Спосіб одержання інгібіторів віл-протеази, проміжні сполуки та спосіб їх отримання

1 Способ получения соединения формулы 1 R3 О R4-NH О предусматривающий осуществление реакции соединения формулы II • о о t с амидом формулы VIII в присутствии сильного основания при низкой температуре, где стереоцентр а имеет либо Реконфигурацию, либо S-конфигурацию, либо является рацемическим, г является целым числом от 0 до 5, включительно, R1 и R2, в каждом случае, независимо выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) -Сі 4ЭЛКИЛ, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей a) гидрокси, b) Сі залкокси, c) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Сі 4алкила, гидрокси или арила, d) -W-арил или -W-бензил, где W является -О- или -S-, e) 5-7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей і) гидрокси м) Сі залкокси, или їм) арил, f) гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, Сі 4алкила, Сі 4алкила, замещенного гидроксигрупой или Вое, g) -NH-COOCi залкил, h) -NH-CO-Ci залкил, і) -NH-SOCi залкил, j) -COOR, или К) -((CH2)rnO)nR, ИЛИ 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей a) галоген, b) гидрокси, c) -NO2 или -N(R)2, d) Сі 4ЭЛКИЛ, є) Сі залкокси-группа, незамещенная или замещенная одной или несколькими группами из -ОН или Сі залкокси, f) -COOR, g) -CON(R)2, h) -CH2N(R)2, і) -CH2NHCOR, q CO Ю 45317 J) -CN, к) -CF3, I) -NHCOR, m) арил Сі залкокси, n) арил, о) -NRSO2R, p) -OP(O) (ORX)2, или 5 q) -R , определенный ниже, или 1 2 R и R , взятые вместе с атомом азота с которым 1 R , и атомом углерода, с которым связан связан 2 R , образуют 3-10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, 1 состоящую из атома азота, с которым связан R , и из 2-9 атомов углерода, и являющуюся незамещенной или замещенной одним или несколькими из следующих заместителей 1) гидрокси, 2) Сі 4ЭЛКИЛ, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей a) галоген, b) гидрокси, c) Сі залкокси, d) арил, e) 5-7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей і) гидрокси, м) Сі залкокси, или їм) арил, или f) гетероцикл, 3) Сі залкокси, 4) -NH-COOCi залкил, 5) -NH-CO-Ci залкил, 6) -NH-SO2Ci залкил, 7) гетероцикл, 8) -W-арил, или 9) -W-CO-арил, где W определен выше, или R1 и R взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3-10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1-8 атомов углерода, и из одного или нескольких незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из 1) —N — V — R1 где V отсутствует, либо является -CO-Q- или -SO2Q-, R1 является таким, как он был определен выше для случая, когда он является независимым и не связан с R2, a Q либо отсутствует, либо является -О-, -N(R)-, или гетероциклом, необязательно замещенным -Сі 4алкилом, 2) —N — гетероцикл 3 ) — N.алкенил, незамещенный или замещен ный арилом, 4)—N— 4 алкенил, незамещенный или заме щенный арилом, 5) -S(O)P-, где р равно 0, 1 или 2, или 6)-О3 R выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) -Сі 4ЭЛКИЛ, 3) С5 юциклоалкил, необязательно замещенный гидрокси-группой, 4) Сб юарил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей a) галоген, b) гидрокси, c) -NO2 или -N(R)2, d) С1 4ЭЛКИЛ, є) Сі залкокси-группа, незамещенная или замещенная одной или несколькими группами из -ОН или Сі залкокси, f) -COOR, g) -CON(R)2, h) -CH2N(R)2, і) -CH2NHCOR, J) -CN, к) -CF3, I) -NHCOR, m) арилСі залкокси, n) арил, 0) -NRSO2R, p) -OP(O)(ORX)2, или q) -R5, определенный ниже, или 5) моноциклический или бициклический гетероцикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О, и S, и который является незамещенным или замещенным R5 и необязательно одним или несколькими из следующих заместителей a) галоген, b) Сі 4ЭЛКИЛ, c) Сі залкокси, m равно 2, 3, 4 или 5, п равно 0, 1, 2 или 3, R представляет собой водород или Сі 4 алкил, Rx представляет собой Н или арил, R4 представляет собой Сі балкил с прямой или разветвленной цепью, и 5 R представляет собой 1) -W-(CH2)m -NR6R7, где W и m являются такими, как они были определены выше, a R6 и R7 в каждом случае независимо выбирают из a) водорода, b) Сі балкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями из і) Сі залкокси, м) -ОН, или in) -N(R)2, c) ароматического гетероцикла, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями из і) Сі 4алила и и) -N(R)2, d) либо R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, содержащий до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из -N(R), -О-, -S-, -S(O)-, или -S(O)2- причем, указанный гетероцикл необяза 45317 тельно замещен Сі 4алкилом, 6 7 2) - (CH2)q-NR R , где q, является целым числом 6 7 от 1 до 5, a R и R являются такими, как они были 6 определены выше, за исключением того, что R 7 или R не являются Н или незамещенным Сі 1 Г бЭЛКИЛОМ, ИЛИ 3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабиЦИКЛ0С7 и циклоалкил, или бензопиперидинил, незамещенный или замещенный Сі 4алкилом, где указанный арил представляет собой фенил или нафтил, а указанный гетероцикл представляет собой стабильную 5-7-членную моно- или бициклическую, либо стабильную 7-10-членную бицикл ическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, и которая состоит из атомов углерода и из 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S 2 Способ по п 1, где сильное основание выбирают из группы, включающей в себя н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, изопропилциклогексиламид лития, пирролидид лития, тетраметилпиперидид лития, фениллитий, хлорид изопропилмагния и хлорид изобутилмагния 3 Способ по п 2, где для металлирования амида VIII используют низкую температуру в пределах от около -82°С до -40°С, а для осуществления реакции металлированного производного VIII и 11 используют температуру в пределах от около -50°С до-10°С 4 Способ по п 3, где стереоцентр а имеет Sконфигурацию г=1, R1 и R2, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из н И I о R выбирают из группы, состоящей из фенила, R представляет собой трет-бутил 5 Способ по п 4, где сильным основанием является н-бутиллитий, R3 представляет собой фенил, a R1 и R , взятые вместе, образуют 6 Способ по п 1, включающий, кроме того, стадию получения соединения формулы 11 посредством реакции амина формулы III Ы I к1 О с глицидолом формулы IV 0 4 0Q IV в присутствии основания, где G является защитной группой, выбранной из 3-нитробензолсульфонила и трифторометансульфонила 7 Способ по п 6, где Q представляет собой 3нитробензолсульфонил 8 Способ по п 7, где амином формулы III является (3)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-третбутоксикарбонилпиперазин 9 Способ по п 8, который, кроме того, включает в себя следующие стадии (а) взаимодействие раствора (S)(R)-2-TpeTбутилкарбоксамидпиперазина с кислотой в водноорганической смеси растворителей, где кислоту выбирают из группы, включающей в себя (+) или () винную кислоту, (+) или (-) миндальную кислоту, (+) или (-) дибензоилвинную кислоту, D или L 45317 пироглутаминовую кислоту, (+) или (-)ди-О.О'-птолуоил-винную кислоту, (+) или (-) яблочную кислоту, (+) или (-)-Ю-камфорсульфоновую кислоту, (+) или (-) З-бром-10-камфорсульфоновую кислоту, и (+) или (-)-З-хлор-Ю-камфорсульфоновую кислоту, (b) нагревание смеси для растворения любых обпредусматривающий проведение реакции амина разующихся твердых веществ, формулы III (c) охлаждение смеси, (d) выделение (3)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазина в виде осажденных кристаллов или из маточного раствора, (e) и обработка выделенного (З)-энантиомера ос№ нованием, а затем ВосгО, і с продуцированном (3)-2-трет-бутилкарбоксамид4-трет-бутоксикарбонилпиперазина 10 Способ по п 1, который, кроме того, включает с глицидолом формулы V в себя следующие стадии а) проведение реакции амина формулы III OG IV hi О і я" с глицидолом формулы V с получением соединения формулы VI R2 R4NH о (Ь) обработка соединения VI активирующим агентом, выбранным из группы, включающей в себя птолуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид и ангидрид трифторометансульфоновой кислоты, с получением соединения VII JTNH Ох VII (с) обработка соединения VII сильным основанием с получением соединения формулы II, где X является группой, выбранной из птолуолсульфонила, метансульфонила и трифторометансульфонила 11 Способ по п 10, где сильное основание в стадии (с) выбирают из группы, включающей в себя NaH, КОС(СН3)з, КОС(СН3)2СН2СН3, |\1аОС(СНз)2СН2СНз, диизопропиламид лития, нбутиллитий, и бис(триметилсилил)амид лития, а X представляет собой п-толуолсульфонил 12 Способ получения соединения формулы II в присутствии основания, где стереоцентр а имеет либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию, либо является рацемическим, G является защитной группой, выбранной из 3нитробензолсульфонила, и трифторометансульфонила, R1 и R2, в каждом случае, выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) -Сі 4алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей, a) гидрокси, b) Сі залкокси, c) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Сі 4алкила, гидрокси или арила, d) -W-арил или -W-бензил, где W является -О- или -S-, e) 5-7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими заместителями из і) гидрокси, м) Сі залкокси, или ш) арила, f) гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, Сі 4алкила и Сі 4алкила, замещенного гидрокси-группой или Вое, g) -NH-COOCi залкил, h) -NH-CO-Ci залкил, і) -NH-SO2Ci залкил, j) -COOR, или К) -((СН 2 )тО) п , ИЛИ 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей a) галоген, b) гидрокси, c) -NO2 или -N(R)2 d) С1 4ЭЛКИЛ, є) Сі залкокси-группа, незамещенная или замещенная одной или несколькими группами из -ОН или Сі з-алкокси, f) -COOR, 45317 g) -CON(R)2, h) -CH2N(R)2, i) -CH2NHCOR, J) -CN, к) -CF3, I) -NHCOR, m) арил Сі залкокси, n) арил, 0) -NRSO2R, p) -OP(o)(ORx)2, или 5 q) -R , определенный ниже, или 1 2 R и R , взятые вместе с атомом азота, с которым 1 связан R , и атомом углерода, с которым связан 2 R , образуют 3-10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, 1 состоящую из атома азота, с которым связан R , и из 2-9 атомов углерода, и являющуюся незамещенной или замещенной одним или несколькими из следующих заместителей 1) гидрокси, 2) Сі 4алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей a) галоген, b) гидрокси, c) Сі залкокси, d) арил, e) 5-7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей і) гидрокси, м) Сі залкокси или їм) арил, или f) гетероцикл, 3) Сі залкокси, 4) -NH-COOCi залкил, 5) -NH-CO-Ci залкил, 6) -NH-SO2Ci залкил, 7) гетероцикл, 8) -W-арил, или 9) -W-CO-арил, где W определен выше, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым 1 связан R , и с атомом углерода, с которым связан 2 R , образуют 3-10-членную моноциклическую или бициклическуто насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1-8 атомов углерода, и из одного или нескольких незамещенных или замещеных гетероатомов, выбранных из 1)—N— V—R 1 где V отсутствует или является -CO-Q- или -SO2Q-, R1 является таким, как он был определен выше для случая, когда он является независимым и не связан с R2, a Q либо отсутствует, либо является -О-, -N(R)-, или гетероциклом, необязательно замещенным -Сі 4алкилом, 2) —N — гетероцикл 3 ) — N.алкенил1 незамещенный или замещенныи арилом, 10 4 ) — N SO2-C! 4алкенил, незамещенный или замещенный арилом, 5) -S(O)P-, где р равно 0, 1 или 2, или 6)-Оm = 2, 3, 4 или 5, п = 0, 1, 2 или 3, R представляет собой водород или Сі 4алкил, Rx представляет собой Н или арил, и 4 R представляет собой Сі балкил с прямой или разветвленной цепью, указанный арил представляет собой фенил или нафтил, а указанный гетероцикл представляет собой стабильную 5-7-членную моно- или бициклическую, либо стабильную 7-10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, и которая состоит из атомов углерода и из 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S 13 Способ по п 12, где основание выбирают из группы, включающей в себя диизопропилэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, триэтиламин, пиридин и диметиланилин 14 Способ по п 13, где реакцию осуществляют в растворителе, выбранном из группы, включающей в себя диметилформамид, Nметил пиррол ид инон, ацетон, бутанон, ацетонитрил, трет-бутиловый спирт, трет-амиловый спирт, 2-пропанол, N-этилпирролидинон, 1,1,3,3тетраметил мочевина, диметилсульфоксид, 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, тетраметилсульфон, тетрагидрофуран, 1,4диоксан, пиридин, воду или их комбинации 15 Способ по п 14, где основание выбирают из диизопропилэтиламина и карбоната калия, а растворитель выбирают из диметилформамида, Нметилпирролидинона, ацетона, 2-бутанона и ацетон итри л а 16 Способ по п 15, где стереоцентр а имеет Sконфигурацию, G представляет собой 3нитробензолсульфонил, R1 и R2, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из Н СТО 11 12 к) -((CH2)mO)nR, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей a) галоген, b) гидрокси, c) -NO2 или -N(R), 45317 d) С1 4ЭЛКИЛ, a R представляет собой трет-бутил 17 Способ по п 16, где растворителем является диметилформамид, а основанием является диизопропилэтиламин 18 Способ по п 17, где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой 19 Соединение формулы О ft* где стереоцентр а имеет либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию, либо является рацемическим, R1 и R2, в каждом случае, независимо выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) -С2 4ЭЛКИЛ, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей a) гидрокси, b) Сі залкокси, c) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Сі 4алкила, гидрокси и арила, d) -W-арил или -W-бензил, где W является -О- или -S-, e) 5-7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей і) гидрокси, м) Сі залкокси, или їм) арил, f) гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, Сі 4 алкила, Сі 4 алкила, замещенного гидрокси-группой, или Вое, g) -NH-COOCi залкил, h) -NH-CO-C1 залкил, і) -NH-SO2Ci залкил, j) -COOR, или є) Сі залкокси-группа, незамещенная или замещенная одной или несколькими группами из -ОН или Сі залкокси, f) -COOR, g)-CON(R)2, h) -CH2N(R)2 і) -CH2NHCOR, J) -CN, k) -CF3, I) -NHCOR, m) арилСі залкокси, n) арил, 0) -NRSO2R, p) -OP(O)(ORX)2, или q) -R5 определенный ниже, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3-10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, и из 2-9 атомов углерода, и являющуюся незамещенной или замещенной одним или несколькими из следующих заместителей , 1) гидрокси, 2) Сі 4ЭЛКИЛ, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей a) галоген, b) гидрокси, c) Сі залкокси, d) арил, e) 5-7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей і) гидрокси, м) Сі залкокси, или їм) арил, или f) гетероцикл, 3) Сі залкокси, 4) -NH-COOCi залкил, 5) -NH-CO-Ci залкил, 6) -NH-SO2Ci залкил, 7) гетероцикл, 8) -W-арил, или 9) -W-CO-арил, где W определен выше, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3-10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1-8 атомов углерода, и из одного или нескольких незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из 1)—N— V—R1 где V либо отсутствует, либо является -CO-Q- или -SO2Q 13 45317 1 R является таким, как он был определен выше для случая, когда он является независимым и не 2 связан с R , a Q либо отсутствует, либо является -О-, -N(R)или гетероциклом, необязательно замещенным 14 О Сі 4ЭЛКИЛОМ, 2) —N — гетероцикл 3 ) — N.алкенил, незамещенный или замещенный арилом, 4)—N— 4алкенил, незамещенный или замещенный арилом, 5) -S(O)P-, где р равно 0, 1 или 2, или 6)-Оm = 2, 3, 4 или 5, п = 0, 1, 2 или 3, R представляет собой водород или Сі 4алкил, Rx представляет собой Н или арил, и R4 представляет собой Сі балкил с прямой или разветвленной цепью, указанный арил представляет собой фенил или нафти л, указанный гетероцикл представляет собой стабильную 5-7-членную моно- или бициклическую, либо 7-10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, и которая состоит из атомов углерода и из 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S 20 Соединение по п 19, в котором стереоцентр а имеет S-конфигурацию, R4 представляет собой трет-бутил, a R и R2, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из BoC-N"""4) н г 21 Соединение формулы Soc -^'"^ о 22 Способ получения и выделения (SJ-2-третбутоксикарбоксамидпиперазина, включающий в себя следующие стадии (a) взаимодействие раствора (S)(R)-2-TpeTбутилкарбоксамид-пиперазина с кислотой в водноорганической смеси растворителей, где кислоту выбирают из группы, включающей в себя (+) или () винную кислоту, (+) или (-)-миндальную кислоту, (+) или (-)дибензоилвинную кислоту, D или Lпироглутаминовую кислоту или (+) или (-)ди-О.О'-п-толуоил-винную кислоту, (+) или ()яблочную кислоту, (+) или (-)-Юкамфорсульфоновую кислоту, (+) или (-)-З-бромо10-камфорсульфоновую кислоту и (+) или (-)-Зхлоро-10-камфорсульфоновую кислоту, (b) нагревание смеси для растворения любых образующихся твердых веществ, (c) охлаждение смеси, (d) в случае, если осажденные кристаллы состоят преимущественно из (З)-антипода, то выделение осажденных кристаллов из маточного раствора, и (e) в случае, если маточный раствор состоит преимущественно из (З)-антипода, то выделение осажденных кристаллов из этого маточного раствора, и выделение (З)-антипода 23 Способ по п 22, где кислоту выбирают из (S)(+)-10-камфорсульфоновой кислоты и (L)пироглутаминовой кислоты 24 Способ по п 23, где органический растворитель в водно-органической смеси растворителей выбирают из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, диметилформамида, 1-метил-2пирролидинона, диметоксиэтана, этилацетата, Сі 4-спирта или их комбинаций 25 Способ по п 24, где органический растворитель выбирают из Сі 4спирта или комбинации Сі 4спирта и ацетонитрила 26 Способ по п 25, где Сі 4-спирт выбирают из 1пропанола и этанола 27 Способ по п 26, где процент объема воды составляет 15% или менее 28 Способ по п 27, где процент объема воды составляет 5% или менее 29 Способ по п 28, где охлаждение в стадии (с) осуществляют при температуре от около 20°С до комнатной температуры 30 Соединение, которое представляет собой (S) 15 45317 2-трет-бутилкарбоксамид-пиперазин, имеющий азотзащитную группу в положении 4 азота 31 Соединение по п 30, где азотзащитная группа представляет собой Вое, CBZ, бензил, 4метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, трифторацетил или триалкил-силил 32 Соединение по п 31 формулы Настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, и к способу синтеза соединений, ингибиругощих протеазу, кодированную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а в частности, к способу синтеза соединений L 735524 или их фармацевтически приемлемых солей Эти соединения могут быть использованы для предупреждения инфицирования вирусом ВИЧ, лечения ВИЧ-инфекций, и лечения вызываемого ВИЧ-инфекцией синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) Более конкретно, способ настоящего изобретения предусматривает проведение реакции аминового нуклеофила, такого, как пиперазиновое производное, с активированным глицидиловым производным, таким, как 2 (З)-глицидилнозилат, с получением эпоксидного промежуточного соединения, которое может быть использовано для получения соединения, ингибирующего протеазу ВИЧ, включая соединение L-735524 Настоящее изобретение также относится к улучшенному способу синтеза специфических диалкиламинов, используемых в синтезе ингибиторов протеазы ВИЧ Ретровирус, называемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является этиологическим фактором, вызывающим комплексное заболевание, характеризующееся прогрессирующей диструкцией иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД), и дегенерацией центральной и периферической нервной системы Ранее, этот вирус был известен, как вирус, вызывающий лимфаденопатию (L А V), Тлимфотропный вирус человека, тип 111 (HTLV111) , или ретровирус, вызывающий СПИД (ARV) Общим признаком репликации ретровирусов является экстенсивный посттрансляционный процессинг полипротенов-предшественников с помощью протеазы, кодируемой вирусным геномом, в результате чего образуются зрелые вирусные белки, необходимые для сборки и функционирования вируса Ингибирование описанного процессинга предотвращает продуцирование нормального инфекционного вируса Так, например, Kohl N Е и др (Ргос Natl Acad Sci 85, 4686 (1988)) показали, что генетическая инактивация протеазы, кодируемой БИЧ, приводит к продуцировнию незрелых, неинфицированных вирусных частиц Эти результаты свидетельствуют о том, что ингибирование ВИЧ- протеазы представляет собой практически осуществимый способ лечения СПИДа, и предупреждения или лечения ВИЧ-инфекций Нуклеотидная последовательность ВИЧ имеет ген рої в одной открытой рамке считывания (Ratner L et al , 16 Bcc-N N-H CQNH-t-Bu, Nature, 313, 277 (1985)) Гомология аминокислотной последовательности свидетельствует о том, что последовательность рої кодирует обратную транскриптазу, эндонуклезу, и ВИЧ-протеазу (ТопН etal , EMBO J 4, 1267(1985), Power, М, D et al , Science, 231, 1567 (1986), Pearl, L H et al , Nature 329, 351 (1987)) Соединения конечных продуктов, включая соединение L-735524, которое показано ниже в примере 11, являются ингибиторами ВИЧпротеазы, и могут быть получены из новых промежуточных соединений в соответствии со способами настоящего изобретения, причем, указанные соединения раскрываются в ЕРО 541168, опубликованном 12 мая 1993 г Ранее, синтез соединения L -735524 и родственных соединений осуществляли 12ступенчатым методом, предусматривающим использование гидрокси-защищенного дигидро- 5 (3)-гидроксиметил-3(2Н)-фуранона, который был алкилирован, и замену спиртовой уходящей группы на алкилированный фуранон с пиперидиновой частью Затем продукт реакции присоединения гидролизовали для размыкания кольца с образованием гидрокси- кислотной группы, после чего, на конечном этапе, добавляли кислоту с получением 2(R) -гидрокси-1(3)-аминоиндана Этот способ описан в ЕРО 541168 Этот чрезмерно продолжительный процесс (12 стадий) требует слишком много времени и является весьма трудоемким, при этом, он требует использования множества дорогостоящих реагентов и дорогостоящего исходного продукта А поэтому было бы желательно найти более экономически выгодный и менее трудоемкий способ, для которого потребовалось бы меньшее число реакционных стадий и меньшее количество реагентов Модифицированный способ получения L735524 и родственных соединений был также описан в ЕРО 541168, и заключался в диастереоселективном алкилировании энолята, происходящего от N-(2(R)-rnflpoKCH-1 (S)-HHflaH-N.Oизопропилиден-ил) -3- фенилпропанамида, где в качестве алл ильной группы вводят Сз- Csтрехуглеродный элемент, с последующим окислением Этот способ имеет несколько недостатков, а именно (а) для осуществления введения трехуглеродного глицид илового фрагмента требуются четыре стадии, (о) в этом способе используется высокотоксичный OSO4, и (с) в стадии гидроксилирования имеет место низкая диастереоселективность Таким образом, желательно, чтобы в этом способе осуществлялось непосредственное введение трехуглеродного элемента в соответствующей хиральной окисленной форме 18 17 45317 TMS Кроме того, синтез хирального пиперазиновоSO, fh го промежуточного соединения был осуществлен 5 і OTS TMS из 2-пиразинкарбоновой кислоты б-стадийным методом, который требовал использования таких o OTs Iv дорогостоящих реагентов, как BOC-ON и EDC В связи с этим, очевидно, что было бы желательно найти более короткий путь к получевдю пиперазинового промежуточного соединения, который также не требовал бы использования дорогостоящих реагентов В литературе описано несколько примеров Аналогично, неизвестным в литературе и неконденсации стабилизированных карбанионов с ожиданным является тот факт, что азотные нукглицидолом и его производными (активированнылеофилы могут быть селективно присоединены к ми или неактивированными), однако, пока еще не активированным глицидоловым производным с описаны методы прямого продуцирования нового хорошим выходом, и специалистам также известэпоксида с хорошим выходом См , например на реакция конденсации энолятов, полученных из Hanson RM Chem Rev, 1991, 91, 437 - 435 В г\1-(2^)-гидрокси-1(3)-индан-г\1,О-изопропилиденслучае активированных глицидоловых производил)-3-фенилпропанамида 7, с защищенными альных и углеродных нуклеофилов, отсутствие таких фа-аминоэпоксидами VIII, в результате которой методов обусловлено, прежде всего, преждевреполучают нужные гидроксиэтилен-дипептидные менным и нежелательным "двойным" присоедиизостерные промежуточные соединения 1Х с вынением нуклеофила к эпоксидному продукту Консокой степенью стерического контроля для Сг- (R)денсация стабилизированных карбанионов с стереоцентра См , например, Askm, D , и др , J активированными нерацимическими глицидолоOrg Chem , 1992, 57, 2771-2773, и Askm D , и др , выми производными показала, что анион малонапатент США 5169952 После гидролиза, получают та был связан с нерацемическим эпихлорогидридеблокированные гидроксиэтилен-дипептидные ном 1 и нерацемическим глицидилтрифталатом изостерные ингибиторы 11, в результате чего образовывался циклопропил-лактон 111 См , например, Pirrung, М С и др Helvetica Chimica, Acta 1989, 72, 1301-1310, и Burgess, К , и др , J Org Chem 1992, 57, 5931-5936 В этом случае, промежуточный эпоксид подвергается дальнейшей реакции с образованием циклопропиловой кольцевой системы В случае 1, начальная реакция с анионом малоната происходит у эпоксидного конца (Сз), тогда как, в случае 11 начальная реакция происходит у Сі-конца трифталата r CWII, fV^c-e CODA COOR оті Аналогичным примером является реакция сульфон-стабилизированного карбаниона, полученного из соединения v, с глицидилтозилатом iv с образованием гидрокси-тозилата vi См , например, Baldwin, J Е, и др, J Chem Soc Chem Commun 1992, 1249-1251 Хотя, в этом случае, "двойное" присоединение карбаниона не имеет большого значения, однако, для превращения промежуточного соединения гидрокси-тозилата VI в нужный эпоксид VII необходимо проведение дополнительной стадии Выделение 2-пиперазинкарбоновой кислоты с помощью (+)- CSA является известным методом См , например, Felder, Е , и др Helvetica, Chim Acta, 1960, 43, 888 Однако, примеры выделения пиперазинамидов в литературе пока не описаны В настоящем изобретении раскрывается способ получения ингибиторов ВИЧ-протеазы, обладающий большими преимуществами, чем способы, описанные ранее Этот способ занимает меньше времени, является в высокой степени диастереоселективным, позволяет осуществлять синтез соединений, раскрытых в ЕРО 541168, а в частности, соединения L-735524, с более высоким выходом, и не предусматривает использования токсичных реагентов, таких, как тетраокись осмия, или дорогостоящих реагентов, таких, как (S)-(+)дигидро-5-(гидрокси-метил)-2(ЗН)-фуранон Настоящее изобретение относится к новым способам синтеза амино-эпоксидных промежуточных соединений, таких, как 3, которые могут быть 20 19 45317 использованы для получения ингибиторов ВИЧдусматривает осуществление реакции аминового протеазы Один из вариантов настоящего изобренуклеофила с нерацемическим глицидолом, с потения предусматривает осуществление реакции следующей обработкой тозилхлоридом (TSC1), а аминового нуклеофила, такого, как 1, с активирозатем основанием, и получение, в результате, ванным глицидоловым производным, таким, как 2 аминоэпоксидного промежуточного соединения (S) -глицидилнозилат 2, с получением эпоксидного Следующий вариант настоящего изобретения продукта, такого, как 3, с хорошим выходом Репредусматривает осуществление реакции аминозультат этой реакции оказался неожиданным, поэпоксидного промежуточного соединения с амискольку предполагалось, что в результате дальдом формулы УШ, определенным ниже, и полученейшей реакции эпоксида 3 в условиях ние промежуточных соединений формулы 1, опприсоединения будет образовываться большое ределенных ниже количество димерного продукта 3-а, что приведет, Еще один вариант настоящего изобретения тем самым, к низкому выходу 3 относится к новым способам получения соединения 1 в нужной хиральной конфигурации Этот ocN BacN способ может быть осуществлен с высокой степеNH нью эффективности и высоким выходом путем обработки рацемического 2-трет-бутилt-Bu-NH^O карбоксамидпиперизина (+)- камфорсульфоновой основание кислотой (CSA) или L-пироглутаминовой кислотой (PGA), с последующей кристаллизацией хиралыюго продукта, который затем защищают ди-третбутилдикарбонатом (ВОСгО) Альтернативно, соBocN NBoc единение 1 получают кинетическими методами В настоящей заявке могут встретиться следующие сокращения NH-1-Bu Другой вариант настоящего изобретения преСокращения Обозначение ВОС (Вое) CBZ (Cbz) TBS (TBDMs) Обозначение TS или тозил или тозилат Ns или нозил или нозилат Ts или трифлил или триф Защитная группа т-бутилоксикарбонил бензилоксикарбонил (карбобензокси) т-бутил-диметилсилил Активирующая группа п-толуолсульфонил 3 -нитробензол сульфонил трифторометансульфонил Ms или мезил или мезилат Обозначение ВОР-реагент метансульфонил Связующий реагент бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония па гексафторофос фат ВОР-С1 EDC BOC-OS (ВОС)2(ВОС2О или Вос2О) п- Bu 4 N + F N BuLi(n-Buh) (S)-CSA DIEA или DIPEA DMAP DME ДМФ (DMF) Et3N EtOAc h I PA LDA L-PGA TFA ТГФ (THF) TCX (TLC) хлорангидрид бис (2-оксо-З-оксазо-лидинил) фосфиновой кислоты 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид другие соединения 2- (трет-бутилкарбонилоксиимино) -2-фенилацетонитрил ди-трет-бутилдикарбонат фторид тетрабутиламмония н-бутиллитий (1 S) - (+) -10-камфорсульфоновая кислота диизопропил этил амин диметиламинопиридин диметоксиэтан диметилформамид триэтиламин этилацетат час(ы) 2-пропанол диизопропиламид лития (L) -пирог лутаминовая кислота три фтору ксусная кислота тетрагидрофуран) тонкослойная хроматография 21 22 45317 Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новому способу получения промежуточных соединений формул 1 и П, которые могут быть использованы для синтеза ингибиторов ВИЧ-протеазы, а в частности, соединений, раскрытых в ЕРО 541168 Способ получения промежуточных соединений формулы ft' •ц^ х х 0 R* ^„„ ох (vii) он и обработкой этого соединения УП сильным основанием с получением соединения II, и (2) осуществление реакции соединения II с амидом формулы VIII і (I) О (VIII) включает в себя следующие стадии (1) получение соединения формулы , (II) V посредством реакции амина формулы № (IN) с простым эфиром (а) глицидолом формулы IV С (IV) А в присутствии основания или (о) с глицидолом формулы V о"а "он № с получением соединения формулы VI л ІН аи (VI) и последующей обработкой соединения VI активирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из п-толуолсульфонилхлорида (также известного как тозилхлорид или TS C1), метансульфонилхлорида (также известного как мезилхлорида или MSC1), ангидрида трифторометансульфоновой кислоты (также известного как ангидрида трифторометансульфоновой кислоты или Tf2O), и РВгз с получением соединения VII в присутствии сильного основания при низкой температуре, где стереоцентр а находится либо в Ре конфигурации, либо в S-конфигурации, либо является рацемическим, г является целым числом от 0 до 5, включительно, G представляет собой группу, выбранную из 3-нитробензолсульфонила и трифторометансульфонила, X представляет собой группу, выбранную из птолуолсульфонила, метансульфонила, и трифторометансульфонила, R1 и R2, в каждом случае, независимо выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) Сі 4ЭЛКИЛ, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместителей а) гидрокси, б) Сі з-алкокси, c) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Сі 4 алкила, гидрокси или арила, d) - W -арил или - W -бензил, где W является О- или - S-, e) 5-7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или несколькими из следующих заместителей і) гидрокси м) Сі з алкокси, или їм) арил, f) гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси Сі 4 алкила Сі 4алкила, замещенного гидрокси-группой или Вое, g) -NH-COOCi залкил, h) -NH-CO-Ci залкил, і) -NH-SO2 Сі залкил, j) -COOR, или k) -((CH2)rnO)nR, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из следующих заместите 23 леи 24 45317 a) галоген, b) гидрокси, c) -N02 или -N(R)2, d) Сі 4ЭЛКИЛ, є) Сі залкокси-группа, незамещенная или замещенная одним или обоими из -ОН и Сі залкокси, f) -COOR, g) -CON(R)2, h) -CH2N(R)2, і) -CH2NHCOR, J) -CN, k) -CF3, 1) -NHCOR, m) арил Сі залкокси, n) арил о) -NRSO2R, p) -OP(O) (ORX)2, или q) -R 5 определенный выше, или R1 и R2 , взятые вместе с атомами азота, с которыми связан R 1 ,H атомом углерода, с которым связан R2, образуют 3-10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, и из 2-9 атомов углерода, например, такую, как и незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, такими, как 1) гидрокси, 2) Сі 4ЭЛКИЛ, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, такими, как a) галоген, b) гидрокси, c) Сі залкокси, d) арил, e) циклоалкильная группа с 5-7 членами, незамещенная или замещенная одним или несколькими заместителями, такими, как і) гидрокси, м) Сі залкокси, или їм) арил, или f) гетероцикл, 3) Сі залкокси, 4) -NH-COOCi залкил, 5>-NH-CO- Сі залкил, 6) -NH-SO2 Сі залкил1 7) гетероцикл, 8) - W -арил, или 9) -W-CO-арил, где W определен выше, или R1 и R2, взятые вместе с атомами азота, с которым связан R1, и с атомом углерода, с которым связан R2 образуют 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную кольцевую систему, состоящую из атома азота, с которым связан R1, из 1-8 атомов углерода, и из одного или нескольких незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из 1) - н \ где V отсутствует, или является -CO-Q-, или 1 1 SO2-Q- R определен выше для случая, когда R 2 является независимым от R и не связан с ним, и где Q либо отсутствует, либо является -О-, -NR-, или гетероциклом, необязательно замещенным Сі 4ЭЛКИЛОМ, 2) -S1 ге героїн кл, Зі -Н 1 влкєнип 1-4™ ' С незамещенный или замзпеиный арнлом, 4) -ЯI КОз-С^-^а-чкеннл, незамещенный илк замещенный аричоч, где р равао О, 1 или 2, или 6) -О-, например, такуи, ^ак 0 А R3 выбирают из группы, включающей в себя 1) водород, 2) - Сі 4ЭЛКИЛ, 3) Сб-Сюциклоалкил, необязательно замещенный гидрокси-группой, 4) Сб-Сюарил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, такими, как a) галоген, b) гидрокси, c) -NO2 или -N(R)2, d) Сі 4ЭЛКИЛ, є) Сі залкокси-группа, незамещенная или замещенная одним или двумя из -ОН или Сі залкокси, f) -COOR, g)-CON(R) 2 , h) -CH2N(R)2, і) -CH2NHCOR, J) -CN, k) -CF3, 1) -NHCOR, m) арил Сі залкокси, n) арил, о) -NRSO2R, p) -OP(O)(ORX)2 или q) - R5, определенный ниже, или 5) моноциклический или бициклический гетероцикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, например, такой, как 2-пиридил, 3-пиридил, или 4 25 пиридил, и который является незамещенным или замещенным R и необязательно одним или несколькими заместителями, такими, как a) галоген, b) С і 4ЭЛКИЛ, ИЛИ c) Сі залкокси, m равно 2, 3, 4 или 5, п равно 0, 1, 2 или 3, R представляет собой водород, или Сі 4алкил, Rx представляет собой Н или арил, 4 R представляет собой Сі балкил с прямой или разветвленной цепью, и 5 R представляет собой 6 7 1) - W - (CH2)m -NR R , где W и т является 6 7 такими, как они были определены выше, a R и R , в каждом случае, независимо выбирают из a) водорода, b) Сі балкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями из і) Сі залкокси, м) -ОН, или in) -N(R)2, c) ароматического гетероцикла, незамещенного или замещенного одним или несколькими заSCHEME...! BocN BocN О t-Bu-NH^O 2 Base Основание ОН i-Su-NH^O S.CHEME.2 BooN Основание О ,0 BocN 26 45317 ^| OH t-Bu-NH^C Для активации глицидола IV может быть использована подходящая группа, например, такая, как 3- нитробензолсульфонил, или трифторометансульфонил, а предпочтительно 3 местителями из і) С і 4ЭЛКИЛЭ, ИЛИ и) -N(R)2l d) либо R и R , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с 5-7 членами, такой, как морфолино, содержащий до 2 дополнительных гетероатома, выбранных из -N(R) , -0-, -S-, -S(0)- или -S(0)2-, причем указанный гетероцикл необязательно замещен Сі 4ЭЛ КИЛОМ, 6 7 2) - (СН2) q-NR R , где q является целым чис6 лом от 1 до 5, a R и R являются такими, как они были определены выше, за исключением того, что 6 7 R или R не являются Н или незамещенным Сі бЭЛКИЛОМ, ИЛИ 3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло С711 циклоалкил, или бензопиперидинил, незамещенный или замещенный Сі 4алкилом Этот способ проиллюстрирован нижеприведенными Схемами 1 и 2 Однако, при этом, следует отметить, что этот способ не ограничивается конкретными заместителями, используемыми в указанных схемах, которые приводятся лишь в иллюстративных целях нитробензолсульфонил Для проведения реакции соединения III с соединением IV может быть использован любой подходящий полярный растворитель, например, такой, как диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидинон, ацетон, ацетонитрил, трет-бутиловый спирт, трет-амиловый спирт, 2пропанол, N-этилпирролидинон, 1,1,3,3тетраметил мочевина, диметилсульфоксид, 1,3диметил-3,4,5,б-тетрагидро-2 (1Н)- пиримидинон, тетраметилсульфон, тетрагидрофуран ЛТФ), 1,4диоксан, пиридин, и вода, а также их комбинации При этом, предпочтительными полярными растворителями являются ДМФ, N- метил пиррол ид инон, ацетон, 2-бутанон, и ацетонитрил, а наиболее предпочтительным является ДМФ Для осуществления реакции соединения III с соединением IV может быть использовано любое подходящее основание, например, такое как диизопропилэтиламин (DIEA), карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, триэтиламин, пиридин, и диметиланилин, при этом, предпочтительными являются DIEA и карбонат калия, а наиболее предпочтительным является, DIEA В этой реакционной стадии предпочтительно использовать молярные эквиваленты III IV = 1 1 Реакцию осуществляют предпочтительно при повышенной температуре, например, при температуре от около 50°С до 70°С, а наиболее предпочтительно от около 60°С до 65°С Реакцию глицидола V с амином III осуществляют при молярном соотношении 1-3 эквивалента V на один моль III, а предпочтительно при молярном соотношении около 1,5 IV III, в соответствующем растворителе Подходящими растворителями являются, например, углеводороды, простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, спирты, такие, как метанол, этанол, или изопропанол, нитрилы, такие, как ацетонитрил, и сложные эфиры, такие, как этилацетат, или их комбинации, при этом предпочтительными растворителями являются спирты Эта реакция может быть проведена при температуре в пределах от комнатной темпе 28 27 45317 ратуры до температуры перегонки используемого BuLi, t- n-BuLi диизопропиламид лития (LDA), изорастворителя, а предпочтительно при повышенпропилциклогексиламид лития, пирролид лития, ных температурах Наиболее предпочтительно, тетраметилпиперид лития, фениллитий, хлорид если реакция протекает примерно при 85°С, а изопропилмагния, хлорид изобутилмагния, и друрастворителем является изопропанол гие аналогичные сильные основания, хорошо известные специалистам Предпочтительными Активация гидрокси-группы соединения VI с сильными основаниями являются п- n-BuLi, S- nполучением соединения VII осуществляют с исBuLi и LDA, а наиболее предпочтительным оснопользованием стандартной техники, известной ванием является п- n-BuLi В этой реакции может специалистам В этих целях могут быть использобыть использовано около 1 - 2 эквивалентов основаны от около 1 до 3 молярных эквивалентов Ts, вания на один молярный эквивалент соединения СІ, MsCI, или TS2O на один молярный эквивалент VII, предпочтительно 1,05 - 1,2, а наиболее предVI, а предпочтительно, если отношение молярных почтительно 1,15 молярных эквивалентов основаэквивалентов активирующего агента и VI составния на один молярный эквивалент соединения VII ляло 1,5 ^соответственно Для этой стадии, Реакция соединения VIII с соединением II может предпочтительно, чтобы X представлял собой пбыть осуществлена путем объединения VIII и II в толуолсульфонил, а поэтому предпочтительно одном сосуде с последующим добавлением сильиспользовать TsCI Реакцию проводят предпочтиного основания, либо, она может быть осуществтельно при комнатной температуре, т е при 25°С, лена последовательно, т е , амин VIII может быть но могут быть использованы и более низкие или сначала обработан основанием, а затем доайвлеболее высокие температуры, например, в предено соединение II лах от -20 до 80°С В этой стадии может быть использован любой подходящий растворитель, изСильное основание осуществляет металлировестный специалистам, например, такой, как, вание амида VIII в положении альфа по отношеуглеводороды, простые эфиры, нитрилы, сложные нию к карбонильной группе, в результате чего обэфиры, и амины, такие, как пиридин, или их комразуется реактивный амидоенолят металла, бинации Наиболее предпочтительным растворикоторый затем размыкает кольцо эпоксида II в телем является пиридин При этом, предпочтиконцевом положении, образуя соединение 1 В тельно, если не используется спиртовой изостерном продукте 1, новый центр ассиметрии растворитель создаетсяво 2-положении И наконец, активированное промежуточное соединение VII обрабатывают сильным основанием, предпочтительно при комнатной температуре, и получают в результате соединение 11, причем эта реакция может быть осуществлена при более низких и при более высоких температурах, например, в пределах от 0°С до температуры перегонки растворителя Подходящими сильными основаниями являются NaH, КОС(СНз)з, КОС(СНз)2СН2СН3, NaOC(CH3)2CH2CH3, диизопропиламид лития (LDA), н-бутиллитий (n-BuLi), бис(триметилсилил)амид лития, или аналогичные сильные основания, известные специалистам, при этом, предпочтительным основанием является NaH В этой реакции обычно используют около 1-3 молярных эквивалента основания на один молярный эквивалент соединения VII, при этом, предпочтительное отношение молярных эквивалентов основания и VII составляет 1,5 1, соответственно, В этой стадии могут быть использованы любые подходящие растворители, например, такие, как углеводороды, простые эфиры, нитрилы, сложные эфиры, или их комбинации, при этом, предпочтительным растворителем является ТГФ Кроме того, предпочтительно не использовать спиртовой растворитель Реакцию взаимодействия промежуточных соединений VIII и II осуществляют с использованием сильного основания в эфирном растворителе Это сильное основание должно быть металлсодержащим основанием Кроме того, это сильное основание может присутствовать, а может и не присутствовать, в инертном безводном органическом растворителе, таком, как циклические или ациклические углеводороды, включая, гексан, пентан, циклогексан, и т п Подходящими сильными основаниями являются н-бутиллитий (n-BuLi), S- п Эта реакция протекает предпочтительно при низкой температуре, например, в пределах приблизительно -82°С - 0°С Для осуществления металлирования амида VIII, температуру предпочтительно поддерживать в пределах приблизительно от -82°С до -40°С, а наиболее предпочтительно примерно от -5о°С до -45°С Для осуществления реакции между металлированным амидным производным VIII и глицидоловым производным II с образованием соединения 1, предпочтительно поддерживать температуру в пределах приблизительно от -50°С до -10°С, а наиболее предпочтительно в пределах приблизительно от -30°С до 20°С в течение около 4 - 5 часов, хотя продолжительность может варьироваться в зависимости от масштаба реакции и других факторов, хорошо известных специалистам В качестве эфирных растворителей могут быть использованы любые растворители, подходящие для такой реакции, например, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир, и метил-трет-бутиловый эфир, при этом, предпочтительным растворителем является ТГФ Активированные глицидолы формулы IV могут быть получены известными методами, например, методами, описанными J Klunder J Org Chem , 1989, 54, 1295-1304, и в работах, цитируемых в указанной работе Соединения формулы VII могут быть получены в соответствии со стандартными способами, хорошо известными специалистам, например, способом, описанным в Примере 1, с использованием соответствующих исходных соединений В целях настоящего изобретения, там, где это необходимо, могут быть использованы защитные группы, такие, как азот-защитные группы Например, азот в 4-положении 2-трет 29 45317 ЗО бутилкарбоксамидпиперазина может быть защищен такой группой, как ВОС, CBZ бензил, 4метокси-бензил, 2,4-диметоксибензил, трифтороацетамид, триалкилсилил, или другими группами, хорошо известными специалистам Конечные продукты, а именно, ингибиторы ВИЧ-протеазы получают из соединений формулы 1 путем удаления любых оставшихся защитных групп в соответствии с методами деблокирования, хорошо известными специалистам Например, кетальная защитная группа может быть удалена путем обработки соединения 1 кислотой в присутствии метанола, или водной кислотой, или 1 н HCI в ТГФ, с получением конечных продуктов ингибиторов ВИЧ-протеазы Соединения формулы 1 могут быть также, кроме того, замещены методами, известными специалистам В одном из вариантов настоящего изобретения, стереоцентр а имеет S-конфигурацию, г = 1, G представляет собой 3- нитробензолсульфонил, X представляет собой п- толуолсульфонил, R1 и Соединение 1-Ь может быть получено путем R2, взятые вместе, образуют циклическую струкнепосредственного взаимодействия метил пиритуру, выбранную из группы, состоящей из дилового соединения П-а с соответствующими соединениями формулы VII Конечный продукт L 735524 получают предпочтительно путем деблокирования и пиколилирования соединения 1-а, как описано в Примерах 10-11 В другом варианте настоящего изобретения предусматривается получение хирального промежуточного соединения (SJ-2-третбутилкарбоксамида-4-трет- бутоксикарбонилпиперазина 1 Соединение 1 получают путем обработки солевой формулы (SJ-2-трет- бутилкарбоксамидопиперазина основанием, а затем ВосгО При этом, помимо Вое, для защиты азота могут быть также использованы и другие группы, такие, как CBZ, бензил, и т п Получение и выделение солевой формы (S)-2трет- бутилкарбоксамидпиперазина осуществляли новым способом, включающим в себя следующие о стадии and (a) контактирование раствора (S)(R)-2-TpeTи бутилкарбоксамидпиперазина с кислотой в водноорганической смеси растворителей, где кислоту R выбирают из фенила выбирают из группы, состоящей из (+) или ()винной кислоты, (+) или (-)миндальной, кислоты, и (+) или (-) дибензоилвинной кислоты, D или L пироглутаминовой кислоты (также известной как a R представляет собой трет-бутил (+) или (-) 2-пирролидин-5-карбоновая кислота), В этом варианте, предпочтительным типом (+) или (-) ди-0,0'-п-толуол-виннок кислоты, (+) или соединений формулы II является промежуточное (-) яблочной кислоты, (+) или (-)-Юсоединение формулы П-а камфорсульфоновой кислоты, (+) или (-)-З-бромо10-камфорсульфоновой кислоты, и (-) или (-)hoc -ихлоро-10-камфорсульфоновой кислоты, У Кроме того, в этом варианте, предпочтительным типом соединений формулы 1 являются промежуточные соединения формул 1-а и 1-Ь (b) нагревание смеси для растворения любых образующихся твердых веществ, (c) охлаждение смеси, (d) выделение осажденных кристаллов из маточного раствора, и (e) если маточный раствор состоит преимущественно из (З)-антипода, то удаление из этого раствора растворителя Органическими растворителями, подходящими для данного способа выделения, являются несмешивающиеся с водой растворители, такие, как ТГФ, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ДМФ, 1-метил 31 32 СПИД, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс), как симптоматический, так и бессимптомный, а также фактическая или потенциальная угроза заражения вирусом ВИЧ Например, конечные продукты, которые могут быть получены с помощью способов и промежуточных соединений настоящего изобретения, являются подходящими для лечения подозреваемых ВИЧ-инфекций, которые могли быть вызваны попаданием в организм ВИЧ, например, при переливании крови, трансплантации органов, обмена физиологических жидкостей, укусах, случайном уколе иглой, или во время хирургической операции 45317 2-пирролидинон, диметоксиэтан, етилацетат, Сі 4 спирты, такие, как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, н-бутанол, и втор-бутанол, и их комбинации Предпочтительным органическим растворителем является Сі 4-спирт, или смесь Сі 4спирта и ацетонитрила, а более предпочтительно, если спирт выбирают из 1-пропанола и этанола Хотя количество воды в водно-органической смеси растворителей может варьироваться, однако, предпочтительно, если процент объема воды в смеси составляет 15% или менее, а более предпочтительно 5% или менее В этом процессе предпочтительно использовать около 1-3 молярных эквивалента кислоты на один молярный эквивалент рацемического пиперазинового производного, причем, это количество является предпочтительным для образования соли бис-кислоты Предпочтительными кислотами являются (13)-(+)-10-камфорсульфоновая кислота и (І_)-пироглутаминовая кислота, а наиболее предпочтительной является (І_)-пироглутаминовая кислота Температуры при осуществлении стадий (Ь) и (с) могут варьироваться в зависимости от используемых методов, хорошо известных специалистам В основном, для стадии (Ь) необходима температура, достаточная для растворения любых твердых веществ, и для этих целей может быть использована температура в пределах от около 70°С до температуры перегонки используемого растворителя Нагретый раствор оставляют для медленного охлаждения, предпочтительно, для естественного охлаждения до температуры окружающей среды, а затем, он может быть дополнительно охлажден примерно до 20 - 23°С для стадии (с) Необязательно, в этот раствор может быть внесена затравка в виде соответствующей соли либо (S) г либо (R) -2-третбутилкарбоксамидопиперазина для стимуляции кристаллизации После выделения кристаллического осадка из маточного раствора, можно определить, содержит ил данный осадок преимущественно R, или S -антипод, используя, при этом, стандартную технику, известную специалистам, например, хиральный ВРЖХ-анализ Термин "преимущественно" означает энантиомерный избыток (э и) составляющий 90% или более S антипод может быть затем выделен из осадка, или из маточного раствора, соответственно Например, когда получают соль CSA, то L -энантиомер кристаллизуется из раствора, а когда образуется соль L -PGA, то S -энантиомер остается в маточном растворе, а R-энантиомер выпадает в осадок в виде кристаллов Способы и промежуточные соединения настоящего изобретения предназначены для получения конечных продуктов, которые могут быть использованы для ингибирования ВИЧ-протеазы, для предупреждения или лечения инфекций, вызываемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и для лечения последующих патологических состояний, таких, как СПИД, В настоящей заявке, лечение СПИДа, либо предупреждение или лечение ВИЧ-инфекций рассматривается как частный случай, и не ограничивает более широкий спектр возможных состояний, вызываемых ВИЧ-инфекцией, а именно, Конечные продукты, ингибирующие ВИЧпротеазу, могут быть также использованы для получения и проведения скринирующих анализов на противовирусные соединения Например, эти конечные продукты могут быть использованы для выделения ферментных мутантов, которые являются прекрасным инструментом для поиска более сильных противовирусных соединений Кроме того, эти продукты могут быть использованы для установления или определения сайтов связывания других противовирусных агентов с ВИЧпротеазой, например, путем конкурентного ингибирования Таким образом, конечные продукты, которые могут быть получены с использованием методов и промежуточных соединений настоящего изобретения, являются коммерческими продуктами, предназначенными для продажи в целях использования как указано выше Соединения-ингибиторы ВИЧ-протеазы, которые могут быть получены с использованием методов и промежуточных соединений настоящего изобретения, раскрываются в ЕРО 541 164 Соединения, ингибирующие ВИЧ-протеазу, могут быть введены пациентам, нуждающимся в таком лечении, в виде фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективные количества данного соединения или его фармацевтически приемлемой соли В ЕРО 541 164 раскрываются подходящие фармацевтические композиции, способы их введения, а также солевые формы и дозы соединений-ингибиторов Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры и присутствовать в виде рацематов, рацемических смесей, а также в виде отдельных диастереомеров или энантиомеров, причем, все указанные формы входят в объем настоящего изобретения Если в какой-либо составляющей части или в формулах I - VIII одновременно присутствует более чем -одно переменное (например, арил, гетероцикл, R, R1, R2, п, X, и т п ), то его определение в каждом случае не зависит от определения других переменных Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в том случае, если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений Если это не оговорено особо, то используемый в настоящем описании термин "алкил" означает насыщенные алифатические углеводородные группы с разветвленной или прямой цепью, имеющие определенное число атомов углерода (Me - метил, Et -этил, Рг-пропил, Ви -бутил, t -Ви -трет-бутил), 34 33 45317 термин "алкокси" означает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, связанных посредством кислородного мостика, а термин "циклоалкил" означает насыщенные кольцевые группы, такие, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил (Суп), и циклогептил Термин "алкенил" означает углеводородные группы Раствор (-) -цис-1-аминоиндан-2-ол'а 11 (ИИ4г, прямой или разветвленной конфигурации с одной 5.93М) в 17,8л сухого тетрагидрофурана (KF = или несколькими углерод-углеродными двойными 55мг/мл) и триэтиламина (868мл, 6.22М) в 50связями, которые могут присутствовать в любой литровой круглодонной колбе, снабженной термостабильной точке цепи, например, такие, как этепарой, механической мешалкой, устройством для нил, пропенил, бутенил, пентенил, и т п Термин впуска азота, и барботером, охлаждали до темпе"алкинил" означает углеводородные группы пряратуры 15°С Затем, в течение 75минут к раствору мой или разветвленной конфигурации с одной или добавляли 3-фенилпропионилхлорид (ЮООг, несколькими углерод-углеродными тройными свя5,93М), поддерживая при этом внутреннюю темзями, которые могут присутствовать в любой стапературу 14 - 24°С с помощью охлаждающей бани бильной точке цепи, например, такие, как этинил, из льда/воды После завершения добавления, пропинил, бутинил, пентинил, и т п Термин "галосмесь выдерживали в течение ЗОминут при темген", используемый в настоящем описании, ознапературе 18 - 20°С, а затем анализировали с почает фтор, хлор, бром, и йод Используемый в мощью ВРЖХ-анализа на исчезновение соединенастоящем описании термин "арил" означает фения 11 нил (Рп) или нафтил Ход реакции прослеживали с помощью жидкоИспользуемые в настоящем описании термистной хроматографии высокого разрешения ны "гетероцикл" или "гетероциклический" относят(ЖХВР-анализ) 25см-колонка Dupont C8-RX, ацеся, если это не оговорено особо, к стабильной 5 тонитрил/ЮмМ (КН2РО4/К2НРО4) (60 40) при 7-членной моно- или бициклической или 7-101,0мл/мин, объем впрыска = 20мл, детекция = членной бициклической гетероциклической коль200нм, приготовление образцов = 500 Xцевой системе, в которой любое кольцо может разведение Приблизительное время удерживабыть насыщенным или ненасыщенным, и которая ния состоит из атомов углерода и 1 - 3 гетероатомов, Время удерживания (мин ) Идентификация выбранных из N, О и S, где гетероатомы азота и 4,1 гидроксиамид серы могут быть, но необязательно, окислены, в 6,3 цис-аминоинданол гетероатом азота может быть, но необязательно, Реакционную смесь обрабатывали паракватернизирован, причем, указанная система толуолсульфонатом пиридиния (241 г, 0 96М, включает в себя бициклическую группу, в которой 0,16экв) и перемешивали в течение Юминут (рН любое из вышеуказанных гетероциклических космеси после разведения 1мл образца равным лец конденсировано с бензольным кольцом Гетеобъемом воды составлял 4,3 - 4,6) После добавроциклическое кольцо может быть присоединено в ления 2- метоксипропена (1,27л, 13.24М, любом гетероатоме или атоме углерода, который 2,2эквивалента), реакционную смесь нагревали до способствует образованию стабильной структуры 38 - 40°С в течение 2 часов После этого, реакциПримерами таких гетероциклических элементов онную смесь охлаждали до температуры 20°С, и являются пиперидинил, пиперазинил, 2распределяли между этилацетатом (12л) и 5%оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2ным водным раствором бикарбоната натрия (Юл) оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, Полученную смесь перемешивали, а слои отделяпирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразоли Этилацетатный экстракт промывали 5%-ным лил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, водным раствором бикарбоната натрия (Юл) и имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидиводой (4л) Затем, этилацетатный экстракт осунил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изошали путем дистилляции при атмосферном давксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолении, а растворитель меняли на циклогексан лил, тиазолщ&ил, изотиазолил, хинуклидинил, (полный объем около 30л) По окончании дистилизотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохиноляции и концентрирования (20%-ный объем от линил, бензимидазолил, тиадиазоил, бензопираобъема экстракции этилацетатом), горячий циклонил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагексановый раствор медленно охлаждали до 25°С гидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, для кристаллизации продукта Затем, суспензию бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилохлаждали до температуры Ю°С, и выдерживали сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, и оксадиав течение одного часа Продукт выделяли путем золил Морфолино - это то же самое, что и морфильтрации, а сырой осадок на фильтре промыфолинил вали холодным (Ю°С) циклогексаном (2 х 800мл) Ниже, подробно описана типичная методика Промытый осадок на фильтре осушали в вакууме экспериментов с использованием нового способа (26мм ртст) при температуре 40°С, и получали Эта методика описана лишь в качестве иллюстра1,65кг ацетонида _ 7 _ (86,4%, 98% площадь ции метода настоящего изобретения, и не должна (ВРЖХ-анализ)) 1 Н- ЯМР (300,13МГц, CDCI3, рассматриваться как некое ограничение изобреглавный ротамер) 5 7,36 - 7,14 (м, 9Н), 5,03 (д, J = тения 44,1Н), 4,66 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,06 (шире, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 1,62 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 13С-ЯМР Пример 1 Получение амида 7 35 45317 (75,5МГц, CDCI3, главный ротамер) 5с 168,8, 140,9, 140,8, 140,6, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1, 126,3, 125,8, 124,1, 96,5, 78,6, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9, 26,5, 24,1 Анализ для C11H23NO2 Вычислено С 78,47, Н 7,21, N 4,36, Найдено С 78,65, Н 7,24, N 4,40 Пример 2 2-Пиразинкарбоновая кислота Оксалилхлорид трет-Бутиламин (KF = 460мкг/мл) ЕЮАс (КР= 56мкг/мл) ДМФ 1-Пропанол Карбоновую кислоту 12 суспендировали в 27л этилацетата и 120мл ДМФ в 72-литровой трехгорловой колбе, снабженной механической мешалкой, в атмосфере азота, а затем, суспензию охлаждали до температуры 2°С К полученной суспензии добавляли оксалилхлорид, поддерживая при этом температуру 5 - 8°С Добавление завершали через 5 часов В процессе экзотермического добавления выделялся СО и СОг Образовавшаяся соляная кислота присутствовала в растворе в большом количестве Присутствующим осадком, вероятно, являлась гидрохлоридная соль хлорангидрида пиразина Анализ на образование хлорангидрида осуществляли путем гашения безводного образца этой реакции с использованием т-бутиламина После завершения реакции оставалось < 0,7% кислоты 12 Анализ на завершение образования хлорангидрида является важным, поскольку незавершенная реакция приводит к образованию бистрет-бутилоксамидных примесей Ход реакции может быть прослежен с помощью ВРЖХ 25 см-колонка Zorbax Dupont RXC8 при скорости потока 1 мл/мин, и детекции при 250нм, линейный градиент от 98% 0,1% водного Н3РО4 и 2% CH3CN до 50% водного Н3РО4 и 50% CH3CN при ЗОмин Время удерживания кислота 12 = 10,7минут, амид 13 = 28,1мин Реакционную смесь выдерживали в течение одного часа при температуре 5°С Полученную суспензию охлаждали до температуры 0°С и добавляли трет-бутиламин, так, чтобы внутренняя температура поддерживалась ниже 20°С Поскольку реакция была очень экзотермичной, то для добавления требовалось б часов Небольшая часть образованного гидрохлорида третбутиламмония выпадала из реакции в виде хлопьеобразного белого твердого вещества После этого, смесь выдерживали при температуре 18°С в течение еще ЗОминут Осажденные соли аммония удаляли путем фильтрации Образовавшийся осадок на фильтре промывали 12 литрами этилацетата Объединенные органические фазы промывали б литрами 3%-ного бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 2л) Органическую фазу обрабатывали 200 граммами углерода G60 Darco фильтровали через SAolka Floe, и образовавшийся осадок на фильтре промывали 4 литрами этилацетата Обработка углеродом эффективно удаляла слабый пурпурный оттенок продукта Этилацетатный раствор 13 концентрировали 36 Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 13 ССОН 12 - Su. L3 3,35кг (27М) 3,46кг (27.2М) 9,36л (89М) 27л 120мл 30л при Юмбар до 25% первоначального объема После добавления 30л 1-пропанола, дистилляцию продолжали до получения конечного объема 20л На этой стадии, ЕЮАс был ниже границы детекции при 1Н-ЯМР (< 1%) Внутренняя температура при замене этого растворителя составляла < 30°С Раствор 1-пропанола/этилацетата (13) был стабильным до температуры перегонки при атмосферном давлении в течение нескольких дней В результате выпаривания аликвот получали твердое вещество коричневатого цвета, т пл 8 7 88°С, 13С-ЯМР (75МГц, CDC13, м д ) 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5 Пример 3 рац -2-трет-Бутил-карбоксамид-пиперазин 14 а COtfHt -Ви, Материалы Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 13 (2,4кг, 13,4М) в 1 -пропаноловом растворе 12л 20% Pd(OH)2/C и 144г 16масс % воды Раствор пиразин-2-трет-бутилкарбоксамида 13 в 1-пропаноле помещали в автоклав емкостью 5 галлонов (« 18,9 млтров (америк) После добавления катализатора, смесь гидрировали под давлением водорода 40фунт/кв дюйм (2,812кг/см ) (3 атмосферы) при температуре 65°С Через 24ч реакции было израсходовано теоретическое количество водорода, а газовая хроматография (ГХ) указывала на присутствие < 1% соединения 13 Затем, смесь охлаждали, продували азотом, а катализатор удаляли путем фильтрации через ,Solka Floe После этого, катализатор промывали 2 литрами теплого 1-пропанола Было обнаружено, что использование теплого 1-пропанола на стадии промывания осадка на фильтре улучшает фильтрацию, и снижает потери продукта на этом осадке Ход реакции прослеживали с помощью газовой хроматографии (ГХ) 30 м-колонка Меоаооге от 100°С до 160°С при 10°С/мин , выдерживание = 5минут, а затем при 10°С/мин до 25О°С, время удерживания соединение 13 = 7,0мин , соединение 14 = 9,4мин Ход реакции может быть также прослежен с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием в качестве растворителя ЕЮАс/МеОН (50 50), а в качестве прояв 37 45317 38 ляющего растворителя нингидрин стаивания при температуре 21 °С, а образовавшийся осадок на фильтре промывали 5 литрами Выпаривание аликвот указывало на то, что смеси растворителей из СНзСМЛ-пропанола/НгО выход после амидирования и гидрирования со(26/8/1,6) После осушки при температуре 35°С в ставлял 88%, а концентрация соединения 14 совакуумной печи с продувкой азотом получали 5,6кг ставляла 133г/л (39%) соединения 15 в виде белого кристалличеПосле выпаривания аликвот было получено ского твердого вещества с т пл 288 - 290°С (с соединение 14 в виде белого твердого вещества, разложением) [a] D = 18,9 (с = 0,37, Н2О), 13Ст п л 150 - 151 °С, 13С-ЯМР (75МГц, 02Омлн д ) ЯМР (75МГц, 0 2 Омлнд) 222,0, 164,0, 59,3, 44,9, 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0, 44,8, 28,7 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, Пример 4 27,2, 25,4, 19,9, 19,8 Соль (3)-2-трет-бутил-карбоксамидпиперазин-бис (З)-камфарсульфоновой кислоты Энантиомерный избыток (э и) вещества составлял 95%, в соответствии с нижеследующим хиральным ВРЖХ-анализом аликвоту соединения Я Й 15 (33мг) суспендировали в 4мл ЕЮН и 1мл триг(+)-сзя этиламина После добавления ВосгО (11мг), реакционную смесь выдерживали в течение одного CCNH-t часа Растворитель полностью удаляли в вакууме, iS а остаток растворяли приблизительно в 1мл этилацетата, и фильтровали через Пастеровскую пиМатериалы петку с двуокисью кремния, используя в качестве Раствор рацемич -2-трет-бутилэлюента этилацетат Выпаренный продукт раздекарбоксамид-пиперазина 14 в 1ляли на фракции и снова растворяли в гексане («1 пропаноле (в 25,5 кг растворите4,10кг мг/мл) Энантиомеры отделяли на колонке Daicel ля) (22.12М) Chiracell AS, используя систему растворителей из (S) - (+) -10-Камфарсульфоновая 10,0кг гексанаЛРА (97 3), при скорости потока 1 мл/мин , кислота (43,2М и детекции при 228нм Время удерживания энантиомер S = 7,4мин , R = 9,7мин 1-Пропанол 12л Ацетонитрил 39л Пример 5 Вода 2,4л (3)-2-трет-Бутилкарбоксамид-4-третРаствор амина 14 в 1-пропаноле загружали в бутилоксикарбонил-пиперазин 1 из соли 15 100-литровую колбу, снабженную концентратором периодического действия Полученный раствор концентрировали при Юмбар (104Па) и температуре < 25°С до объема, приблизительно равного 12 литров На этой стадии, продукт осаждался из раствоIS ра, но снова поступал в раствор, когда смесь нагревалась до температуры 50°С Материалы Анализ гомогенных аликвот указывал на то, (S) -2-трет-Бутил-карбоксамид5,54кг что концентрация амина 14 составляла 341 г/л пиперазина бис (S)-(+) -CSA-соль (8.53М) Концентрацию определяли с помощью ВРЖХ 25см колонка ЯХС8 Zorbax Dupont при скорости по15, 95% э й тока 1,5мл/мин , и детекции при 210нм, изократиДи -трет -бути л карбонат 1,86кг ческая смесь (98/2) CH3CN/0,1% водного Н3РО4, (8.53М) время удерживания амина 14 2,5минут Lacamas Et3N После добавления ацетонитрила {39л) и воды 1,95л (2,4л) получали прозрачный, слегка коричневатый (42.6М) раствор Aldnch ЕЮН (абсолютный этиловый 55л Определение содержания воды путем титроспирт) вания Карла Фишера и отношения CH3CN/IЕЮ Ас 2 литра пропанола путем 1Н-ЯМР-суммирования показало, К соли (S) -камфарсульфоновой кислоты (22) что отношение СНзСМЛ-пропанол/ЬЬО составляло в 100-литровой трехгорлой колбе, снабженной 26/8/1,6 Концентрация в растворе составляла капельной воронкой, в атмосфере азота, добав72,2г/л ляли ЕЮН, а затем триэтиламин при температуре После этого, в течение 30 минут, четырьмя 25°С Твердое вещество растворяли сразу после порциями загружали (З)-Ю-камфарсульфоновую добавления триэтиламина ВосзО растворяли в кислоту при 20°С После добавления CSA, темпеэтилацетате и загружали в капельную воронку ратуру повышали до 40°С Через несколько минут Затем, добавляли растворф ВосгО в ЕЮАс таким образовывался густой белый осадок Эту белую образом, чтобы температура поддерживалась суспензию нагревали до температуры 76°С для ниже 25°С Добавление проводили в течение 3 растворения всех твердых веществ, а затем, слегчасов После завершения добавления раствора ка коричневатый раствор оставляли на 8 часов Вос20, реакционную смесь выдерживали в течедля охлаждения до 21 °С ние 1 часа Полученный продукт осаждали при темпера а *1 туре 62°С Затем, продукт фильтровали без от г. ґ \ **•/* Ft Г : ш* Ход реакции может быть прослежен с помо 39 45317 40 щью ВРЖХ 25- см колонка РХС8 Zorbax Dupont (0,11 М) при скорости потока 1 мл/мин, и детекции при L -пироглутаминовая кислота 28г (0,21 М) 228нм, изократическая смесь (50/50) CH3CN/0,1 M Вода 5мл КН2РО4, доведенная до рН=6,8 путем добавления Раствор рацемич 2-трет-бутил-карбоксамидгидроксида натрия Время удерживания соединепиперазина 14 в 1-пропаноле загружали в 500ния 1 = 7,2мин Хиральный анализ осуществляли с миллилитровую круглодокную колбу, снабженную использованием той же самой системы, описанобратным холодильником, механической мешалной в предыдущей стадии Ход этой реакции таккой, и устройством для впуска азота После доже может быть прослежен с помощью ТСХ с исбавления воды вместе с L -пироглутаминовой кипользованием в качестве растворителя 100% слотой, полученную суспензию нагревали до этилацетата (Rf = 0,7) температуры перегонки Гомогенный желтый раствор охлаждали до 50°С, и в качестве затравки Раствор концентрировали приблизительно до добавляли кристаллы соли бис-(І_)10 литров при внутренней температуре < 20°С в концентраторе периодического действия в вакуупироглутаминовой кислоты R-амина (50мг) После ме при Юмбар (104Па) Переключение раствориэтого, сразу начиналось образование твердых теля осуществляли путем медленного продувания веществ Раствор охлаждали до 25°С и выдержив 20 литрах этилацетата и повторного концентривали в течение 16 часов Твердые вещества рования приблизительно до 10 литров Реакционфильтровали при температуре 22°С, а осадок на ную смесь промывали в экстракторе 60 литрами фильтре промывали 35 миллилитрами холодного этилацетата Органическую фазу промывали 5% 1-пропанола/-1%-ной воды Затем, осадок на водным раствором ЫагСОз (16л), дистиллированфильтре осушали при температуре 35°С в вакуной водой (2 х Юл), и насыщенным водным расумной печи с продувкой азотом, в результате чего твором хлорида натрия (2 х 6л) Объединенные получали 23,74г (48%) (R) -2-трет-бутилводные промывки подвергали обртному экстрагикарбоксамид-пиперазин-бис (L)- пироглутаминорованию 20 литрами этилацета, а органическую вой кислоты Энантиомерный избыток вещества фазу промывали водой (2 х Зл) и насыщенным составлял 98% в соответствии с хиральным водным раствором хлорида натрия (2 х 4л) ОбъеВРЖХ-анализом, описанным выше Желтые мадиненные этилацетатные экстракты концентрироточные растворы содержали 22,6г (46%) соли (S)вали в вакууме при 10 мбар (104Па) приблизи2-трет-бутил-карбоксамид-пиперазин-бис (L)тельно до 8 литров в 100-литровом концентраторе пироглутаминовой кислоты 16, а энантиомерный периодического действия с внутренней темпераизбыток составлял 95% в соответствии с хиральтурой 99,9% Материалы площадь (ВРЖХ-анализ), Я-изомер ниже уровня Соль (S) -2-трет-бутилдетекции) соединения 1 в виде слегка коричневакарбоксамид-пиперазин-бис (1 а 25 того порошка [a] D = 22,0° (0=0,20, МеОН), т пл ) -пироглутаминовой кислоты, 22,6г 107°С, 13С-ЯМР (75МГц, CDCI3, млн д) 170,1, 95% эй (50,1 мМ) 154,5, 79 8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6, 43,4, 28,6, 28,3 Ди-трет-бутилдикарбонат 11,1 г (50,1 мМ) Пример 6 Et3H 35,5мл (3)-2-трет-Бутил-карбоксамид-пиперазин-бис (0.254М) (І_)-пироглутаминовая кислота 16 1-пропанол 226мл Н ЕЮАс 24мл К соли (3)-2-трет-бутил-карбоксамидпиперазин-бис-(І_)-пироглутаминовой кислоты в 500-миллилитровую трехгорловую колбу, снабCGNHt ~Єм. CONHt -Ви. женную капельной воронкой, в атмосфере азота и н добавляли 1 -пропанол Камедеобразное желтое твердое вещество растворялось сразу после добавления триэтиламина Раствор ВосгО в ЕЮАс Материалы добавляли в течение 2 часов при температуре рац-2-трет-бутил-карбоксамид155 мл, 22°С После завершения добавленияреакционную пиперазин 14 анализ= смесь выдерживали в течение одного часа в 1-пропаноле 21,1г а а —* ЧЛ Гп 41 45317 42 Ход реакции может быть прослежен с помоЕЮАс гексана (60 40)) и выпаривания продукта, щью ВРЖХ (высокоразрешающей жидкостной содержащего фракции, получали 9,24г (выход = хроматографии) и ТСХ (тонкослойной хромато71%) соединения 3 в виде маслообразного веще13 графии) с использованием той же самой методиства [a] D =-17 7°С (С=0,12, МеОН), С-ЯМР ки, описанной в способе превращения соединения (100МГц, CDCI3, -25°С, млн д главного ротамера) 15 в соединение 1 170 0, 154,1, 80,2, 66,7, 56,3, 51,7, 50,8, 50,2, 47,0, После этого, раствор концентрировали, а рас44,0, 41,9, 29,3, 28,1 творитель переключали на этилацетат (200мл) Пример 8 Реакционную смесь промывали 7% водным расПолучение эпоксида 3 из пиперазина 1 и (S)твором ЫагСОз (50мл) и водой (2 х 30мл), а затем глицидола 4 осушали сульфатом натрия, и фильтровали Этилацетатный раствор концентрировали, а растворитель переключали на циклогексан (60мл) После добавления этилацетата (1мл), смесь на•hlH Л) гревали до температуры перегонки для растворения всех твердых веществ Полученную смесь 4> охлаждали и добавляли затравку (50мг) при температуре 52°С Образовавшуюся суспензию охлаждали до 22°С в течение 2 часов, и после выдерПиперазин 1 (2,00г, 7,00мМ) и (S) -глицидол_4 живания в течение одного часа при температуре (ЭЗОмкл, 14,0мМ) нагревали с обратным холо22°С, продукт выделяли путем фильтрации Осадильником в 19мл изопропанола в течение 17 чадок на фильтре промывали 8 миллилитрами циксов, а затем, смесь распределяли между 100мл логексана и осушали в вакуумной печи при темпеэтилацетата и 50мл воды После этого, слои отратуре 35°С, продувая азотом, в результате чего деляли, а этилацетатный слой промывали насыполучали 10,8г (74%, > 99,9% площадь (ВРЖХщенным хлоридом натрия, осушали сульфатом анализ), R-изомер ниже уровня детекции) соедимагния, и концентрировали с получением 2,4г канение 1 в виде беловатого порошка меди Часть этой камеди (241мг) обрабатывали 2 миллилитрами пиридина и пара- толуолсульфоПример 7 нилхлоридом (130мг, 0,68мМ) в течение ночи, а 1((R) -2',3'-Эпоксипропил)-(3)-2-третзатем концентрировали с получением маслооббутилкарбоксамид-4 трет-бутоксикарбонилразного вещества пиперазин 3 Это маслообразное вещество распределяли между 25мл этилацетата и 10мл воды Этилацетатный слой промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, и концентрировали с получением маслообразного вещества Неочиі щенное маслообразное вещество растворяли в 2мл ТГФ и обрабатывали 100 миллиграммами гидрида натрия (60% дисперсия в масле) Через Материалы 1час, смесь распределяли между 50мл этилацета(S) -2-трет-бутилкарбоксамид-411,Ог та и 10мл воды Этилацетатный слой осушали трет-бутоксикарбонил-пиперазин (38,4мМ) сульфатом магния и концентрировали, в резуль1 тате чего получали целевой эпоксид 3 (см спек(2S) (+) -Глицидил-39,96г тральные данные предыдущих экспериментов) нитробензолсуль-фонат (38,4мМ) Диизопропилэтиламин 5,5мл Пример 9 (42,2мМ) Получение продукта 8 реакции взаимодейстДМФ 38мл вия амида 7 с эпоксидом 3 Пиперазин 1 и (2S) - ( + ) -глицидил-30 нитробензолсульфонат 2 в 250-миллитровой кол•-^О основание бе, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфеBase ре азота, растворяли в ДМФ и DIEA Полученный гомогенный раствор нагревали в течение 9 часов до температуры 60 - 62°С ТСХ (элюент 100%-ный ЕЮАс, окрашивание нингидрином) указывала на полное израсходование пиперазина 1 Реакцию гасили путем добавления 30мл 5%ного водного раствора ЫаНСОз Реакционную смесь экстрагировали 400 миллилитрами изопропилацетата Органическую фазу промывали водой (3 х 50мл) и солевым раствором (1 х 50мл), а заРаствор ацетонида 7 (216мг, 0,67мМ) и эпоктем осушали сульфатом натрия, и выпаривали с сида N-Boc-пиперазина 3 (228г, 0,67мМ, 1,0экв) в получением желтого 3,5мл ТГФ (KF = 22мкг/мл) (KF означает титровамаслообразного вещества После флешние Карла Фишера для воды) в 100хроматографии (4см х 20см-колонка, S1O2, элюимиллилитровой круглодонной колбе, снабженной рование градиентом ЕЮАс (30 70) гексана -> У 44 43 45317 термопарой и магнитной мешалкой, в атмосфере Получение 34 -735 524-моногидрата азота, охлаждали до температуры -78°С Затем добавляли раствор н-бутиллития в гексане (0,9мл, 1,6М, 2,1экв), поддерживая при этом внутреннюю температуру от -78°С до -73°С Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре -76°С, а затем нагревали в течение одного часа до температуры -25°С Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 часа при температуре от -25°С до -22°С После этого, реакционную смесь гасили 5 миллитрами дистиллированной воды при температуре -15°С, и распределяли с этилацетатом (20мл) Затем, смесь перемешивали, а слои разделяли Этилацетатный экстракт промывали 10 миллилитрами t-Bu-NH^O насыщенного хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении (28"ртст) с получениL-735,524 ем неочищенного продукта, который хроматографировали на колонках с силикагелем, используя в К раствору соединения 9 в ЕЮАс (10,5л, KF = качестве элюента этил ацетат/гексан (З 2), в ре10мг/мл), полученному в предыдущей стадии, дозультате чего был получен целевой продукт 8_ бавляли 20 литров осушенного на ситах диме(84мг, 20%) в виде бледно-желтого сиропообразтилформамида (KF < 30мг/л), и эту смесь нагрева13 ного вещества С-ЯМР (CDCI3, 75,4МГц) 5 172,6, ли на паровой бане под вакуумом ЗОрт ст для 170,2, 164,6, 140,8, 140,4, 139,6, 129,5, 128,8, отгонки главным образом воды и/или любого оста128,1, 127,2, 126,8, 125,6, 124,1, 96,7, 80,4, 79,2, точного изопропанолового или этилацетатного 65,9, 65,8, 62,2, 51,3, 50,1, 45,3, 43,5, 39,5, 39,1, растворителя Конечный объем концентрата со36,2, 28,8, 28,4, 26,5, 24,2 ставлял 13,5л (KF = 1,8мг/мл) К раствору (25°С) добавляли триэтиламин (2,86л, 20,51 М), а затем, Пример 10 гидрохлорид 3-пиколилхлорида (96%, 1287г, Получение пенултимата 9 7 84М) Полученную суспензию нагревали до 68°С Ход реакции прослеживали с помощью ВРЖХBocN анализа, используя те же самые условия, что и в предыдущей стадии Приблизительное время удерживания Время удерживания (мин ) Идентификация t-Bu-NH^O 2,7 ДМФ 4,2 3 -пиколилхлорид 4,8 L -735,524 9,1 Пенултимат 9 Полученную смесь выдерживали при температуре 68°С до тех пор, пока остаточное пенултиматное соединение 9 не составило < 0,3% площадь (ВРЖХ-анали) ВРЖХ-условия 25смколонка C8-RX Dupont, ацетонитрил/ЮмМ t-Bu-NH^O (КН2РО4/К2НРО4) (60 40) при 1,0мл/мин , и детекция =220нм Затем, смесь перемешивали в течение 4 чаК раствору соединения 8 (5,79г, 8,73мМ) в сов при температуре 68°С, и охлаждали до 25°С, 25,5мл изопропанола при 0°С добавляли 20мл б н после чего распределяли между этилацетатом водного раствора соляной кислоты, а через (80л) и смесью из 24 литров насыщенного водного 15минут добавляли еще 10мл концентрированной раствора бикарбоната натрия и 14 литров дистилсоляной кислоты Через 1 час, смесь нагревали до лированной воды Полученную смесь перемешитемпературы 20°С, и выдерживали в течение 4 вали при температуре 55°С, а слои отделяли часов Полученную смесь охлаждали до 0°С, а рН Этилацетатный слой промывали три раза водой доводили до 12,5 путем добавления 13мл 50%(20л) при 55°С Промытый этилацетатный слой ного водного NaOH, поддерживая при этом темпеконцентрировали при атмосферном давлении до ратуру 99,5% 4х эй) 0,14г Метилциклогексан с 2% (об/об) ЕЮАс 14мл Неочищенный камедеобразный продукт 17 растворяли в 14мл смеси растворителей путем нагревания до температуры 90°С Этот раствор оставляли для охлаждения, и при интервалах в 10°С, к нему в качестве затравки добавляли 0,14г соединения 1 (>99,5% э и) При температуре 55°С, четыре 0,14-граммовые партии затравок больше не растворялись, и, после дополнительного медленного охлаждения до комнатной температуры, образовывали белую кристаллическую массу Реакционную смесь фильтровали, промывали 3 миллилитрами смеси метилциклогексаново го/этил ацетатно го растворителя, и осушали в вакуумной печи с продувкой азотом, в результате чего получали 0,95г белого твердого вещества Определение энантиомерной чистоты с помощью колонки Chiracell AS указало на 93% энантиомерного избытка (э и ) ПримеріЗ получение транс-3-(4-пиридил)акриловой кислоты К раствору карбоксальдегида 4-пиридина (36,7мл, 0.384М) и малоновой кислоты (40г, 0.384М) в 31мл пиридина добавляли пиперидин (0,12мл), и эту смесь нагревали до температуры 100°С Осторожно, выделяется большое количество СОг Через 0,5часа, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и раствор отверждали Этот раствор растирали с 240мл воды и фильтровали, после чего дважды промывали 50-миллилитровыми порциями воды Полученное твердое вещество осушали в течение ночи при температуре 42°С под вакуумом (10мм ртст), в результате чего получали 37,1 г белого твердого продукта, т пл 295 - 297°С Пример 14 Получение N-(2-(R)-rnflpoKCH-1 (З)-инданил)транс-3-(4-пиридил)акриламида К суспензии, состоящей из транс-3-(4пиридил)акриловой кислоты (10,Or, 0.067M) и 500мл ТГФ, добавляли триэтиламин (10,29мл, 0,0738М), и полученный раствор охлаждали до 0°С После добавления триметилацетилхлорида (8,68мл, 0.0704М), и реакционную смесь перемешивали в течение получаса К этой смеси через канюлю добавляли 2(Р)-гидрокси-1 (SJ-индан (10,0г, 0667М) , растворенный в 260мл тетрагидрофурана Через 2 часа, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, и перемешивали еще 15 часов Растворитель удаляли в вакууме, а полученное твердое вещество растирали с холодным этилацетатом (150мл), и фильтровали Затем, это вещество осушали в течение ночи под вакуумом (0,5мм ртст), и получали 18,5г белого твердого продукта, т пл 205 - 207°С Пример 15 Получение 1\1-(1,2-г\1,О-изопропилиден-2(Р)гидрокси-1 (S) -инданил) -транс-3- (4-пиридил) акриламида К суспензии N- (2 (R) -гидрокси-1 (З)-инданил)транс-3- (4-пиридил)акриламида (18,5г, 0.066М) в 700мл метиленхлорида добавляли диметоксипропан (49,0мл, 0.402М), а затем (+/-)камфарсульфоновую кислоту (46,8г, 0,201 М) Через 20минут, реакционная смесь становилась гомогенной После этого, смесь перемешивали в течение 3 часов, и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 150мл) Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (З х 200мл), а объединенный органический слой осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали с получением маслообразного вещества, В результате очистки с помощью колоночной флешхроматографии (100 х 150мм-колонка с силикагелем, градиентное элюирование смесью (1 30 69, 2 30 68, 3 30 67, 5 30 65) МеОН СНСІ3, насыщенной ІЧНз СН2СІ2)) получали 16,0г белой пены (Rf = 0,46 в смеси (5 30 65) МеОН CHCI3, насыщенной NH3 CH2CI2)) Пример 16 Получение 1\1-(1,2-г\1,О-изопропилиден-ен-2^) -гидрокси-1 (3)-инданил)-3-(4пиридил)пропиламида 45317 48 гидрокси-1 (5)-инданил)-транс-3-(3пиридил)акриламида Q К N- (1, 2- г\І,О-изопропилиденен-2 (R) гидрокси-1 (S)инданил)транс-3-(4пиридил)акриламиду (16,Or, 0.0499М), растворенному в этаноле (200мл) и ТГФ (200мл) , и добавляли 14,0г Pd(OH)2 на угле (20% по массе) Затем в колбу загружали Н2 и содержимое перемешивали в течение 9 часов Полученный раствор продували аргоном, фильтровали через пробку из целита, и промывали этанолом (100мл) После удаления растворителя в вакууме, продукт очищали с помощью колоночной флешхроматографии (100 х 150мм-колонка с силикагелем, градиентное элюирование смесью (1 30 69, 2 30 68, 3 30 67, 5 30 65) МеОН CHCI3, насыщенной ІЧНз СН2СІ2)) , в результате чего получали 13,8г белой пены (Rf = 0,5 в смеси (5 30 65) МеОН СНСІз, насыщенной NH3 CH2CI2)) Целевое соединение было получено с использованием методики, в основном, аналогичной методике, описанной для получения N-(1,2-N,Oизопропилиденен-2^)-гидрокси-1(3)-инданил)транс-3- (4-пиридил)акриламида, за исключением того, что было использовано другое соответствующее исходное соединение Физические данные целевого соединения т пл 134-136°С Анализ для C 20 H 20 N 2 O 2 0,25 Н2О Вычислено С 73,94, Н 6,36, N 8,62, Найдено С 73,95, Н 6,18, N 8 70 Пример 19 Получение N- (1,2-1\1,О-изопропилиденен-2^)гидрокси-1 (3)-инданил)-3-(3пиридил)пропиламида Пример 17 Получение М-(2(Р)-гидрокси-1(3)-инданил)транс-3-(3-пиридил)акриламида Целевое соединение было получено с использованием методики, в основном, аналогичной методике, описанной для получения N- (2 (R) гидрокси-1 (S) -инданил) -транс-3- (4-пиридил) акриламида, за исключением того, что были использованы другие соответствующие исходные соединения Физические данные этого соединения т пл 119 - 120°С, Анализ для Ci 7 Hi 6 NO 2 x 0,65 Н2О Вычислено С 69,92, Н 5,97, N 9,59, Найдено С 69,94, Н5.74, N9,84 Пример 18 Получение N- (1,2-1\1,0-изопропилиденен-2^) Целевое соединение было получено с использованием методики, в основном, аналогичной методике, описанной для получения N-(1,2-N,Oизопропилиденен-2 (R) -гидрокси-1 (S)- инданил)3-(4-пиридил)пропиламида, за исключением того, что был - использован другой соответствующий исходный продукт Хотя в вышеприведенном описании изложены принципы настоящего из обретения проиллюстрированные соответствующими примерами, однако, следует отметить, что в него могут быть внесены различные изменения, варианты и модификации, не выходящие за рамки нижеследующей формулы изобретения ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71