Похідні піперазину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1 ПОХІДНІ піперазину формули (І) R1-(CH2) Де R означає заміщений радикалами CN або Hal, індол-3-ільний залишок, R означає незаміщений 2-оксо-2Н-1-бензопіран-6іл або 2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, де Hal означає F, СІ, Бї або І і m = 4, а також їх фізіологічно прийнятні солі 2 Сполука за п 1, вибрана з групи, що включає а) 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил}карбонітрил, б) 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил}-5-фторшдол, в) 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонітрил, г) 3-{4-[4-(7-пдрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл)1-піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонітрил, а також и фізіологічно прийнятні солі З Спосіб одержання похідних піперазину формули (І) за п 1 і їх солей, який відрізняється тим, що сполуку формули де R має зазначені в п 1 значення, піддають взаємодії зі сполукою формули (III) R1-CCH2)mCCO)kL, (Ml) де R1 має зазначені в п 1 значення, L означає СІ, Br, I, OSO2A, А означає алкіл, легкозамінну в нуклеофільних реакціях відхідну групу, k=0, m=4, із наступним у разі потреби перетворенням продукту в одну із солей 4 Фармацевтична композиція, що інгібує дію у відношенні зворотного захоплення 5-НТ, а також діє як агоніст у відношенні 5-НТ-ід, яка відрізняється тим, що вона містить у своєму складі щонайменше одну сполуку загальної формули (І) і/або одну з и фізіологічно прийнятних солей О ю Даний винахід відноситься до похідних піперазину формули І R'-(CH,) — N. N-R2 І у котрій R1 означає незаміщений або одно- або дворазово заміщений групами Hal, CN, А, АО, ОН, CONH 2 , CONHA, CONA2, COOH, COOA, CH 2 OH, CH 2 OA, CH2NH2, CH 2 NHA і/або CH 2 NA 2 ШДОЛ-З ільнии залишок, R2 означає незаміщений або одно- або дворазово заміщений групами А, АО, ОН, Hal, CN, NO2, NH 2 , NHA, NA 2 , COA, CONH 2 CONHA, CONA 2 , CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH 2 NHA, CH2NA2, COOH і/або COOA 2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл або 2OKCO-2H-1 -бензопіран-4-іл, Де Hal означає F, СІ, Br або І, а А означає прямоланцюжний або розгалужений алкіл із 1 - 1 0 С-атомами, що може бути заміщений 1 - 5 F- і/або СІ-атомами, або циклоалкіл із 3 - 10 С-атомами, а m означає 2, 3 або 4, 59407 а також до їх фізіологічно прийнятних солей В основу винаходу була покладена задача одержати нові сполуки з цінними властивостями, зокрема такі сполуки, що могли б застосовуватися для виготовлення лікарських засобів Як було встановлено, сполуки формули І і і'х фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі мають ЦІННІ фармакологічні властивості Сполуки формули І діють на серотоншерпчну трансмісію Завдяки тому, що ці сполуки інгібують також зворотний захват серотоніну, вони прийнятні насамперед у якості антидепресантів і анкаолітиків Зазначені сполуки виявляють агоністичні й антагоністичні властивості по відношенню до серотоніну Вони придушують зв'язування тритированих лігандів серотоніну з ппокамповими рецепторами [Cossery і ін , European Joura Pharmacol 140 (1987), С 143 - 155] і інгібують синаптичне зворотний захват серотоніну [Sherman і ш , life Sci 23 (1978), С 1863 - 1870] Крім того, мають місце зміни в накопиченні ДОФА в смугастому ТІЛІ Й у накопиченні 5-НТ (5-пдрокситриптаміну) у різноманітних ділянках головного мозку [Seyfned і ш , European Journ Pharmacol 160 (1989), С 3 1 - 4 1 ] Антагоністична дія у відношенні 5-НТід підтверджується in vitro, наприклад, інгібуванням усунення(припинення) електроіндукованого скорочення здухвинної кишки у морських свинок [Fozard і КмЬmger, Br Journ Pharmacol 86 (1985) 601Р], що викликається 8-OH-DPAT Підтвердженням антагоністичної дм у відношенні 5-НТід ex vivo слугує інгібування накопичення 5-НТР [Seyfned і ш , European Journ Pharmacol 160 (1989), С 31 - 4 1 ] , що знижується під дією 8-OH-DPAT, і антагоністичний характер індукованих 8-OH-DPAT ефектів поведінчастої реакції, виявлених у тесті на тривожність із записом ультразвукової вокалізації [DeVry, Psychpharmacol 121 (1995), С 1 - 2 6 ] Для підтвердження інгібуючої дм у відношенні зворотного захвату серотоніну ex vivo використовується спосіб синаптичного придушення цього захвату [Wong і ін , Neuropsychopharmacol S (1993), С 23 - 33] і антагонізм по відношенню до п-хлорамфетамшу [Fuller і ш , Journ Pharmacol Exp Ther 212(1980), С 1 1 5 - 1 1 9 Крім того, спостерігаються аналгетичні ефекти і ефекти, що знижують кров'яний тиск З урахуванням вищевикладеного запропоновані у винаході сполуки можуть застосовуватися для лікування шизофренії, порушень пізнавальної спроможності, станів страху, депресій, нудоти, уповільненої дискінезм, порушень функцій шлунково-кишкового тракту, розладів у процесі навчання, вікових порушень пам'яті, психозів, а також для позитивного впливу на невроз нав'язливих станів(обесивно-компульсивних розладів, ОКР) і на порушення в харчовій поведшці(як, наприклад, булімія) Ці сполуки діють на центральну нервову систему, насамперед чинять додаткову агоністичну дію по відношенню до 5-НТід і інгібуючу дію по відношенню до зворотного захвату 5-НТ В однаковій мірі вони можуть застосовуватися для профілактики і боротьби з наслідками шсульту(ароріехіа сегеЬп), зокрема апоплексичного нападу і церебральної ішемії, а також для лікування екстрапірамідально-моторних побічних дій, обумовлених нейролептичними засоба 4 ми(транквілізаторами), і хвороби Паркінсона Тому сполуки формули І можуть застосовуватися як у ветеринари, так і в медицині для лікування функціональних розладів центральної нервової системи, а також запалень Вони придатні крім того для профілактики і лікування наслідків інсульту(ароріехіа сегеЬп), зокрема апоплексичного нападу і церебральної ішемії, а також для лікування екстрапірамідально-моторних побічних дій, обумовлених нейролептичними засобами, хвороби Паркінсона, так само як і для гострої і симптоматичної терапії хвороби Альцгеймера і для лікування бічного амютрофічного склерозу Також вони можуть ефективно застосовуватися в якості терапевтичних засобів для лікування травм головного мозку і спинномозкових травм Поряд із цим вони придатні в якості активних речовин у таких лікарських засобах, як анкаолітики, антидепресанти, засоби, що попереджують психотичні стани, нейролептичні засоби, гіпотензивні засоби, та/або для позитивного впливу на невроз нав'язливих станів, порушення сну, уповільнену дискінезію, розлади в процесі навчання, ВІКОВІ порушення пам'яті, порушення в харчовій поведінці, такі, як булімія, і/або статеві розлади Об'єктом винаходу є сполуки формули І, а також їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі Об'єктом винаходу є насамперед сполуки формули І, вибрані з групи, що включає а) 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил)шдол-5-карбонітрил, б) 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил)-5-флуоршдол, в) 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонітрил, г) 3-{4-[4-(7-пдрокси-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6іл)-1-піперазиніл]бутил}-шдол-5-карбонітрил, а також їх фізіологічно прийнятні солі Відносно ВСІХ залишків, що неодноразово присутні у сполуках, як, наприклад, А, варто зазначити, що їхні значення не залежать одне від одного Залишок А означає алкіл і має 1 - 1 0 , переважно 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і насамперед 1 або 2 Сатома, тому його головним значенням є, наприклад, метил, крім того, він означає етил, н-пропіп, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил або трет-бутил, а також пентил, 1-, 2- або 3-метилбутил, 1,1-, 1,2або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3або 3,3-д и метил бутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, далі також флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, 1,1,1трихлоретил або пентафлуоретил Циклоалкіл являє собою насамперед, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексан, циклогептил або 1-адамантил ОА являє собою переважно метоксил, а також етоксил, н-пропоксил, ізопропоксил, н-бутоксил, ізобутоксил, втор-бутоксил або трет-бутоксил NHA являє собою переважно метиламшогрупу, далі етиламіногрупу, ізопропіламіногрупу, нбутиламшогрупу, ізобутиламшогрупу, вторбутиламшогрупу або трет-бутиламшогрупу NA2 означає переважно диметиламшогрупу, далі N 59407 етил-ІЧ-метиламшогрупу, діетиламшогрупу, ди-нпропіламіногрупу, дмзопропіламіногрупу або ди-нбутиламшогрупу Виходячи з цього, CO-NHA означає переважно N-метилкарбамоіл або Nетилкарбамоїл, a CO-NA2 означає переважно N,Nдиметилкарбамоїл або N,N- діетилкарбамоїл Hal означає флуор, хлор, бром або йод, насамперед флуор або хлор, k означає 0 або 1, переважно 0, m означає 1, 2, 3 або 4, насамперед З або 4 1 Залишок R являє собою переважно незаміщений або одно- чи дворазово заміщений, але перш за все одноразово заміщений групою Hal, CN, А, АО, ОН, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , COOH, СООА, СН 2 ОН, СН 2 ОА, CH 2 NH 2 , CH 2 NHA і/або CH 2 NA 2 2- чи 3-ІНДОЛІЛ Переважно, індольний залишок заміщений у положенні 5, а також у положенні 6 або 7 Переважними значеннями Ri є тому такі 2- або 3-ІНДОЛІЛ, 5- або 6-метилшдол-2-іл, 5або 6-метилшдол-З-іл, 5- або 6-метоксмндол-2-іл, 5- або 6-метоксмндол-З-іл, 5- або 6-пдроксмндол-2іл, 5- або 6-пдроксиндол-З-і, 5- або 6-флуоршдол2-іл, 5- або 6-флуоршдол-З-іл, 5- або 6-ціаношдол2-іл, 5- або 6-ціаношдол-З-іл, 5-або 6-хлоршдол-2іл, 5- або 6-хлоршдол-З-іл, 5- або 6-карбоксмндол2-іл, 5- або 6-карбоксиндол-З-іл, 5- або бметоксикарбонілшдол-2-іл, 5або 6метоксикарбонілшдол-3-іл, 5або 6пдроксиметилшдол-2-іл, 5або 6пдроксиметіліндол-3-іл, 5- або 6-амінометілшдол2-іл, 5-або 6-амінометілшдол-З-іл, далі 5- або 6бромшдол-2-іл, 5- або 6-бромшдол-З-іл, 5-або 6етилшдол-2-іл, 5- або 6-етилшдол-З-іл, 5-або 6трифлуорметилшдол-2-іл, 5або 6трифлуорметилшдол-3-іл, 5- або 6-ізопропілшдол2-іл, 5- або 6-ізопропілшдол-З-іл, 5- або 6диметиламшоіндол-3-іл або 5або 6диметиламшоіндол-2-іл, 5- або 6-етоксмндол-З-іл або 5- або 6-етоксмндол-2-іл Залишок R2 означає переважно незаміщений або одноразово заміщений групою А, АО, ОН, Hal, CN, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , COA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , CH 2 OH, CH 2 OA, CH 2 NH 2 , CH 2 NHA, CH 2 NA 2 , COOH і/або СООА 2-оксо-2Н-1бензопіран-6-іл або 2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл Кращі в якості заступників групи А, АО, ОН, Hal, CN, NH 2 , NHA, NA 2 або ж СН 2 ОН Кращими значеннями R2 є тому 2-ОКСО-2Н-1 -бензопіран-6-іл або 2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, 7-пдрокси-2-оксо-2Н1 -бензопіран-6-іл, 7-пдрокси-2-оксо-2Н-1 бензопіран-4-іл, 7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран6-іл, 7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, 5флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл, 6-флуор-2ОКСО-2Н-1 -бензопіран-4-іл, 5-метил-2-оксо-2Н-1 бензопіран-4-іл, 7-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6іл, 7-диметиламшо-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл, 7пдроксиметил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл або ж 7-хлор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл Для винаходу в цілому справедливо, що всі залишки, що можуть неодноразово бути присутніми у молекулі можуть мати ідентичні або різні значення, тобто бути незалежними один від одного ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО об'єктом винаходу є на самперед такі сполуки формули І, у яких щонайменше один із названих залишків має одне з вищевказаних кращих значень Деякі кращі групи 6 сполук можуть бути представлені нижченаведеними формулами Іа - Ij, що підпадають під формулу І, і де не розшифровані більш детально залишки мають ті ж значення, що й у формулі І, проте є і певні ВІДМІННОСТІ, як-то 1 у la R означає незаміщений 3-ІНДОЛІЛ, 1 у Ib R у положенні 5 означає заміщений 3ІНДОЛІЛ, у Іс k означає 0, a m означає 4, у Id k означає 1, a m означає З, 1 у le R має значення, зазначене в ІЬ, а замісником є Hal, метоксикарбоніл, CN або карбоксигрупа, 2 у If R означає 2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл, 2 у Ig R означає 2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл, 2 у In R має значення, зазначене в If, але при цьому в положенні 7 є ще один замісник, у h R2 має значення, зазначене в Ід, але при цьому в положенні 7 є ще один замісник, у Ij R2 має значення, зазначене в її, а замісником є Hal або ОН Об'єктом винаходу є далі спосіб одержання похідних піперазину формули І, а також їх солей Спосіб відрізняється тим, що сполуку формули II HN N-ЇГ у котрій R має зазначене вище значення, піддають дії сполуки формули III R 1 -(CH 2 ) m -(CO) k -L(lll) у котрій L означає СІ, Br, I, OH, OCOA, OCOPh, OSO 2 A, OSO 2 Ar, де Аг являє собою феніл або толіл і А означає алкіл, або будь-яку іншу реакційноспроможно естерифіковану ОН-групу або легко нуклеофільно заміщувану групу, що відщеплюється, a R1, m і k мають значення, зазначені вище, або що шляхом відбудовного амінування сполуку формули IV R-(CH2)m1-CHO(IV) у котрій R і m мають значення, зазначені вище, піддають дії сполуки формули II, або що будь-яку сполуку, що відповідає формулі І, але містить замість одного або декількох атомів гідрогену одну або декілька здатних до відновлення груп, і/або одну або декілька додаткових С-С- і/або C-N-зв'язків, обробляють відновником, або що будь-яку сполуку, що відповідає формулі І, але містить замість одного або декількох атомів гідрогену одну або декілька здатних до сольволізу груп, обробляють засобом сольволізу, і/або що за певних умов залишок R1 і/або R2 перетворюють у інший залишок R1 і/або R2, наприклад, шляхом розщеплення ОА-групи з утворенням ОНгрупи, і/або шляхом дериватизаци груп CN-, СООН- або СООА, і/або шляхом алкілування, наприклад, первинного або вторинного N-атома, і/або шляхом перетворення отриманої основи чи кислоти формули І за рахунок обробки кислотою або основою в одну з їх солей Процес одержання сполук формули І здійснюють надалі за відомими способами, що описані у літературі(наприклад, в таких основних публікаціях, як Houben-Weyl, Methoden der Orgamschen Chemie, видавництво Georg Thieme Verlag, Штут 59407 гарт, Organic Reactions, видавництво John Wiley & Sons, Inc Нью-Йорк, DE-OS 4101686), а саме, при дотриманні умов, відомих і придатних для проведення вищевказаних обмінних реакцій При цьому можна використовувати і такі варіанти, які у цьому описі більш докладно не згадані ВИХІДНІ речовини, необхідні для здійснення запропонованого способу, за необхідністю можна одержати також in situ, а саме, не виділяючи їх із реакційної суміші а безпосередньо використовуючи для наступного перетворення в сполуки формули І У сполуці формули III кращим значенням для залишку L є СІ або Вг, проте він може являти собою також І, ОН або також переважно реакційноспроможну функціонально модифіковану ОН-групу, насамперед алкіл сульфоні-локсил з 1 - 6 Сатомами(наприклад, метансульфонілоксил) або арилсульфоні-локсил з 6 10 Сатомами(наприклад, бензол сульфонілоксил, птолуолсульфонілоксил, 1або 2нафталінсульфонілоксил) ВИХІДНІ речовини формул II і III, як правіло, ВІДОМІ, невідомі сполуки формул II і III можуть бути легко отримані аналогічно відомим ПОХІДНІ піперазину формули II здебільшого ВІДОМІ Якщо ж їх не можна придбати комерційним шляхом або якщо вони невідомі, то їх можна одержати за допомогою відомих способів Так, зокрема, їх можна одержати взаємодією біс(2хлоретил)амшу або хлориду біс(2хлоретил)амонію з амінозаміщеними бензопірановими сполуками ПОХІДНІ індолу формули III в основному ВІДОМІ І частково також є комерційне доступними продуктами Крім того, ці сполуки можна одержати з відомих сполук шляхом електрофільного, а у визначених випадках також шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення У якості вихідної субстанції використовують переважно відповідну індол-3алканову кислоту(одержувану аналогічно синтезу індолу за Фішером [тип Яппа-Клінгеманна), порівн Bottcher і ін , Journ Med Chem 1992, 35, с 4020 4026 або Iyer і ін , Journ Chem Soc Perkm Trans II 1973, с 872 - 878] Первинні спирти формули R1(CH2)m-OH можна одержати, наприклад, відновленням ВІДПОВІДНИХ карбонових кислот або їхніх естерів Шляхом обробки тюнілхлоридом, пдрогенбро-мідом, трибромідом фосфору або будьякими подібними гал о ге н ос пол у ка ми одержують ВІДПОВІДНІ галогеніди формули R2-(CH2)m-Hal ВІДПОВІДНІ сульфонілоксисполуки можна отримати зі спиртів взаємодією з ВІДПОВІДНИМИ хлорангідридами сульфокислот Сполуки йоду формули R1-(CH2)m-l можна одержати, наприклад, дією йодиду калію на ВІДПОВІДНІ естери п-толуолсульфокислоти Аміни формули R1-(CH2)m-NH2 можна отримати, наприклад, із галогенідів за допомогою фталіміду калію або шляхом відновлення ВІДПОВІДНИХ нітрилів Взаємодію сполук формул II і III здійснюють відомими із літератури способами, що використовують для алкілування, ВІДПОВІДНО ацилування амінів Компоненти можна спільно розплавляти у відсутність розчиннику, за певних умов у трубці 8 або в автоклаві Але можна також перетворювати сполуки у присутності нейтрального розчиннику У якості розчинників серед інших придатні, наприклад, такі вуглеводні, як бензол, толуол, ксилол, такі кетони, як ацетон, бутанон, такі спирти, як метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, такі етери, як тетрапдрофуран ЛТФ) або діоксан, такі аміди, як диметилформамід (ДМФ) або Nметилпіролідон(І\І-МП), такі нітрили, як ацетонітрил, при цьому за певних умов можна використовувати також суміші цих розчинників між собою або їх суміші з водою Доцільним може виявитися додавання засобу, що зв'язує кислоту, наприклад, гідроксиду, карбонату або гідрокарбонату лужного або лужно-земельного металу, або ж будь-якої іншої солі слабкої кислоти лужних або лужноземельних металів, переважно калію, натрію або кальцію, або додавання такої органічної основи, як тріетиламш, диметиланілін, піридин або ХІНОЛІН, або ж додавання надлишкової КІЛЬКОСТІ ПОХІДНОГО піперазину формули II Тривалість реакції в залежності від умов її проведення складає від декількох хвилин до 14 діб, а температура реакції знаходиться в інтервалі від приблизно 0 до 150°С, звичайно від 20 до 130°С За певних умов, до здійснення цієї реакції необхідно перед алкілуванням або ацилуванням захищати ІНШІ наявні аміногрупи, уводячи ВІДПОВІДНІ захисні групи Поняття "амінозахисні групи" загальновідоме і відноситься до груп, спроможних захищати аміногрупу від ХІМІЧНИХ перетворень, але які легко видалити після завершення потрібної хімічної реакції в іншому МІСЦІ молекули Оскільки такі захисні групи, так само як і методика їх введення і відщеплення ВІДОМІ спеціалісту в даній галузі техніки з численних літературних джерел і підручників, необхідність у більш докладних поясненнях відпадає Сполуки формули І можуть бути отримані крім того, шляхом відновного амінування сполук формули IV сполуками формули II ВИХІДНІ речовини формул IV і II частково ВІДОМІ ЯКЩО Ж ВОНИ не ВІ ДОМІ, їх можна одержати за допомогою відомих способів Відновне амінування можна здійснювати в присутності ВІДНОВНИКІВ, таких, наприклад, як NaBH3CN і NaBH(OAc)3 Ще одна можливість одержання сполуки формули І складається в тому, що форпродукт, який замість атомів гідрогену містить одну або декілька здатних до відновлення груп, і/або один або декілька додаткових С-С- і/або C-N-зв'язків, обробляють відновником, переважно при температурах в інтервалі від -80 до +250°С в присутності щонайменше одного інертного розчиннику Групами, що відновлюються(замшюються на гідроген), є в першу чергу оксиген у карбонільній групі, гідроксил, арилсульфонілоксил (наприклад, птолуолсульфонілоксил), N-бензолсульфоніл, Nбензил або О-бензил У принципі сполуки, які містять тільки одну, дві або більше вищевказаних груп, ВІДПОВІДНО додаткових зв'язків, можна переводити в сполуки формули І шляхом відновлення, при цьому одночасно можуть відновлюватися замісники в групі І, що є у початковій сполуці Краще використовувати в цих цілях водень, що виділяється, або комплексні гід 59407 риди металів, крім того, можна проводити відновлення за Вольфом-Кішнером, а також за допомогою газоподібного водню при каталізі перехідними металами Якщо в якості відновнику передбачають використовувати водень в момент його виділення, останній можна одержати, наприклад, обробкою металів слабкими кислотами або основами Так, наприклад, можна використовувати суміш цинку з розчином лугу або заліза з оцтовою кислотою Прийнятні для використання також натрій або інший лужний метал, при розчинені в такому спирті, як етанол, ізопропанол, бутанол, аміловий або ізоаміловий спирт або фенол Крім того, можна використовувати сплав алюмінію з нікелем у лужному водному розчині необов'язково з домішками етанолу Для утворення водню, що виділяється, придатна також амальгама натрію або алюмінію у во-дноспиртовому або у водному розчині Реакцію можна проводити також у гетерогенній фазі при цьому доцільно використовувати водну і бензольну або толуольну фазу Поряд із зазначеними краще використовувати в якості ВІДНОВНИКІВ комплексні гідриди металів, такі як L1AIH4, NaBbU, гідрид дмзобутилалюмінію або NaAlfOCbbCbbOCbbhbb, а також диборан, при необхідності з додаванням таких каталізаторів, як BF3, АІСІз або LiBr У якості придатних для цього розчинників, є насамперед етери, зокрема діетиловий етер, ди-н-бутиловий етер, ТГФ, діоксан, дигліми або 1,2-диметокпетан, а також вуглеводні, зокрема бензол При відновленні за допомогою NaBbU кращими в якості розчинників є у першу чергу такі спирти, як метанол або етанол, далі вода, а також водні розчини спиртів Відновлення цими способами проводять переважно при температурах в інтервалі від -80 до +150°С, насамперед від приблизно 0 до приблизно 100°С Крім того, деякі реакції відновлення можна здійснювати, використовуючи газоподібний ЬЬ при каталізі такими перехідними металами, як нікель Ренея або Pd При такій технологи, наприклад, СІ, Br, I, SH, а у певних випадках і ОН-групи можна заміняти на гідроген В однаковій мірі можна перетворювати нітрогрупи в Nbh-rpynn шляхом каталітичного гідрування за допомогою Pd/bb у метанолі Сполуки, що відповідають у принципі формулі І, але містять замість одного або декількох Натомів одну або декілька здатних до сольволізу груп, можна піддавати сольволізу, а насамперед гідролізу з одержанням у результаті сполук формули І Крім того, сполуки формули І можна перетворювати в будь-які ІНШІ сполуки формули І відомими способами Сполуки формули І, у котрих R1 означає залишок, заміщений CONH2, CONHA або CONA2, можуть бути отримані шляхом дериватизаци ВІДПОВІДНИХ заміщених сполук формули І за рахунок часткового гідролізу Інша можливість полягає в тому, що ціанозаміщені сполуки формули І спочатку пдролізують до кислот, які потім амідують первинними або вторинними амінами Краще вільну карбонову кислоту піддавати взаємодії з аміном в умовах синтезу пептидів Цю реакцію доцільно проводити переважно в присутності засобу депд 10 ратацм, наприклад, такого карбодмміду, як дициклогексілкарбодммід або І\І-(3-диметиламінопропіл)N-етилкарбодммід, для цього можна використовувати також ангідрид пропанфосфонової кислоти(порівн Angew Chem 92, 129 (1980)), дифеніпфосфорилазид або 2-етокси-І\І-етоксикарбоніл-1,2дипдрохшолін в інертному розчиннику, наприклад, у такому галогенова-ному вуглеводні якдихлорметан, у такому етері, як ТГФ або діоксан, у такому аміді, як ДМФ або диметилацетамід, у такому нітрилі, як ацетонітрил, при температурах в інтервалі від приблизно -10 до +40°С, переважно від 0 до 30°С Замість кислоти, ВІДПОВІДНО, замість аміду в реакції можна використовувати також реакційноспроможні ПОХІДНІ цих речовин, наприклад, такі, в яких реакційні групи на проміжній стадії блоковані захисними групами Кислоти можна використовувати також у формі їхніх активованих естерів, які доцільно утворювати in situ, наприклад, додаванням 1 -пдроксибензтріазолу або Nпдроксисукциніміду Так, зокрема, ціанозаміщені ІНДОЛЬНІ залишки можна пдролізувати до карбоксііндольних або карбоксамідоіндольних залишків Але краще робити це у зворотній ПОСЛІДОВНОСТІ, тобто одержувати нітрили за рахунок відщеплення води, виходячи з амідів, наприклад, за допомогою трихлорацетилхлориду/EtsN [див Synthesis (2), 184 (1985)] або РОСІ3-[Див-Journ Org Chem 26, 1003(1961)] Отриману основу формули І можна переводити за допомогою кислоти у відповідну кислотно-адитивну сіль Для здійснення цієї реакції придатні кислоти, що утворюють фізіологічно прийнятні солі Так, зокрема, можна використовувати неорганічні кислоти, наприклад, сульфатну кислоту, такі пдрогенгалогенові кислоти, як пдрогенхлоридна або пдрогенброміда кислота, такі фосфатні кислоти, як ортофосфатна кислота, нітратну кислоту, сульфамшову кислоту, а також органічні кислоти, конкретно, аліфатичні, аліциклічні, ара-ліфатичні, ароматичні або гетероциклічні одно- або багатоосновні карбонові, сульфо- або сульфатні кислоти, як-то мурашкова кислота, оцтова кислота, пропюнова кислота, півалінова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 2-фенілпропюнова кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфокислота, етандисульфокислота, 2-пдроксіетансульфокислота, бензол сульфо кислота, п-толуолсульфокислота, нафталінмоно- і -дисульфокислоти, лаурилсульфатна кислота ВІЛЬНІ ОСНОВИ формули І при необхідності мо жна виділяти з їх солей обробкою такими міцними основами, як гідроксид натрію або калію, карбонат натрію або калію, утих випадках, коли в молекулі відсутні ІНШІ кислотні групи У тих же випадках, коли сполуки формули І мають ВІЛЬНІ КИСЛОТНІ групи, обробкою основами також можна утворювати солі У якості таких основ придатні гідроксиди лужних і лужноземельних металів або органічні основи у вигляді первинних, вторинних або третинних 12 11 59407 амінів кування травм головного мозку і спинномозкових травм Але насамперед вони придатні для застоОб'єктом винаходу є далі застосування сполук сування в якості активних речовин у таких лікарсьформули І і їх фізіологічно прийнятних солей для ких засобах, як анкаолітики, антидепресанти, заодержання фармацевтичних композицій, насампесоби, що попереджують психотичні стани, і/або ред нехімічним шляхом При цьому з них разом із для позитивного впливу на невроз нав'язливих щонайменше одним твердим, рідким і/або напіврістанів(ОКР), порушення еону, уповільнену дискінедким носієм або допоміжною речовиною і необозію, розлади в процесі навчання, ВІКОВІ порушення в'язково в сполученні з одним або декількома інпам'яті порушення в харчовій поведінці, як, напришими активними речовинами можна виготовляти клад, булімія, і/або статеві розлади відповідну дозовану форму Ще одним об'єктом винаходу є засоби, насамЗапропоновані у винаході субстанції признаперед фармацевтичні композиції, що містять у чають при цьому, як правіло, аналогічно відомим, своєму складі щонайменше одну сполуку формули комерційно доступним препаратам, (таким, наприІ і/або одну з и фізіологічне прийнятних солей Ці клад, як бромокрипін, дипдроергокорнш), перевакомпозиції можуть застосовуватися в якості лікаржно в дозуваннях від порядку 0,2 до 500мг, насамських засобів у медицині й у ветеринарії У якості перед від 0,2 до 50мг на одну уніфіковану дозу речовин-носмв у них прийнятні органічні або неорДобова доза складає переважно від порядку 0,001 ганічні речовини, придатні для ентеральнодо 10мг/кг маси пацієнта Низькі дозування склаго(наприклад, перорального), парентерального дають від порядку 0,2 до 500мг, переважно від 0,2 або місцевого введення, і які не вступають в реакдо 50мг на одну уніфіковану дозу Низькі дозуванцію з новими сполуками, наприклад, вода, олії ня(приблизно 0,2 - 1мг на одну уніфіковану дозу, рослинного походження, бензилові спирти, поліприблизно 0,001 - 0,005мг/кг ваги тіла) призначаетиленгліколі, желатин, такі вуглеводні, як лактоза ють при цьому насамперед у випадку мігреней, або крохмаль, стеарат магнію, тальк, вазеліни тоді як при інших показаннях кращі дозування від Для ентерального введення можуть призначатися 10 до 50мг на одну уніфіковану дозу Проте доза, насамперед таблетки, драже, капсули, сиропи, що призначається тому або іншому пацієнту, замікстури, краплі або супозиторії, для парентеральлежить від самих різних факторів, зокрема від ного введення призначені розчини, переважно ефективності застосовуваної сполуки, від віку памасляні або водні розчини, далі суспензії, емульсії цієнта, маси тіла, загального стану його здоров'я, або імплантати, для місцевого застосування мостаті, від особливостей харчування, від часу і межуть призначатися мазі, креми або пудра Нові тодики введення препарату, від швидкості видісполуки можна також піддавати люфілізати й лення, комбінації лікарських засобів і ступеня важотримані люфілізати використовувати, наприклад, кості ВІДПОВІДНОГО захворювання, для лікування для виготовлення препаратів для ІН'ЄКЦІЙ Зазнаякого призначають дану терапію Переважним є чені композиції можна стерилізувати і/або вони пероральне введення можуть містити у своєму складі такі ДОПОМІЖНІ реВище й далі всі температури зазначені в грачовини, як замаслювачі, консерванти, стабілізатодусах Цельсія Під використовуваним у нижченари і/або змочувальні засоби, емульгатори, солі для ведених прикладах поняттям "звичайна переробрегуляції осмотичного тиску, буферні речовини, ка" мають на увазі такі операції при необхідності барвники, смакові добавки і/або ароматизатори додають воду, при необхідності в залежності від При необхідності в їх складі можна передбачити структурних особливостей кінцевого продукту рН кілька інших активних речовин, наприклад, один доводять до значення від 2 до 10, екстрагують або декілька вітамінів етилацетатом або дихлорметаном, фази розділяють, органічну фазу сушать над сульфатом наСполуки формули І і їх фізіологічно прийнятні трію, фільтрують, випарюють і очищають за допосолі можна застосовувати в терапевтичних цілях могою хроматографії на силікагелі і/або шляхом для лікування людини і тварин і для боротьби з перекристалізації Значення Rf визначали за дохворобами Вони придатні для лікування захворюпомогою тонкошарової хроматографії на силікагевань таких центральної нервової системи, як стани лі Значення М++1 виявляли за допомогою FABнапруженості, депресії стани страху, шизофренія, мас-спектрометрп(де FAB означає "бомбардуванпорушення функцій шлунково-кишкового тракту, ня прискореними атомами") нудота, уповільнена дискінезія, паркінсонізм і/або психози, і для усунення побічних дій при лікуванні Приклад 1 ппертонм(наприклад, а-метилдопаміном) Поряд із Розчиняють 0,79г(0,003моля) 4-(2-оксо-2Н-1цим запропоновані сполуки можуть знайти застобензопіран-4-іл)піперазину[одержуваного, наприсування в ендокринології і гінекологи, наприклад, клад, взаємодією г\І,г\І-біс(2-хлоретил)аміну з 4для терапії акромегалії, ппогонадизму, повторної амшо-2-оксо-2Н-1 -бензопіраном] і аменореї, передменструального синдрому, неба0,80г(0,003моля) 3-(4-хлорбутіл)-5-ціаношдолу жаної пуерперальноі(післяпологовоі) лактації, крім [який може бути отриманий відновленням 3-(4того, для профілактики і терапії розладів, пов'язахлорбутаноіл)шдол-5-карбонітрилу] у ЮОмл ацених із судинами головного мозку(наприклад, мігретонітрилу, потім додають 0,50мл(0,004моля) тріеней), насамперед у геріатри, подібно деяким ерготиламшу і 1,20мл(0,007моля) етилдмзопропіламіну талкалоідам і перемішують протягом ночі на паровій бані Після звичайної переробки одержують 3-{4-[4-(2-оксоКраще вони можуть застосовуватися також у 2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 -піперазинвл]бутил]шдол-5 якості терапевтичних засобів для боротьби з наскарбонітрил, дипдрохлорид, t m = 284 - 285°С лідками шсульту(ароріехіа сегеЬп), зокрема апоплексичного нападу і церебральної ішемії і для ліАналогічним шляхом одержують 59407 14 13 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 реакції, аналогічно реакції Яппа-Кпінгеманна, у піперазиніл]бутил}шдол, ТГФ) з хлорангідридом метансульфокислоти], 4,0г(0,015моля) пдрохлориду 4-(2-оксо-2Н-1 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 бензопіран-6-іл)піперазину(одержання аналогічно піперазиніл]бутил}-5-флуоршдол, прикладу 1), 200мл ацетонітрилу і 10,0мл тріетил 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 аміну перемішують протягом ЗО годин на паровій піперазиніл]бутил}-5-хлоршдол, бані, піддаючи в такий спосіб компоненти взаємо3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 дії один з одним Після звичайної переробки одерпіперазиніл]бутил}-5-метоксмндол, жують пдрохлорид 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1-бензопіран3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 6-іл)-1-піперазиніл]бутил}-5-флуоршдолу, t m = 293 піперазиніл]бутил]-5-етоксмндол, метиловий естер - 295°С 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 піперазиніл]бутил}шдол-5-карбоновоі кислоти, Аналогічним шляхом одержують 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил}-6-флуоршдол, піперазиніл]бутил}-5-хлоршдол, 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил}-6-хлоршдол, піперазиніл]бутил}-6-флуоршдол, 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил}-6-метоксмндол, піперазиніл]бутил}-6-хлоршдол, 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 3-{4-[4-(7-пдрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6піперазиніл]бутил)-6-етоксмндол, метиловий естер іл)-1-піперазиніл]бутил}шдол, 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 3-{4-[4-(7-пдрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6піперазиніл]бутил}шдол-6-карбоновоі кислоти, іл)-1-піперазиніл]бутил}-5-флуоршдол, 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 3-{4-[4-(7-пдрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6піперазиніл]бутил}-шдол-6-карбонітрил іл)-1-піперазиніл] бутил}-6-флуоршдол, Приклад 2 3-{4-[4-(7-пдрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6іл)-1-піперазиніп]бутил}-5-хлоршдол, Суміш із 8,3г(0,031моля) 4-(2-оксо-2Н-1бензопіран-6-іл)піперазину, пдрохлори3-{4-[4-(7-пдрокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6іл)-1-піперазиніл]бутил}-6-хлоршдол ду(одержання аналогічно прикладу 1), 7,70г(0,033моля) 3-(4-хлорбутил)-5Приклад 4 ціаншдола(одержання див приклад І), Суміш із 0,0098моля 4-(56,7г(0,066моля) тріетиламшу, 11,3мл(0,066моля) метоксикарбонілшдол-3-іл) бутилового естеру меетилдмзопропіламіну і 55мл 1-метил-2-піролідона тансульфокислоти(одержання аналогічно описаперемішують протягом ночі при температурі бані ному в прикладі 3) і 0,0097моля 4-(2-оксо-2Н-1120 - 130°С Потім суспензію зливають при перебензопіран-6-іл)пшеразину нагрівають в ацетонітмішуванні в 4л крижаної води і після тривалого рилі протягом приблизно 96г на паровій бані Поперемішування одержують кристалічний 3-{4-[4-(2тім реакційну суміш піддають звичайній переробці ОКСО-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 й очищують Таким шляхом одержують метиловий піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонітрил з t m = 135 естер 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 137°С, у вигляді пдрохлориду з t m = 282 - 284°С піперазиніл]бутил]шдол-5-карбоновоі кислоти Аналогічним шляхом одержують Аналогічним шляхом одержують 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 метиловий естер 3-{4-[4-(7-метил-2-оксо-2Н-1піперазиніл]бутил)шдол, монопдрохлорид 3-{4-[4бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-5(2-ОКСО-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 карбонової кислоти, піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонітрилу, t m 287 метиловий естер 3-{4-[4-(7-метокси-2-оксо-2Н290°С, 1 -бензопіран-6-іл)-1 -піперазиніл]бутил}шдол-5карбонової кислоти, 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил)-5-метоксмндол, метиловий естер 3-{4-[4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-53-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 карбонової кислоти, піперазиніл]бутил}-5-етоксмндол, метиловий естер 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 метиловий естер 3-{4-[4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1піперазиніл]бутил}шдол-5-карбоновоі кислоти, бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил}шдол-5карбонової кислоти, 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил}-6-метокашдол, метиловий естер 3-{4-[4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил}шдол-53-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 карбонової кислоти, піперазиніл]бутил}-6-етокашдол, метиловий естер 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іп)-1 метиловий естер 3-{4-[4-(7-метил-2-оксо-2Н-1піперазиніл]бутил}шдол-6-карбоновоі кислоти, бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-5карбонової кислоти, 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 піперазиніл]бутил)шдол-6-карбонітрил метиловий естер 3-{4-[4-(7-метокси-2-оксо-2Н1 -бензопіран-4-іл)-1 -піперазиніл]бутил]шдол-5Приклад З карбонової кислоти, Суміш із 5,10г(0,017моля) 4-(5-флуоршдол-3іл)бутилового естеру метан сульфокислоти [одерметиловий естер 3-{4-[4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1жуваного взаємодією 4-(5-флуоршдол-3бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-5іл)бутанолу(одержуваного відновленням за допокарбонової кислоти, могою алюмопдриду ЛІТІЮ 4-(5-флуоршдол-3метиловий естер 3-{4-[4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1іл)бутановоі кислоти, що може бути отримана по бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-5 59407 16 15 карбонової кислоти, 1 -піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонову кислоту, метиловий естер 3-{4-[4-(7-ціан-2-оксо-2Н-13-{4-[4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-5піперазиніл]бутил)шдол-5-карбонову кислоту, карбонової кислоти, 3-{4-[4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 піперазиніл]бутил)шдол-5-карбонову кислоту, метиловий естер 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-63-{4-[4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл)карбонової кислоти, 1 -піперазиніл]бутил)шдол-6-карбонову кислоту, метиловий естер 3-{4-[4-(7-метил-2-оксо-2Н-13-{4-[4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил}шдол-6іл)-1 -піперазиніл]бутил}шдол-6-карбонову кислоту, карбонової кислоти, 3-{4-[4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл)1 -піперазиніл]бутил}шдол-6-карбонову кислоту, метиловий естер 3-{4-[4-(7-метокси-2-оксо-2Н1 -бензопіран-6-іл)-1 -піперазиніл]бутил]шдол-63-{4-[4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 карбонової кислоти, піперазиніл]бутил)шдол-6-карбонову кислоту, метиловий естер 3-{4-[4-(7-флуор-2-оксо-2Н-13-{4-[4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-6піперазиніл]бутил}шдол-6-карбонову кислоту, карбонової кислоти, 3-{4-[4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)1 -піперазиніл]бутил)шдол-6-карбонову кислоту, метиловий естер 3-{4-[4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-63-{4-[4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4карбонової кислоти, іл)-1 -піперазиніл]бутил}шдол-6-карбонову кислоту, метиловий естер 3-{4-[4-(7-ціан-2-оксо-2Н-13-{4-[4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил]шдол-61 -піперазиніл]бутил}шдол-6-карбонову кислоту, карбонової кислоти, 3-{4-[4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 метиловий естер 3-{4-[4-(7-метил-2-оксо-2Н-1піперазиніл]бутил}шдол-6-карбонову кислоту, бензопіран-4-іл)-1-піперазиніл]бутил}шдол-63-{4-[4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1 -бензотран-4-іл)-1 карбонової кислоти, піперазиніл]бутил}шдол-6-карбонову кислоту метиловий естер 3-{4-[4-(7-метокси-2-оксо-2ННижче наведені приклади фармацевтичних 1 -бензопіран-4-іл)-1 -піперазиніл]бутил}шдол-6композицій і технологія їх приготування у ВІДПОВІДкарбонової кислоти, НИХ дозованих формах метиловий естер 3-{4-[4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1Приклад А Склянки для ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів бензопіран-4-іл)-і-піперазиніл]бутил}шдол-6Розчин із 100г активної речовини формули І і карбонової кислоти, 5г динатрійпдрофосфату в Зл ДВІЧІ дистильованої води за допомогою 2Н соляної кислоти встановметиловий естер 3-{4-[4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1люють на рН 6,5, стерильно фільтрують, заповбензопіран-4-іл)-1-піперазиніл]бутил}шдол-6нюють склянки, люфіпізують у стерильних умовах і карбонової кислоти, метиловий естер 3-{4-[4-(7стерильно укупорюють У кожній склянці утримуціан-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 ється 5мг активної речовини піперазиніл]бутил}шдол-6-карбоновоі кислоти Приклад 5 Приклад Б Супозиторії 1,8г метилового естеру 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 Суміш із 20г активної речовини формули І, бензопіран-6-іл)-1-піперазиніл]бутил)шдол-5100г соєвого лецитину і 1400г олії какао розплавкарбонової кислоти кип'ятять протягом ЗОхв із ляють, розливають у форми і дають застигти Кож100мл 2Н КОН у етанолі, після чого проводять ний супозиторій містить 20мг активної речовини звичайну переробку й одержують у результаті 3-{4Приклад В Розчин [4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 Виготовляють розчин із 1г активної речовини піперазиніл]бутил} шдол-5-карбонову кислоту формули І, 9,38г NaH2PO4 2 Н2О, 28,48г NaH2PO4i2 H2O і 0,1г хлориду бензалконію в Аналогічним шляхом одержують 940мл ДВІЧІ дистильованої води Потім доводять 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 до рН 6,8, доводять до об'єму 1л і стерилізують піперазиніл]бутил}шдол-6-карбонову кислоту, опроміненням Цей розчин може застосовуватися 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 у вигляді крапель для очей піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонову кислоту, 3-{4-[4-(2-оксо-2Н-1 -бензопіран-4-іл)-1 Приклад Г Мазь піперазиніл]бутил}шдол-6-карбонову кислоту, При дотриманні асептичних умов виготовляють суміш із 500мг активної речовини формули І і 3-{4-[4-(7-метил-2-оксо-2Н-1 -бензотран-6-іл)-1 99,5г вазеліну піперазиніл]бутил)шдол-5-карбонову кислоту, 3-{4-[4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6Приклад Д Таблетки іл)-1 -піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонову кислоту, Суміш із 1кг активної речовини формули І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку 3-{4-[4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл)і 0,1кг стеарату магнію таблетують за звичайною 1 -піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонову кислоту, технологією, одержуючи таблетки, кожна з який 3-{4-[4-(7-хлор-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 містить Юмг активної речовини піперазиніл]бутил)шдол-5-карбонову кислоту, 3-{4-[4-(7-ціан-2-оксо-2Н-1 -бензопіран-6-іл)-1 Приклад Е Драже піперазиніл]бутил}шдол карбонову кислоту, Аналогічно прикладу Д пресують таблетки, що потім за звичайною технологією покривають обо3-{4-[4-(7-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)лонкою із сахарози, картопляного крохмалю, таль1-піперазиніл] бутил}шдол-5-карбонову кислоту, ку, трагаканту і барвнику 3-{4-[4-(7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4іл)-1 -піперазиніл]бутил}шдол-5-карбонову кислоту, Приклад Ж Капсули 3-{4-[4-(7-флуор-2-оксо-2Н-1-бензопіран-4-іл)Із 2кг активної речовини формули І за звичай 17 59407 ною технологією виготовляють капсули з твердим желатиновим покриттям, кожна з який містить 20мг активної речовини Приклад 3 Ампули Розчин із 1кг активної речовини формули І у Комп'ютерна верстка І Вихованець 18 60л ДВІЧІ дистильованої води стерильно фільтрують, розливають в ампули, у стерильних умовах люфілізують і стерильно укупорюють У кожній ампулі утримується Юмг активної речовини Підписано до друку 06 10 2003 Тираж 39 при м Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна