Піперазинові похідні, які мають антидіабетичну активність, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі

1 Сполука формули І сн2 соон ,ООС СН в якій n, Z, X та і мають значення, зазначені в п 1 для формули І, Рг означає захисну групу для карбоксильної функціональної групи та Grp2 означає групу , що відходить, з одержанням сполуки формули VII Даний винахід відноситься до нових піперазинових похідних, які можуть застосовуватися для лікування патолопй, пов'язаних із синдромом СТІЙКОСТІ до інсуліну Сполуки за винаходом мають формулу СНг-СООН X—(СНг)гг~: N—Аг п означає 2, 3, 4, 5 або 6, X означає О або S, Аг означає ароматичне ядро, вибране з групи, що включає феніл, піридил, піримідиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл та бензимідазоліл, це ароматичне ядро необов'язково може бути заміщене одним або декількома радикалами, вибраними з ряду, що включає атом галогену, dСєалкоксигрупу, Сб-Сюарилоксигрупу, Сє-СюарилСі-Сб-алкоксигрупу, в якій арильний фрагмент необов'язково заміщений галогеном, Сі-Сєалкілом або Сі-Сєалкоксигрупою, та Сі-Сєалкільну групу, заміщену одним або декількома атомами галогену, і означає 0, 1, 2, 3 або 4, та кожна група Z незалежно одна від одної означає атом галогену, а також включають їх аддитивні солі з фармацевтично прийнятними основами або кислотами Винахід також відноситься до сольватів сполук формули І Поняття "алкіл" у контексті даного винаходу означає лінійну або розгалужену вуглецьвмістну групу Варто особо згадати, наприклад, алкільні групи, такі як метил, етил, пропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізоаміл, трет-аміл, втор-аміл, пентил та гексил Алкільний фрагмент алкокси- та арилоксигруп має такі значення, які зазначено для алкільної групи Варто особо згадати як приклад алкільних груп, заміщених одним або декількома атомами галогену, перфторалкільні групи, такі як трифторметил або пентафторетил Арильна група представляє собою моно- або поліциклічну ароматичну групу, переважно моно •(СНТІТІ—' ~Аг в якій п, X, Z, Аг, і та P-z мають зазначені вище значення, цю сполуку перетворюють у сполуку формули І шляхом видалення захисної групи карбоксильної функціональної групи 10 Фармацевтична композиція, що містить як активно діючу речовину одну або декілька сполук вказаних в будь-якому з пп 1-7 у сполученні щонайменше з одним фармацевтично прийнятним ексципіентом або біциклічну групу, таку як феніл або нафтил Таке ж визначення відноситься до арильних частин арилокси-та арилалкоксигруп Атом галогену вибирають із брому, фтору, йоду та хлору Коли Аг означає заміщений феніл, фенільное ядро може нести 1, 2, 3, 4 або 5 замісників Проте, коли Аг означає заміщений феніл, фенільне ядро переважно є моно-, ди- або тризаміщеним У цьому випадку замісники переважно знаходяться в мета- або пара-положенні Прикладами переважних арилоксигруп є фенокси та нафтилокси Прикладом переважної арилалкоксигрупи є бензилоксигрупа Група -СНг-СООН сполук за винаходом розташована або в орто-положенні, або в метаположенні, або в пара-положенні стосовно ланцюга —X (СНг)п—Н Ш—Аг Проте перевага віддається сполукам, в яких група -СНг-СООН розташована в пара- або ортоположенні, причому пара-положення є особливо переважним Сполуки формули І мають карбоксильну функціональну групу та можуть утворювати солі У результаті вони можуть мати форму солей приєднання органічних або неорганічних основ Солі приєднання основ представляють собою, наприклад, фармацевтично прийнятні солі, такі як солі натрію, солі калію або солі кальцію, що одержують із використанням у якості основ ВІДПОВІДНОГО гідроксиду лужного металу або лужноземельного металу У якості інших типів солей приєднання фармацевтично прийнятних основ варто згадати солі амінів та, зокрема, глюкаміну, N-метилглюкамшу, г\І,г\І-диметилглюкаміну, етаноламшу, морфоліну, N-метилморфолшу або лізину Сполуки формули І також можуть утворювати солі з неорганічними або органічними кислотами та переважно з фармацевтично прийнятними кислотами, такими як соляна кислота, фосфорна кис 61146 лота, фумарова кислота, лимонна кислота, щавлева кислота, сірчана кислота, аскорбінова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, лактобюнова кислота, глюконова кислота, глюкарова кислота, бурштинова кислота, сульфонова кислота або пдроксипропансульфонова кислота Солі сполук формули І із кислотами та основами, що не є фармацевтичнщ прийнятними, є іншим об'єктом винаходу Ці солі представляють собою проміжні сполуки, які застосовують для одержання сполук за винаходом У результаті сполуки за винаходом можуть бути виділені у вигляді проміжних продуктів у формі однієї з їх солей, що не є фармацевтично прийнятними, перед перетворенням у фармацевтично прийнятну сполуку Перша група переважних сполук складається з сполук формули І, у яких X означає атом кисню Зі сполук за винаходом превага віддається сполукам, в яких п означає 2 або 3, найбільш переважно в яких п означає 2 Інша група переважних сполук складається зі сполук, в яких Аг означає незаміщений піридил, незаміщений піримідиніл або необов'язково заміщений феніл Коли Аг означає заміщений феніл, фенільна група переважно несе 1 або 2 замісника, вибраних із ряду, що включає Сі-Сєалкокси, галоген, фенокси, трифторметил та бензилокси Ще більш переважно, коли Аг означає заміщений феніл, фенільная група заміщена в мета-положенні Сі-Сєалкоксигрупою, феноксигрупою, трифторметильною групою або атомом галогену, таким як атом фтору або хлору Ще одна група переважних сполук складається зі сполук формули І, в яких і означає 1 або 0, переважно 0 ВІДПОВІДНО ДО переважного іншого варіанту здійснення винаходу, коли і дорівнює 1, то група СН2-СООН розташована в орто-положенні щодо ланцюгу • / f N ~ -Ат де замісник Z знаходиться в пара-положенні щодо цього ж ланцюга Остання група переважних сполук складається зі сполук формули І, в яких група -СНг-СООН розташована в пара-положенні на фенільній групі щодо ланцюга —X (СН2)п—N К—Аг Винахід також відноситься до двох способів одержання сполук формули І ВІДПОВІДНО ДО першого способу ароматичну сполуку формули II РіООС-СН 2 в якій Z, X та і мають значення, зазначені вище для формули І, та Рі означає захисну групу для карбоксильної функціональної групи піддають взаємодії з піперазином формули III —Аг у якій п та Аг мають значення, зазначені вище для формули І, та Grpi означає групу, яка уходить З захисних груп карбоксильних функціональних груп можуть застосовуватися групи, які описані в цілому в "Protective Groups in Organic Synthesis", Green T W та Wuts P G M , вид John Wiley and Sons, 1991 та в "Protective Groups", Kocienski P J , 1994, Georg Thieme Verlag У якості приклада можна розглядати захист карбоксильної функціональної групи у формі складного ефіру в цьому випадку Рі означає Сі-Сєалкіл Як приклад Grpi-групи можуть бути вибрані атом галогену (наприклад, хлору або брому), СєСюарилсульфонілоксигрупа, в якій арильна група необов'язково заміщена однією або декількома С г Сєалкільними групами або Сг Сєалкілсульфонілоксигрупами, у яких алкільна група необов'язково заміщена одним або декількома атомами галогену Умови проведення взаємодії сполуки формули II із піперазином формули III можуть бути легко визначені спеціалістом у даній області, ця реакція являє собою нуклеофільне заміщення Взаємодію сполуки формули II із піперазином формули III переважно проводять у полярному апротонному розчиннику в присутності основи Прикладами придатних розчинників є ацетонітрил, диметилформамід, ацетон, д и мети л сульфоксид та галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан або дихлоретан Як найбільш переважна основа може застосовуватися карбонат калію ВІДПОВІДНО ДО переважного варіанту здійснення взаємодії сполуки формули II зі сполукою формули III проводять при температурі від 50 до 120°С, наприклад, при температурі дефлегмації ацетонітрилу, якщо останній вибраний у якості розчинника, в присутності йодиду лужного металу, такого як йодид калію КІЛЬКІСТЬ йодиду калію, яку потрібно застосовувати, варіюється та залежить в основному від природи реактантів, природи розчинника та температури реакції Звичайно достатньо використовувати каталітичну КІЛЬКІСТЬ йодиду калію (менше 1 молярного еквіваленту відносно сполуки формули II) Взаємодія сполуки формули II та сполуки формули III є стехіометричним Проте можна проводити реакцію при невеликому надлишку піперазину формули III, таким чином, щоб молярне співвідношення сполуки формули III та сполуки формули II, як правило, знаходилося в діапазоні від 1 до 1,2 У результаті взаємодії сполуки формули II із піперазином формули III одержують сполуки формули IV Гк~ />—X (СН2)И—Ы N-/ IV в якій Рі, X, Z, і, п та Аг мають зазначені вище значення, цю сполуку перетворюють у сполуку формули І шляхом видалення захисної групи кар 8 61146 боксильної функціональної групи Методи видалення захисних груп відповідають методам, які звичайно застосовуються в даній області Наприклад, вони описані в "Protective Groups in Organic Synthesis", Green T W та Wuts P C M , вид John Wiley and Sons, 1991 та в "Protective Groups", Kocienski P J , 1994, Georg Thieme Verlag Коли Pi означає Сі-Сєалкіл, видалення захисної групи може включати омилення складноефірноі функціональної групи, наприклад, під дією розведеного розчину гідроксиду натрію Сполуки формули II звичайно є в продажі або можуть бути легко одержані за допомогою відомих методів Сполуки формули III можуть бути одержані взаємодією піперазину формули V V -Аг в якій Аг має зазначені вище значення, із сполукою формули VIII Grpi-(CH2)n-T VIII де Grpi, має зазначені вище значення та Т означає групу, яка уходить, ідентичну Grpi або відмінну від неї, та переважно ту, яка є більш кращим донором протонів, чим Grpi Спеціалісту в даній області повинно бути очевидно, зокрема, що група, яка уходить, набуває підвищеної лабільності в якості ВІДПОВІДНОГО фрагменту, що несе негативний заряд, у результаті гетеролітичного розщеплення зв'язку, що призводить до збільшення стабільності У даному конкретному випадку Т повинна бути більш стабільною, ніж Grpi для того, щоб Т була більш кращим донором протонів, ніжСгрі ВІДПОВІДНО ДО альтернативного кращого варіанту здійснення винаходу Grpi означає атом хлору та Т означає атом брому Взаємодію сполуки формули V зі сполукою формули VIII переважно проводять у полярному апротонному розчиннику, вибраному з зазначених вище розчинників, при температурі від 15 до 80°С, переважно від 15 до 35°С, наприклад, при кімнатній температурі (20-25°С) У якості розчинника переважним є диметилформамід Реакцію між піперазином формули V та сполукою формули VIII переважно проводять в присутності основи, такої як карбонат калію Інший спосіб одержання сполук формули І передбачає взаємодію піперазину формули V и V N~~~Ar в якій Аг має значення, зазначені вище для формули І, з карбоксильним похідним формули VI (СН 2 ) VI в якій п X, Z та і мають значення, зазначені вище для формули І, Рг означає захисну групу карбоксильної функціональної групи та Grp2 означає групу, яка уходить P-z може мати будь-яке зі значень, зазначених вище для Рі Так само як і Рі, Рг переважно означає Сі-Сєалкіл Grp2 означає групу, яка уходить, значення якої не відіграє вирішальної ролі для винаходу Grp2, як правило, може означати атом галогену, Сє-Сюарилсульфонілоксигрупу, в якій арильний фрагмент необов'язково заміщений однією або декількома Сі-Сєалкільними групами або Сі-Сєалкілсульфонілоксигрупами, в яких алкільна група необов'язково заміщена одним або декількома атомами галогену Взаємодія піперазину формули V зі сполукою формули VI може бути здійснена в будь-якому із полярних апротонних розчинників, зазначених вище, переважно в ацетонітрилі Вихід продуктів та кінетика реакції значно поліпшуються, коли реакцію проводять в присутності основи, зокрема в присутності карбонату калію Реакція може бути проведена при температурі від 50 до 120°С, наприклад, при температурі дефлегмації ацетонітрилу, якщо останній вибраний у якості розчинника Наприклад, піперазин формули V може бути підданий взаємодії щонайменше з одним еквівалентом сполуки формули VI в ацетонітрилі при 1,5-3 еквівалентів К2СО3 відносно піперазину формули V Молярне співвідношення сполуки формули VI та піперазину формули V переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 1,5, більш переважно від 1 до 1,2 ВІДПОВІДНО ДО переважного варіанту здійснення винаходу реакцію між сполукою формули V та формули VI проводять в присутності йодиду лужного металу, такого як йодид калію Може застосовуватися до 1 еквіваленту йодиду лужного металу відносно КІЛЬКОСТІ піперазину формули V Таким чином, молярне співвідношення йодиду лужного металу та піперазину формули V може знаходитися в діапазоні від 0,1 до 1,5 еквівалента У результаті взаємодії піперазину формули V зі сполукою формули VI одержують сполуку формули VII PSOOC-CH . х —( C \ / VII в якій п, X, Z, Аг, і та Р-А мають зазначені вище значення, цю сполуку перетворюють у сполуку формули І шляхом видалення захисної групи карбоксильної функціональної групи Умови проведення реакції видалення захисної групи можуть бути легко визначені спеціалістом у даній області в залежності від природи Рг-групи Коли Рг означає Сі-Сєалкіл, видалення захисної групи може включати омилення складноефірноі функціональної групи, наприклад, під дією розведеного розчину гідроксиду натрію Сполуки формули V є в продажі або можуть бути легко одержані зі сполук, що надходять у продаж Сполуки формули VI можуть бути легко одержані взаємодією сполуки формули IX IX 61146 в якій Рг, X, Z та і мають значення, зазначені вище для формули VI, з похідним формули X А (СН2)н—Grpi X де п та Grp2 мають значення, зазначені вище для формули VI, та А означає групу, яка уходить, ідентичну Grp2 або відмінну від неї, та яка переважно є більш кращим донором протонів, ніж Grp2 ВІДПОВІДНО ДО переважного варіанту здійснення винаходу А означає атом брому та Grp2 означає атом хлору Умови проведення цієї реакції можуть бути легко визначені спеціалістом на основі його власного досвіду в області органічної хімії Реакцію між сполукою формули IX та сполукою формули X переважно проводять у полярному апротонному розчиннику в присутності основи при температурі від 15 до 120°С Наприклад, сполука формули IX може бути піддана взаємодії з 1-4 еквівалентами, переважно з 1,4-3 еквівалентами похідного формули X в ацетонітрилі в якості розчинника в присутності 1,5-3,5 еквівалента К2СО3 відносно сполуки формули IX при температурі від 40 до 120°С Молярне співвідношення К2СО3 та сполуки формули X переважно знаходиться в діапазоні від 0,8 до 1,2 Сполуки за винаходом можуть застосовуватися для лікування патолопй, пов'язаних із синдромом СТІЙКОСТІ до інсуліну (синдром X) СТІЙКІСТЬ ДО інсуліну характеризується зменшенням активності інсуліну (порівн Presse Medicale, 26 (№14), 671-677, 1997) та обумовлює велику КІЛЬКІСТЬ патологічних станів, таких як діабет та насамперед інсулінозалежний цукровий діабет (діабет типу II або NIDDM), дисліпідемія, ожиріння, артеріальна гіпертензія та деякі мікросудинні та макросудинні порушення, такі як атеросклероз, ретинопатії та невропатії Ці дані можуть бути виявлені, наприклад, у Diabetes, том 37, 1595-1607, 1988, Journal of Diabetes and its Complications, 12, 110-119, 1998 або Horm Res 38, 28-32, 1992 Сполуки за винаходом виявляють зокрема сильну гіпоглікемічну та пполіпідемічну активність Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які включають у якості діючої речовини сполуки за винаходом Фармацевтичні композиції за винаходом можуть мати форми, призначені для введення парентеральним, оральним, ректальним шляхом, через слизову оболонку або чресшкірно Вони також можуть мати форму розчинів для ІН'ЄКЦІЙ або суспензій або флаконів, що включають багато доз, у формі таблеток із покриттям або без покриття, драже, капсул, включаючи желатинові капсули з твердим покриттям, пілюль, саше, порошків, супозиторіїв або ректальних капсул, розчинів або суспензій для чресшкірного введення, розчинів або суспензій у полярних розчинниках для введення через слизову оболонку Ексципієнти, що придатні для таких шляхів введення твердих форм, представляють собою ПОХІДНІ целюлози або мікрокристалічної целюлози, карбонати лужно-земельних металів, фосфат магнію, крохмалі, модифіковані крохмалі або лактозу Для композицій, призначених для ректального введення, кращими ексципієнтами є олія какао або 10 стеарати поліетиленгліколю Для композицій, призначених для парентерального введення, найбільш часто застосовуваними носіями є вода, водяні розчини, фізіологічний розчин або ІЗОТОНІЧНІ розчини Доза може варіюватися в широких межах в залежності від терапевтичного показання та шляху введення, а також від віку та ваги пацієнта Винахід також відноситься до застосування сполук формули І для приготування лікарських засобів, призначених для лікування діабету Наступні приклади ілюструють способи одержання сполук формули І та проміжних продуктів формул III та VI Нижче в описі використовуються такі скорочення ЯМР ядерний магнітний резонанс 5 ХІМІЧНИЙ зсув s сінглет d дублет t триплет m нерозділений пік ІЧ інфрачервоний А - Приклад одержання сполуки Формули III Одержання 1 -(2-хлоретил)-4-фенілпіперазину (III Grpi означає СІ, п=2, Аг означає СєНб) До 80мл безводного диметилформаміду, що знаходиться в трьохгорлій колбі з механічною мішалкою, додають при 20°С 358,52г 1-бром-2хлоретану, а потім 138г карбонату калію та 81,12г N-фенілпіперазину, розчиненого в ЗООмл диметилформаміду Потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год ЗОхв Після ЦЬОГО її зливають на 1л насиченого водяного розчину хлориду натрію та екстрагують діетиловим ефіром Органічні фази об'єднують та упарюють Одержують 67г олії жовтого кольору, одержану олію очищують за допомогою фільтра з сілікагелю, використовуючи етилацетат у якості елюенту ЯМР (200МГц), CDCI3, 5 част /млн 2,68 (t, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,25 (t, 4H), 3,64 (t, 2H), 6,93 (m, ЗН), 7,28 (t, 2H) ІЧ (см 1 ), плівка 2677, 1593, 1297 Б - Приклад одержання сполук формули VI 1 - Одержання метил [4-(2-хлоретокси)феніл]ацетату (VI Grp2 означає СІ, n=2, i=0, P-z означає СНз) Утрьохгорлу колбу, що містить 900мл ацетонітрилу, додають при механічному перемішуванні 100г метил[4-пдроксифеніл]ацетату та 248,6г карбонату калію Реакційну суміш нагрівають до 50°С та протягом 1год додають 258,13г 1-бром-2хлоретану, розчиненого в 250мл ацетонітрилу Потім реакційну суміш нагрівають до температури дефлегмації розчинника протягом 48год Після фільтрування реакційної суміші розчинник випарюють Залишок у вигляді олії розчиняють у суміші води та діетилового ефіру Ефірні фази об'єднують, промивають нормальним розчином гідроксиду натрію та потім промивають декілька разів водою Після сушіння та випарювання розчинника одержують олію сіруватого кольору, яку очищують дистиляцією (температура кипіння при тиску 0,1мм рт ст складає 112-116°С) ЯМР (200МГц), CDCI3, 5 част /млн 12 11 61146 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, ЗН), 3,82 (t, 2H), 4,25 (t, тил[4-(2-хлоретокси)феніл]ацетату, розчиненого в 2H), 6,85 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) 250мл ацетонітрилу Реакційну суміш витримують при температурі дефлегмації розчинника протягом ІЧ (см 1 ), плівка 2953, 1736, 1513, 1243 72год Після охолодження до кімнатної температуПроміжні продукти формул VI, VI 2-VI 6, предри реакційну суміш фільтрують та розчинник випаставлені для порівняння в наведеній нижче Табрюють Залишок розчиняють у суміші води та етилиці 1, одержують та виділяють аналогічним чилацетату Потім об'єднані органічні фази сушать ном та після цього випарюють У результаті одержують 48,79г олії жовтогарячого кольору СНзООСДо одержаного продукту додають 400мл метанолу та 189,2мл 1н розчину гідроксиду натрію Потім реакційну суміш витримують при температурі дефлегмації розчинника протягом 2год Після Таблиця 1 випарювання розчинника насуха залишок декілька разів розтирають із діетиловим ефіром Після виПоложення далення ефірних фаз до залишку додають 1л воПроміжна групи -СН2- і Z п їтопл( С)/Ікип( ^) ди Після перемішування протягом Юхв додають сполука СООН 189,2мл 1н соляної кислоти Утворюється осад Ъопл(0С)=112бежевого кольору Після відфільтровування цього VI 2 0 / 2 Р 116°С ( а | осаду та промивання реакційної суміші водою та наступним сушінням одержують 42г твердого проVI 3 m 0 / 2 ОЛІЯ дукту Після перекристалізації з етанолу при 95°С VI 4 0 0 / 2 ОЛІЯ [sic] одержують 38г зазначеної в заголовку сполуVI 5 0 / 3 ОЛІЯ Р ки, температура топлення якої знаходиться в діаVI 6 0 / 4 ОЛІЯ Р пазоні 156-158°С температура кипіння при 0,1мм рт ст У вищенаведеній таблиці о, m та р означають ВІДПОВІДНО орто-, мета-та пара-положення Положення групи -СН2-СООН зазначено щодо ланцюга -О-(СН2)П-СІ Положення замісника Z також зазначено щодо ланцюга -О-(СН2)П-СІ В - Приклади одержання сполук формули І 1 - Одержання (4-{2-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]етокси}феніл)оцтовоі кислоти (Приклад 1) [І Аг означає -С6Н4-ОСН3, п=2, і=0] В трьохгорлу колбу, що містить 400мл ацетонітрилу, додають при перемішуванні за допомогою магнітної мішалки 34,6г 1-(3-метокси)фенілпіперазину [sic], 74,52Г карбонату калію та 29,88г йодиду калію Потім ВНОСЯТЬ протягом 15хв 41,16г ме ЯМР (200 МГц), DMSO-d6, 5 част/млн 2,48 (t, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,95 (t, 4H), 3,35 (s, 2Н), 3,60 (s, ЗН), 3,95 (t, 2H), 6,30 (m, ЗН), 6,70 (d, 2Н), 7,0 (m, ЗН) ІЧ (см 1 ), КВг 2957, 1716, 1597, 1604, 1242 Сполуки з Прикладів 2-19, подані в наведеній нижче Таблиці 2, де X в зазначеній нижче формулі означає О СНз-СООН X (СН2)п—N одержують за допомогою одного з описаних вище способів Таблиця 2 Приклад Положення групи СНг-СООН і 1 пара 0 Z п Аг %гат( С ) DMSO-de: 2,48 (t, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,9 (і, 4Н), 3,35 (s, 2Н), 3,60 (s, ЗН), 3,95 (і, 2Н), 6,30 (гп, ЗН), 6,70 (d, 2H), 7,0 (гп, ЗН) 163 DMSO-d 6 . 2,54 (t, 4Н), 2,62 (t, 2Н), 3,) (t, 4H), 3,36 (S, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,68 (t, 1H), 6,80 , 3.40 (s, 2H), 4,0 (t, 2H}, 6,75 (d, 2H), 6,95 (m,5H), 7,08 (i,1H) пара 140 DMSO-d s : 2,67 (s, 4H), 2 f 75 (t, 2H), 3,18 (s, 4M), 3,50 (s, 2H), 4,10 ft 2H), 5,12 (s, 2H), 6,45 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,20 (m, 5H), 7,45 (t, i H ) , 7 f 6 5 ( t , 1H) пара 132-134 DMSO-d 6 : 2,56 (t, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,50 (d, 8H), 4,10 (t, 2H), 6,39 (t, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,22 (d.2H), 7,58 ft 1H), 8,14 (d, 1H), 12,85 (s,1H) : 2,95 (t,4H), 3,10 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,09 (t, 4H), 4,24 (t, 2H), 6,59 (t, 1H, 6,83 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 9,22 (S, 1H) 10 11 12 DMSO-d s : 3,35 (m, 12H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,90 (m. 6H), 7,15 (d, 2H>, 9,40 (s, 2H), 11,65 (s,1H) ~ \ J 13 пара 153-154 14 пара 113-115 C D C I 3 [sic]: 1,75 ( s , 4 H ) , 2 , 7 3 ( s , 2 H ) , 2 , 9 5 ОСІЬ 15 • CS OH пара осн } 16 пара О (s, 4 H ) , 3 , 3 7 (s, 4 H ) , 3 , 6 0 (s, 2 H ) , 3 , 8 5 (s, 5 H ) , 6 , 5 0 ( m , 3 H ) , 6 , 8 0 ( d , 2 H ) , 7 , 2 5