Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція

І ПОХІДНІ бензоілгуанідину загальної формули алкіларил, незаміщений або одно- або багатозаміщений в арильній і/або алкільній частині цієї структури розгалуженою або нерозгалуженою С г С4алкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою Сі-С4алкоксигрупою, ІЧНг- групою або первинною або вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано- або нітрогрупою або галогеном, необов'язково у формі окремих таутомеріє або необов'язково енантюмерів та їхніх сумішей, а також у вигляді вільних основ або ВІДПОВІДНИХ кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами 2 Сполуки загальної формули І за п 1, які відрізняються тим, що Ri може позначати незаміщене фенільне кільце або фенільне кільце, що може бути заміщене фтором або метильною, трифторметильною, метоксигрупою або піролільним залишком, або може являти собою О R i \ N В ЯКІЙ Ri може позначати C-i-Cs алкіл, гетероарил, незаміщений або одно- або багатозаміщений розгалуженою або нерозгалуженою d С4алкільною групою, циклоалкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою dС4алкоксигрупою, ЫНг-групою або первинною або вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано- або нітрогрупою або галогеном, арил, незаміщений або одно- або багатозаміщений розгалуженою або нерозгалуженою d С4алкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою Сі-С4алкоксигрупою, ІЧНг-групою або первинною або вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано- або нітрогрупою або галогеном або 5- або 6-членним гетероарильним залишком, що може містити один, два, три, чотири або п'ять гетероатомів із групи, що включає азот, кисень або сірку, причому ці гетероатоми можуть бути ідентичними або різними, З Сполука загальної формули І за п 1, яка відрізняється тим, що являє собою 4-(4-(2піролілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3трифторметилбензоіл-гуанідинметансульфонат О NH (О 00 ю NH хСН.БСШ 4 Сполука загальної формули І за п 1, яка відрізняється тим, що являє собою 4-(4-(4фторфенілкарбоніл)-1-піперазиніл) -3трифторметилбензоіл-гуанідинметансульфонат 58617 піддають взаємодії зі сполукою загальної формули III NH xCH 3 SO 3 H 5 Спосіб одержання сполук загальної формули (І) F 1 , (III) в якій Q позначає заміщену азотом піперазину групу, яку відщеплюють, необов'язково в присутності допоміжних речовин, переважно карбонілдммідазолу, і одержане в результаті похідне бензойної кислоти загальної формули IV F F О О F - алкіл R i\ N (IV) ,(1) який відрізняється тим, що ефір 4-(1 піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти загальної формули II F F О Cj-C 4 - алкіл Даний винахід стосується похідних бензоілгуанідину нового типу загальної формули І, способу їхнього одержання та їхнього застосування у виготовленні лікарських засобів У нижченаведеній загальній формулі І NH. (0 Ri може означати Ci-Cs алкіл, гетероарил, незаміщений або одно- чи багатозаміщений розгалуженою або нерозгалуженою d С4 алкільною групою, циклоалкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою С1-С4 алкоксигрупою, ЫНг-групою або первинною чи вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано суспендують у відповідному, переважно безводному, розчиннику, переважно в диметилформаміді, та в суміші з розчином або суспензією основи, переважно гідриду натрію, у відповідному безводному розчиннику, переважно в диметилформаміді, змішують із сіллю гуанідину, переважно пдрохлоридом гуанідину, і на завершення продукт реакції виділяють, а при необхідності за допомогою фармакологічно прийнятної кислоти утворюють необхідну кислотно-адитивну сіль 6 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить у своєму складі сполуку за будь-яким з пп 1-4 та и кислотно-адитивні солі разом із звичайними допоміжними речовинами та носіями або нітрогрупою або галогеном, арил, незаміщений або одно- чи багатозаміщении розгалуженою або нерозгалуженою С1-С4 алкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою С1-С4 алкоксигрупою, ІЧИг-групою або первинною чи вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, гідрокси-, ціано- або нітрогрупою або галогеном, або 5- чи 6-членним гетероарильним залишком, який може містити один, два, три, чотири або п'ять гетероатомів із групи, що включає азот, кисень або сірку, причому ці гетероатоми можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, алкіларил, незаміщений або одно- чи багатозаміщении в арильніи і/або алкільніи частині цієї структури розгалуженою або нерозгалуженою С1-С4 алкільною групою, розгалуженою або нерозгалуженою С1-С4 алкоксигрупою, ІЧИг-групою або первинною чи вторинною аміногрупою, трифторметильною групою, ціано- або нітрогрупою або галогеном, необов'язково, у формі окремих таутомеріє або, необов'язково, енантюмерів і їхніх сумішей, а також у формі вільних основ або ВІДПОВІДНИХ кислотно-адитивних солей із фармакологічно придатними кислотами Бажаними, за даним винаходом, є сполуки за 58617 гальної формули І, у якій Ri може означати незачна сполука може бути заміщеною однією або кіміщене фенільне кільце або фенільне кільце, залькома (нижч )алкільними групами, трифторметиміщене фтором або метальною, тр и фтор мети л ьльними групами, ціаногрупами, алкоксигрупами, ною, метоксигрупою або піролільним залишком, нітрогрупами, аміногрупами і/або одним або кільабо може означати кома атомами галогену, що можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, бажаним ,N арильним радикалом є необов'язково заміщений фенільний радикал, при цьому бажані такі замісники галоген, такий, як фтор, хлор або бром, ціаногрупа, а також гідроксил, бажаним галогеном, за Особливо бажані такі сполуки метансульфоданим винаходом, є фтор Арильний замісник, нат 4-(4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3бажано феніл, може, крім того, бути заміщеним 5трифторметилбензоїл гуанідину або 6-членним гетероарильним радикалом, який може містити один, два, три, чотири або п'ять гетероатомів із групи, що включає азот, кисень і сірку, при цьому гетероатоми можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного -О -О метансульфонат 4-(4 -(4-фторфенілкарбоніл)1-піперазиніл)-3-трифторметилбензоіл гуанідину С1-С4 алкіл, ВІДПОВІДНО, Ci-Cs алкіл, являє собою в основному розгалужений або нерозгалужений вуглеводневий радикал з 1-4, ВІДПОВІДНО, 1-8, атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома атомами галогену, бажано фтором, причому атоми галогену можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного Як приклади можна навести такі вуглеводневі радикали метил, етил, пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметил пропіл, 1,2-диметил пропіл, 2,2-диметилпропіл, 1етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1диметилбутил, 1,2-д и метил бутил, 1,3диметилбутил, 2,2-д и метил бутил, 2,3диметилбутил, 3,3-диметибутил, 1-етилбутил, 2етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл і і-етил-2метилпропіл Бажаними, якщо не зазначене інше, є (нижч )алкільні радикали з 1-4 атомами вуглецю, такі, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1метилпропіл, 2-метилпропіл або 1,1-диметилетил Алкокси являє собою, в основному, зв'язану за допомогою атома кисню прямоланцюгову або розгалужену алкільну групу Бажаною є (нижч )алкоксигрупа з 1-4 атомами вуглецю Особливо бажаною є метоксигрупа Арил являє собою, в основному, ароматичний радикал із 6-10 атомами вуглецю, утому числі й у різних композиціях (сполуках), при цьому аромати Аралкіл являє собою, в основному, зв'язаний за допомогою алкіленового ланцюга арильний радикал із 7-14 атомами вуглецю, при цьому ароматична сполука може бути заміщеною однією або кількома (нижч )алкільними групами, алкоксигрупами, нітрогрупами, аміногрупами і/або одним або кількома атомами галогену, що можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного Бажаними є аралкільні радикали з 1-6 атомами вуглецю в аліфатичному фрагменті і 6 атомами вуглецю в ароматичному фрагменті Бажаними аралкільними радикалами є, якщо не зазначене інше, бензил, фенетил і фенілпропіл Галоген, якщо не зазначене інше, являє собою фтор, хлор, бром, йод, бажаними з яких є фтор, хлор або бром Аміногрупа, якщо не зазначене інше, являє собою функціональну Nbb-rpyny, що необов'язково може бути заміщеною одним або двома Ci-Cs алкільними, арильними або аралкільними радикалами, що можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного ВІДПОВІДНО, алкіламшогрупа ЯВЛЯЄ собою, наприклад, метиламшо, етиламшо, пропіламіно, 1-метиленетиламшо, бутиламшо, 1метилпропіламшо, 2-метилпропіламшо або 1,1диметилетиламшо Діалкіламшогрупа, у свою чергу, являє собою, наприклад, диметиламшо, діетиламіно, дипропіламшо, дибутиламшо, ді(1метилетил)амшо, ді(1-метил пропіл)аміно, ді(2метилпропіл)амшо, етилметиламіно, метил пропіламшо Циклоалкіл являє собою, в основному, насичений або ненасичений циклічний вуглеводневий радикал із 5-9 атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома, атомами галогену, що можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, бажано фтором Бажаними є ЦИКЛІЧНІ вуглеводневі радикали з 3-6 атомами вуглецю Як приклади можна навести циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклогептадієніл, циклооктил, циклооктеніл, циклооктадієніл і циклононініл Гетероарил, за вищенаведеним визначенням, являє собою, в основному, 5-6-членне кільце, яке може містити у функції гетероатомів кисень, сірку і/або азот і з яким може бути сконденсованим інше ароматичне кільце Бажаними є 5- і 6-членні ароматичні кільця, які містять атом кисню, атом сірки 58617 8 і/або до двох атомів азоту і, необов'язково, є сконсазоліл, бензоцинолініл, бензодіазоциніл, бензодіденсованими з бензольним ядром оксоланіл, бензодюксоліл, бензопіридазиніл, бензотіазепініл, бензотіазиніл, бензотіазоліл, бенЯк особливі гетероциклічні системи можна назоксазиніл, бензоксазоліноніл, бензоксазоліл, цивести, наприклад, такі акридиніл, акридоніл, алкіНОЛІНІЛ, депсидиніл, діазафенантреніл, діазепініл, лпіридиніл, антрахшоніл, аскорбіл, азаазуленіл, діазиніл, дибензоксазепініл, дипдробензимідазоазабензантраценіл, азабензантреніл, азахризеніл, ліл, дипдробензотіазиніл, дипдрооксазоліл, дипдазапиклазиніл, азаіндоліл, азанафтаценіл, азанаропірвдазиніл, дипдропіримідиніл, дипдротіазиніл, фталеніл, азапреніл, азатрифеніленіл, азепініл, дюксаніл, дюксеніл, дюксепініл, дюксиноніл, дюказиноіндоліл, азинопіроліл, бензакридиніл, бензасоланіл, дюксолоніл, дюксопіперазиніл, дипіримізапініл, бензофурил, бензонафтиридиніл, бензопідопіразиніл, дитюланіл, дитюленіл, дитюліл, флараноніл, бензопіраніл, бензопіроніл, бензохшоліВІНІЛ, фуропіримідиніл, глюкоціамідиніл, гуанініл, ніл, бензохшолізиніл, бензотієпініл, бензотюфеніл, гексапдропіразиноізохінолініл, гексапдропіридазибензил ІЗОХІНОЛІНІЛ, біпіридиніл, бутиролактоніл, ніл, пдантоініл, гід рої мід азоліл, пдропаразиніл, капролактаміл, карбазоліл, карболініл, катехініл, пдропіразоліл, пдропіридазиніл, пдропіримідиніл, хроменопіроніл, хромонопіраніл, кумариніл, кумаімідазолініл, імідазоліл, імідазохіназолініл, імідазороніл, декапдрохінолшіл, декапдрохшолоніл, діатіазоліл, індазолебензопіразоліл, індоксазеніл, заантраценіл, діазафенантреніл, дибензазапініл, ІНОЗИНІЛ, ізоалоксазиніл, ізотіазоліл, ізоксазолідидибензофураніл, дибензотифеніл, дихроміленіл, ніл, ізоксазоліноніл, ізоксазолініл, ізоксазолоніл, дипдрофураніл, дипдроізокумариніл, дипдроізохіізоксазоліл, лумазиніл, метилтимініл, метилурациНОЛІНІЛ, д и гід роп і ран іл, дипдропіридиніл, дипдроліл, морфолініл, нафтимідазоліл, оротицил, оксапіридоніл, дипдропіроніл, дипдротюпіраніл, диптіаніл, оксатюланіл, оксазиноніл, оксазолідиноніл, риленіл, дюксантиленіл, енантолактаміл, оксазолідиніл, оксазолідоніл, оксазоліноніл, оксафлаваніл, флавоніл, флуораніл, флуоресцеїніл, ЗОЛІНІЛ, оксазолоніл, оксазолопіримідиніл, оксазофурандюніл, фуранохроманіл, фураноніл, фураліл, перпдроцинолініл, перпдропіролоазиніл, перНОХІНОЛІНІЛ, фураніл, фуропіраніл, фуропіроніл, пдропіролотіазиніл, перпдротіазиноніл, гетероазуленіл, гексапдропіразиноізохінолініл, пдрофураніл, пдрофураноніл, пдроіндоліл, пдроперимідиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатмпіраніл, пдропіридиніл, пдропіроліл, пдрохінолініл, ніл, феноксазиніл, феноксазоніл, фталазиніл, піпдротюхроменіл, пдротюфеніл, індолІЗИДИНІЛ, інперазиндюніл, піперазинодюніл, поліхіноксалініл, ДОЛІЗИНІЛ, ІНДОЛОНІЛ, ізатиніл, ізатогеніл, ізобензоптеридиніл, птериніл, пуриніл, піразиніл, піразоліфурандюніл, ізобензфураніл, ізохроманіл, ізофладиніл, піразолідоніл, піразоліноніл, паразолініл, воніл, ІЗОІНДОЛІНІЛ, ізоіндолобензазапініл, піразолобензодіазепініл, піразолоніл, піразолопіІЗОІНДОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІНІЛ, ізохшуклідиніл, лактаміл, римідиніл, піразолотриазиніл, піразоліл, піридазилактоніл, малеімідил, моноазабензонафтеніл, наніл, піридазоніл, піридопіразиніл, піридопіримідифталеніл, нафтимідазопіридиндюніл, нафтиндолініл, піримідинетюніл, піримідиніл, піримідюніл, зинедюніл, нафтотодипдропіраніл, нафтофураніл, піримідоазепініл, піримідоптеридиніл, піролобеннафтиридиніл, оксепініл, оксиндоліл, оксоленіл, зодіазепініл, піролодіазиніл, піролопіримідиніл, перпдроазолопіридиніл, перпдроіндоліл, фенантхіназолідиніл, хіназоліноніл, хіназолініл, хіноксалірахшоніл, фталідеїзохшолініл, фталімідил, фталоніл, сультаміл, сультиніл, сультоніл, тетрапдроокніл, піперидиніл, піперидоніл, пролініл, паразиніл, сазоліл, тетрапдропіразиніл, тетрапдропіридазипіраноазиніл, піраноазоліл, піранопірандюніл, пініл, тетрапдрохіноксалініл, тетрапдротіазоліл, ранопіридиніл, піранохшолініл, піранопіразиніл, тіазепініл, тіазиніл, тіазолідиноніл, тіазолідиніл, піраніл, піразолопіридиніл, піридинетюніл, піридитіазоліноніл, тіазолініл, тіазолобензимідазоліл, нонафталеніл, піридинопіридиніл, піридиніл, піритіазоліл, тієнопіримідиніл, тіазолідиноніл, ТИМІНІЛ, ДОКОЛІНІЛ, піридоіндоліл, піридопіридиніл, піридотриазолопіримідиніл, урациліл, ксантиніл, ксилітопіримідиніл, піридопіроліл, піридохшолініл, піроніл, ліл, азабензонафтеніл, бензофуроксаніл, бензотіпіроколініл, піролідиніл, піролізидиніл, піролізиніл, адіазиніл, бензотриазепіноніл, бензотриазоліл, піролодюазиніл, піролоніл, піролопіримідиніл, пібензоксадіазиніл, дюксадіазиніл, дитіадазоліл, рол охінол он іл, піроліл, хінакридоніл, ХІНОЛІНІЛ, дитіазоліл, фуразаніл, фуроксаніл, пдротриазоліл, ХІНОЛІЗИДИНІЛ, ХІНОЛІЗИНІЛ, ХІНОЛОНІЛ, хінуклідиніл, пдрокситризиніл, оксадіазиніл, оксадіазоліл, оксародамініл, спіроцумараніл, сукцинімідил, сульфотіазиноніл, оксатриазоліл, пентазиніл, пентазоліл, ланіл, сульфоленіл, тетрапдрофураніл, тетрапдполюксадіазоліл, сидоніл, тетраоксаніл, тетразепіроїзохшолініл, тетрапдропіраніл, тетрапдропіриніл, тетразиніл, тетразоліл, тіадіазиніл, тіадіазолідиніл, тетрапдротіапіраніл, тетрапдротюфеніл, ніл, тіадіазоліл, тіадюксазиніл, тіатриазиніл, тіаттетрапдротюпіраноніл, тетрапдротюпіраніл, тетриазоліл, триазепініл, триазиноіндоліл, триазиніл, роніл, тіафеніл, тіахроманіл, тіадекалініл, тіанафтриазоліндюніл, триазолініл, триазоліл, триоксатеніл, тіапіраніл, тіапіроніл, тіазолопіридиніл, тієніл, трифенодюксазиніл, трифенодитіазиніл, тринопіридиніл, тієнопіроліл, тієнотюфеніл, ТІЄПІНІЛ, тіадіазепініл, тритіаніл аботриоксоланіл тюхроменіл, тюкумариніл, тюпіраніл, триазаантраценіл, триазиноіндоліл, триазолопіридиніл, тропаСполуки цього типу уже ВІДОМІ з викладеної ніл, ксантеніл, ксантоніл, ксантидроліл, аденініл, німецької заявки 19601303 8 алоксаніл, алоксазиніл, антраніліл, азабензантреПодібні сполуки, завдяки їхній інгібуючій дії ніл, азабензонафтеніл, азанафтаценіл, азафенокщодо у функції Na+/H+ - обміну в клітинах, можна сазиніл, азапуриніл, азиніл, азолоазиніл, азоліл, застосовувати у функції біологічно активних речобарбітурова кислота, бензазиніл, бензимідазолетівин у лікарських засобах, або як проміжні продукти оніл, бензимідазолоніл, бензізотіазоліл, бензізокпри одержанні таких активних речовин Сполуки за даним винаходом ефективні при аритміях, що ви 58617 10 сполуки загальної формули І мають у порівнянні з уже відомими з рівня техніки похідними бензоілгуанідину перевагу, яка полягає в тому, що поряд із підвищеною ефективністю їх можна вводити, за умови хорошої сумісності, оральним шляхом Активні речовини загальної формули І можна застосовувати у формі водних розчинів для ІН'ЄКЦІЙ (наприклад, для внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного введення), у формі таблеток, супозиторіїв, мазей, пластирів для черезшкірного введення, аерозолів для інгаляції через дихальні шляхи або як аерозоль для носової порожнини Одна таблетка або один супозиторій містить активну речовину в КІЛЬКОСТІ ВІД 5 до 200мг, бажано від 10 до 50мг При інгаляції разова доза містить від 0,05 до 20мг, у бажаному варіанті від 0,2 до 5мг При парентеральній ін'єкції разова доза містить від 0,1 до 50мг, бажано від 0,5 до 20мг У разі потреби, зазначені дози можна призначати ВІДПОВІДНО для багаторазового введення протягом доби Нижче на прикладах наведено склад деяких фармацевтичних препаратів з умістом активної речовини Таблетки активна речовина загальної формули І 20,0мг При реперфузм судин ішемічного серця (настеарат магнію 1,0мг приклад, після нападу стенокардії або інфаркту кукурудзяний крохмаль 62,0мг міокарда) можуть мати місце необоротні ушколактоза 83,0мг дження кардюмюцитів в ураженій ДІЛЯНЦІ У цьому полівшілпіролідон 1,6мг випадку сполуки за даним винаходом виявляють Розчин для ін'єкції за певних умов кардюзахисну дію активна речовина загальної формули І 0,3г Функціональне призначення запропонованих хлорид натрію 0,9г сполук у випадках ішемії полягає також у їхній здавода для ІН'ЄКЦІЙ ДО ЮОМЛ тності запобігати ушкодженням пересаджуваних Цей розчин можна стерилізувати стандартниорганів (наприклад, для захисту такого транспланми методами Водний розчин для введення в нотата, як, наприклад, печінка, нирка, серце або лесову порожнину або для інгаляції геня, до, під час і після імплантації, а також при зберіганні трансплантатів), які можуть мати місце активна речовина загальної форпід час операції з пересадження Крім того, сполумули І 0,3г ки за даним винаходом виявляють захисну дію як хлорид натрію 0,9г лікарські засоби при проведенні анпопластичних хлорид бензалконію 0,01 мг операцій на серці та на судинах периферичної вода очищена до ЮОмл системи кровообігу Представлений розчин придатний для введення у формі аерозолю в порожнину носа або При есенційній гіпертонії і діабетичній нефродля введення через дихальні шляхи з використанпатії рівень обміну протонів натрію в клітинах підням інгалятора, за допомогою якого утворюється вищується, тому запропоновані в даному винаході аерозоль з розміром частинок від 2 до бмкм сполуки можна застосовувати як інгібітори такого Капсули для інгаляції обміну для попередження наведених захворювань Зі сполук загальної формули І у мікронізованій Запропоновані у даному винаході сполуки відформі (розмір частинок здебільшого від 2 до різняються, крім цього, надзвичайно ефективною бмкм), необов'язково з домішками мікронізованих інгібуючою дією щодо проліферації клітин, тому субстанцій-носмв, наприклад, лактози, виготовлявони становлять інтерес як лікарські засоби для ють капсули з твердою желатиновою оболонкою лікування захворювань, при яких проліферація Для інгаляції використовують звичайні інгалятори, клітин відіграє первинну або вторинну роль, і їх призначені для порошкової інгаляції У кожній капможна застосовувати у функції засобів проти расулі міститься, наприклад, від 0,2 до 20мг активної кових захворювань, доброякісних пухлин або, наречовини загальної формули І і 0 - 40мг лактози приклад, при гіпертрофії передміхурової залози, Інгаляційний аерозоль атеросклерозу, гіпертрофії та гіперплазії ВІДПОВІДактивна речовина загальної НИХ органів, фіброзах і ПІЗНІХ діабетичних ускладформули І 1 частина неннях соєвий лецитин 0,2 частини Також відомо, що сполуки цього типу можуть суміш пропелентів до 100 частин діяти на рівень сироваткових ліпопротешів у крові Цю композицію у бажаному варіанті поміщають в аерозольні балончики з дозуючим клапаном, Несподіваним чином було встановлено, що никають, наприклад, як результат гіпоксії Крім того, їх можна застосовувати при хворобах, зумовлених різноманітними типами ішемії (приклади серцева, мозкова ішемія, ішемія шлунковокишкового тракту, така, як мензентеріальна тромбоз/емболія, легенева, ниркова ішемія, ішемія печінки, ішемія кістякової мускулатури) Прикладами таких хвороб є ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, стенокардія, стійка стенокардія, шлуночкові аритмії, підшлуночкові аритмії, серцева недостатність та ін Запропоновані сполуки в цих випадках можна застосовувати, крім того, як додаткові засобі при операціях із шунтування (накладення байпасу), при операціях на відкритому серці, при операціях, які вимагають припинення кровопостачання серця, при трансплантаціях серця До хвороб, зумовлених різноманітними типами ішемії, відносяться також емболія в системі легеневого кровообігу, гостра або хронічна ниркова недостатність, інфаркт головного мозку, порушення реперфузм при відновленому кровопостачанні ВІДПОВІДНИХ ДІЛЯНОК головного мозку після усунення (лізису) закупорень судин і гострі та хронічні порушення кровотоку в головному мозкові В цих випадках вищезгадані сполуки ефективні також у комбінації з тромболітичними засобами, такими, як трет -ПА, стрептокіназа й урокіназа 12 11 58617 при цьому розраховано, що за одне натискання Приклади видається доза в 0,5мг При призначенні інших Метиловий ефір 4-фтор-Здозувань доцільно застосовувати композиції з трифторметилбензойної кислоти більш високим або з більш низьким умістом активДо 35,4г (170 ммолей) 4-фтор-Зної речовини (трифторметил)бензойноі кислоти в 250мл метанолу з паралельним охолодженням льодом протяМазь (склад г/100г мазі) гом 25 хв при 5°С домішують 68мл SOCb По заактивна речовина загальної формувершенні процесу додавання реакційну суміш ли І 2г протягом наступних 3 год нагрівають зі зворотним димляча соляна кислота 0,011 г холодильником Потім розчин охолоджують до піросульфіт натрію 0,05г кімнатної температури й упарюють в умовах вакусуміш з рівних частин цетилового уму Маслянистий залишок розчиняють у 200мл спірту і стеаринового спирту 20г діетилового ефіру й екстрагують водою, ІЧаНСОзбілий вазелін 5г розчином і повторно водою Об'єднані органічні синтетична бергамотна олія 0,075 г фази сушать над сульфатом магнію й упарюють в дистильована вода до ЮОмл умовах вакууму Із зазначених інгредієнтів за звичайною технологією виготовляють відповідну мазь Вихід 29,0г (77%) Способи одержання сполук за даним винахоМетиловий ефір 4- (4-бензил-1-піперазиніл) -3дом узагалі ВІДОМІ З рівня техніки, так, наприклад, трифторметилбезойної кислоти запропоновані сполуки можна одержувати в такий 7г (31,5 ммоля) метилового ефіру 4-фтор-Зспосіб трифторметилбензойної кислоти розчиняють у 60мл сухого диметилсульфоксиду (ДМСО) і зміЕфіри 4-(1 -піперазиніл)-3шують із 5,55г (31,5 ммоля) N-бензилпіперазину й трифторметилбензойної кислоти загальної фор4,35г (31,5 ммоля) карбонату калію Цю суміш пемули II ремішують протягом 12 год при 90°С Після охолодження суміш зливають у 200мл води і тричі екстрагують етиловим ефіром оцтової кислоти (оцтовим ефіром) Об'єднані органічні фази промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і відганяють - алкш в умовах вакууму Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші оцтового ефіру й нгептану уводять у взаємодію зі сполукою загальної формули III RiC(O)Q (III) де Q означає відхідну групу, що є заміщеною піперазиновим азотом, необов'язково в присутності допоміжних речовин, бажано карбонілдимідазолу, одержуючи в результаті похідну бензойної кислоти загальної формули IV алкіл (IV) яку суспендують у відповідному, бажано безводному, розчинникові, в бажаному варіанті в диметилформаміді, і змішують із сумішшю з розчину або суспензії основи, бажано гідриду натрію, у відповідному безводному розчинникові, бажано диметилформаміді, й солі гуанідину, бажано пдрохлориду гуанідину, і на завершення виділяють необхідний продукт реакції Нижче даний винахід докладно пояснюється на наведених прикладах Вихід 3,93Г (33%) Метиловий ефір 4-(1 -піперазиніл)-3трифторметилбензойної кислоти 20,2г (53,3 ммоля) метилового ефіру 4-(4-бензил-1 -піперазиніл)-3трифторметилбензойної кислоти розчиняють у 200мл метанолу і змішують із 2г паладію на вугіллі, після чого протягом 1,4 год гідрують при 70°С і тиску водню 5 бар Потім розчин відфільтровують вакуум-фільтрацією через целіт і відганяють в умовах вакууму Вихід 14,85г (97%) Загальні рекомендації зі здійснення реакції сполучення метилового ефіру 4-(1-піперазиніл)-3трифторметилбензойної кислоти з бензойними кислотами 5 ммолей відповідної карбонової кислоти розчиняють у ЗОмл абсолютного тетрапдрофурану (ТГФ) і в атмосфері захисного газу змішують при 0°С з 810мг (5 ммолей) карбонілдммідазолу, перемішуючи протягом 2 год при кімнатній температурі (приблизно 25°С) Потім ДО суміші додають 1,44г (5 ммолей) метилового ефіру 4-(1-піперазиніл)-3трифторметилбензойної кислоти і продовжують перемішування ще протягом приблизно 12 год Далі розчин упарюють в умовах вакууму до висихання, й залишок розчиняють за допомогою оцтового ефіру Після промивання насиченим ІЧаНСОзрозчином, насиченим NaCI-розчином і водою органічні фази сушать над MgSO4 і упарюють в умовах вакууму Після кристалізації у відповідному розчинникові або після хроматографії на силікагелі з використанням ВІДПОВІДНОГО елюенту одержують такі сполуки 14 13 58617 1 метиловий ефір 4-(4-(3приблизно 120°С Потім суміш охолоджують до метоксифенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3кімнатної температури, фільтрують, і фільтрат трифторметилбензойної кислоти упарюють в умовах вакууму Після хроматографії на силікагелі з використанням ВІДПОВІДНОГО елюенхроматографія на колонці оцтовий ефір/нту й переведення за допомогою соляної кислоти в гептан (2 1), простому ефірі або інших фармакологічно придатвихід 81%, них кислотах у ВІДПОВІДНІ солі одержують нижче2 метиловий ефір 4-(4-(2-піролілкарбоніл)-1наведені сполуки (у наведених структурних форпіперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти мулах атоми водню з метою більшої наочності не кристалізація з метанолу, зазначені, оскільки вони зв'язані з атомом вуглецю вихід 75%, t m 149°C, або з атомом азоту, і їхня відсутність не утруднює 3 метиловий ефір 4-(4-(4-фторфенілкарбоніл)розуміння суті даного винаходу) 1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти хроматографія на колонці оцтовий ефір/нПриклад 1 гептан (2 1), Гідрохлорид 4-(4-(3-метоксифенілкарбоніл)-1вихід 77%, піперазиніл)-3-трифторметилбензоіл гуанідину 4 метиловий ефір 4-(4-(2метоксифенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3трифторметилбензойної кислоти хроматографія на колонці оптовий ефір/нхНСі гептан (2 1), вихід 79%, 5 метиловий ефір 4-(4-(3трифторметилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3Зазначену в заголовку сполуку одержують із трифторметилбензойної кислоти метилового ефіру 4-(4-(3-метоксифенілкарбоніл)хроматографія на колонці оцтовий ефір/н1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти, гептан (2 1), хроматографія на колонці оцтовий вихід 83%, ефір/метанол (5 1), 6 метиловий ефір 4-(4-фенілкарбоніл-1вихід 71%, U > 200°С, МС (М + Н)+ = 450 (віпіперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти льна основа) хроматографія на колонці оцтовий ефір/нПриклад 2 гептан (2 1), 4-(4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3 вихід 87%, трифторметилбензоілгуанідинметансульфонат 7 метиловий ефір 4-(4-(2-фурилкарбоніл)-1 піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти хроматографія на колонці оцтовий ефір/нгептан (2 1), вихід 75%, 8 метиловий ефір 4-(4-(3xCH 3 SO 3 H метилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3трифторметилбензойної кислоти хроматографія на колонці оцтовий ефір/нЗазначену в заголовку сполуку одержують із гептан (2 1), метилового ефіру 4-(4-(2-піроліл карбоніл)- 1вихід 79%, піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти, 9 метиловий ефір 4-(4-(4-(1 хроматографія на колонці оцтовий пірил)фенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3ефір/метанол (5 1), трифторметилбензойної кислоти вихід 66%, t m 246°С, МС (М + Н)+ = 409 (вільхроматографія на колонці оцтовий ефір/нна основа) гептан (2 1), Приклад З вихід 87%, 4-(4-(4-фторфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-310 метиловий ефір 4-(4-(2-піридилкарбоніл)-1трифторметилбензоілгуанідинметансульфонат піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти хроматографія на колонці оцтовий ефір/нгептан (2 1), вихід 73% xCH 3 SO 3 H Загальні рекомендації з одержання ацилгуанідинів із ВІДПОВІДНИХ метилових ефірів карбонових кислот Зазначену в заголовку сполуку одержують із 5,09г (127,2 ммоля) 60%-воі НСІ у білому (біметилового ефіру 4-(4-(4-фторфенілкарбоніл)-1леному) маслі ДВІЧІ промивають простим ефіром і піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти, декантують Потім додають 200мл абсолютного хроматографія на колонці оцтовий ДМФ і при перемішуванні й в атмосфері захисного ефір/метанол (5 1), газу додають невеликими порціями 12,15г (127,2 вихід 40%, t m 140°С, МС (М + Н)+ - 438 (вільммоля) пдрохлориду гуанідину Після перемішуна основа) вання протягом 1 год додають 21,2 ммоля ВІДПОВІДНОГО метилового ефіру і продовжують переміПриклад 4 шувати ще протягом 2 год при температурі Гідрохлорид 4-(4-(2-метоксифенілкарбоніл)-1 -К* 15 піперазиніл)-3-трифторметилбензоіл гуанідину хНСІ Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(2-метоксифенілкарбоніл)1-піперазиніл) -3-трифторметилбензойноі кислоти, хроматографія на колонці оцтовий ефір/метанол (5 1), + вихід 71%, t m 219°С (розклад), МС (М + Н) = 450 (вільна основа) Приклад 5 Гідрохлорид 4-(4-(3 трифторметилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3трифторметилбензоїл гуанідину хНСІ Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(3трифторметилфенілкарбоніл)-1-піперазиніл)-3трифторметилбензойної кислоти, хроматографія на колонці оцтовий ефір/метанол (5 1), вихід 25%, t m 140°С (розклад), МС (М + Н)+ = 488 (вільна основа) Приклад 6 Гідрохлорид 4-(4-фенілкарбоніл-1 піперазиніл)-3-трифторметилбензоіл гуанідину хна Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-фенілкарбоніл-1піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти, хроматографія на колонці оцтовий ефір/метанол (5 1), вихід 64%, t m 214°С, МС (М + Н)+ = 420 (вільна основа) Приклад 7 4-(4-(2-фурилкарбоніл)-1-піперазиніл)-3трифторметилбензоілгуанідинметансульфонат 0 1 NH. • 58617 16 Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(2-фуриркарбоніл)-1піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти, кристалізація з простого ефіру, + вихід 19%, t m 190°С (розклад), МС (М + Н) =410 (вільна основа) Приклад 8 4-(4-(3 -метилфенілкарбоніл)-1 -піперазиніл)-3трифторметилбензоілгуанідинметансульфонат х CH3SO3H Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(3-метилфенілкарбоніл)-1піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти, кристалізація з метанолу/оцтового ефіру, вихід 76%, t m 199°С, МС (М + Н)+ = 434 (вільна основа) Приклад 9 4-(4-( 4-(1 -піроліл)феніл карбоніл)-1 піперазиніл)-3трифторметилбензоілгуанідиндиметансульфонат x2CH3SO3H Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(4-(1-пірил)фенілкарбоніл)1-піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти, кристалізація з метанолу, + вихід 48%, t m 150°С (розклад), МС (М + Н) = 485 (вільна основа) Приклад 10 4-(4-(2-піридилкарбоніл)-1-піперазиніл)-3трифторметилбензоілгуанідиндиметансульфонат x2CH3SO3H Зазначену в заголовку сполуку одержують із метилового ефіру 4-(4-(2-піридилкарбоніл)-1піперазиніл)-3-трифторметилбензойноі кислоти, хроматографія на колонці оцтовий ефір/метанол (5 1), вихід 34%, t m 115°С (розклад), МС (М + Н)+ = 421 (вільна основа) 18 17 58617 Фармакологічні характеристики + + Інгібування Na /H -o6Mmy в ракових клітинах Несподівано було встановлено, що сполуки за (НТ-29) кишечнику людини даним винаходом відрізняються, крім того, дуже доброю бюсумісністю і тривалістю періоду напівКлітини НТ-29 шкубують при 37°С, 5% СО2 у розпаду після орального введення, тобто виявляживильному середовищі Через 3 - 5 днів живильють такі властивості, завдяки яким їх можна з вине середовище видаляють, клітини промивають і сокою ефективністю застосовувати для введення потім у них уводять 7,5мкМ BCECF-AM (чутливий оральним шляхом до зміни рН флуоресцентний барвник) при 37°С і без СОг Через ЗО хв клітини промивають і підкисФармакокшетичні характеристики люють середовищем такого складу 70мМ хлориду В експериментальних дослідженнях викорисхоліну, 20мМ NH4CI, 1мМ МдСІ2, 1,8мМ СаСІ2, 5мМ товували ЧОЛОВІЧІ особини пацюків (не натще) ваглюкози та 15мМ HEPES (N-2гою приблизно 200г Для внутрішньовенного й пдроксіетилпіперазин-г\Г-2-етансульфоновоі кисорального введення субстанції розчинювали в лоти), рН 7,5 підкисленому водному розчині (рН 3) Окремі ін'єкції болюсу (0,5мг/кг внутрішньовенно, 2,5мг/кг пеЧерез 6 хв інкубації при 37°С без СО2 клітини рорально) здійснювали шляхом уведення у хвоспромивають і протягом 5 хв шкубують у середотову вену (0,2мл/200г) або через канюлю в шлунок вищі для промивання такого складу 120мМ хло(1мл/200г) Застосовувані розчини аналізували з риду холіну, 5мМ КСІ, 1мМ МдСІ2, 1,8мМ СаСІ2, метою встановлення наявності дози, що вводить5мМ глюкози та 15мМ MOPS, рН 7,0 Потім промися Аліквоти крові об'ємом по 5мл кожна відбирали вне середовище видаляють, після чого додають з ретроорбітального сплетення вен при короткочаконтрольне середовище з випробуваною сполусному наркозі галотаном за допомогою гепаринікою, ВІДПОВІДНО, без неї, такого складу 120мМ зованих скляних капілярів за такою схемою NaCI, 5мМ КСІ, 1мМ МдСІ2, 1,8мМ СаСІ2, 5мМ глюкози та 15мМ MOPS, рН 7,0 Далі клітини протягом після внутрішньовенного введення через 5 4 хв шкубують при 37°С без СО2 та досліджують хв , 15 хв , ЗО хв , 1 год , 2 год , 4 год , 6 год і 8 методом флуориметрм (CytoFluor 2350) Флуоресгод , ценцію барвника BCECF вимірюють при довжині після орального введення через 15 хв , 1 год , хвилі збудження 485нм (чутливий до зміни рН) і 2 год , 4 год , 6 год , 8 год , 24 год і 32 год 440нм (не чутливий до зміни рН) і при довжині Відібрані зразки центрифугували, і плазму до хвилі випромінювання 530нм Цитоплазматичний початку проведення аналізу поміщали на зберірН розраховують із співвідношення флуоресценції гання при -20°С Підготовку зразків для аналізу при 485 і 440нм Це співвідношення флуоресценції здійснювали рідинно-рідинною екстракцією з викокалібрують на основі вимірювання флуоресцентристанням зовнішнього стандарту Екстракти планого сигналу після зрівноважування зовнішнього й зми аналізували за допомогою РХВР зі зверненою внутрішнього рН за допомогою нігерицину фазою в поєднанні з тандемним масспектрометром з іонізацією пучком електронів Фармакологічні характеристики визначали з ВІДПОПриклад ІС 5 0 /Ю ь моль-л ' ВІДНИХ концентрацій плазми неїтеративним (без1 0,076 компартментним) аналізом за допомогою програ3 0,038 ми TopFit (Hemzel G , Woloszczak R , Thomann P , 4 0,084 TopFit 2 0, Pharmacokinetic and pharmacodynamic 5 0,023 data analysis, system for the PC, вид-во Gustav 7 0,084 Fischer Verlag, Штутггарт, Йена, Нью-Йорк, 1993) 8 0,061 10 0,079 Приклад 2 3 5 г F (бюдоступність) 63 71 58 1/2 (внутрішньовенно) 1,3 3,1 5,4 Заявку DE 19843489, на основі якої клопочуть про пріоритет за даною заявкою, у повному обсязі Комп'ютерна верстка А Крулевський г 1/2 (перорально) 5,0 5,4 7,5 включено в даний опис як посилання Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна