Нітробензаміди, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція

1 Нитробензамиды формулы (I) где Ar представляет замещенный или незамещенный арил, причем при необходимости заместители выбираются из ал кила, гидроксила, алкоксила или, если они соединены с соседними атомами углерода, любые два заместителя вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, могут образовывать конденсированное гетероциклическое кольцо из пяти-шести атомов, причем один, два или три из указанных атомов являются атомами кислорода или азота, А представляет Сі 4 н-алкиленовую группу, в которой каждый атом углерода является при необходимости замещенным 1 или 2 Сю алкильными группами, Ri представляет водород, алкил, алкенил или циклоалкил, один или два из группы R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, а остальные члены группы F?2, R3 и R4 представляют атомы водорода, X представляет -CO-NH- составляющую, а Z представляет собой С24 н-алкиленовую группу, причем каждый атом углерода является при необходимости замещенным 1 или 2 Сі є алкильными группами или их соли, или их сольваты 2 Соединение формулы (I) по пункту 1, отличающееся тем, что Аг представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу 3 Соединение формулы (І) по п 1 или п 2, отличающееся тем, что Аг представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 алкоксильными группами 4 Соединение формулы (I) по любому из пунктов 1-3, отличающееся тем, что Ri представляет собой водород, Сг б алкил, алкенил или циклоалкил 5 Соединение формулы (I) по любому из пунктов 1-4, отличающееся тем, что Ri является водородом 6 Соединение формулы (I) по любому из пунктов 1-5, отличающееся тем, что один из R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, а остальные члены группы F?2, R3 и R4 представляют собой атомы водорода 7 Соединение формулы (I) по пункту 6, отличающееся тем, что R2 представляет собой 4нитрогруппу, a R3 и R4, каждый представляет собой водород 8 Соединение формулы 1 по любому из пунктов 1-7, отличающееся тем, что Z представляет собой СН2СН2СН2 9 Соединение формулы (I) по пункту 1, отличающееся тем, что является N-[3-[[2-(3,4диметокси-фенил)этил]амино]пропил]-4нитробензамидом или его солью, или его сольватом 10 Соединение формулы (I) по пункту 1, или его фармацевтически приемлемая соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват, отличающееся тем, что используется в качестве активного терапевтического вещества 11 Соединение формулы (I) по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват, отличающееся тем, что используется при лечении и/или профилактике аритмий 12 Соединение формулы (I) по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват, отли О 1 о ю З 50722 чающееся тем, что используется для получения лекарственного средства для лечения аритмий и ишемических нарушений ритма 13 Способ получения соединения формулы (I) или его соли, или его сольвата, отличающийся тем, что проводят , (VIII) взаимодействие соединения формулы (II) где F?2, R3, R4, X и Z определены в формуле (I), и І_з является удаляемой группой, такой как галоген, с соединением формулы (IX) H2N Z—N—А—Аг ЛИ) где A, Ar, Ri и Z определены в формуле (I), с соединением формулы (III) CO-L, , (HI) где F?2, R3 и F 4 определены в формуле (I), и 11 ? _ представляет собой удаляемую группу, и затем проводят, при необходимости, одну или более из следующих стадий превращение соединения формулы (І) в соответствующее соединение формулы (I), получение соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата 14 Способ получения соединения формулы (I) или его соли, или его сольвата, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения формулы (VIII) Изобретение относится к некоторым новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способу получения таких соединений и способу использования таких соединений в качестве терапевтических средств Антиаритмические средства классифицированы в соответствии с их электрофизиологическими действиями на клетки сердца (Vaugham-Wilhams, 1970, 1989) препараты I группы блокируют быстрые натриевые каналы, препараты II группы являются блокаторами бета-адренэргических рецепторов, препараты III группы блокируют калиевые каналы, препараты IV группы блокируют кальциевые каналы, и препараты V группы специфично подавляют синусовый узел Большинство вентрикулярных и артериальных аритмий связаны с циркуляцией возбуждения Удлинение рефрактерности миокарда в пределах или в окружении такой циркуляции возбуждения является потенциальным механизмом для лечения сердечных аритмий Так как препараты III группы антиаритмических средств блокируют калиевые каналы в сердце, они пролонгируют процесс реполяризации и увеличивают рефрактерность Следовательно, препараты класса III представляют наиболее специфичную группу для лечения аритмий циркуляции возбуждения HN—A—Ar ( (|Х) где A, Ar, Ri определены в формуле (I), и затем проводят, при необходимости, одну или более из следующих стадий превращение соединения формулы (І) в соответствующее соединение формулы (I), получение соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата 15 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает соединение формулы (I) по пункту 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель 16 Фармацевтическая композиция, по пункту 15, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма у людей и других млекопитающих, нуждающихся в этом Однако, из-за их механизма действия, т е зависящего от концентрации увеличения продолжительности потенциала сердечного сокращения, более высокие дозы антиаритмических средств III группы могут вызывать (провоцировать) аритмии Такие аритмии, называемые мерцательными, представляют собой главный побочный эффект для всех соединений чисто III группы, разрабатываемых в настоящее время В Европейской патентной заявке № 0245997 раскрыты некоторые аминоэтилсульфоанилиды, которые, как установлено, имеют свойства антиаритмических средств чисто III группы Было открыто, что некоторые новые замещенные 4-нитро-бензамидиновые производные индуцируют самоограничивающееся увеличение продолжительности потенциала сердечного сокращения, связанное с двойной блокадой калиевых и кальциевых каналов сердца В соответствии с этим, считают, что они применимы в качестве антиаритмических средств, обладающих улучшенными фармакологическими характеристиками по сравнению с антиаритмическими средствами чисто III группы, в частности, считают, что они проявляют низкий проаритмический потенциал и легко восстанавливают сократительную функцию ишемического миокарда Считают, что они особенно полезны при лечении предсердных и желудочковых сердечных аритмий 50722 Соответственно, изобретение относится к соединению по формуле (I) N—4 * " / —A ш или его соли, или его сольвату, где Аг представляет замещенный или незамещенный арил, причем необязательные заместители выбираются из алкила, гидроксила или алкоксила или, если они связаны с соседними атомами углерода, любые два заместителя вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, могут образовывать конденсированное гетероциклическое кольцо из пяти-шести атомов, причем один, два или три из указанных атомов являются атомами кислорода или азота, А представляет Сі &, н-алкиленовую группу, причем каждый атом углерода при необходимости замещается 1 или 2 Сі % алкильными группами, Ri представляет водород, алкил, алкенил или циклоалкил, один или два из группы R2, R3 и R4 представляет нитрогруппу, а остальные члены группы R2, R3 и R4 представляют водород, X представляет собой фрагмент -CO-NH-, и Z представляет С2 4 н-алкиленовую группу, причем каждый атом углерода является при необходимости замещенным 1 или 2 Сі є алкильными группами Подходящими заместителями для Аг являются 1, или предпочтительно, 2 алкоксильные группы, особенно, метоксильные группы, причем заместители, предпочтительно, присоединены в 3- и 4- положениях относительно присоединения Аг к переменному А Предпочтительно, Аг представляет собой 3,4диметоксифенил А может представлять собой незамещенную Сі 4 н-алкиленовую группу Предпочтительно, А представляет собой-СЬЬСН 2 Когда Ri является ал килом, он предпочтительно является С2 є алкилом, таким как С2 алкил, Сз алкил, С4 алкил, Cs алкил или Сє алкил В одном аспекте Ri является алкиленом или циклоал килом Предпочтительно, Ri является водородом Соответственно, любой один из F?2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, а оставшиеся члены группы из F?2, R3 и R4 представляют собой атомы водорода Предпочтительно, R2 представляет собой 4нитрогруппу Предпочтительно, R3 и F?4, каждый представляет собой атом водорода Z может быть незамещенной С2 4 налкиленовой группой Соответственно, Z может быть СН2СН2СН2 Особенно предпочтительно соединение с формулой N-[3-[[2-(3,4диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4нитробензамид или его соль, такая как гидрохлоридная соль или его сольват 6 Как он использован здесь, если не указано иначе, термин "алкил" включает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12,предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода, и будет включать такие алкильные группы, которые образуют часть других групп, таких как алкоксильные или арилалкильные группы Как он использован здесь, термин "алкилен" включает алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 12, предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода Как он использован здесь, термин "циклоалкил" включает Сз 8 циклоалкильные группы, предпочтительно, из Сб є атомов углерода Как он использован здесь, если не указано иначе, термин "арил" включает фенил и нафтил, предпочтительно фенил Как он использован здесь, если не указано иначе, "галоген" включает фтор, хлор или бром Как он использован здесь, термин "сердечная аритмия" относится к любому отклонению от нормального ритма сокращений сердца, включая без ограничения синусовую аритмию, преждевременные сокращения сердца, блокаду сердца, фибрилляцию, трепетание, тахикардию, пароксизмальную тахикардию и преждевременные сокращения желудочков Соединения по формуле (I) могут иметь хиральный атом углерода (например, когда Z представляет собой алкиленовую группу с разветвленной цепью) и поэтому может существовать в более, чем одной стереоизомерной форме Это изобретение распространяется на любые стереоизомерные формы, включая энантиомеры соединений по формуле (I) и их смеси, включая рацематы Эти стереоизомерные формы могут быть разделены одна от другой или разложены общепринятыми методами, или данный изомер может быть получен с помощью обычных методов стереоспецифического или асимметричного синтеза Фармацевтически приемлемые соли соединений по формуле (I) включают соли с присоединением кислоты с фармацевтически приемлемыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, борная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, и фармацевтически приемлемыми органическими кислотами, такими как уксусная, винная, малеиновая, лимонная, янтарная, бензойная, аскорбиновая, м ета н сул ьфо новая, акетоглютаровая, а-глицерофосфорная и глюкозо1-фосфорная кислоты Предпочтительно солью с присоединением кислоты является гидрохлорид Фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые N-оксиды, и изобретение распространяется и на них Соединения по формуле (I) и их соли могут также образовывать сольваты, особенно фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и изобретение распространяется на эти сольваты, и особенно на фармацевтически приемлемые сольваты Соли и/или сольваты соединений по формуле (I), которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут использоваться в качестве промежуточных соединений при получении фармацев тически приемлемых солей соединений по формуле (І) или самих соединений по формуле (I), и как таковые составляют один из аспектов данного изобретения Соединение по формуле (I), или его соль, или его сольват могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II) 50722 8 соответствующую скорость образования необходимого продукта, обычно при повышенной температуре, и более удобно, при температуре кипения растворителя Соединения формулы (IV) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (V) (V) -Z—N—А—Аг СП) Н где A, Ar, Ri и Z определены в формуле (I), с соединением формулы (III) К1 к 14 Н А„ ЙІ где А, Аг и Ri определены для соединения формулы (I), с соединением формулы (VI) Н0—CO-Zi-Lo со-ц (Ш) где F?2, Rs и R4 определены в формуле (I), и 11 _ представляет собой удаляемую группу, и согласно этому, если необходимо, осуществлением одной или более следующих необязательных стадий CD превращения соединения формулы (І) в следующее соединение формулы (I), (II) получения соли соединения формулы (I) и/или ее фармацевтически приемлемого сольвата Соединения формулы (III) являются известными, коммерчески доступными соединениями Реакция между соединениями формул (II) и (III) может осуществляться в любом подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан в присутствии основания, обычно органического основания, например, триэтиламина, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта, обычно от низкой до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной Предпочтительной удаляемой группой l_i является атом галогена, такой как атом хлора Соединения формулы (II) являются известными соединениями и могут быть получены по методу, описанному в Offenlegun-gsschrift 2345423 Соединения формулы (II) можно также получить путем восстановления соединения формулы (IV) { туч где А, Аг, и Ri определены для соединения формулы (I), a Zi представляет собой Сі з налкиленовую группу, в которой каждый атом углерода при необходимости замещен Сі є алкильной группой Восстановление соединений формулы (IV) может осуществляться с использованием восстанавливающих веществ и в условиях, например, путем использования металлогидридного восстанавливающего вещества, такого как литийалюминийгидрид, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир или их смеси, при температуре, которая обеспечивает (VI) Реакция между соединениями формул (V) и (VI) проводится в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта обычно при повышенной температуре и удобнее при температуре кипения растворителя, предпочтительно реакция проводится в присутствии основания, обычно органического основания, такого как триалкиламин, например, триэтиламин, или комплекса, такого как фторид калия на целите (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, p 45) Предпочтительной удаляемой группой L2 является атом галогена, такой как атом хлора Соединениями формулы (V) являются известные, коммерчески доступные соединения Соединениями формулы (VI) являются известные соединения, или их получают, используя методы, аналогичные тем, которые применяются для получения известных коммерчески доступных соединений В дополнительном аспекте это изобретение представляет способ получения соединения формулы (I), способ, который включает деметилирование соединения формулы (VII) — Z—N-A —Аг cm где A, Ar, F?2, R3, R4 X и Z имеют те же определения, что и в формуле (I), и затем, если необходимо, превращение любой -NH- группы, образованной таким образом, в группу NRs, где Rs представляет собой C-z є алкил, алкенильную или циклоалкильную группу Деметилирование соединений формулы (VII) можно осуществлять путем использования общепринятого способа деметилирования, например, путем использования методов, описанных в J Org Chem , 1975, 40, 1850, ibid, 1984, 49, 2081, или тех методов, которые описаны в Synthesis 1991, 318 Превращение любой -NH- группы в группу NR5, где Rs представляет собой C-z є алкил, алкенильную или циклоалкильную группу, может быть осуществлено с помощью обычных методов алкилирования, алкенилирования или циклоалкилирования путем использования соответствующего алкилгалогенида, алкен ил галоген ид а или цикло 50722 алкилгалогенида, более подходит йодид, в присутствии основания, такого как бикарбонат калия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран В дополнительном аспекте изобретение представляет соединение формулы (VII) или его соль, или его сольват, в качестве промежуточного соединения Соединение формулы (I), или его соль, или его сольват можно также получить путем взаимодействия соединения формулы (VIII) X-Z-Ц где F?2, R3 R4 X и Z имеют те же определения, что и в формуле (I), и І_з является удаляемой группой, такой как галоген, с соединением формулы (IX) (IX) HN—А—Аг где A, Ar, Ri имеют те же определения, что и в формуле (I), и затем, если необходимо, путем проведения одной или более следующих необязательных стадий (I) превращения соединения формулы (І) в следующее соединение формулы (I), (II) получения соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата Реакция между соединениями формул (VIII) и (IX) может быть проведена в любом инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, обычно органического основания, например, триэтиламина, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта, обычно при повышенной температуре, такой как температура кипения растворителя Более подходящим значением для І_з является атом хлора Соединение формулы (VIII) может быть получено путем взаимодействия соединения вышеприведенной формулы (III) и соединения формулы (X) H2N-Z-L3 (X) где Z имеет то же определение, что и в формуле (I), и І_з имеет то же определение, что и в формуле (VII) Реакция между соединениями формул (III) и (X) может быть проведена в соответствующих условиях ацилирования, например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, обычно органического основания, например, триэтиламина, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта, обычно от низкой до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре Соединения формулы (X) являются известными, коммерчески доступными соединениями Соответствующее превращение одного соединения формулы (I) в 10 следующее соединение формулы (I) включает промежуточное превращение переменного Ri в соединения формулы (I), например, превращение соединений, в которых Ri является Н, в соединения формулы (I), где Ri представляет собой алкил, более приемлемо Сг б алкил, алкенил или циклоалкил, или вышеупомянутое превращение соединений, где Ri является метилом, в соединения, где Ri является водородом, Сг б алкилом, алкенилом или циклоалкилом Будет ясно, что при любых вышеупомянутых реакциях и превращениях любая реактивная группа в субстратной молекуле может быть защищена в соответствии с общепринятой практикой в химии Методы создания и удаления таких защищающих групп представляют собой общепринятые методы, которые подходят для молекулы, которую нужно защитить Как упомянуто выше, показано, что соединения этого изобретения обладают полезными терапевтическими свойствами Это изобретение, соответственно, представляет соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват в качестве активного терапевтического средства Более конкретно, данное изобретение представляет соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват, используемое для лечения и/или профилактики аритмии, особенно сердечной аритмии, такой как вентрикулярная аритмия, а также ишемические нарушения ритма Соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват можно вводить в чистом виде или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, включающей также фармацевтически приемлемый носитель Соответственно, данное изобретение представляет также фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват, и фармацевтически приемлемый носитель Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват обычно вводятся в одноразовой дозированной форме Количество, эффективное для лечения заболевания, описанного здесь ранее, зависит от таких факторов, как эффективность соединения формулы (I), конкретной природы выбранных фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого сольвата, природы и тяжести заболеваний, которые нужно лечить, и веса млекопитающего Однако, одноразовая доза будет обычно содержать 0,1 - 500мг, например, 2 50мг соединения этого изобретения Одноразовые дозы обычно вводятся один или более раз в день, например, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, более обычно 2 - 4 раза в день, так что общая суточная доза обычно находится в интервале, для веса взрослого человека 70кг, от 0,1 до 2500мг, более обычно от 1 до 1000мг, например, 1 - 200мг, то есть в ин 12 11 50722 тервале, составляющем примерно 0,02 акациевую камедь Неводные носители (которые Змг/кг/сутки, более обычно 0,1 - Змг/кг/сутки, намогут включать пищевые масла), например, минпример, 0,15 - 2мг/кг/сутки дальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, такие как эфиры глицеВ вышеуказанном интервале доз для соедирина, пропиленгликоля или этилового спирта, коннений согласно изобретению никакого токсическосерванты, например, метил-ил и пропил-пго влияния не выявлено гидроксибензоат или сорбиновую кислоту и, если При таком лечении соединение может ввожелательно, обычные улучшающие вкус и запах и диться любым подходящим путем, например, пеподкрашивающие вещества рорально, парентерально или местно В этом случае соединение обычно применяется в форме Для парентерального введения получают фармацевтической композиции в сочетании с межидкие одноразовые дозированные формы, содицинским или ветеринарным фармацевтическим держащие соединения данного изобретения и носителем, растворителем и/или наполнителем, стерильный носитель Это соединение, в зависихотя точная форма композиции будет, естественмости от носителя и концентрации, может быть но, зависеть от способа введения или суспендировано, или растворено Парентеральные растворы обычно готовят путем раствоКомпозиции получают путем смешивания, и рения активного соединения в носителе и стериони соответственно приспособлены для перолизации фильтрованием перед заполнением рального, парентерального введения или местноподходящих сосудов или ампул и герметизацией го применения и, как таковые, могут быть в форме таблеток, капсул, жидких пероральных препараАдъюванты, такие как местные анестетики, тов, порошков, гранул, пастилок, растворенных консерванты и буферные вещества, также целепорошков, растворов или суспензий для инъекций сообразно растворять в носителе Для повышения и вливаний, суппозиториев и трансдермальных стабильности композиция может быть заморожена препаратов Предпочтительны перорально ввопосле заполнения сосуда, и вода может быть удадимые композиции, так как они более удобны для лена под вакуумом обычного применения Парентеральные суспензии получают по существу таким же образом, за исключением того, Таблетки и капсулы для перорального введечто активное соединение суспендируется в носиния обычно представлены в одноразовой дозителе вместо растворения и стерилизуется путем ровке и содержат обычные вспомогательные веэкспозиции с этиленоксидом перед суспендироващества, такие как связывающие вещества, нием в стерильном носителе Целесообразно наполнители, растворители, таблетирующие включать в композицию поверхностно-активное средства, скользящие вещества, дезинтегранты, вещество или смачивающее вещество, чтобы обподкрашивающие вещества, вещества, улучшаюлегчить равномерное распределение активного щие вкус, и увлажняющие вещества Таблетки соединения могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными в этой области методами Для местного применения композиция может быть в форме трансдермальной мази или пластыПодходящие для использования наполнители ря для системной доставки соединения и может включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие быть изготовлена обычным способом, например, подобные вещества Подходящие дезинтегранты как описано в стандартных руководствах, таких как включают крахмал, поливинилпирролидон и про"Дерматологические лекарственные формы" изводные крахмала, такие как крахмал-гликолят В W Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences натрия Подходящие смазывающие вещества Dekker) или Harrys Cosmeticology (Leonard Hill включают, например, стеарат магния ПодходяBooks) щие фармацевтически приемлемые смачивающие вещества включают лаурилсульфат натрия Кроме того, такие композиции могут содержать дополнительные активные вещества, такие Твердые пероральные композиции могут быть как антигипертензивные средства и диуретики получены общепринятыми методами смешивания, заполнения, таблетирования и тому подобное В соответствии с обычной практикой, компоПовторные операции смешивания можно использиции обычно сопровождаются письменными или зовать для распределения активного вещества в печатными указаниями по применению для расэтих композициях с применением больших колисматриваемого лечения в медицине честв наполнителей Такие операции, конечно, Как он использован здесь, термин "фармацевизвестны в этой области технологии тически приемлемый" охватывает соединения, композиции и ингредиенты как для использования Пероральные жидкие препараты могут, нав медицине для лечения человека, так и в ветерипример, быть в форме водных или масляных суснарии например, термин "фармацевтически припензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиемлемая соль" охватывает соли, приемлемые для ров, или могут быть представлены в виде сухого ветеринарии продукта для растворения водой или другим подходящим носителем перед использованием Такие Данное изобретение, кроме того, представляжидкие препараты могут содержать обычные доет способ лечения и/или профилактики аритмии, бавки, такие как суспендирующие вещества, наособенно сердечной аритмии, такой как вентрикупример, сорбит, сироп, метил целлюлозу, желатин, лярная аритмия, а также ишемических нарушений гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлоритма у людей и других млекопитающих, который зу, гель стеарата алюминия или гидрогенизировключает введение эффективного, нетоксичного ванные пищевые жиры, эмульгирущие вещества, количества соединения общей формулы (I), или например, лецитин, сорбитана моноолеат или его фармацевтически приемлемой соли и/или его 14 13 50722 фармацевтически приемлемого сольвата человеэфира при перемешивании Смесь нагревали при ку или млекопитающему, нуждающемуся в этом кипении в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали на бане с ледяУдобно, что активный ингредиент может приной водой перед тем, как добавляли осторожно по меняться в виде фармацевтической композиции, каплям 0,65мл воды, 0,65мл 15% водного раствокоторой дано определение здесь ранее, и это обра NaOH, затем 1,95мл воды Смесь сушили над разует особый аспект данного изобретения MgSO4 концентрировали в вакууме и остаток очиПри лечении и/или профилактике аритмии щали дважды с помощью хроматографии на оси/или ишемических нарушений ритма соединение новной окиси алюминия с использованием метиобщей формулы (I) или его фармацевтически приленхлорида/метанола 95/5, затем метиле емлемая соль и/или его фармацевтически приемнхл ори да/метанол а/30% водного аммония лемый сольват может приниматься в дозах, таких 90/10/0,1 с получением 0,86г (60,8%) желаемого как описанные выше соединения Сходные режимы дозирования пригодны для 1 лечения и/или профилактики и животныхН ЯМР (CDCI3)5 - 1,65 (ср, 2Н, СН2), 2,15 млекопитающих (шир полоса, 2Н, обм D20, NH2), 2,30 (с, ЗН, 1 В следующем аспекте данное изобретение NCH3), 2,47 (т, 2Н, J = 7,4Гц, СН2), 2,53 - 2,79 (ср, представляет способ использования соединения 6Н, ЗСН2), 3,85 и 3,87 (2с, 6Н, 2СН30), 6,71 - 6,82 по формуле (I) или его фармацевтически прием(ср, ЗН, ЗАг) м д лемой соли и/или его фармацевтически приемлеОписание 3 мого сольвата для производства медикамента для |\|-(3-Хлорпропил)-4-нитробензамид лечения аритмии, особенно сердечной аритмии, такой как вентрикулярная аритмия, а также ишемических нарушений ритма Никаких токсикологических эффектов не выявлено, когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват применяРаствор 6,43г (49ммолей) 3-хлорпропиламина ется в вышеупомянутых интервалах дозирования и 13,6мл (98ммолей) триэтиламина в 220мл метиПоследующие описания и примеры иллюстриленхлорида охлаждали на ледяной бане и частяруют изобретение, но никоим образом его не огми добавляли 9г (48,5ммолей) 4раничивают нитробензоилхлорида После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре оргаОписание 1 ническую фазу дважды промывали водой, сушили 3-[[2-(3,4над MgS04 и концентрировали в вакууме с получеДиметоксифенил)этил]метиламино]пропанамид нием 10,68г (91%) бежевых кристаллов 1Н ЯМР соответствовал желаемой структуре аса. Пример 1 N-[3-[[2-(3,4ОСИ, D1 Диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-4нитробензамида хлорид 6,42г (бОммолей) З-Хлорпропанамида, 5,85г (ЗО ммолей) І\І-метил-3,4диметоксибензолэтанамина и 7,7г (75ммолей) триэтиламина в 100мл ацетонитрила перемешивали при кипячении в течение 18 часов Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола 92/8 с получением 5,12г (64,1%) желаемого соединения в виде оранжевого масла 1 Н ЯМР (CDCI 3 )5 = 2,40(с, ЗН, NCH 3 ), 2,46(т, 2Н, J=5,9I~4, СН 2 ), 2,74 - 2,79 (ер, 6Н, ЗСН 2 ), 3,85 и 3,87 (2с, 6Н, 2СН 3 0), 6,70 - 6,78 (ср, ЗН, ЗАг), 7,71 (шир полоса, 2Н, обм D2O, NH2) м д Описание 2 г\1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-г\1-метил-1,3пропандиамин осн, 'оси, D2 1,5г (5,6ммоля) 3-[[2-(3,4Диметоксифенил)этил]метиламино] пропанамида (D1) в безводном тетрагидрофуране по каплям добавляли к суспензии 0,64г (1,7ммоля) литийалюминийгидрида в 20мл безводного диэтилового О.Н , 1С1 ЕІ N-[2-(3,4800мг (3,17ммоля) диметоксифенил)этил]-1\1-метил-1,3пропандиамина (D2), 630мг (З.ЗЗммоля) 4нитробензоилхлорида и 0,35г (3,49ммоля) триэтиламина в 30мл метиленхлорида перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре Смесь промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме Остаток дважды очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола 97/3, затем 94/6, получая 700мг (55%) желаемого соединения в виде основания Это соединение превращали в соль в метиленхлориде путем добавления раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире, получая 594мг (43%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества т пл = 80 - 90°С 1 Н ЯМР (flMCO-d6)5 = 2,00 (ср, 2Н, СН2), 2,79 (с, ЗН, NCH3), 2,90 (ср, 2Н, СН2), 2,95 (ср, 2Н, СН2), 3,20 (ср, 2Н, СН2), 3,35 (ср, 2Н, СН2), 3,72 и 3,74 15 16 MgCI2 0,5, CaCI2 1,8, NaHC03 24, NaH2P04 0,9 и глюкозу 5,5 Раствор уравновешивали газовой смесью из 95% 0 2 - 5% С0 2 После периода стабилизации (по крайней мере 1 час) измеряли трансмембранные потенциалы действия с помощью общепринятых микроэлектродов (ЮМОм), соединенных с высокоомным входом усилителя (BIOLOGIC VF 180) Внешние стимулы подводили к препарату с помощью биполярных платиновых электродов, помещенных на конце мышцы Продолжительность импульса составляла 1 мсек, и амплитуда была в два раза больше пороговой Продолжительность основного цикла составляла ЮООмсек (стимулятор PULSAR 6i) Сигналы наблюдали на запоминающем осциллоскопе (GOULD 1602) и одновременно регистрировали на цифровом записывающем устройстве (BIOLOGIC DTR 1200) для дальнейшего анализа 50722 (2c, 6H, 2СН30), 6,80 - 6,96 (ер , ЗН, Аг), 8,12 (д, 2Н, J - 7,9Гц, Аг), 8,33 (д, 2Н, J - 7,9Гц, Аг), 9,05 (ушир, полоса, 1Н, обм D20, NH), 10,45 (шир полоса, 1Н, обм D20, NH) м д Пример 2 N-[3-[[2-(3,4Диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4нитробензамида хлорид оси оси. гг Раствор 10,62г (44ммоля) Ы-(3-хлорпропил)-4нитробензамида (D3), 8,1 г (45ммолей) гомовератриламина и 6,26мл триэтиламина в 200мл метиленхлорида нагревали при температуре кипения в колбе с обратным холодильником в течение 48 часов Растворитель затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде Водную фазу сначала промывали метиленхлоридом, затем доводили до щелочной реакции водным раствором NaOH и, наконец, дважды экстрагировали метиленхлоридом Эту вторую органическую фазу сушили над MgS04 и концентрировали в вакууме с получением 12г неочищенного остатка Этот остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием CbbCb/MeOH/NbUOH 85/10/5 с получением 4,4г соединения заголовка в виде желтого масла (свободное основание) Это соединение растворяли в метаноле и подкисляли раствором безводного хлористого водорода в диэтиловом эфире, получая после высушивания 4,4г соединения заголовка в виде легких бежевых кристаллов Т пл 141-2°С 1 Н ЯМР (flMCO-d6)5 = 1,93 (ер, 2Н, СН2), 2,89 3,16 (ср , 6Н, ЗхСН2), 3,40 (ер, 2Н, СН2), 3,72 и 3,75 (2с, 6Н, 2хОСН3), 6,74 - 6,91 (ср , ЗН, Аг), 8,12 (д , 2Н, J = 8,6Гц, Аг), 8,32 (д, 2Н, J = 8,6Гц, Аг), 9,12 (шир полоса, 2Н, обм D20, NH2+), 9,15 (т, 1Н, обм D20, NH) м д Фармакологические данные Методология Морским свинкам (300 - 350г) делали анестезию путем внутривенной инъекции пентобарбитала натрия (бОмг/кг) После торакотомии сердце быстро иссекали и помещали в оксигенированныи раствор Тироде Папиллярные мышцы из правого желудочка удаляли Препараты затем фиксировали на силастиковой основе 5мл органной бани и заливали оксигенированным раствором Тироде с поддерживаемой температурой 37+1 °С Модифицированный раствор Тироде (рН 7,35) содержал следующее (мМ) NaCI 125, KCI 4,0, Производили измерения амплитуды потенциала действия (АПД) и продолжительности потенциала действия при 30 и 90% реполяризации (ППДЗО и ППД90, соответственно) Регистрацию производили через 30 мин после уравновешивания каждой концентрации Для анализа использовали только те показания, при которых одни и те же границы сохранялись во время всего эксперимента -П Ф 10 9 ЗО s Ф 2 0 « - 1 0 03 1 3 1 0 Концентрация лекарства (мкИ) Действие соединения из примера 1 на продолжительность потенциала действия (ППД), регистрируемую у папиллярной мышцы морских свинок Продолжительность потенциала действия измерялась при 30% (ППДЗО) и 90% (ППД90) реполяризации 17 50722 Продолжительность потенциала действия 40л 3020 Q, 10-1 о a я S -20. 10 Концентрация (мкМ) 18 Эффею" из примера 2 на продолжительность потенциала действия, измеренную при 30% (ППДЗО) и при 90% (ППД90) реполяризации у изолированной папиллярной мышцы морских свинок Значения являются средними изменениями в процентах по сравнению с контрольными значениями, определенными в отсутствии соединения (0)