Лікарський засіб для лікування захворювань серцево-судинної та нервової систем, який проявляє протиішемічну, ендотеліотропну, антиоксидантну, протигіпоксичну, протизапальну дію

1. Лікарський засіб для лікування серцевосудинної та нервової систем, який проявляє протиішемічну, ендотеліотропну, антиоксидантну, протигіпоксичну, протизапальну дію, що містить діючу речовину та фізіологічно прийнятні носії та/або розріджувачі, або допоміжні речовини, який відрізняється тим, що як діючу речовину він містить (S)-2,6-діаміногексанової кислоти 3-метил-1,2,4триазоліл-5-тіоацетат в терапевтично ефективній кількості. 2. Засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він виготовлений у вигляді твердих лікарських форм, наприклад таблеток, таблеток з покриттям. 3. Засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він виготовлений у вигляді рідких лікарських форм, наприклад розчинів для ін'єкцій, очних крапель. 4. Засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він виготовлений у вигляді м'яких лікарських форм, наприклад мазей, супозиторіїв. U 2 (19) 1 3 59061 4 наприклад, інфаркту міокарда, ішемічної хвороби гіперферментемії нейроспецифічного ізоензиму серця; центральної нервової системи (ЦНС), зоккреатинфосфокінази (ВВ-КФК); поліпшенню прорема, гострих порушень мозкового кровообігу, цесів пам'яті, збереженню умовної реакції пасивішемічних інсультів, а також для корекції станів, ного уникнення (УРПУ) та зниженню рівня смертпов'язаних із запаленням. ності. Проте, він не спричиняє антиоксидантної дії і Судинні і дегенеративні захворювання ЦНС не є ефективним в гострий період захворювання. займають перше місце серед причин стійкої втрати Відомий також засіб тіотриазолін [Мазур И.А., працездатності. Вони супроводжуються ішемічним Чекман И.С., Беленичев И.Ф. Метаболитотропные пошкодженням нервової тканини і ведуть не тільки препараты. - Запорожье, 2007.- 309 с.]. Доклінічдо важких неврологічних розладів, таких як поруними та клінічними дослідженнями встановлено, шення когнітивних, моторних, вербальних та інших що тіотриазолін володіє антиоксидантною, кардіофункцій центральної нервової системи, але і до протекторною, протиішемічною, мембраностабіліпогіршення роботи серця, пошкодження судинного зуючою, імуномодулюючою, холатостимулюючою ендотелію. та іншими видами фармакологічної дії. Він викориЩо стосується захворювань серця, то пошистовується у різних лікарських формах - таблетках, реність серцевої недостатності продовжує рости і ін'єкціях, супозиторіях, мазях, очних краплях тощо. складає на 2006 рік 6,5 млн. в Європі і 5 млн. в (Компендиум. Т. 2 /Под ред. В.Н.Коваленко, США [Коняхин А.Ю. Современные патогенетичесА.П.Викторова. - К.: Морион, 2006. - С. Л-1381). У кие подходы к коррекции ишемии миокарда. неврології тіотриазолін переважно використовують Автореф. ...дис. д-ра мед.наук. - М., 2007.-47 с.]. у відновлювальному періоді захворювання ЦНС і Лідируюче місце серед причин розвитку серцевої він не володіє позитивною дією відносно ендотелінедостатності займає IXC і один з її грізних проявів оцитів мозкових судин. - інфаркт міокарда. Ще один відомий метаболітотропний препарат Згідно сучасним дослідженням, однією з про- мілдронат - володіє антиоксидантною і протиівідних патогенетичних ланок серцево-судинних шемічною активністю, проте вона невисока, і у захворювань (інфаркт міокарда, ішемічна хвороба нього відсутні доведені ендотеліопротективні власерця, церебральний ішемічний інсульт, атеростивості. [Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев склероз, артеріальна гіпертензія, легенева гіперИ.Ф. Метаболитотропные препараты. -Запорожье, тензія, серцева недостатність, дилятаційна карді2007.- 309 с.]. оміопатія), а також метаболічних розладів Відомий лікарський засіб індометацин [(Ком(ожиріння, гіперліпідемія, цукровий діабет, гіперпендиум. Т. 1 /Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Виктогомоцистеінемія) є ендотеліальна дисфункція рова. - К.: Морион, 2006. - С. Л-555). Індометацин (ЕД). Основним механізмом, що лежить в основі хоча і є одним з найефективніших нестероїдних ЕД, є зниження утворення і біодоступності оксиду протизапальних засобів, але він досить токсичний, азоту (NO) при одночасному підвищенні рівня сувикликає головний біль, запаморочення, диспеппероксид аніона і продукції потужних вазоконстрисію, сонливість, ураження слизової оболонки шлукторів, зниження енергопродукції в ендотеліоцинково-кишкового тракту і кровотечу. тах. Дисфункція ендотелію проявляється Таким чином, можна зробити висновок про акдисбалансом між медіаторами, що забезпечують в туальність і доцільність пошуку і створення нових нормі оптимальний перебіг усіх ендотелійвітчизняних засобів з вищезазначеною активністю, залежних процесів. На сьогодні не існує препараякі б проявляли більш високу ефективність, мали тів для цілеспрямованої специфічної корекції енширокий спектр дії та низьку токсичність. дотеліальної дисфункції, і, таким чином, пошук В основу корисної моделі поставлено задачу можливостей корекції ЕД є важливим клінікостворення нового лікарського засобу, який проявекспериментальним завданням, а ефективність ляє вищу, ніж у відомих засобів, протиішемічну, надання лікарської допомоги населенню України ендотеліотропну, антиоксидантну, протигіпоксичзалежить від наявності високоефективних конкуну, протизапальну дію, та меншу токсичність, і має рентоспроможних і безпечних лікарських засобів різні лікарські дозовані форми, шляхом викорисвітчизняного виробництва, які б впливали на мактання як активного агента оригінальної діючої ресимальну більшість патогенетичних ланцюгів зачовини (S)-2,6-діаміногексанової кислоти 3-метилхворювання, мали б комплексну дію, низьку токси1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату (умовна назва «Лізичність, і результатом застосування яких було б ній»), що забезпечить підвищення ефективності покращення якості і подовження життя пацієнтів, а лікування, зменшення побічних ефектів, уникнення також зменшення побічних реакцій. поліпрагмазії та дасть можливість обрати відповіУ комплексному лікуванні вищезазначених падний стану пацієнта та необхідності шлях введентологій застосовують метаболітотропи, ноотропи, ня засобу, а також дозволить розширити вітчизняблокатори кальцієвих каналів, антиоксиданти, анний арсенал нових лікарських засобів для тигіпоксанти, протизапальні засоби. лікування захворювань серцево-судинної та нерВідомий лікарський засіб пірацетам (Компенвової систем. диум. Т. 2 /Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.ВиктоПоставлена задача вирішується тим, що лірова. - К.: Морион, 2006. - С. С-235). Пірацетам карський засіб як діючу речовину містить (S)-2,6володіє ноотропною, нейропротективною, протиідіаміногексанової кислоти 3-метил-1,2,4-триашемічною і протизапальною дією. За результатазоліл-5-тіоацетат в терапевтично ефективній кільми дослідження пірацетаму на моделі мозкового кості та фізіологічно прийнятні носії та/або розріінсульту встановлено, що пірацетам сприяє зменджувачі або допоміжні речовини. шенню пошкодження мембран нейронів, зниженню 5 59061 6 При цьому засіб може бути виготовлений у виГостру токсичність «Лізинію» визначали за мегляді твердих лікарських форм, наприклад, таблетодом Кербера при внутрішньочеревному введенні ток, таблеток з покриттям. щурам лінії Вістар масою 140-160 г. Було встановЛікарський засіб також може виготовлюватись лено, що ЛД50 препарату складає 2240 мг/кг, що у вигляді рідких лікарських форм, наприклад, роздозволяє віднести його до IV класу токсичності чинів для ін'єкцій, очних крапель. (малотоксичні препарати) за класифікацією Він також може бути виготовлений у вигляді К.К.Сидорова. [Коваленко В.М., Стефанов А.В., м'яких лікарських форм, наприклад, мазей, супоМаксимов Ю.М. Методичні рекомендації по експезиторіїв. риментальному вивченню токсичної дії потенційЕфективна кількість діючої речовини у таблетних лікарських засобів. - Київ.2000. - 26 c.]. ці становить від 50 мг до 500 мг, допоміжних речоПриклад 1. Терапевтична ефективність «Лізивин - від 20 % до 50 % від маси діючої речовини. нію» при інфаркті міокарда Ефективна кількість діючої речовини у таблетДослідження проводили на моделі гострого ці з покриттям становить від 50 мг до 1000 мг, доінфаркту міокарда у щурів лінії Вістар масою 160поміжних речовин - від 20 % до 50 % від маси дію180 г. Інфаркт міокарда (1М) моделювали поетапчої речовини. ним введенням ізадрину і пітуїтрину за схемою: Зазначений лікарський засіб у вигляді розчину пітуїтрин - 0,5 Од/кг - внутрішньочеревно, через 20 для ін'єкцій містить компоненти при такому співхв. ізадрин - 100 мг/кг - підшкірно, через 6 годин відношенні, мас. %: ін'єкція ізадрину повторювалася, і через 24 години діюча речовина 0,5 - 5,0 вводилися обидва препарати в тих самих дозах. вода для ін'єкцій решта. Ця модель відтворює дрібновогнищевий інфаркт У вигляді очних крапель засіб містить компоміокарда. У цій серії експерименту (по 10 тварин в ненти при такому співвідношенні, мас. %: кожній групі) досліджувані препарати вводили 3 діюча речовина 0,5 - 5,0 рази протягом доби паралельно з формуванням допоміжні речовини 1,0 - 10,0 інфаркту внутрішньочеревно за 30 хв. до ін'єкції розчинник решта. пітуїтрину та ізадрину в таких дозах: «Лізиній» У вигляді мазі засіб містить компоненти при 50мг/кг, мілдронат - 100 мг/кг. Терапевтична дія такому співвідношенні, мас. %: «Лізинію» на цій моделі патології серцево-судинної діюча речовина 0,5 - 5,0 системи оцінювалася за критеріями кардіопротекдопоміжні речовини решта. тивного, ендотеліопротективного, антиоксидантноУ вигляді супозиторію засіб містить компоненго і протиішемічного ефекту. ти при такому співвідношенні, мг: Оцінка кардіопротективної дії «Лізинію» продіюча речовина 50 - 500 водилася за підвищенням виживаності тварин з допоміжні речовини до отримання інфарктом міокарда, за ступенем зниження активсупозиторію масою 2-5 г. ності кардіоспецифічного ізоензиму креатинфосПричинно-наслідковий зв'язок між сукупністю фокінази (МВ-КФК) в сироватці крові, за зниженознак, що заявляються, та результатом полягає у ням сегменту ST на ЕКГ і за зниженням загибелі наступному. кардіоцитів. Активність МВ-КФК визначалася меЗасіб «Лізиній», що заявляється, має більш тодом колонкової хроматографії на ДЕАЕ - сефаширокий спектр біологічної активності у порівнянні дексі А-50, зміну сумарного сегменту ST визначаз референс-препаратами мілдронатом, тіотриазоли електрофізіологічним методом із ліном і пірацетамом. застосуванням 21 грудного електроду з паралельПри лікуванні інфаркту міокарда застосування ною реєстрацією ЕКГ у 3-х стандартних відведен«Лізинію» приводить до зменшення зони некрозу, нях і розрахунком показника ΣΔST. Морфометричзниження загибелі ендотеліоцитів коронарних суний аналіз кардіоміоцитів проводили на мікроскопі дин, поліпшення енергообміну міокарда, зниження Axioskop (Ziess, Germany) за допомогою відеокамаркерів оксидативного стресу, поліпшення показмери COHU - 4922 (USA) і вводили в систему циників ЕКГ, показників, що характеризують систему фрового аналізу зображення VIDAS -386 (Kontron оксиду азоту і тіол-дисульфідну рівновагу, зменElektronic, Germany). Ендотеліопротективна дія шенню запального процесу і, як результат, до «Лізинію» оцінювалася за зниженням загибелі ензниження смертності. дотеліоцитів коронарної артерії (що виражалося в Призначення «Лізинію» при ішемічному інсупідвищенні щільності ядер ендотеліоцитів), за підльті призводить до зниження летальності, підвивищенням рівня відновлених тіолів і підвищенням щення виживаності нейронів і ендотеліоцитів супродукції NO. Морфометричний аналіз ендотеліодин головного мозку, поліпшення енергетичного цитів проводили на мікроскопі Axioskop (Ziess, обміну мозку, зниження маркерів оксидативного Germany) за допомогою відеокамери COHU - 4922 стресу і поліпшення пам'яті у відновний період (USA) і вводили в систему цифрового аналізу зопісля інсульту. браження VIDAS -386 (Kontron Elektronic, Застосування «Лізинію» за силою терапевтичGermany). Вміст сумарних SH-груп в міокарді виної дії перевершує рефенс-препарати - мілдронат, значали спектрофотометрично за реакцією з 5,5пірацетам, тіотриазолін, він малотоксичний і є недитіобіс-7-нітробензойною кислотою. Стабільні токсичним при застосуванні в пропонованих лікарметаболіти NО визначали за рівнем нітратів в реаських формах. кції Грісса. Антиоксидантну дію «Лізинію» оцінюВищезазначене підтверджується наступними вали за зниженням маркерів окислювальної моданими та прикладами. дифікації білка (ОМБ). Показники ОМБ в міокарді визначали за методом В. Halliwell за взаємодією 7 59061 8 окислених амінокислотних залишків з 2,4нювали за збільшенням вмісту АТФ в міокарді. динітрофенілгідразином (2,4-ДНФГ) і утворенням АТФ визначали в тканинах серця методом тонкоальдегідфенілгідразонів (АФГ) і карбоксилфенілгішарової хроматографії. дразонів (КФГ). Протиішемічну дію «Лізинію» оціТаблиця 1 Вплив курсового призначення «Лізинію» і референс-препаратів на виживаність тварин, площу некрозу міокарда, щільність ендотеліоцитів судин міокарда, активність МВ-КФК, зсув ΣΔST, вміст відновлених тіолів, метаболітів NO, АТФ і ОМЕ в міокарді щурів з інфарктом міокарду Досліджувані показники Виживаність тварин % Площа некрозу, % МВ-КФК, мМ/л/ч ΣΔST, мB Щільність ядер ендотеліоцитів, мкм Загальні відновлені SHгрупи, мкм/г Метаболіти NО, мкМ/г білка АФГ,у.о/г білка КФГ, у.о./г білка АТФ, мкМ/г тканини Інтактна група Інфаркт міокарда Інфаркт + «Лізиній» (n=10) (контроль) (n=10) (n=10) 100 70 100 1 10,0±0,5* 0 23,7±1,2 (-57,8 %) 1 0,068±0,001* 0,05±0,001 0,17±0,01 (-60 %) 44±18* 0 218±21 (-80,0 %) 1 355±18* 463±18 211±12 (+68,6 %) 1 138,5±8,08* 147,8±7,4 90,5±5,1 (+53,3 %) 1 17,12±1,12* 18,21±0,85 10,22±0,56 (+70,0 %) 10,12±0,32* 8,77±0,43 18,23±0,56 (-44,5 %) 16,10±1,76* 12,33±0,78 34,81±1,34 (-53,7 %) 2,76±0,10* 2,97±0,10 1,80±0,11 (+53 %) Інфаркт +мілдронат (n=10) 90 15,7±0,3* (-33,7 %) 0,11±0,001* (-35,3 %) 69±11* (-68,3 %) 288±11 (+36,5 %) 98,7±3,1 (+8,8 %) 10,77±0,89 (0 %) 14,22±0,52* (-22,3 %) 21,11±0,32* (-39,3 %) 2,15±0,11* (+19,4 %) 1 * - р