Похідні піперазину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання

1 ПОХІДНІ піперазину формули (І) R'-CH2-N N-R" R означає одноразово заміщений Рп або 2-, або 3-тієнілом піридил або феніл, R2 означає Рп' або Het, Рп і Рп' означають ВІДПОВІДНО незалежно один від одного феніл, причому обидва залишки ВІДПОВІДНО можуть бути незаміщені або одно-, дво-, або тризаміщені F, СІ, Бї, І, ОН, ОА, A, CF3, NO2, CN, COA, CONH2, CONHA, CONA2 або 2-, або 3-ТІЄНІЛОМ, Het являє собою насичений, частково або цілком ненасичений моно-, або біциклічний гетероциклічний залишок із 5-10 членами циклу, де можуть бути представлені 1, або 2 N-атоми та/або 1, або 2 О-атоми, а гетероциклічний залишок може бути одно-, або двічи заміщений F, СІ, Вг, І, ОА, CF3, A або NO2, і А означає алкіл з 1-6 С-атомами, а також їх фізіологічно прийнятні солі 2 Сполука за п 1, обрана з групи, що включає (а) 1-(2-піримідиніл)-4-(3-(3тієніл)бензил)піперазин, (б) 1-[5-(4-фторфеніл)пірид-3-илметил]-4-(2піримідил)піперазин, (в) 4-[4-(3-біфенілілметил)-1 піперазиніл]бензонітрил, (г) 1-(4-хлорфеніл)-4-(5-(4-фторфеніл)-3піридилметил)піперазин, (д) 1-(3'-фтор-3-біфенілілметил)-4-(2піримідиніл)піперазин, (є) 2-[4-(5-(3-тієніл)-3-піридилметил)-1піперазиніл]піримідин, а також їхні солі З Спосіб одержання похідних піперазину формули (І) за п 1 і їх солей, який відрізняється тим, що сполуку формули (II) де R має вказане вище значення, піддають взаємодії зі сполукою формули (III) R1-CH2-L, (III) де L являє собою СІ, Вг, І, ОН, О-СО-А, О-СО-Рп, O-SO2-Ar, де Аг означає феніл або толіл, а А означає алкіл, або іншу реакційноздатну етерифіковану ОН-групу, або групу, що легко нуклеофільно заміщається, яка відходить, і в якій R1 має вказане вище значення і/або отриману основу або кислоту формули (І) шляхом обробки кислотою або основою перетворюють в одну з їхніх солей 4 Спосіб одержання фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що зі сполуки формули (І) і/або з однієї з її фізіологічно прийнятних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким носієм або допоміжною речовиною виготовляють відповідну дозовану форму 5 Фармацевтична композиція, яка містить у своєму складі активний компонент і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або наповнювач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить принаймні одну сполуку загальної формули (І) і/або одну з її фізіологічно прийнятних солей 6 Сполуки формули (І) за п 1 або їхні фізіологічно прийнятні солі для одержання лікарського засобу 7 Сполуки формули (І) за п 1 або їхні фізіологічно прийнятні солі для профілактики і лікування наслідків перенесенного інсульту, зокрема апоплексичного удару і мозкової ішемії О о> 1 ю 57749 Представлений винахід стосується похідних піперазину формули І N-FT В ЯКІЙ R1 позначає однократно заміщений Ph або 2або 3-тієнілом піридил або феніл, R2 позначає Рп' або Het, Ph і Рп' позначають ВІДПОВІДНО незалежно один від одного феніл, причому обидва залишки ВІДПОВІДНО можуть бути незаміщені або одно-, двох- або трикратно заміщені F, СІ, Вг, І, ОН, ОА, A, CF3, NO2, CN, COA, CONH2, CONHA, CONA2 або 2- або 3-ТІЄНІЛОМ, Het являє собою насичений, частково або цілком ненасичений моно- або біциклічний гетероциклічний залишок із 5-10 членами циклу, де можуть бути представлені 1 або 2 N-атоми та/або 1 або 2 О-атоми, а гетероциклічний залишок може бути одно- або двократно заміщений F, СІ, Вг, І, ОА, CF3, А або NO2, і А позначає алкіл з 1-6 С-атомами, а також до їх фізіологічно прийнятних солей В основу винаходу було покладене завдання по одержанню нових сполук, що могли б застосовуватися для виготовлення лікарських засобів Було встановлено, що сполуки формули І і їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі мають ЦІННІ фармакологічні властивості Сполуки формули І являють собою допамінні ліганди з вибірною дією по відношенню до О4-рецептора, у порівнянні з такою по відношенню до D2- і D3рецепторів (метод, аналогічно описаному у Creese та ш в European Journ Pharmacol 46, crop 377-381 (1977), з використанням 3 Нспіроперидолу як ліганду для допамінних рецепторів і тонованих допамінних D4-, D3- і В2рецепторов людини (джерело інформації Receptor Biology Inc , Baltimore MD 21227, США)) Сполуки згідно з винаходом придатні для лікування таких захворювань, як шизофренія, когнітивні порушення, стани страху, депресії, нудота, пізня дискінезія, порушення функцій шлунковокишкового тракту або паркінсонізм Вони впливають на центральну нервову систему, проявляючи насамперед додатковий вплив у якості агоністів 5-НТІА і інгібуюче повторне поглинання 5-НТ Зазначені сполуки виявляють далі властивості агоНІСТІВ і антагоністів серотоніну Вони пригнічують зв'язування третируваних серотоншових лігандів із ппокамповими рецепторами (див Cossery та ш , European Journ Pharmacol 140 (1987), crop 143-155) Крім того, при їхньому застосуванні спостерігаються зміни в нагромадженні ДОФА в смугастому ТІЛІ і нагромадженні 5-НТР у N Карпе (див Seyfned та ш , European Journ Pharmacol 160 (1989), crop 31-41) Далі, вони виявляють аналгезивну і гіпотензивну дію, так, у ПІДДОСЛІДНИХ пацюків із уведеним катетером, у стані неспання, із спонтанно підвищеним артеріальним тиском (штам SHR/Окамото/МІН-МО-СНВ-Кіслег метод ВІДПОВІДНО до Weers and Jones, Proc Soc Exptl Biol Med 103 (1960), crop 646-648) тиск, що вимірювали безпосередньо після орального введення сполук, помітно знижувався Запропоновані сполуки придатні також для профілактики і лікування наслідків перенесеного інсульту (apoplexia cerebri), зокрема апоплексичного удару і мозкової ішемії Зважаючи на вищевикладене, сполуки формули І і їх фізіологічно прийнятні кислотноадитивні солі можуть застосовуватися в якості лікарських активних речовин для анксюлітиків, антидепресантів, антипсихотичних засобів, нейролептичних засобів і/або протиппертонічних засобів, а також у якості проміжних продуктів для одержання інших лікарських активних речовин Об'єктом винаходу є ПОХІДНІ піперазину формули І, так само як і їхні фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі Залишок А являє собою алкіл із 1, 2, 3, 4, 5 або 6, насамперед з 1 або 2 С-атомами, переважно метил, а також етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, втор-бутил або трет-бутил ОА являє собою переважно метокси, а також етокси, нпропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси або трет-бутокси NHA являє собою переважно метиламшо, а також етиламшо, ізопропіламіно, н-бутиламшо, ізобутиламшо, вторбутиламшо або трет-бутиламшо NA2 являє собою переважно диметиламіно, а також г\І-етил-І\Іметиламшо, діетиламшо, ди-н-пропіламшо, дмзопропіламіно і ди-н-бутиламшо Виходячи з цього, CO-NHA позначає переважно N-метилкарбамоіл і N-етилкарбамоіл, CO-NA2 позначає переважно N.N-диметилкарбамоіл або N.N-діетилкарбамоіл Залишок R позначає переважно незаміщений або однократно заміщений 3-ТІЄНІЛОМ феніл, незаміщений або однократно заміщений ОА, CN, CF3, F, Вг або СІ біфеніл або 2-, 3- або 4-піридил, що особливо переважно може бути заміщений 3ТІЄНІЛОМ, фенілом, п-, м- або o-F-фенілом Якщо R1 являє собою заміщений або незаміщений піридил, то кращим залишком є 3-піридил Залишок R позначає переважно незаміщений або одно-, двох- або трикратно заміщений F, СІ, Вг, ОН, ОА, A, CONH2, COA, CF3, CN та/або NO2 феніл або ВІДПОВІДНО заміщений Het, де Het переважно може являти собою 1,4-бензодюксан, 2-, З- чи 4-піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, 3- або 4-піридазиніл, 2- або 3-пиразиніл Для усього винаходу в цілому справедливим є те, що всі залишки, як, наприклад, Ph, що неодноразово можуть бути присутнім у молекулі, можуть мати ідентичні або різні значення ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО об'єктом винаходу є на самперед ті сполуки формули І, у яких принаймні один із названих залишків має одне з вищевказаних переважних значень Деякі з переважних груп сполук можуть бути представлені приведеними нижче формулами Іа-Ік, що відповідають формулі І і в який нерозшифровані більш детально залишки мають вказане у формулі І значення, однак при цьому в la R1 являє собою в положенні 5 заміщений 57749 3-піридил в 16 R являє собою 2-піримідиніл, в їв R1 являє собою феніл, a R2 являє собою незаміщений або однократно заміщений піридил або піримідиніл, в Іг R являє собою біфеніл, a R2 являє собою незаміщений або одно-, дво- або трикратно заміщений феніл, в Ід R1 являє собою біфеніл, a R2 являє собою незаміщений або однократно заміщений 1,4бензодюксаніл, бензофураніл, піридил, піразиніл, піридазиніл або піримідиніл, в le R1 має значення, вказане в Іа або Іб, a R2 позначає одно, дво- або трикратно заміщений феніл, в їж R1 має значення, вказане в Іа або Іб, a R2 позначав однократно заміщений або незаміщений піридил, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, в Із R2 являє собою 2-піримідиніл, a R1 позначає мета-заміщений феніл або в положенні 5 заміщений пірид-3-іл, в h R2 являє собою 2-піримідиніл, a R1 позначає заміщений феніл або заміщений пірид-3-іл, причому замісниками переважно є ОСНз, F або 2або 3-тієніл, в Ік R1 має значення, вказане в Іа, а замісником є феніл або о- або п-фторфеніл Об'єктом винаходу є далі спосіб одержання похідних піперазину формули І і їхніх солей, що відрізняється тим, що сполуку формули II № N-tT II 2 в якій R має вказане вище значення, піддають взаємодії зі сполукою формули III R1-CH2-L III в якій L являє собою СІ, Вг, І, ОН, О-СО-А, ОCO-Ph, O-SO2-Ar, де Аг позначає феніл аботоліл, а А позначає алкіл, або іншу реакційноздатно етерифіковану ОН-групу або групу, що легко нуклеофільно заміщається, яка відходить, і в якій R1 має вказане вище значення, або щосполуку формули IV H2N-R2 IV в якій R2 має вказане вище значення, піддають взаємодії зі сполукою формули V в якій X1 і X2 можуть мати ідентичне або різне значення або позначати СІ, Вг, І, ОН або реакційноздатну функціонально модифіковану ОН-групу, a R1 має вказане вище значення, або що сполуку формули VI Xі VI RT-N X* 2 1 2 в якій R , X і X мають вказані вище значення, піддають взаємодії зі сполукою формули VII 1 R -CH2-NH2 VII в якій R має вказане вище значення, або що будь-яку сполуку, що відповідає формулі І, але містить замість одного або декількох атомів водню одну або декілька груп, що відновлюються, і/або одну або декілька додаткових СС-зв'язків і/або C-N-зв'язків, обробляють відновником, або що будь-яку сполуку, що відповідає формулі І, але містить замість одного або декількох атомів водню одну або декілька груп, що соль волізуються, обробляють сольволізатором, та/або що при необхідності залишок R1 і/або R2 перетворюють в інший залишок R1 та/або R2 за рахунок того, що, наприклад, ОА-групу розщеплюють з утворенням ОН-групи і/або дериватизують CN-, СООН-, СООА-групу і/або що, наприклад, алкілують первинний або вторинний N-атом і/або що отриману основу або кислоту формули І шляхом обробки кислотою або основою перетворюють в одну з їхніх солей Реакції по одержанню сполук формули І здійснюють, з рештою, за відомими методами, як це описано в літературі (наприклад, в основних публікаціях, таких, як Houben-Weyl, Methoden der Orgamschen Chemie, вид Georg Thieme Verlag, Штутгарт, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc , Нью-Йорк, викладена заявка Германії DE-OS 4101686), а саме, при дотриманні умов, відомих і придатних для проведення зазначених реакцій При цьому можна також використовувати ВІДОМІ варіанти, не вказані в даному описі більш детально ВИХІДНІ речовини для запропонованого способу при необхідності можна утворювати також m situ, не виділяючи їх при цьому з реакційної суміші, а перетворювати їх відразу в сполуки формули І Сполуки формул II і III у принципі ВІДОМІ, невідомої ж сполуки цих формул II і III можуть бути легко отримані аналогічно одержанню відомих сполук ПОХІДНІ піперазину формули II здебільшого ВІДОМІ і їх можна одержати, наприклад, взаємодією біс(2-хлоретил)амшу або ВІДПОВІДНОГО хлориду амонію з похідними аніліну, амінонафталіну або амінобіфенілу формули Ph'-NH2 або з амінозаміщеними гетероциклічними сполуками формули Het-NH2 Піридини, бензилові сполуки, ПОХІДНІ нафталіну або біфенілу формули III, як правило, ВІДОМІ І здебільшого є комерційно доступними продуктами Поряд із цим зазначені сполуки можуть бути отримані шляхом електрофільного, а в певних випадках також нуклеофільного ароматичного заміщення з відомих сполук Однак насамперед сполуки формули III можна одержати за рахунок введення в сполуки формули R1 -СНз, наприклад, шляхом радикального заміщення, залишку L або за рахунок перетворення в сполуці формули III наявного залишку L на інший залишок L Так, наприклад, можна етерифікувати ОН-групу або здійснити її нуклеофільне заміщення галогеном Перетворення сполук формул II і III здійснюють згідно з методами, відомими із літератури і використовуваним для алкілування амінів 3 компонентів без присутності розчинника можна готувати розплав, при необхідності в закритій трубі або в автоклаві Перетворення зазначених спо 57749 лук можна здійснювати також у присутності інертного (неактивного) розчинника У якості розчинників можуть використовуватися, наприклад, вуглеводні, такі, як бензол, толуол, ксилол, кетони, такі, як ацетон, бутанон, спирти, такі, як метанол, етанол, ізопропанол, N-бутанол, прості ефіри, такі, яктетрапдрофуран (ТГФ) або діоксан, аміди, такі, як диметилформамід (ДМФ) або Nметилпіролідон, нітрили, такі, як ацетонітрил, за певних умов також суміші цих розчинників один з одним або суміші з водою Додавання засобу, що зв'язує кислоту, наприклад, гідроксиду, карбонату або бікарбонату лужного або лужно-земельного металу або іншої солі слабкої кислоти лужного або лужноземельного металу, переважно калію, натрію або кальцію, або додавання органічної основи, такої, як триетиламш, диметиланілін, піридин або ХІНОЛІН, або додавання надлишкової КІЛЬКОСТІ похідного піперазину формули II може дати позитивний ефект Час реакції в залежності від застосованих умов становить від декількох хвилин до 14 днів, а температура реакції знаходиться в інтервалі від 0 до 150, звичайно від 20 до 130°С Сполуки формули І можна одержати далі шляхом взаємодії амінів формули IV із сполуками формули V Аміни формули IV, як правило, є відомими Крім того, вони можуть бути отримані, наприклад, відновленням ВІДПОВІДНИХ нітросполук, а самі нітросполуки можна одержати, як це загальновідомо, шляхом нітрування ароматичного вуглеводню Одержання сполук формули V можна здійснювати, наприклад, відновленням діефірів формули anKin-OOC-CH2-N(CH2R1)-CH2СОО-алкіл до сполук формули НО-СН2-СН2N(CH2R1-CH2-CH2-OH і при необхідності наступною взаємодією з SOCb, ВІДПОВІДНО З РВГЗ Спо луки формули V можуть бути отримані також взаємодією вторинних амінів формули HNfCbbСН2Д1) (СН2-СН2-Х2) з галогенідами формули R CH-Hal (Hal позначає СІ, Вг) Далі, для одержання сполук формули І можна також сполуки формули VI піддавати взаємодії з амінами формули VII Сполуки формули VI за своєю структурою подібні сполукам формули V і можуть бути отримані аналогічним шляхом Сказане є справедливим для сполук формули VII стосовно амінів формули V Аміни формули VII, крім того, можна одержати також згідно з відомими методами синтезу первинних амінів, як, наприклад, синтез Габріеля Взаємодія сполук формул IV і V, ВІДПОВІДНО VI із сполуками формули VII здійснюють згідно з відомими з літератури і зазначеними вище методами алкілування амінів Існує також ще одна можливість одержання сполук формули І, яка полягає в тому, що форпродукт, що містить замість атомів водню одну або декілька груп, що відновлюються, та/або одну або декілька додаткових С-С-зв'язків та/або ONзв'язків, обробляють відновником, переважно при температурах в інтервалі від -80 до +250°С і в присутності щонайменше одного інертного розчинника Групами, що відновлюються (замінюються на водень), є насамперед кисень у карбонільній гру 8 пі, гідроксил, арилсульфонілокси (наприклад, птолуолсульфонілокси), N-бензолсульфоніл, Nбензил або О-бензил В принципі можливо сполуки, що містять тільки одну з зазначених вище груп, або сполуки, що містять поруч один з іншим дві або більш такі групи, ВІДПОВІДНО додаткові зв'язки, переводити шляхом відновлення в сполуку формули І, при цьому одночасно можна відновлювати замісники в групі І, що містяться у ВИХІДНІЙ сполуці Переважно для цих цілей використовують водень, що виділяється, або комплексні гідриди металів, крім того, здійснюють відновлення за Вольфом - Кішнером, а також відновлення за допомогою газоподібного водню при каталізі перехідними металами Якщо в якості відновника використовують водень, що виділяється, то цей останній можна одержати, наприклад, обробкою металів слабкими кислотами або основами Так, зокрема, можна використовувати суміш із цинку і їдкого лугу або суміш із заліза й оцтової кислоти Придатним для цих цілей є також натрій або якийсь інший лужний метал, розчинений у спирті, такому, як етанол, ізопропанол, бутанол, аміловий або ізоаміловий спирт або фенол Можна далі використовувати сплав алюмінію і нікелю у водно-спиртовому розчині, необов'язково з добавками етанолу Для утворення водню, що виділяється, придатна також амальгама натрію або алюмінію у водноспиртовому або водному розчині Реакцію можна здійснювати також у гетерогенній фазі, причому доцільно з цією метою використовувати водну і бензольну або толуолову фазу Особливо переважно використовувати в якості відновника комплексні гідриди металів, такі, як L1AIH4, ІЧаВЬЦ, гідрид дмзобутилалюмінію або NaAl (ОСНгСЬЬОСНзЬНг, а також диборан, при необхідності з добавками каталізаторів, таких, як BF3, АІСІз або LiBr У якості розчинників придатними для цих цілей є насамперед прості ефіри, такі, як діетиловий ефір, ди-н-бутиловий ефір, ТГФ, діоксан, дигліми або 1,2-диметоксіетан, а також вуглеводні, такі, як бензол Для відновлення за допомогою ІЧаВЬЦ у якості розчинників придатними є в першу чергу спирти, такі, як метанол або етанол, далі вода, а також водні спирти Відновлення згідно з цими методами здійснюють переважно при температурах в інтервалі від -80 до +150°С, насамперед приблизно від 0 до 100°С Особливо переважно відновлювати -СОгрупи в амідах кислоти за допомогою ЬАІЬЦ у ТГФ при температурах в інтервалі від приблизно 0 до 66°С до СН2-груп Можливо далі одну або декілька карбонільних груп відновлювати за методом ВольфаКішнера до СНг-груп, наприклад, шляхом обробки безводним гідразином в абсолютному етанолі під тиском і при температурах в інтервалі від 150 до 250°С У якості каталізатора краще застосовувати алкоголят натрію Технологію відновлення можна варіювати, використовуючи для цього зокрема метод Хуанг-Мшлона, який полягає в тому, що реакцію здійснюють за допомогою гідрату гідразину у висококиплячому розчиннику, що змішується з водою, такому, як діетиленгліколь 57749 або триетиленгліколь, у присутності лугу, такий, як гідроксид натрію Реакційну суміш при цьому кип'ятять, як правило, протягом приблизно 3-4 години Потім воду відганяють і пдразон, що утворився, розкладають при температурах до порядку 200°С Відновлення за ВольфомКішнером можна здійснювати також при кімнатній температурі в диметилсульфоксиді з використанням пдразону Поряд з описаними вище варіантами, відновлення в ряді випадків можна здійснювати також, використовуючи Нг-газ у присутності каталізаторів на основі перехідних металів, як, наприклад, нікель Ренея або паладій Таким шляхом можна, наприклад, СІ, Br, I, SH, а в певних випадках і ОН-групи замінювати на водень Точно так само нітрогрупи шляхом каталітичного гідрування за допомогою Pd/H2 у метанолі можуть бути перетворені на ІЧІНг-групи Сполуки, що відповідають у цілому формулі І, але містять замість одного або декількох Натомів одну або декілька груп, що сольволізуються, можуть піддаватися сольволізу, насамперед гідролізу, з одержанням у результаті сполук формули І ВИХІДНІ речовини для сольволізу можна одержати, наприклад, по реакції, в якій використовують сполуки формули II, що відповідають формулі III, але містять замість одного або декількох Н-атомів одну або декілька груп, що сольволізуються Далі існує можливість перетворювати сполуку формули І в будь-яку іншу сполуку формули І згідно з відомими методами Сполуки формули І, де R1 являє собою залишок, заміщений CONH2, CONHA або CONA2, можуть бути отримані шляхом дериватизаци ВІДПОВІДНИХ заміщених сполук формули І, здійснюваної шляхом часткового гідролізу Можливо далі ціанозаміщені сполуки формули І спочатку пдролізувати до кислот, а потім ці кислоти амідувати первинними або вторинними амінами Переважно піддавати вільну карбонову кислоту взаємодії з аміном в умовах синтезу пептидів Ця реакція успішно протікає переважно в присутності засобу дегідратації, наприклад, карбодиміду, такого, як дициклогексилкарбодммід або І\І-(3-диметиламінопропіл)-г\І-етилкарбодимід, ангідриду пропанфосфонової кислоти (порівн Angew Chem 92, 129 (1980)), дифенілфосфорилазиду або 2етокси-м-етоксикарбоніл-1,2-дипдрохінолшу, в інертному розчиннику, наприклад, у галоідованому вуглеводні, такому, як дихлорметан, у простому ефірі, такому, як ТГФ або діоксан, в аміді, такому, як ДМФ або диметилацетамід, у нітрилі, такому, як ацетонітрил, при температурах в інтервалі від приблизно -10 до 40°С, переважно від 0 до 30°С Однак особливо переважно працювати в зворотному порядку, а саме за рахунок відщеплення води, виходячи з амідів, наприклад, за допомогою трихлорацетилхлориду/EtsN [див Synthesis (2), 184 (1985)] або РОСІз [див Journ Org Chem 26, 1003 (1961)], одержувати нітрили Отримана основа формули І може бути переведена за допомогою кислоти у відповідну кисло 10 тно-адитивну сіль Для здійснення такого перетворення придатними є кислоти, що утворять фізіологічно прийнятні солі Так, для цих цілей можуть використовуватися неорганічні кислоти, наприклад, сірчана кислота, галогеноводневі кислоти, такі, як хлористоводнева кислота або бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі, як ортофосфорна кислота, азотна кислота, сульфамшова кислота, а також органічні кислоти, зокрема аліфатичні, ациклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні одно- або багатоосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, такі, як мурашина кислота, оцтова кислота, пропюнова кислота, півалінова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 2-фенілпропюнова кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метанабо етан сульфокислота, етандисульфокислота, 2-пдроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталінмоно- і нафталінди-сульфокислоти і лаурилсірчана кислота ВІЛЬНІ ОСНОВИ формули І при необхідності можуть вивільнятися з їхніх солей шляхом обробки сильними основами, такими, як гідроксид натрію або калію, карбонат натрію або калію, за умови, що в молекулі не представлені ІНШІ ацидогрупи Утих випадках, коли сполуки формули І містять ВІЛЬНІ кислотні групи, шляхом обробки основами також можна забезпечити утворення солі У якості основ для зазначених цілей придатними є гідроксиди лужних металів, гідроксиди лужноземельних металів або органічні основи у вигляді первинних, вторинних або третинних амінів Об'єктом винаходу є далі застосування сполук формули І і їх фізіологічно прийнятних солей для виготовлення фармацевтичних композицій, насамперед за "не ХІМІЧНОЮ" технологією 3 цією метою із них разом з щонайменше одним носієм або допоміжною речовиною, а при необхідності в сполученні з одним або декількома іншими активними речовинами можуть виготовлятися ВІДПОВІДНІ препаративні форми Об'єктом винаходу є далі засоби, насамперед фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку формули І і/або одну з и фізіологічно прийнятних солей Ці КОМПОЗИЦІЇ можуть застосовуватися в якості лікарських засобів у медицині і ветеринарії У якості носив у цих композиціях можуть розглядатися органічні або неорганічні речовини, придатні для ентерального (наприклад, орального), парентерального або місцевого застосування, які не вступають в реакцію з новими сполуками, наприклад, вода, рослинні масла, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатини, вуглеводи, такі, як лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк, вазеліни Для ентерального введення придатні насамперед таблетки, драже, капсули, сиропи, мікстури, краплі або супозиторії, для парентерального введення розчини, переважно масляні або водні розчини, а 57749 12 11 також суспензії, емульсії або імплантати, для фази розділяють, органічну фазу сушать над сумісцевого застосування - мазі, креми або пудра льфатом натрію, фільтрують, упарюють і очищаНові сполуки можна піддавати люфілізаци й ють за допомогою хроматографії на силікагелі отримані люфілізати можуть застосовуватися, і/або шляхом кристалізації Усі температури вканаприклад, для приготування ІН'ЄКЦІЙНИХ препазані в °С Rf-показники одержували за допомогою + ратів Вказані композиції можна стерилізувати тонкошарової хроматографії на силікагелі М +1і/або вводити в їхній склад ДОПОМІЖНІ речовини, характеристики визначали методом МС (FAB) такі, як антиадгезиви, консерванти, стабілізатори [мас-спектроскопія з бомбардуванням прискореі/або змочувачі, емульгатори, солі для регуляції ними атомами] осмотичного тиску, буферні речовини, барвники, Приклад 1 смакові добавки і/або ароматизатори При необ2,04г З-хлорметил-5-феніл піридину ("А") хідності вони можуть містити також одну або де[який одержують, наприклад, радикальним хлокілька інших біологічно активних речовин, наприруванням З-метил-5-фенілпіридину] і 1,62г 1клад, один або декілька вітамінів фенілпіперазину розчиняють у 200мл ацетонітрилу і перемішують протягом шести годин при Сполуки формули І і їх фізіологічно прийнятні кімнатній температурі Після звичайної переробки солі можуть застосовуватися при терапевтичному одержують 1-феніл-4- [{5-феніл-З -піридил) мелікуванні тіла людини і тварин і при боротьбі з тил] піперазин із t m 83-85°C хворобами Вони придатні для лікування захворювань центральної нервової системи, таких, як Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "А" стани психічної напруги, депресії, стани страху, з 1-(2-фторфеніл)піперазином одержують 1шизофренія, порушення функцій шлунково(2-фторфеніл}-4-[(5-феніл-3-піридил)метил]піпекишкового тракту, нудота, пізня дискінезія, паркіразин, трипдрохлорид, t m 217-219°C, нсонізм і/або психози, і побічних дій при лікуванні з 1-(2-метоксифеніл)піперазином одержують гіпертонії (наприклад, за допомогою а-метилдо1-(2-метоксифеніл)-4-[(5-феніл-3-піридил)мефа) тил]піперазин, дипдрат трипдрохлориду, t m 235236°С, Крім того, запропоновані сполуки можуть з 1-(2-піридил)піперазином одержують 1-(2знайти застосування в ендокринології і гінеколопіридил}-4-[(5-феніл-3-піридил)метил]піперазин, ги, наприклад, для терапії акромегалії, ппогонаt m ЮЗ-105°С, дизму, вторинної амінореї, предменструального синдрому, небажаної пуерперальної (післяполоз 1-(3-трифторметилфеніл)піперазином одегової) лактації, далі, для профілактики і терапії ржують 1-(3-трифторметил-феніл)-4-[(5-феніл-3церебральних розладів (наприклад, мігренях), піридил)метил]піперазин, трипдрохлорид, t m 216насамперед у гериатрм, аналогічно тому, як це 219°С має місце при застосуванні деяких ерготалкалоіАналогічним шляхом взаємодією 2-хлормедів, і для боротьби з наслідками перенесеного тил-4-фенілпіридину інсульту (ароріехіа сегеЬп), зокрема апоплексичз 1-фенілпіперазином одержують 1-феніл-4ного удару і мозкової ішемії При цьому субстанції [(4-феніл-2-піридил)метил]піперазин, згідно з винаходом, як правило, призначають для з 1-(2-фторфеніл)піперазином одержують 1прийому аналогічно відомим, комерційно доступ(2-фторфеніл)-4-[(4-феніл-2-піридил)метил]піпеним препаратам (як, наприклад, бромокриптин, разин, дипдроергокорнін і ін), переважно в дозуваннях з 1-(2-метоксифеніл)піперазином одержують від 0,2 до 500мг, насамперед від 0,2 до 50мг на 1-(2-метоксифеніл)-4-[(4-феніл-2-піридил)меодну разову дозу Добова доза становить перетил]піперазин, важно від приблизно 0,001 до 10мг/кг ваги тіла з 1-(2-піридил)піперазином одержують 1-(2Низькі дозування становлять від приблизно 0,2 піридил)-4-[(4-феніл-2-піридил)метил]піперазин, до 500мг, насамперед від 0,2 до 50мг на одну з 1-(3-трифторметилфеніл)піперазином одеразову дозу Добова доза становить переважно ржують 1-(3-трифторметилфеніл)-4-[(4-феніл-2від приблизно 0,001 до 10мг/кг ваги тіла Низькі піридил)метил]піперазин, дозування (приблизно 0,2-1 мг на одну разову з 1-(2-піримідиніл)піперазином одержують 1дозу, приблизно 0,001-0,005мг/кг ваги тіла) реко(2-піримідиніл)-4-[(4-феніл-2-піридил)метил]піпемендується застосовувати при цьому насамперед разин у якості засобів проти мігрені, стосовно інших Аналогічним шляхом взаємодією 2-хлормепоказань переважно призначати дозування від 10 тил-4-(4-фторфеніл)піридину до 50мг на один прийом Однак призначувана з 1-фенілпіперазином одержують 1-феніл-4тому або іншому пацієнту відповідна доза зале[(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил]піперазин, жить від різних чинників, наприклад, від ефективз 1-(2-фторфеніл)піперазином одержують 1ності застосовуваної сполуки, віку, ваги тіла, за(2-фторфеніл)-4-[(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)мегального стана здоров'я, статі, особливостей їжі, тил]піперазин, часу і специфіки призначення, від швидкості виз 1-(2-метоксифеніл)піперазином одержують ділення, комбінації лікарських засобів і ступеня 1-(2-метоксифеніл)-4-[(4-(4-фторфеніл)-2-піриважкості ВІДПОВІДНОГО захворювання, що потредил)метил]піперазин, бує даної терапії Переважним є оральний приз 1-(2-піридил)піперазином одержують 1-(2йом піридил)-4-[4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил]піперазин, У нижченаведених прикладах поняття "звиз 1-(3-трифторметилфеніл)піперазином одечайна переробка" означає, що в разі потреби ржують 1-(3-трифторметилфеніл)-4-[(4-(4-фтордобавляють воду, екстрагують дихлорметаном, 57749 13 феніл)-2-піридил)метил]піперазин, з 1-(2-піримідиніл)піперазином одержують 1(2-піримідиніл)-4-[(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил]піперазин, дипдрат трипдрохлориду, t m 193195°С, з 1-(5-фторпіримідин-2-іл)піперазином одержують 1-(5-фторпіримідин-2-іл)-4-[(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил]піперазин Приклад 2 Аналогічно прикладу 1, виходячи з 1,10г 3хлорметил-5-(4-фторфеніл) піридину ("Б") [який одержують, наприклад, радикальним хлоруванням 3-метил-5-(4-фторфеніл)піридину], взаємодією з 0,82г 1-(2-піримідиніл)піперазину в 200мл ацетонітрилу при кімнатній температурі після звичайної переробки одержують 1-(2-піримідиніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, t m 97-98°C Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "Б" з 1-(1,4-бензодюксан-6-іл)піперазином одержують 1 -(1,4-бензодюксан-6-іл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, трипдрохлорид, thn 256-259°C, з 1-(4-нітрофеніл)піперазином одержують 1(4-нитрофеніл-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, дипдрохлорид, t m 264°C, з 1-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)піперазином одержують 1-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-4-[(5(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, дипдрохлорид, t m 163°С, з 1-(4-метоксифеніл)піперазином одержують 1-(4-метоксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, трипдрохлорид, t m 211 °С, з 1-(3,4-диметоксифеніл)піперазином одержують 1-(3,4-диметоксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, трипдрохлорид, U 244°С, з 1-(2-фторфеніл)піперазином одержують 1(2-фторфеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, дипдрохлорид, t m 210°С, з 1-(3,5-диметил-4-метоксифеніл)піперазином одержують 1-(3,5-диметил-4-метоксифеніл)4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, трипдрохлорид, t m 251 °С, з 1-(2-нітрофеніл)піперазином одержують 1(2-нітрофеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, дипдрохлорид, t m 247°C, з 1-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)піперазином одержують 1-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, дипдрохлорид, t m 153°C, з 1-(3-метоксифеніл)піперазином одержують 1-(3-метоксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, трипдрохлорид, t m 232°С, з 1-(2-пдроксифеніл)піперазином одержують 1-(2-пдроксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, дипдрохлорид, t m 239°C, з 1-(2-піразиніл)піперазином одержують 1-(2піразиніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, гідрат дипдрохлориду, t m 140°C, з 1-(4-фторфеніл)піперазином одержують 1(4-фторфеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3піридил)метил]піперазин, дипдрохлорид, tm 181 °С, з 1-(3-трифторметил-4-хлорфеніл)піперазином одержують 1-(3-трифторметил-4-хлорфеніл) 14 4-[(5-{4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин сесквіпдрохлорид, t m 230°C, з 1-(2-метилфеніл)піперазином одержують 1(2-метилфеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, дипдрохлорид, ^л 258°С, з 1-(4-хлорфеніл)піперазином одержують 1(4-хлорфеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, гідрат дипдрохлориду, ^л 135°С, з 1-(2-піридил)піперазином одержують 1-(2піридил)-4-[{5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, дипдрат трипдрохлориду, t m 203°C, з 1-(2-піримідиніл)піперазином одержують 1(2-піримідиніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, малеат, t m 172°C, з 1-(3-трифторметилфеніл)піперазином одержують 1-(3-трифторметилфеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, сесквіпдрохлорид, t m 237°C, з 1-(4-метилкарбонілфеніл)піперазином одержують 1-(4-метилкарбонілфеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, сесквіпдрохлорид, t m 211 °С, з 1-фенілпіперазином одержують 1-феніл-4[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, гідрат дипдрохлориду, t m 207°C Приклад З Аналогічно прикладу 1, виходячи з 3біфенілілметилхлориду ("В") [який одержують, наприклад, радикальним заміщенням 3метилбіфенілу], взаємодією з 1-(2-метоксифеніл)піперазином одержують 1-(2-метоксифеніл)-4(З-біфенілілметил)піперазин, малеат, ^л 158160°С Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "В" з 1-фенілопіперазином одержують 1-феніл-4(З-біфенілілметил)піперазин, малеат, ^л 181 183°С, з 1-(4-ціанфеніл)піперазином одержують 1-(4ціанфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин, tm 139°С, з 1-(2-метокси-5-амшокарбонілфеніл)піперазином одержують 1-(2-метокси-5-амшокарбонілфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин, дипдрохлорид, U193-196°C, з 1-(2-метокси-5-ціанфеніл)піперазином одержують 1-(2-метокси-5-ціанфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин, пдрохлорид, ^л 227-229°С Приклад 4 До суспензії з 200мг NaOH (твердого) у 22мл диметилового ефіру діетиленгліколю при температурі 100°С добавляють при перемішуванні 1,0г 2-[4-(3-бромбензил)піперазино]піримідину, 0,72г 4-трифторметилбензол-бороновоі кислоти, 56мг тетракістрифенілфосфшпаладію, суспендовані в Юмл диметилового ефіру діетиленгліколю Потім нагрівають до 150°С и продовжують перемішування протягом 1,5 годин Після охолодження реакційну суміш змішують з 50мл напівконцентрованого водного розчину НСІ і ДВІЧІ екстрагують порціями по Юмл дихлорметану ВІДПОВІДНО, сушать над Na2SO4 і видаляють розчинник Залишок розчиняють за допомогою невеликої КІЛЬКОСТІ простого ефіру і хроматографують на силікагелі простим ефіром/петролейним ефіром у співвідношенні 3 2 У результаті одержують 1-(2піримідиніл)-4-(4'-трифторметил-3-біфєнілілме 57749 15 тил)піперазин у вигляді масла, Rf=0,44 (простий ефір/петролейний ефір 3 2), Після обробки ефірним розчином НСІ одержують пдрохлорид 1-(2піримідиніл)-4-(4'-трифторметил-3-біфенілілметил)піперазину Приклад 5 До розчину з 0,75мл 3-бромтюфену в 1мл простого ефіру при температурі -78°С добавляють краплями 5,2мл н-бутиллітію, що відповідає 8,3 ммолям, і перемішують протягом 15 хвилин Потім добавляють 1,8г ZnBr2, суспендованих у Змл ТГФ/простого ефіру (у співвідношенні 1 1), і дають нагрітися до кімнатної температури Далі перемішують протягом ЗО хвилин до утворення двох фаз, повторно охолоджують і добавляють 11,2мг PdCb (dppf) Перемішування продовжують ще протягом приблизно 12 годин, даючи при цьому температурі зрости до кімнатної температури Для подальшої переробки підкислюють 1молярним розчином НСІ, ДВІЧІ екстрагують ВІДПОВІДНО порціями по ЗОмл етилового ефіру оцтової кислоти, сушать над Na2SO4 і видаляють розчинник Залишок розчиняють за допомогою невеликої КІЛЬКОСТІ простого ефіру і хроматографують на силікагелі простим ефіром/петролейним ефіром у співвідношенні 1 1 У результаті одержують 1-(2піримідиніл)-4-(3-(3-тієніл)бензил)піперазин у вигляді маслянистого залишку Після обробки ефірним розчином малеїнової кислоти одержують малеат 1-(2-піримідиніл)-4-(3-(3-тієніл)бензил)піперазину, trm 208°C Приклад 6 Аналогічно прикладу 3, виходячи з 4'трифторметил-3-біфеніліл метилхлориду ("Г") [який одержують, наприклад, радикальним заміщенням 4-трифторметил-4-метилбіфенілу], взаємодією з 1-(2-метоксифеніл)піперазином одержують 1-(2-метоксифеніл)-4-(4'-трифторметил-3біфенілілметил)піперазин Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "Г" з 1-фенілпіперазином одержують 1-феніл-4(4'-трифторметил-3-біфенілілметил)піперазин, з 1-(2-амшокарбонілбензофуран-5-іл)піперазином одержують 1-(2-амшокарбонілбензофуран5-іл)-4-(4'-фторметил-3-біфенілілметил)піперазин, з 1-(4-трифторметилфеніл)піперазином одержують 1-(4-трифторметилфеніл)-4-(4'-фторметил-3-біфенілілметил)піперазин, з 1-(2-метокси-5-амшокарбонілфеніл)піперазином одержують 1-(2-метокси-5-амшокарбонілфеніл)-4-(4'-фторметил-3-біфенілілметил)піперазин, з 1-(2-метокси-5-трифторметилфеніл)піперазином одержують 1-(2-метокси-5-трифторметилфеніл)-4-(4'-фторметил-3-біфенілілметил)піперазин Приклад 7 Розчин з 1,6г 1-піримідин-2-ілпіперазину в 200мл ТГФ змішують із 2,75г З-хлорметил-4'трифторметилбіфенілу ("Д") [який одержують, наприклад, радикальним хлоруванням 3-метил4'-трифторметилбіфенілу], розчиненого у ЗОмл ТГФ, і перемішують протягом чотирьох годин при кімнатній температурі Після звичайної переробки одержують 1-піримідин-2-іл-4-[(4'-трифторметил 16 3-біфеніліл)метил]піперазин Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "Д" з 3-хлорметил-4'-метоксибіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-[(4'-метокси-3-біфеніліл)метил]піперазин, дипдрохлорид, t m 227°C, з 3-хлорметил-2'-фторбіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-[(2'-фтор-3-біфеніліл)метил]піперазин, малеат, t m 157°С, з З-хлорметил-З'-метоксибіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-[(3'-метокси-3-біфеніліл)метил]піперазин, малеат, t m 170°С, з 3-хлорметил-2'-метоксибіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-[(2'-метокси-3-біфеніліл)метил]піперазин, малеат, t m 145°С, з З-хлорметил-З'-фторбіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-[(3'-фтор-3-біфеніліл)метил]піперазин, малеат, t m 183°C, з 3-хлорметил-4'-фторбіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-[(4'-фтор-3-біфеніліл)метил]піперазин, малеат, t m 198°С, з 3-(2-тієніл)бензилхлоридом одержують 1піримідин-2-іл-4-[3-(2-тієніл)бензил]піперазин, малеат, t m 181 °С, з 3-(3-тієніл)бензилхлоридом одержують 1піримідин-2-іл-4-[3-(3-тієніл)бензил]піперазин, малеат, t m 208°C, з 4-(2-тієніл)бензилхлоридом одержують 1піримідин-2-іл-4-[4-(2-тієніл)бензил]піперазин, з 4-(3-тієніл)бензилхлоридом одержують 1 піримідин-2-іл-4-[4-(3-тієніл)бензил]піперазин, з 2-(2-тієніл)бензилхлоридом одержують 1 піримідин-2-іл-4-[2-(2-тієніл)бензил]піперазин, з 2-(3-тієніл)бензилхлоридом одержують 1піримідин-2-іл-4-[2-(3-тієніл)бензил]піперазин, з 3-(2-тієніл)-5-хлорметилпіридином одержують 1-піримідин-2-іл-4-[3-(2-тієніл)пірид-5-ілметил]піперазин, з 3-(3-тієніл)-5-хлорметилпіридином одержують 1-піримідин-2-іл-4-[3-(3-тієніл)пірид-5-ілметил]піперазин Приклад 8 Суміш з 0,6г 1-(2-метоксифеніл)-4-[(5-феніл3-піридил)метил]піперазину [одержання ВІДПОВІДНО до приклада 1], 1,8г пдрохлориду піридину і 50мл піридину кип'ятять протягом 3 годин Потім охолоджують, упарюють, здійснюють звичайну переробку й одержують у результаті 1-(2пдроксифеніл)-4-[(5-феніл-3піридил)метил]піперазин Аналогічним шляхом, розщепленням ефіру з 1-(2-метоксифеніл)-4-[(4-феніл-2-піридил)метил]піперазину одержують 1-(2-пдроксифеніл)-4-[(4-феніл-2-піридил)метил] піперазин, з 1- (2-метоксифеніл)-4-[(4-(4-фторфеніл)-2піридил}метил]піперазину одержують 1-(2-пдроксифеніл)-4-[(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил]піперазин, з 1-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-4-[(5-(4фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазину одержують 1-(3,5-дихлор-4-пдроксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, з 1 -(4-метоксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазину одержують 1-(4-пдроксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, з 1-(3,4-диметоксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл) 57749 17 3-піридил)метил]піперазину одержують 1-(3,4-дипдроксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, з 1-(3,5-диметил-4-метоксифеніл)-4-[(5-(4фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазину одержують 1-(3,5-диметил-4-пдроксифеніл)-4-[(5-(4фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, з 1 -(3-метоксифеніл)-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазину одержують 1-(3-пдроксифеніл-4-[(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил]піперазин, з 1-(2-метоксифеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазину одержують 1-(2-пдроксифеніл)-4-(3біфенілілметил)піперазин, з 1-(2-метокси-5-амшокарбонілфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазину одержують 1-(2-пдрокси-5-амшокарбонілфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин, з 1 -(2-метокси-5-ціанфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазину одержують 1-(2-пдрокси-5-ціанфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин, з 1-(2-метокси-5-амшокарбонілфеніл)-4-(2'ціан-4-біфенілілметил)піперазину одержують 1(2-пдрокси-5-амшокарбонілфеніл)-4-(2'-ціан-4біфенілілметил)піперазин, з 1-(2-метокси-5-ціанфеніл)-4-(2'-ціан-4-біфенілілметил)піперазину одержують 1-(2-пдрокси-5ціанфеніл)-4-(2'-ціан-4-біфенілілметил)піперазин Приклад 9 Суміш з 130мг 1-(3-біфеніліл)піперазину, 53мг 3-броманізолу, 57мгтрет-бутилалкоголяту натрію і 8мг [РсЮІ2{Р(о-толіл)зЬ] У Юмл толуолу нагрівають протягом 3 годин до 100°С Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розчиняють за допомогою 40мл простого ефіру і промивають насиченим розчином NaCI Органічну фазу відокремлюють, сушать над Na2SO4 і видаляють розчинник Залишок розчиняють за допомогою невеликої КІЛЬКОСТІ простого ефіру і хроматографують на силікагелі У результаті одержують 1-(3-метоксифеніл)-4-(3-біфеніліл)піперазин у вигляді маслянистого залишку, МС (FAB) М + +1 359 У нижченаведених прикладах представлені фармацевтичні композиції у ВІДПОВІДНИХ дозованих формах Приклад А Склянки для ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів Комп'ютерна верстка Е Гапоненко 18 Розчин з 100г активної речовини формули І і 5г пдрофосфату динатрію в Зл ДВІЧІ дистильовані води встановлюють 2н соляною кислотою на рН 6,5, стерильно фільтрують, заповнюють склянки, люфілізують і стерильно закупорюють У кожній склянці міститься 5мг активної речовини Приклад Б Супозиторії Суміш з 20мг активної речовини формули І і 100г соєвого лецетину і 1400г масла какао розплавляють, розливають у форми і дають застигти Кожний супозиторій містить 20мг активної речовини Приклад В Розчин Виготовляють розчин з 1г активної речовини формули І, 938г NaH2PO4 2H2O, 28,48г ЫагНРСч 12Н2О і 0,1г хлориду бензалконію в 940мл ДВІЧІ дистильованої води Потім встановлюють на рН 6,8, доливають до об'єму 1л і стерилізують опроміненням Цей розчин може застосовуватися у вигляді очних крапель Приклад Г Мазь При дотриманні асептичних умов виготовляють суміш із 500мг активної речовини формули І і 99,5г вазеліну Приклад Д Таблетки Виготовляють суміш із 1кг активної речовини формули І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку і 0,1кг стеарату магнію, яку потім таблетують за звичайною технологією таким чином, що кожна таблетка містить Юмг активної речовини Приклад Е Драже Аналогічно прикладу Д пресують таблетки, на які потім по звичайній технології наносять покриття із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, траганту і барвника Приклад Ж Капсули 2кг активної речовини формули І заповнюють за звичайною технологією твердожелатинові капсули таким чином, що кожна капсула містить 20мг активної речовини Приклад 3 Ампули Розчин з 1кг активної речовини формули І у 60л ДВІЧІ дистильованої води розливають в ампули при дотриманні асептичних умов, люфілізують і стерильно закупорюють У кожній ампулі міститься Юмг активної речовини Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна