Фармацевтична композиція на основі сполук, які мають холінергічну дію, і b-міметиків та спосіб її одержання

1. Фармацевтична композиція, яка містить антихолінергічний засіб, який вибирають із глікопіронію броміду або складних ефірів бі- і трициклічних аміноспиртів формули (I) 3 74547 4 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил]2(3Н)-бензотіазолон, R1 R1 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2-[4-(1бензимідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, або Y R2 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4R3 (1-бензимідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, (ІІІ) 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2,(ІV) пропіламіно]етанол, де 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2Y являє собою атом кисню, [3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, R1 означає водень, ОН або гідроксиметил, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2R2 означає тієнільний, фенільний або [3-(4-н-бутилоксифеніл)-2-метил-2циклогексильний залишок, пропіламіно]етанол та R3 означає водень або тієнільний або фенільний 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2залишок, {4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл]-2-метилнеобов'язково у формі їх рацематів, їх 2-бутиламіно}етанол, енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей. необов'язково у формі їх рацематів, їх 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а відрізняється тим, що антихолінергічний засіб також необов'язково у формі їх фармакологічно вибраний із солей тіотропію. прийнятних кислотно-адитивних солей. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, 2 або 3, яка 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що антихолінергічний засіб, відрізняється тим, що антихолінергічний засіб який має пролонговану дію, являє собою тіотропій вибраний із складних ефірів бі- і трициклічних броміду. аміноспиртів формули (I), 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1в якій 4, яка відрізняється тим, що  -міметик, який має А являє собою залишок загальної формули (II) пролонговану дію, вибраний з формотеролу та CH CH2 сальметеролу, необов'язково у формі їх +NRR' Q рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх CH сумішей, а також необов'язково у формі їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних CH CH2 , (II) солей. де 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1Q означає одну із двовалентних груп -СН=СН-, 5, яка відрізняється тим, що антихолінергічний СН2-СН2- або засіб являє собою тіотропій броміду, а  -міметик CH CH являє собою формотерол фумарату. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 15, яка відрізняється тим, що антихолінергічний O ; засіб являє собою тіотропій броміду, а  -міметик R означає метил або етил, являє собою сальметерол. R’ означає метил, 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1і позитивному заряду N-атома протистоїть 7, яка відрізняється тим, що вона являє собою еквівалент аніона X, фармацевтичну композицію, яка вводиться який являє собою бромід, інгаляцією. Z означає одну із груп 9. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-8, в якому антихолінергічний засіб за п.1 та  -міметик за п.1, а також за необхідності інші допоміжні речовини та/або носії змішують за відомими методами та отриманій суміші потім надають товарного вигляду. Даний винахід стосується лікарських композицій нового типу на основі сполук, які мають пролонговану холінергічну дію, і -міметиків пролонгованої дії, способу їх одержання і їх застосування при терапії захворювань дихальних шляхів. З рівня техніки відомо, що -міметики та антихолінергічні засоби можуть успішно застосовуватися як бронхоспазмолітики для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів, таких, наприклад, як астма. Однак речовини, які мають -симпатикоміметичний ефект, як, наприклад, також відома з рівня техніки активна речовина формотерол, можуть викликати 5 74547 6 при введенні людині небажані побічні ефекти. Такі 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2ефекти можуть проявлятися в найрізноманітніших ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)формах, в основному таких, як загальний неспокій, он, збудження, безсоння, стан страху, тремтіння 1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2пальців, потіння та головні болі. При цьому трет-бутиламіно)етанол і введення препаратів шляхом інгаляції не 1-(4-етоксикарбоніламіно-3-ціано-5виключає вказаних побічних дій, хоча при їх фторфеніл)-2-(трет-бутиламіно)етанол, пероральному або парентеральном застосуванні, необов'язково у формі їх рацематів, їх як правило, і вдається трохи знизити. енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у формі їх фармакологічно Слід, однак, зазначити, що побічні ефекти прийнятних кислотно-адитивних солей. симпатикоміметиків при їх застосуванні як Переважно застосовувати в комбінації протиастматичних засобів обумовлені, активних речовин за винаходом -міметики насамперед, більш або менш вираженою пролонгованої дії з групи, яка включає стимулювальною 1 дією на серце. Вони формотерол, сальметерол, викликають тахікардію, серцебиття, скарги типу 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2стенокардії, а також аритмію [див. Р.Т. Ammon фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил](ред.), Arzneimittelnebenwirkungen und 2(3Н)-бензотіазолон, Wechselwirkungen, вид-во Wissenschaftliche 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2-[4-(1Verlagsgesellschaft, Stuttgart, (1986), стор. 584]. бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, Несподівано було встановлено, що завдяки 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]комбінації -симпатикоміметику, який має 2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2пролонговану дію, та антихолінергічного засобу бутиламіно]етанол, пролонгованої дії вдається істотно знизити 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8вищевказані побічні явища. іл]-2-[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2Зовсім несподівано при цьому було пропіламіно]етанол, встановлено також, що бронхоспазмолітичну 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8ефективність антихолінергічного засобу іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2пролонгованої дії та -міметику, який має пропіламіно]етанол, пролонговану дію, в їх комбінації вдається істотно 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8підсилити, тобто має місце надсумарний іл]-2-[3-(4-н-бутилоксифеніл)-2-метил-2(синергетичний) ефект. Тим самим запропонована пропіламіно]етанол і у винаході комбінація активних речовин дозволяє 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8істотно підвищити в порівнянні з відомими з рівня іл]-2-{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2техніки окремими субстанціями та їх відповідними метил-2-бутиламіно]етанол, комбінаціями ефективність як при ХОЗЛ (хронічне необов'язково у формі їх рацематів, їх обструктивне захворювання легень), так і при енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а астмі. також необов'язково у формі їх фармакологічно Як -міметики пролонгованої дії в комбінації прийнятних кислотно-адитивних солей. активних речовин відповідно до винаходу Особливо переважні як -міметик для переважно можуть застосовуватися такі активні використання в лікарській композиції за винаходом речовини: формотерол або сальметерол, необов'язково у бамбутерол, бітолтерол, карбутерол, формі їх рацематів, їх діастереомерів та їх кленбутерол, фенотерол, формотерол, сумішей, а також необов'язково у формі їх гексопреналін, ібутерол, пірбутерол, прокатерол, фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних репротерол, сальметерол, сульфонтерол, солей. тербуталін, толубутерол, Як зазначалося вище, -міметики 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2пролонгованої дії можна перетворювати в їх фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил]фізіологічно та фармакологічно прийнятні солі та 2(3Н)-бензотіазолон, застосовувати їх у цій формі. Для одержання 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2-[4-(1кислотно-адитивних солей прийнятні серед інших бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, соляна кислота, бромистоводнева кислота, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]сірчана кислота, фосфорна кислота, 2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2метансульфокислота, оцтова кислота, фумарова бутиламіно]етанол, кислота, янтарна кислота, молочна кислота, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8лимонна кислота, винна кислота або малеїнова іл]-2-[3-(4-Ν,Ν-диметиламінофеніл)-2-метил-2кислота. Крім того, можливі застосування також пропіламіно]етанол, сумішей названих кислот. 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8Для досягнення вищезгаданого іл]-2[3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно] надсинергетичного бронхоспазмолітичного ефекту етанол, переважним як -міметик пролонгованої дії є, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8насамперед, формотерол фумарат (скорочено іл]-2-[3-(4-н-бутилоксифеніл)-2-метил-2формотерол ФУ), причому активна речовина пропіламіно]етанол, формотерол може застосовуватися у вигляді 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8суміші енантіомерів, відповідно діастереомерів іл]-2-{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2або у формі окремих енантіомерів і метил-2-бутиламіно}етанол, 7 74547 8 діастереомерів. В однаковій мірі відповідно до циклопентильний або циклогексильний залишок, винаходу переважним для використання із при цьому вказані залишки можуть бути також заміщені метилом, а тієніл і феніл крім цього вказаною метою як -міметик пролонгованої дії є і можуть бути заміщені також фтором або хлором, сальметерол, необов'язково у формі його R3 означає водень або тієнільний або рацематів, енантіомерів, найбільш переважні з фенільний залишок, який необов'язково може бути яких (R)-енантіомери, а також необов'язково у заміщений галогеном або С1-С4алкілом, формі його фармакологічно прийнятних кислотнонеобов'язково у формі їх рацематів, їх адитивних солей. енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей. Як антихолінергічні засоби пролонгованої дії Особливо переважними відповідно до придатні в принципі вже відомі з рівня техніки винаходу як антихолінергічні засоби пролонгованої сполуки, такі як глікопіроній бромід, а також дії є складні ефіри біцикличних та трициклічних глікопіроній бромід, а як складні ефіри бі- і аміноспиртів, відомі з викладеної європейської трициклічних аміноспиртів - сполуки формули (І), в заявки 0418716 та із заявки WO 92/16528, які у якій А представляє собою залишок загальної повному обсязі включені в даний опис як формули (II) посилання. Переважними відповідно до винаходу як антихолінергичні засоби пролонгованої дії є глікопіроній бромід, а як складні ефіри бі- і трициклічних аміноспиртів - сполуки формули (І) де Q означає одну з двовалентних груп -СН=СН-, -СН2-СН2- або в якій А представляє формули (II) собою залишок загальної де Q означає одну з двовалентних груп -СН2-СН2, -CH2-CH2-CH2-, -СН=СН- або R означає необов'язково заміщений галогеном або гідроксигрупою С1-С4алкільний залишок, R' означає С1-С4алкільний залишок, a R і R' разом можуть утворювати також С4-С6алкіленовий залишок, і позитивному заряду N-атома протистоїть еквівалент аніона X, Ζ означає одну з груп або де Υ представляє собою простий зв'язок, О- або S-атом або одну з груп -СН2-, -СН2-СН2- -СН=СН-, ОСН2- або -SCH2-, R1 означає водень, ОН, С1-С4алкоксигрупу або С1-С4алкіл, який необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою, R2 означає тієнільний, фенільний, фурильний, R означає необов'язково заміщену фтором або гідроксигрупою метильну, етильну або пропільну групу, R' означає метил, етил або пропіл, переважно метил, і позитивному заряду N-атома протистоїть еквівалент аніона X, вибраного з групи, яка включає хлорид, бромід і метансульфонат, переважно бромід, Ζ означає одну з груп або де Υ представляє собою простий зв'язок або Оатом, R1 означає водень, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, метил, етил, пропіл, гідроксиметил, гідроксиетил або гідроксипропіл, R2 означає тієнільний, фенільний або циклогексильний залишок, при цьому вказані залишки можуть бути також заміщені метилом, а тієніл і феніл крім цього можуть бути заміщені також фтором або хлором, R3 означає водень або тієнільний або фенільний залишок, який необов'язково може бути заміщений фтором, хлором або метилом, необов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей. Особливу роль відповідно до винаходу 9 74547 10 відіграють лікарські композиції, у яких як використовують також звичайні скорочення, такі як антихолінергічні засоби пролонгованої дії Me для метилу, Et для етилу і т.д. використовують сполуки формули (І), в якій А Якщо не вказано інше, то під алкоксигрупами представляє собою залишок загальної формули (включаючи їх наявність як фрагмент та в інших (II) залишках) мають на увазі нерозгалужені і розгалужені, з'єднані через атом кисню мостиковим зв'язком алкільні групи із 1-4 атомами вуглецю. Як приклади можна назвати такі групи, як метокси, етокси, пропокси (=пропілокси) або бутокси (=бутилокси). І в цьому випадку, якщо не вказано інше, поняття "пропоксигрупа і де бутоксигрупа" включають всі можливі ізомерні Q означає одну з двовалентних груп -СН=СН-, форми. -СН2-СН2- або Як алкіленові групи розглядаються розгалужені і нерозгалужені алкіленові містки із 46 атомами вуглецю. Як приклади можна назвати бутилен, пентилен і гексилен. Якщо не вказано інше, то вищезгадані поняття "бутилен, пентилен, гексилен" включають всі можливі ізомерні форми. R означає метил або етил, Так, зокрема, поняття "бутилен" включає ізомери R' означає метил н-бутилен, 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, 1,1і позитивному заряду N-атома протистоїть диметил етилен, 1,2-диметилетиленіт.д. еквівалент аніона X, який представляє собою Поняттям "галоген" позначають, як правило, бромід, фтор, хлор, бром або йод. Ζ означає одну з груп Якщо не вказано інше, то поняттям "аніон X" позначають, як правило, фтор, хлор, бром, йод, метансульфонат, фумарат і цитрат. Композицію активних речовин за винаходом переважно застосовувати в аерозольному дозаторі; але також можлива і будь-яка інша форма парентерального або орального введення. або При цьому застосування аерозольних дозаторів є переважним для введення насамперед при терапії де обструктивних захворювань легень або при Υ представляє собою О-атом, лікуванні астми. 1 R означає водень, ОН або гідроксиметил, Поряд із застосуванням в аерозольних 2 R означає тієнільний, фенільний або дозаторах, які працюють на основі використання циклогексильний залишок, пропелентів, запропоновані у винаході комбінації R3 означає водень або тієнільний або активних речовин можуть вводитися за допомогою фенільний залишок, необов'язково у формі їх так званих розпилювачів-пульверизаторів, які рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх розпилюють розчини фармакологічно активних сумішей. речовин під високим тиском таким чином, що при З числа вищенаведених сполук особливо цьому утворюється свого роду туман із переважними відповідно до даного винаходу є інгальованих частинок. Перевага подібних сполуки із 3--конфігурацією. розпилювачів полягає в тому, що цілком відпадає Описані антихолінергічні активні речовини необхідність у використанні пропелентів. необов'язково можуть застосовуватися у формі Несподіваною виявилася можливість чистих енантіомерів, їх суміші або рацематів. застосовувати призначені для інгаляції лікарські Особливо переважно застосовувати як речовини в розчиненому вигляді у водному або антихолінергічний засіб сіль тіотропію, насамперед етанольному розчині, при цьому залежно від тіотропій бромід [(1,2,4,5,7)-7-[(гідрокси-2властивостей розчину активних речовин придатні тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9для зазначених цілей також суміші розчинників з 2,4 азоніатрицикло[3.3.1.0 ] нонанбромід моногідрат води та етанолу. скорочено тіотропій БР]. Розпилювачі-пульверизатори названого типу Якщо не вказано інше, то під алкільними описані, наприклад, у заявці РСТ WO 91/14468 та групами (включаючи їх наявність як фрагмент та в в міжнародній заявці РСТ/ЕР96/04351, які інших залишках) мають на увазі розгалужені та включені в даний опис як посилання. За нерозгалужені алкільні групи із 1-4 атомами допомогою описаних у цих публікаціях вуглецю. Як приклади можна назвати метил, етил, розпилювачів, відомих також під назвою пропіл або бутил. Якщо не вказано інше, то Respimat, які містять активні речовини розчини поняття "пропіл і бутил" включають всі можливі визначеного об'єму розпилюють під високим ізомерні форми. Так, зокрема, поняття "пропіл" тиском через дрібні сопла, в результаті чого включає обидва ізомери н-пропіл і ізопропіл, а утворюються інгальовані аерозолі із переважним поняття "бутил" включає н-бутил, ізобутил, вторрозміром частинок від 1 до 10, насамперед від 2 бутил і трет-бутил. При необхідності для до 5мкм. позначення вищезгаданих алкільних груп Як розчинники для лікарської композиції 11 74547 12 придатні, зокрема, суміші, які містять як розчинник містять у своєму складі фармакологічно прийнятні етанол. носії або допоміжні речовини, такі, наприклад, як Іншими компонентами розчинника поряд з мікрокристалічна лактоза. Передбачену для водою є необов'язково ще і співрозчинники. Крім інгаляції дозу можна поміщати, наприклад, у того, лікарська композиція може містити у своєму капсули, використовуючи, зокрема, такий склад: складі смакові добавки та інші фармакологічні допоміжні речовини. Як приклади співрозчинників Компоненти Кількість можна назвати такі, які містять гідроксильні групи тіотропій бромід гідрат 6мкг або інші полярні групи, наприклад спирти, формотерол фумарат х2Η2Ο 6мкг насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, лактоза моногідрат до 25мг насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, простий гліколевий ефір, Експериментальні дослідження гліцерин, поліоксиетиленові спирти, Бронхоспазмолітичну і кардіоваскулярну дію поліоксиетилен-ефіри жирних кислот. тіотропій броміду, формотерол фумарату, а також Співрозчинники здатні підвищувати розчинність їх комбінації при введенні шляхом інгаляції допоміжних речовин, а за певних умов і водного розчину за допомогою Respimat розчинність активних речовин. наркотизованим собакам. Можливе додавання також інших Матеріал і методика фармакологічних допоміжних речовин, таких, 18 собак-метисів вагою від 27 до 32кг, наприклад, як консерванти, насамперед утримували в окремих, відповідно в загальних бензалконійхлорид. Переважно додавати боксах, пелетирований стандартний корм, остання консерванти, насамперед бензалконійхлорид, в годівля приблизно за 15 годин до початку дослідів, кількості від 8 до 12мг/100мл розчину. вода для пиття за потребою. Щоб уникнути яких-небудь відхилень при Після премедикації із введенням розпиленні до комбінації активних речовин можуть внутрішньом'язево 2мг/кг гідрохлориду морфіну додаватися комплексоутворювачі. Придатні для тваринам повільно внутрішньовенно ін'єкували цих цілей комплексоутворювачі, які мають 30мг/кг пентобарбіталу натрію (Nembutal). Потім фармакологічну сумісність, насамперед з числа проводили релаксацію, вводячи твариною офіційно дозволених до використання в лікарських внутрішньовенно 1,0мг/кг суксаметонію. засобах. Найбільш придатними є ЕДТК, Після інтубацій тваринам за допомогою нітрилоцтова кислота, лимонна кислота та апарату типу Servo-Ventilator 900 С (фірми аскорбінова кислота, так само як і їх солі. Siemens) проводили штучну вентиляцію легень із Особливо переважна динатрієва сіль використанням атмосферного повітря і кисню (4:1), етилендіамінтетраоцтової кислоти. частота 15/хв, об'єм дихання 6-8л/хв. Для регуляції Частка розчиненої комбінації активних механізму дихання перебіг дихального процесу речовин в готовій лікарській композиції становить визначали за допомогою трубки Вентурі (Fleisch від 0,001 до 5%, переважно від 0,005 до 3% і №1), введеної безпосередньо перед насамперед від 0,01 до 2%. Максимальна оротрахеальною трубкою, диференціального концентрація лікарської речовини залежить від її датчика тиску і нагнітача типу ДСВ-4С. розчинності у використовуваному розчиннику та Один катетер вводили в трахею, а інший від відповідного дозування, яке передбачається (балонний) катетер поміщали в легеневій зоні для досягнення необхідного терапевтичного стравоходу. Для виявлення транспульмонального ефекту. тиску обидва катетери з'єднували із Нижче як приклад представлені деякі із диференціальним датчиком тиску і нагнітачем. На запропонованих композицій. підставі отриманих показників тиску за допомогою спеціальної ЕОМ, призначеної для контролю Компоненти Склад вмг/100мл механізму дихання (фірми IFD-Mühlheim), тіотропій бромід 333,3мг визначали пульмональний опір (R). За допомогою формотерол фумарат 333,3мг комп'ютерної програми VAS-1 LA (фірми IFDбензалконійхлорид 10,0мг Mühlheim) виводили наступне рівняння: ЕДТК 50,0мг макс. транспульмональний тиск НСl (1н.) До рН3,4 Пульмональний опір= зовнішнє дихання Компоненти тіотропій бромід сальметерол ксинафоат бензалконійхлорид ЕДТК НСl (1н.) Склад вмг/100 мл 333,3мг 666,6мг 10,0мг 50,0мг До рН3,4 Крім того, запропоновані у винаході композиції активних речовин можна інгалювати також у вигляді порошку. Приготування таких лікарських форм відомо з рівня техніки. Поряд з комбінацією активних речовин відповідно до винаходу вони Частоту серцевих скорочень визначали за ЕКГ (відведення від кінцівок II) та кардіограмою. Після закінчення 30-хвилинного періоду рівноважного стану внутрішньовенною ін'єкцією 10мкг/кг ацетилхолінхлориду (ACh) ініціювали короткочасні спазми бронхів, повторюючи цю операцію 2-3 рази з інтервалами приблизно по 10 хвилин. Тестовані субстанції тіотропій бромід, формотерол фумарат, так само як і комбінацію обох субстанцій вводили у вигляді водних розчинів за допомогою розпилювача-пульверизатора типу BINEB (Respimaf). 13 74547 14 Введення комбінації здійснювали окремими засобу і -міметика в їх комбінації вдається компонентами з інтервалом приблизно в 1хв. При досягти зовсім несподіваних результатів, які використанні BINEB-системи механізм перевершують за ефективністю вказані речовини провокування спрацьовував наприкінці фази при їх роздільному застосуванні. Такими видиху, і розпилюваний розчин закачували на перевагами є наступній фазі вдиху за допомогою нагнітача в 1. швидкий початок дії, трахеобронхіальне дерево. 2. значна за часом тривалість дії, але насамперед Дозування 3. надвисокий сумарний (синергетичний) бронхоспазмолітичний ефект і тіотропій бромід 3 i10мкг/15мкл 4. значно менше збільшення частоти формотерол фумарат 3 i 10мкг/15мкл скорочень серцевого м'яза, насамперед при 3+3мкг, тіотропій бромід+формотерол введенні формотеролу у високій дозі. відповідно фумарат Завдяки запропонованому у винаході 10+10мкг/15мкл комбінованому препарату забезпечується, як це підтверджують експериментальні дані, можливість В таблицях 1-6 наведені вихідні показники і істотно підвищити терапевтичну ефективність як показники після обробки вказаними субстанциями при лікуванні ХОЗЛ, так і при лікуванні астми, за проміжок часу 180хв. На Фіг.1-2 вказано (у %) доповнену ще і тією перевагою, що при цьому пригнічення індукованого ACh підвищення вдається помітно знизити кардіальні побічні дії. пульмонального опору за проміжок часу 180хв. Результати Отримані результати експериментів представлені в таблицях тана фігурах. 3 і 10мкг тіотропій броміду, відповідно формотерол фумарату однозначно підтверджують залежне від введених доз пригнічення бронхіального опору, підвищеного за рахунок внутрішньовенної ін'єкції ACh. Максимальна бронхоспазмолітична дія формотерол ФУ при обох дозах виявлялася швидко, тоді як ця дія тіотропій броміду наставала з певним сповільненням, а саме, приблизно через 60хв. Тривалість дії формотерол ФУ спостерігалася протягом відносно короткого проміжку часу, насамперед при низьких дозуваннях, тоді як дія тіотропій БР залишалася, як і очікувалося, стійкою до кінця кожного з дослідів (180хв). При введенні комбінації із 3мкг тіотропій броміду і 3мкг формотерол ФУ досягався яскраво виражений, який винятково швидко починався бронхоспазмоліз порядку 90%, що зберігався практично незмінним до кінця дослідів. Як було встановлено, захисна дія комбінації значно перевершує не лише дію окремих компонентів, але й сумарний ефект, що досягається при роздільному введенні 3мкг тіотропій броміду і 3мкг формотерол ФУ. Ця дія комбінації перевершує також сумарний ефект, що досягається при роздільному введенні 10мкг тіотропій броміду, відповідно 10мкг формотерол фумарату (порівн. Фіг.2). Було встановлено далі, що тіотропій бромід, який вводиться індивідуально як у дозі 3мкг, так і в дозі 10мкг, не виявляє ніякого впливу на частоту скорочень серцевого м'яза. На відміну від цього формотерол ФУ підвищує при збільшенні дозування і насамперед при високих дозах частоту серцевих скорочень максимально на більш ніж 90%. Навіть перед завершенням кожного з дослідів цей показник перевищував 80%. Застосовуючи ж комбінацію 3+3мкг, так само як і 10+10мкг тіотропій броміду і формотерол фумарату показники частоти серцевих скорочень вдавалося істотно знизити до менш 30%. Висновки Завдяки застосування антихолінергічного 15 74547 16 17 74547 18 Фігури На Фіг.2 показана діаграма, яка ілюструє На Фіг.1 показана діаграма, яка ілюструє вплив формотерол фумарату в дозі 10мкг, вплив формотерол фумарату в дозі 3мкг, тіотропій тіотропій броміду в дозі 10мкг, а також комбінації броміду в дозі 3мкг, а також комбінації тіотропій тіотропій броміду в дозі 3мкг і формотерол броміду в дозі 3мкг і формотерол фумарату в дозі фумарату в дозі 3мкг на бронхіальний опір у 3мкг на бронхіальний опір у наркотизованих собак, наркотизованих собак, n=6. n=6. Комп’ютерна верстка О. Воробей Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601