, что и в формуле I, проводя реакцию замещения с R1-Hal, где R1 имеет те же значения, что и в формуле І, в присутствии органических и неорганических основных катализаторов Синтез можно проводить как без растворителя, так и с подходящим растворителем или диспергатором В качестве растворителя или диспергатора, используют, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, низшие алифатические кетоны, такие как ацетон, метил этил кетон, диэтилкетон, эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, третичные амиды кислот, такие как диметилформамид, диметилацетамид, тетраметилмочевина, гексаметилфосфотриамид, Nметилпирролидон, галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, четыреххлористый углерод, низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, смеси указанных растворителей, а также смеси с водой Реакцию проводят, например, в интервале температур 20 200°С, предпочтительно в интервале 50 - 130°С Компонент R1-Hal может соде ржать CI, Вг и J Реакцию проводят предпочтительно в присутствии акцепторов кислот карбонатов щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат калия), ацетатов щелочных металлов, гидроксидов щелочных металлов или третичных оснований (триэтиламин, пиридин) В качестве исходных веществ используют предпочтительно соединения формулы II в виде их металлических солей Преимущественно используют соли щелочных металлов Соли щелочных металлов получают, например, обработкой гидридами щелочных металлов, амидами щелочных металлов, алкоголятами щелочных 45319 10 металлов или щелочными металлами в растворителе (низший спирт, ароматический углеводород, третичные амиды кислот) или в водной щелочи (например, NaOH) Согласно изобретению соединения формулы I получают также из веществ формулы j 1 где А, X, Y, Z и R представляют собой те же заместители, что и в формуле I, проводя реакцию замещения с R2-Hal, где R - те же заместители, что и формуле І, в присутствии органических и неорганических основных катализаторов Синтез можно проводить как без растворителя, так и с подходящим растворителем или диспергатором В качестве растворителя или диспергатора, например, используют ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, низшие алифатические кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, третичные амиды кислот, такие как диметилформамид, диметилацетамид, тетраметилмочевина, гексаметилфосфотриамид, Nметил пиррол идон, галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, четыреххлористый углерод, низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, смеси указанных растворителей, а также смеси с водой Реакцию проводят, например, в интервале температур 20 200°С, предпочтительно в интервале 50 - 130°С Компонент R2-Hal может содержать CI, Вг и J Реакцию проводят предпочтительно в присутствии акцепторов кислот карбонатов щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат калия), ацетатов щелочных металлов, гидроксидов щелочных металлов или третичных аминов (триэтиламин, пиридин) В качестве исходных веществ используют предпочтительно соединения формулы III в виде их металлических солей Преимущественно используют соли щелочных металлов Соли щелочных металлов получают, например, обработкой гидридами щелочных металлов, амидами щелочных металлов, алкоголятами щелочных металлов или щелочными металлами в растворителе (низшие спирты, ароматические углеводороды, третичные амиды кислот) или в водной щелочи (например, NaOH) Новые пиридо[3,2-е]пиразиноны переводят в соответствующие соли обработкой неорганическими и органическими кислотами в воде и в органических растворителях Согласно изобретению соединения формулы I и их соли обладают биологической активностью Согласно изобретению соединения обладают сильным ингибированием фосфодиэстеразы PDE IV и V и сильным действием на предварительно 11 45319 12 обработанные гистамином трахеи (морских свичасти трахеи подвешивают в ванне с питательной нок) in vitro, а также значительной активностью in средой (Krebs-Henseleit) Величину сокращения vivo на спровоцированную астму, например, на кусочков трахей измеряют с помощью динамометпоздней стадии астмы (эозинофилии) у морских ра Для уравновешивания трахеи выдерживают в свинок питательной среде в течение 15 мин после подМетодики Определение фосфодиэстеразной вешивания Затем при добавлении изопреналина 7 (PDE) активности (1x10 моль/л) получают трахеи в состоянии полного растяжения Вслед за этим ванну промывают PDE активность определяли по известной ме5 и добавляют раствор метахолина (10x10 моль/л), тодике (Thompson W J , Appleman М М , Assay of что приводит к максимальному сокращению траcyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of хей После промывки ванны в раствор добавляют multiple molecular forms of the enzyme Adv Cycl 4 гистамин (1х10 моль/л) Через Юмин достигается Nucl Res 10 69-92 (1979)), модифицированной максимум сокращения Затем в ванну добвляют Бауером (Bauer А С , Schwabe U , An improved исследуемые соединения сувеличивающейся конassay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase центрацией и снижающую сокращение активность with QAE Sephadex A-25 Naunyn-Schmiedeberg's определяют в процентах по отношению к конArch Pharmacol З Д 193-198 (1980)) Реакционная трольному опыту (необработанные трахеи) Средсмесь содержит 40mM Трис-НСІ (рН 7,4), 5mM нюю активность рассчитывают с помощью регресMgCI2, 0,5uM цАМФ или цГМФ, [3Н]цАМФ или сионного анализа С целью проверки [3Н]цГМФ (приблизительно 20 ОООимп /мин на одну функциональности органов, в конце опыта в ванну пробу) и необходимые компоненты для повышееще раз добавляют изопреналин (1x10 5моль/л) и ния чувствительности по отношению к отдельным наблюдают способность трахей к растяжению изоферментам (см ниже) Конечный объем составляет200 иг) Исследуемые соединения готовят Определение поздней стадии астмы (эозинов виде концентрированного (запасного) раствора в филии) у морских свинок диметилсульфоксиде Концентрация диметилСамцов морских свинок (250-ЗООг, Pirbnght сульфоксида в реакционной смеси не более 1% white, Chads River Wiga) сенсибилизируют путем об Такая концентрация диметилсульфоксида не подкожной инъекции (s с ) овальбумина (10//Г+ влияет на определение PDE-активности После 100 мг гидроксида алюминия) и через две недели предварительной инкубации реакционной смеси в проводят повторную сенсибилизацию (Юцг + течение 5мин при 37°С реакцию начинают, добав100мг гидроксида алюминия) Через неделю жиляя субстрат (цАМФ или цГМФ) Затем пробы инвотных обрабатывают в течение 20 секунд путем кубируют в течение 15мин при 37°С Реакцию осаэрозольного распыления 0,5% раствора овальтанавливают добавлением 50иг| 0,2 N НСІ Пробы бумина Через 24ч животных усыпляют высокой охлаждают во льду в течение 10 мин После инкудозой пентобарбитала и проводят бронхоальвеобации реакционной смеси с 25цг 5'-нуклеотидазы лярную промывку (BAL) 2х5мл раствором пова(Crotalus atrox) в течение 10 мин при 37°С пробы ренной соли Промывочные растворы собирают и наносят на колонки с ОАЕ-сефадексом-А-25 (Есоцентрифугируют в течениеЮ мин Осадок суспенпог колонки, Bio-Rad) Колонки промывают 2мл дируют в 1 мл физиологического раствора и колиЗОтМ формиата аммония (рН 6,0) Радиоактивчество эозинофилов подсчитывают микроскопиченость полученных фракций определяют сцинтилски в счетной камере с использованием набора ляционным методом Бектона-Дикинсона Число эозинофилов подсчитывают для каждой свинки, затем определяют PDE-IV активность (цАМФ-специфичную) опсреднее число для каждой группы животных Поределяют по методу Шудта (SchudtC, Winter S, давление эозинофилии исследуемыми соединеForderkurz S , Hatzelmann A , Ulnch V , Influence of ниями определяют по формуле selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of camp and Ca Naunvn(А-С)-(В-С)/(А-С)х100 = % подавления Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344, 682-690 А = число эозинофилов для контрольной груп(1991)) с использованием цитозоля полиморфнояпы животных, необработанных исследуемым содерных лейкоцитов человека В качестве субстраединением, с провоцированной овальбумином та используют цАМФ Активность PDE-III, наличие астмой которой связано с возможным присутствием приВ = число эозинофилов для группы животных, месей тромбоцитов, полностью подавляют добавобработанных исследуемым соединением, с пролением мотапизона (1иМ) - специфического ингивоцированной овальбумином астмой битора PDE-III С = число эозинофилов для контрольной групPDE-V (цГМФ-специфичную) выделяют из пы здоровых животных, необработанных овальтромбоцитов по методу (Schudt С , Winder S , бумином Ukena D, Zardaverme as a selective inhibitor of За 2ч до провоцирования астмы аллергеном phosphodiesterase isoenzymes Biochem Pharmacol вводят исследуемые соединения через рот (р о) 42 153-162(1991)) В качестве субстрата исполь(в 1% метоцеле) или внутрибрюшинно (і р) (в зуют цГМФ 0,5% метоцеле) Контрольной группе животных вводят 1% метоцел р о или 0,5% метоцел і р за Действие на трахеи, предварительно обрабо2ч до провоцирования астмы танные гистамином Морских свинок обескровливают под наркоНиже приводятся средние величины активнозом Трахеи отделяют от окружающих тканей и сти соединения, полученного согласно примеру 1 разрезают на пять равных частей (длиной по PDE IV - ингибирование (in vitro) IC50 - 0,1 крайней мере в 3 хрящевых кольца) Полученные цмоль/л PDE V - ингибирование (in vitro) IC50 = 13 45319 14 а]пиридо[3,2-е]пиразинона добавляют в 200мл диметилацетамида, затем порциями при перемешивании Зг (0,095моль) гидрида натрия (80%-ный) при 20°С Затем смесь перемешивают в течение 2ч и прикалывают 8,5г (0,07моль) нпропилбромида в течение 15мин Полученный раствор перемешивают 15ч при 20-25°С Затем удаляют растворитель в вакууме Очистку закристаллизовавшегося продукта проводят, как описано в варианте А Выход 8,1 г (70% от теор) Температура плавления 135-137°С Вариант С 10г(0,038моль) 0,095цмоль/л Обработанные гистамином трахеи Ю50 - 0,7цмоль/л Провоцированная овальбумином эозинофилия (морские свинки) 1 мг/кг і р 74% подавления Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Примеры получения соединений формулы I из соединений формулы II Пример 1 1-этил-8-метокси-3-метил-5-пропилимдазо[1,5-а]пииридо[3,2-е] пиразином Вариант А Юг (0,038моль) 1-этил-8-метокси-3-метил-имидазо[1,5а]пиридо[3,2-е]пиразинона вводят в 200мл диметилформамида При 20°С добавляют порциями при перемешивании Зг (0,095моль) гидрида натрия (80%-ный) После перемешивания смеси в течение 2 ч прикалывают в течение 15мин нпропилбромид Полученный раствор нагревают при перемешивании в течение 2ч при70-80°С и выдерживают 8ч при 100°С После охлаждения до 20°С удаляют растворитель в вакууме Закристаллизовавшийся при этом продукт растирают прежде всего с 150мл теплой воды при температуре раствора около 50°С, а затем перекристаллизовывают из циклогексана Выход 8,5г (74% от теор ) Температура плавления 136-137°С 1-этил-8-метокси-3-метил-имидазо[1,5а]пиридо[3,2-е]пиразинона нагревают в смеси с 6,9г (0,05моль) сухого карбоната калия в 80мл иметилформамида при перемешивании в течение 1 ч при 120°С Затем прикапывают 8,5г (0,07моль) н-пропилбромида при перемешивании в течение 15мин Затем реакционную смесь перемешивают в течение 7ч при 120-130°С После охлаждения отфильтровывают неорганическую соль и из фильтрата удаляют растворитель упариванием в вакууме Очистку закристаллизовавшегося продукта проводят перекристаллизацией из циклогексана Выход 8,0г(69% оттеор) Температура плавления 135-137°С При использовании указанных вариантов методики можно синтезировать ряд соединений формулы!, характеристика которых приведена ниже (табл) Вариант В 10г(0,038моль) 1-этил-8-метокси-3-метил-имидазо[1,5 Выход Пример X Y Z А R1 R2 Вариант Г%] Т-ра плавления r°ci 276 - 278 Этанол 157-160 Этаиоя 295 Этанол 173 ДМФ 254 н В 92 н В 90 СаН 7 н в 77 О СНя сн^ в 74 с-н О СНя сн^ в 76 N С-СНз О СНз СНз в 80 С-СНз N C-C?HR О C9HR СН-э в 68 9 С-СНч N с-н О C?HR СНя в 67 10 С-СНз N С-С?Нд О СдНс, СНз с 54 Циклогексан 11 С-СНз N с-с?н* О СяНц СНя А 33 Циклогексан 12 с-сьн N с-с?н^ О СНз А 11 13 С-СН^ N с-с ? н^ О СНя В 113-116 Циклогексан 166-167 44 14 С-СНя N С-С?Н^ О C?H 4 C R H S СНз С 10 C-C?HS о СН?С«Нд{2-С1) СНя А 58 2 С-СНя N C-C?Hs О 3 С-СН 3 N C-C?Hfi О 4 С-СНз N С-С?Н5 О 5 С-СНз N C-C?Hfi 6 С-СНз N 7 с-н 8 15 С-СН-ч N СНз (СН?)?СН(СНя)? Этияацетат 279 ДМФ 145-147 ДМФ 177 Эгапацепгг 99-102 72-74 Ацетон 174-176 Ацетон 245 - 246 ДМФ 45319 15 16 Выход Пример R1 C-C?Hs 1? С-СНз о С-СНя CH 2 C 6 H 4 (4-F) С-СНя 22 о 51 СНя Этанол 189-191 ДМФ 197-200 Ацетон 240 - 242 60 26 Толуол о 26 С-СНз С-С2Н5 С-СНя С-С?Нд о ОСНд) СН2СбН4(4-ОСН2 69 СВз Этанол 54 О 27 156-158 Этанол 191 -192 Этанол 147-149 61 СН?СвН4(4-0СНз) С-СНя 28 Товуоп 186-187 50 С-СНя 25 209-212 33 G-C9H5 С-С ? Н 5 24 А СНя 23 Ацетон 17 А C-C?HR С~СНз 21 64 СНз СНз С-СН3 20 А Т-ра гшаеления ГС] 201 - 202 ДМФ 211-213 CH?CfiHa(2,4-di-Cl) С-СНз 19 Вариант СНз о С-СрИя 16 R2 130-132 Изопропанол 57 293-295 (СН2)зСООЫа Этанол СНз 67 70 С-СН^ 29 С?Н.в С-С?Н Й 124 -126 Этанол Этанол 174-176 Вариант Выход Г%1 C^HR В 97 C?HR C?HR А 43 о СНз СН7СОСНя В 61 с-с?н* О СНз (СН?)яСОСНя В 22 N C-C?Hfi 0 с?н* (СН?}?СН9ОН В 24 С-СНя N С-С?Н5 0 C?HR (СН?)?СН93ОяН В 67 37 с-сн? N с-с?н 5 0 СНя (СН?)яСООН в 37 38 С-СН-5 N C-C?HR 0 С?Н.ч (СНо)яСООН в 70 39 С-СНз N C-C?Hfi 0 СНя {СН?)яСООС?Н* 8 94 218 ДМФ 132-134 Изопропанол 174-175 Этанол 142-143 Этаноп 140-142 Изопропанол 336 - 337 Изопропаноп 233 - 235 Изопропанол 165 Этаноп 140-141 ДМФ 40 С-СНя N с-с?н« 0 с 7 н^ !СН9)^С00С^Н^ В 17 78 Этанол 41 С-СНя N C-C?H S 0 с?н?^ (СН?)яСОМ(СНя)С«Нц В 11 42 С-СНя N C-C?H f i 0 СНя В 70 43 C-GHrt N C-C9HR 0 C?HR CH?CRH