Кристалічні солі 7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3r,5s)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти

1. Кристалічна сіль сполуки (Е)-7-[4-(4фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, де сіль являє собою сіль амонію, метиламонію, етиламонію, діетаноламонію, трис(гідроксиметил)метиламонію, бензиламонію, 4-метоксибензиламонію, літію або магнію. 2. Кристалічна сіль за п. 1, яка являє собою кристалічну амонієву сіль (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 і 27,2°. 3. Кристалічна сіль за п. 1, яка являє собою кристалічну метиламонієву сіль (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](ЗR,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 і 25,9°. 2 (19) 1 3 74567 4 тичні піки при 2-тета = 10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 12. Кристалічна сіль за п.11, де використовувана 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 і 28,0°. кристалічна сіль являє собою сіль метиламонію за 10. Кристалічна сіль за п. 1, яка являє собою крисп. 3. талічну магнієву сіль (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-613. Кристалічна сіль за будь-яким з пп. 1-10 для ізопропіл-2одержання лікарського засобу. [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]14. Фармацевтична композиція, що містить крис(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в поталічну сіль за будь-яким з пп. 1-10 в суміші з фарошковій рентгенограмі якої присутні характерисрмацевтично прийнятним розріджувачем або носітичні піки при 2-тета = 11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, єм. 19,1, 19,8, 21,8, 22,6 і 23,0°. 15. Спосіб одержання кристалічної солі за будь11. Кристалічна сіль за будь-яким з пп.1-10, що яким з пп. 2-9, при якому проводять додання відвикористовується для одержання аморфної кальповідного аміну або основи до розчину (Е)-7-[4-(4цієвої солі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл][метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти. (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти в ацетонітрилі або етилацетаті. Даний винахід відноситься до похідних піримідину, і більш конкретно, до нових кристалічних солей (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти формули які корисні як інгібітори ферменту редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму A (HMG СоА редуктаза) і як проміжні сполуки при виробництві, наприклад, некристалічної кальцієвої солі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти формули Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які включають кристалічні солі, а також до способів виробництва кристалічних солей. Крім того, винахід відноситься до способів лікування медичних станів, в розвиток яких залучена HMG СоА редуктаза, з використанням кристалічних солей, наприклад, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії і атеросклерозу, і до застосування кристалічних солей при виробництві лікарського засобу. Крім того, винахід відноситься до застосування кристалічних солей при виробництві некристалічної кальцієвої солі (Е)-7 [4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти. В європейській патентній заявці, публікація №521471 (в подальшому ЕР 521471) описана аморфна (порошкова) форма кальцієвої солі (Е)7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, і натрієва сіль одержана тут у вигляді «порошкоподібних кристалів». Ці солі є інгібіторами HMG СоА редуктази, а кальцієва сіль проходить клінічні випробування. Порошкоподібна або аморфна форма сполуки, призначеної для фармацевтичного застосування, може викликати виробничі складності і, отже, існує необхідність ідентифікації альтернативних солей (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, що є кристалічними. Такі кристалічні солі, як правило, легше піддаються очищенню, ніж аморфні форми, і можуть володіти іншими вигідними властивостями, наприклад, відносно їх конкретної кристалічної форми і/або характеристик їх розчинності і/або їх негігроскопічності і/або характеристик їх стабільності, включаючи властивості їх термічної стабільності і/або їх здатність зазнавати окислювальної деградації. На практиці також стикаються з трудністю при одержанні чистої аморфної кальцієвої солі при використанні методики, описаною в ЕГ 521471, внаслідок складності очищення попередньої натрієвої солі, виникаючого внаслідок її фізичної форми. Ще однією особливістю кристалічних солей є те, що їх можна переважно використовувати як проміжні сполуки для виробництва некристалічної кальцієвої солі, для того, щоб мати можливість виділити некристалічну кальцієву сіль з рівнем чистоти і однорідністю, які підходять для складання препарату, щоб задовольнити необхідним фармацевтичним вимогам і фаріфтаттям. У цей час були знайдені нові кристалічні солі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл] 5 74567 6 (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, що 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 і 24,5°; складають основу даного винаходу. (8) кристалічну літієву сіль (Е)-7-[4-(4Відповідно до винаходу пропонується крисфторфеніл)-6-ізопропіл-2талічна сіль сполуки (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]ізопропіл-2(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]порошковій рентгенограмі якої присутні характе(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, де ристичні піки при 2-тета=10,2,11,0,16,4, 17,0, 19,8, сіль являє собою сіль амонію (NH4+), метиламо20,4, 20,9, 21,5 і 28,0°; нію (CH3NH3+), етиламонію (СН3СН2NН3+), діета(9) кристалічну магнієву сіль (Е)-7-[4-(4ноламонію [(HOCH2CH2)2NH2+], фторфеніл)-6-ізопропіл-2трис(гідроксиметил)метиламонію [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](НОСН2)3СNН3+], бензиламонію (С6Н3СН2NН3+), 4(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в метоксибензиламонію (4-СН3О-С6Н5СН2NН3+), порошковій рентгенограмі якої присутні характелітію (Li+), або магнію (Mg+). ристичні піки при 2-тета=11,5, 14,5, 16,3, 16,6, Кристалічні солі по даному винаходу описані 18,0,19,1, 19,3, 21,8, 22,6 і 23,0°. в приведених нижче прикладах. Незалежні аспекОписана вище кристалічна ти винаходу включають в себе: трис(гідроксиметил)-метиламонієва сіль є особ(1) кристалічну амонієву сіль (Е)-7-[4-(4ливо переважною кристалічною сіллю, яка волофторфеніл)-6-ізопропіл-2діє особливо вигідними фізичними характеристи[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]ками, наприклад, вона має вигідні термічні (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в властивості, вона негігроскопічна і володіє вигідпорошковій рентгенограмі якої присутні характеним профілем розчинності. ристичні піки при 2-тета=12,9,15,2, 18,0, 18,2, Рентгенодифракційні спектри порошку вимі18,5, 20,2,22,4, 23,0,24,0 і 27,2°; рювали шляхом установки зразка кристалічної (2) кристалічну метиламонієву сіль (Е)-7-[4солі на держателі пластини з монокристалічного (4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2кремнію Siemens (SSC) і розподілу зразка у ви[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]гляді тонкого шару за допомогою предметного (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в скла мікроскопа. Зразок обертали при 30 оборопорошковій рентгенограмі якої присутні характетах на хвилину (для поліпшення статистики рахуристичні піки при 2-тета=8,2,12,3, 15,7,16,5, 17,6, нку) і опромінювали рентгенівськими променями, 13,7,19,9, 21,0, 24,3 і 25,9°; що генеруються довгофокусною мідною трубкою, (3) кристалічну етиламонієву сіль (Е)-7-[4-(4що функціонує при 40кВ і 40мА з довжиною хвилі фторфеніл)-6-ізопропіл-21,5406 Ангстрем. Джерело колімінованих рентге[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]нівських променів пропускали через щілинну (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в установку з автоматично змінною дивергенцією порошковій рентгенограмі якої присутні характепри 20В, а відображене випромінювання направристичні піки при 2-тета=8,6,15,9, 16,9,18,4, 18,7, ляли через 2мм антирозсіючу щілину і 0,2мм де19,7, 20,8, 23,3, 23,8 і 25,8°; текторну щілину. Зразок піддавали дії опромінен(4) кристалічну діетаноламонієву сіль (Е)-7ня протягом 4 секунд з 2-тета інкрементом 0,02 [4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2градуса (безперервне сканування) в інтервалі від [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]2 градусів до 40 градусів 2-тета при тета-тета (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в скануванні. Тривалість роботи становила 2 годипорошковій рентгенограмі якої присутні характени 6 хвилин і 40 секунд. Прилад був забезпечеристичні піки при 2-тета=9,9, 11,4,16,1,18,0, ний сцинтиляційним лічильником як детектор. 18,7,19,0, 20,6, 22,9,24,3 і 25,0°; Контроль і запис даних здійснювали при допомозі (5) кристалічну Dell Optiplex 636 NT 4.0 Workstation, що функціотрис(гідроксиметил)метиламонієву сіль (Е)-7-[4нує з пакетом програм Dif&act+. (4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2Рентгенодифракційні спектри порошків типо[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]вих зразків описаних вище солей (1)-(9) приведе(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в ні далі на фігурах. Буде зрозуміло, що значення порошковій рентгенограмі якої присутні характе2-тета порошкової рентгенограми можуть злегка ристичні піки при 2-тета=7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, змінюватися від одного приладу до іншого, або 19,3, 19,3, 20,2, 21,5 і 24,9°; від одного зразка до іншого, і, таким чином, при(6) кристалічну бензиламонієву сіль (Е)-7-[4ведені значення не повинні тлумачитися як абсо(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2лютні. [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]Наступний аспект даного винаходу включає в (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в себе способи одержання кристалічних солей. порошковій рентгенограмі якої присутні характеТочні умови, при яких утворюються кристалічні ристичні піки при 2-тета=6,1, солі, можна визначити емпірично. Солі можна 6,7,16,8,17,6,18,1,19,3,21,1,21,9,23,0 і 26,8°; одержати кристалізацією в умовах, що контро(7) кристалічну 4-метоксибензиламонієву сіль люються. Способи, знайдені відповідними, опи(Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2сані в прикладах далі, і вони являють собою не[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл]залежні аспекти винаходу. Наприклад, спосіб (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, в одержання описаної вище метиламонієвої солі порошковій рентгенограмі якої присутні характе(2) включає додання метиламіну у відповідному ристичні піки при 2-тета=14,2, 15,1, 17,5, 18,8, розчиннику, такому як вода або метанол, до хо 7 74567 8 лодного, переважно, свіжоприготовленого розчинів у воді або маслі, або суспензій, або стерильну (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2них емульсій, одержаних відомими в даній обла[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5-іл]сті способами. Переважним шляхом введення є (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти у оральний. Кристалічна сіль буде вводитися лювідповідному розчиннику, такому як розчинник, дям при добовій дозі в інтервалі, наприклад, прищо містить ацетонітрил. У випадку інших криставеденому в ЕР 521471. ці добові дози можуть лічних солей можна використати холодний, перебути дані в розділених дозах, у разі необхідності, важно, свіжоприготовлений розчин гептенової точна кількість одержаної кристалічної солі і шлях кислоти в розчиннику, що містить наприклад ацевведення залежать від ваги, віку і статі пацієнта, тонітрил або етилацетат, і відповідний амін або що зазнає лікування, і від конкретного хвороблиоснову можна додавати в присутності або за відвого стану, який лікують, відповідно до відомих в сутності розчинника, в залежності від природи даній області правил. конкретного аміну або основи. Звичайно, після Згідно з наступною ознакою винаходу, пропододання аміну або основи суміш перемішують нується спосіб одержання фармацевтичної компри температурі від температури навколишнього позиції, що містить описану вище кристалічну середовища до приблизно 30°С, і кристалічний сіль як активний інгредієнт, який включає змішупродукт виділяють фільтруванням (після конценвання кристалічної солі з фармацевтично прийнтрування і/або охолоджування, у разі необхідносятним розріджувачем або носієм. ті). Розчин початкової речовини гептенової кисУ відповідності до наступної ознаки винаходу лоти у відповідному розчиннику можна одержати, пропонується застосування описаної вище крисяк описано в прикладах далі. Наступний аспект талічної солі для одержання аморфної кальцієвої винаходу включає в себе кристалічну сіль сполусолі (Е)-7-[4-(4-фторфеніл-6-ізопропіл-2ки (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)(3R,5S)-2,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти. Для 3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, яку можна цієї мети особливо корисна кристалічна метилаодержати способом, описаним в прикладі 1, 2, монієва сіль. Наступна ознака винаходу включає 3,4, 5, 6, 7, 8, або 9. в себе спосіб одержання аморфної кальцієвої Застосування солей згідно з винаходом як інсолі (Е)-7-[4-(-4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2гібіторів HMG СоА редуктази можна продемонст[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]рувати за допомогою стандартних тестів і клініч(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, що них досліджень, включаючи описані в ЕР 521471. включає послідовну реакцію кристалічної метиЗвичайно, кристалічні солі винаходу виявляють ламонієвої солі з гідроксидом натрію, потім з вовеличину ІС50 для інгібування активності HMG дорозчинною кальцієвою сіллю, такою як хлорид СоА редуктази в мікросомах печінці пацюків, рівкальцію, у водних умовах. ну від 9 до 16нМ. Далі даний винахід буде проілюстрований Наступним аспектом винаходу є спосіб лікунаступними необмежувальними прикладами. вання хворобливого стану, в якому вигідне інгібуПриклад 1 вання HMG СоА. редуктази, який включає ввеДо розчину (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6дення теплокровному ссавцеві ефективної ізопропіл-2-[метил-(метилсульфоніл) амікількості кристалічної солі, описаної вище. Винано]піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6хід відноситься також до застосування кристаліченової кислоти (одержаної, як описано нижче) них солей, описаних вище, при виробництві лідодавали при перемішуванні розчин метиламіну карського засобу для застосування при в метанолі (1,4мл 40% розчину) при -5°С. Суміш хворобливому стані. перемішували при 30°С протягом 90 хвилин, і Сполуку винаходу можна вводити теплокровпотім охолоджували до 3°С. Кристалічний проній тварині, зокрема людині, при необхідності в дукт збирали фільтруванням, промивали ацетоніцьому, для лікування захворювання, в розвиток трилом і сушили у вакуумі при 40°С, одержуючи якого залучена HMG СоА редуктаза, у вигляді (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2звичайної фармацевтичної, композиції. Тому в [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]наступному аспекті винаходу пропонується фар(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат метиламонію мацевтична композиція, що містить кристалічну (3,85г; вихід 87,9%) у вигляді білих кристалів. (Ту сіль, описану вище, в суміші з фармацевтично ж кристалічну сіль одержували при використанні прийнятним розріджувачем або носієм. 40% розчину метиламіну у воді (1/1мл). РентгеТакі композиції можна вводити стандартним нодифракційні спектри порошку (XRD) типового шляхом при хворобливому стані, від якого бажазразка кристалічної метиламонієвої солі показані но вилікувати, наприклад, оральним, місцевим, на фігурі 2 далі. Десять найбільш помітних піків в парентеральним, букальним, назальним, вагинаXRD виявляються при приблизно 2-тета=8,2, льним або ректальним введенням, або шляхом 12,3, 15,7, 16,5,17,6,18,7 19,9,21,0,24,3 і 25,9°. інгаляції. Для цих цілей, кристалічна сіль може Той, що використовується в прикладі 1 розбути представлена у вигляді таблеток, капсул, чин (Е)-7-{4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2водних або масляних розчинів, суспензій емуль[метил(метилсульфоннл)аміно]піримідин-5-іл]сій кремів, мазей, гелів назальних спреїв, супози(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти в торіїв, тонко подрібнених порошків, або аерозолів ацетонітрилі одержували таким чином: для інгаляції, і для парентерального використан(1) суміш метил 2-аміно-4-(4-фторфеніл)-6ня (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'яізопропіл-піримідин-5-карбоксилату (19,0г) (опизове, або вливання) у вигляді стерильних розчисаного в японській патентній заявці №06-256313), 9 74567 10 трет-пентаоксид натрію (22,95г) і диметоксітану (36мл). Органічну фазу переганяли при знижено(190мл) перемішували протягом 30 хвилин при му тиску, поки не зібрали 29мл дистилятів. Суміш 25°С. Суміш, що перемішується охолоджували до охолоджували до 60°С і додавали етилдифеніл-10°С і додавали по краплях метансульфонілхлофосфініт (7,47мл). Суміш перемішували при 60°С рид (8,4мл), підтримуючи температуру суміші при протягом 3 годин, потім кип'ятили. Додавали то-5°С. Через 20 хвилин додавали диметилсульфат луол (40мл) і охолоджували суміш до 0°С протя(8,1мл) і давали суміші нагрітися до 25°С. Суміш гом 2 годин. Продукт збирали фільтруванням, перемішували одну година при 25°С і додавали промивали холодним толуолом (10мл) і сушили у розчин трет-пентаоксиду натрію (1,91г) в диметовакуумі при 50°С, одержуючи дифеніл [4-(4ксіетані (10мл). Суміш перемішували одну година фторфеніл)-6-ізопропіл-2при 25°С. Додавали розчин хлориду натрію [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5(13,3г) у воді (133мл) і перемішували суміш проілметил]фосфіноксид (сполука В; 14,66г); ЯМР 1Н тягом 10 хвилин при 25°С. Суміші давали відсто(CDCl3, 270МГц): 7,42 [м, 10Н, Р(С6H5)2], 7,12[м, ятися протягом 15 хвилин і нижню водну фазу 2Н, Аr-Н], 6,92 [м, 2Н, Аr-Н], 3,92 [д, 2Н, CH2F], відділяли і відкидали. До суміші, що залишилася 3,51 346[2хс, 6Н, NCH3 SO2CH3], 3,43 [hept., 1Н, додавали воду (38мл) і перемішували суміш 30 СН(СН3)2),1,25[д, 6Н, СH(СН3)2] хвилин при 25°С. Після цього суміш нагрівали (3) суміш сполуки В (19,17г) і ТГФ (тетрагіддля одержання повного розчину. Суміш повільно рофурану) (227мл) недовгий час нагрівали до охолоджували до 25°С протягом однієї години. 40°С до одержання прозорого розчину, потім Суміш охолоджували до 0°С, перемішували одну створювали інертну атмосферу послідовним загодину і збирали фільтруванням суспендовану стосуванням вакууму і азоту (5 циклів). Суміш тверду речовину. Тверду речовину промивали занурювали в баню, що містить ацетон/СО2, охохолодним (0°С) розчином 50:50 володжуючи вміст до -75°С. Протягом 10 хвилин з да/диметоксіетан (20мл). Тверду речовину сушикраплинної лійки з урівноваженим тиском до реали у вакуумі при 60°С, одержуючи метил 4-(4кційної суміші додавали біс(триметилсиліл)амід фторфеніл)-6-ізопропіл-2натрію (37,4мл 1,0Μ розчину в ТГФ, підтримуючи [метил(метилсульфоніл) аміно]піримідин-5температуру нижче за -74°С, і одержуючи червокарбоксилат (сполука А; 19,35г); ЯМР 1Н ний розчин аніону. У суміш через краплинну лійку (270МГц, CDCI3): 7,69(м, 2Н), 7, 14 (м, 2Н), 3,71, вливали ТГФ (10мл) і перемішували суміш ще 3,60, 3,51 (3хс, 9Н), 3,20(м, 1Н), 1,32(д, 6Н) протягом 1 години при -16°С, одержуючи червону (2) суміш сполуки А, що перемішується суспензію. До цієї суспензії протягом 20 хвилин (12,0г) в толуолі (55мл) охолоджували до -10°С і порціями додавали з краплинної лійки з урівнододавали гідрид діізобутилалюмінію (50мл 1,5Μ важеним тиском трет-бутил 2-[(4R,6S)-6-формілрозчину в толуолі) протягом двох годин, підтри2,2-диметил-1,3-діоксан-4-іл]ацетат (який можна муючи температуру нижче за 0°С. Після додання одержати, як описано в Європейському патенті суміш перемішували 30 хвилин при 0°С. До сумі0319647) (80мл-13,5% маса/маса розчину в толуші додавали метанол (0,64мл), підтримуючи темолі), підтримуючи температуру нижче за -73°С. В пературу при 0°С. Після цього суміш протягом суміш через краплинну лійку вливали толуол двох годин додавали до суміші, що перемішуєть(20мл) і перемішували суміш ще протягом 15 ся, концентрованої хлористоводневої кислоти хвилин при -76°С. Охолоджувальну баню опуска(23,3мл), води (40,5мл) і ацетонітрилу (24мл) при ли і давали суспензії нагрітися до 10°С протягом 40°С, підтримуючи температуру суміші при 40°С. 1,5 годин. Додавали крижану оцтову кислоту Після додання суміш перемішували при 40°С (3,21г) у воді (15г) за один прийом, що приводило протягом додаткових 30 хвилин, і потім продувадо підвищення температури до 18°С і розчиненли азотом (для видалення якого-небудь ізобутаню всіх твердих речовин, і перемішували суміш ну). Суміш охолоджували до 20°С і давали посще п'ять хвилин. тояти 20 хвилин. Органічну фазу відділяли і Суміш концентрували перегонкою при атмопромивали сумішшю концентрованої хлористосферному тиску (сорочка при 110°С) до темпераводневої кислоти (0,7мл) і води (30мл). До оргатури 94°С, збираючи загалом 274мл дистилятів. нічної фази додавали ацетонітрил (24мл) і проКонцентровану суміш охолоджували до 40°С, мивали суміш розчином бікарбонату натрію додавали воду (40мл) і давали суміші, що пере(0,038г) у воді (120мл). мішується протягом 5 хвилин відстоятися протяОрганічну фазу нагрівали до 40°С, і потім від гом 15 хвилин. Нижню водну фазу відкидали. 40°С до 80°С з використанням продування азоДодавали гідрокарбонат натрію (2,99г) у воді том. Суміш концентрували шляхом перегонки при (40мл) і давали суміші, що перемішується протяатмосферному тиску, збираючи 54мл дистиляту. гом 5 хвилин відстоятися протягом 15 хвилин. До концентрованого розчину додавали ацетонітНижню водну фазу відкидали. Додавали воду рил (24мл) і додавали при перемішуванні три(30мл) і давали суміші, що перемішується протябромистий фосфор (1,2мл), підтримуючи темпегом 5 хвилин відстоятися протягом 15 хвилин. ратуру суміші при 20°С. Після додання, суміш Нижню водну фазу відкидали. перемішували при 20°С протягом 30 хвилин. СуОрганічну фазу переносили в перегінний міш додавали до води (36мл) за 30 хвилин, підтапарат з толуолом (20мл) і концентрували переримуючи температуру при 20°С. Суміш перемігонкою при атмосферному тиску (сорочка 125шували 5 хвилин і відділяли органічну фазу. 130°С) до температури 116°С, збираючи 35мл Органічну фазу промивали розчином бікарбонату дистилятів. Приєднували вакуум (400-500 мбар) і натрію (0,027г) у воді (36мл), а потім водою збирали ще 16,5мл дистилятів до температури 11 74567 12 111°С. Прибирали вакуум і давали концентровасушили над безводним сульфатом магнію. Доданій суміші охолодитися до 80°С. Додавали тепвали розчин діетаноламіну (3,1мл) в етилацетаті лий МеОН (140мл, 50°С); при швидкому перемі(5мл; і давали розчину нагрітися до температури шуванні і давали завантаженню самостійно навколишнього середовища. Продукт виділяли охолодитися до 20°С протягом 30 хвилин, протяфільтруванням при температурі від 0°С до 5°С і гом яких охолоджувалася тверда речовина. Сусушили при 30°С у вакуумі, одержуючи (Е)-7-[4спензію додатково охолоджували до 2°С протя(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2гом 30 хвилин, після цього тверду речовину [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]збирали фільтруванням на скляний фільтр і ві(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат діетаноламоджимали до можливо більш сухого стану. Тверду нію у вигляді білих кристалів. Рентгенодифракречовину промивали холодним МеОН (60мл, 2°С) ційні спектри порошку типового зразка кристалічі знову віджимали до можливо більш сухого станої солі діетаноламонію представлені на фігурі 4 ну, потім переносили у вакуумну піч і сушили нижче. Десять найбільш помітних піків в XRD протягом ночі (50°С, 200 мбар), одержуючи споприсутні при приблизно 2-тета=9,9, 11,4, луку С Сполуку С (5,0г) в ацетонітрилі (70мл) на16,1,18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 і 25,0°. грівали до 40°С і додавали 0,01Μ хлористоводПриклад 4 неву кислоту (19мл). Реакційну суміш нагрівали (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2до 40°С протягом 5 годин. Додавали 1,0 Μ гідрок[метил(метил-сульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]сид натрію (9,5мл) при 25°С і перемішували реа(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат метиламонію кційну суміш протягом однієї години. Додавали (10г) додавали до етилацетату (125мл). Суміш хлорид натрію і охолоджували суміш до -5°С. охолоджували до 5°С і додавали ЇМ хлористовоДодавали 1,0Μ хлористоводневу кислоту для дневу кислоту в насиченому сольовому розчині доведення pH суміші до pH 3,4-4,0. Водну фазу (20мл), після чого додавали воду (30мл) для одевідділяли, і органічну фазу розбавляли ацетонітржання двофазного розчину. Водну фазу відділярилом (15мл), потім сушили над безводним сули, а органічну фазу промивали водою (30мл) і льфатом магнію. Додавали ацетонітрил (20мл), сушили над безводним сульфатом магнію. Додаодержуючи розчин (Е)-7-[4-4-фторфеніл)-6вали водний розчин аміаку (1,7мл), потім етилаізопропіл-2-[метилцетат (80мл) і концентрували розчин у вакуумі, і (метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)розбавляли етилацетатом (60мл). Суміш перемі3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти в ацетонітшували при температурі від 0°С до 5°С протягом рилі. 90 хвилин і виділяли продукт фільтруванням і Приклад 2 сушили при 30°С у вакуумі, одержуючи (Е)-7-[4(Е)-7-[-4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл][метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат метиламонію (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат амонію у ви(10г) додавали до ацетонітрилу (125мл) і води гляді білих кристалів. Рентгенодифракційні спек(5мл). Суміш охолоджували до 5°С і доводили pH три порошку типового зразка кристалічної солі до 3,7 1Μ хлористоводневою кислотою в насичеамонію представлені на фігурі 1 нижче. Десять ному сольовому розчині (19мл). Водну фазу віднайбільш помітних піків в XRD присутні при прибділяли і сушили одержаний розчин над безводлизно 2-тета=12,9, 15,2, 18,0,18,2,18,5, 20,2, 22,4, ним сульфатом магнію. Додавали 23,0, 24,0 і 27,2°. трис(гідроксиметил)-амінометан (2,48г) і давали Приклад 5 розчину нагрітися до температури навколишнього (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2середовища і перемішували протягом 2 годин. [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]Кристалічний продукт виділяли фільтруванням (3R,5S)-3,5-дигідрокспгепт-6-еноат метил амонію при температурі навколишнього середовища і (10г) додавали до етилацетату (125мл) і води сушили при 30°С у вакуумі, одержуючи кристалі(30мл). Суміш охолоджували до 5°С і додавали чний (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил2М хлористоводневу кислоту (9,5мл) для одер(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)жання двофазного розчину. Водну фазу відділя3,5-дигідроксигепт-6-еноат трис(гідроксиметил) ли, а органічну фазу промивали водою (30мл) і метиламонію у вигляді білих кристалів. Рентгесупили над безводним сульфатом магнію. Доданодифракційні спектри порошку типового зразка вали моногідрат гідроксиду літію (0,9г) і воду кристалічної трис(гідроксиметил)-метиламонієвої (3мл) і концентрували розчин у вакуумі, потім солі представлені на фігурі 5 нижче. Десять найрозбавляли етилацетатом (100мл). Продукт видібільш помітних піків в XRD присутні при приблизляли фільтруванням при температурі від 0°С до но 2-тета=7,9, 8,5,10,2,16,7,18,4, 5°С і сушили при 30°С у вакуумі, одержуючи (Е)19,3,19,8,20,2,21,5 і 24,9°. 7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2Приклад 3 [метил(метилсульфоніл)-аміно]піримідин-5-іл](Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат літію (8,23г) у [метил(метил-сульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]вигляді білих кристалів. Рентгенодифракційні (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат метиламонію спектри порошку типового зразка кристалічної (10г) додавали до етилацетату (125мл) і води солі літію представлені на фігурі 8 нижче. Десять (30мл). Суміш охолоджували до 5°С і додавали найбільш помітних піків в XRD присутні при приб2М хлористоводневу кислоту (9,5мл) для одерлизно 2-тета=10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, жання двофазного розчину. Водну фазу відділя20,4, 20,9, 21,5 і 28,0°. ли, а органічну фазу промивали водою (30мл) і Приклад 6 13 74567 14 Розчин (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2метоксибензиламонію представлені на фігурі 7 [метил(метил-сульфоніл) аміно]піримідин-5-іл]нижче. Десять найбільш помітних піків в XRD (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноату натрію у воприсутні при приблизно 2-тета=14,2, 15,1, 17,5, дному ацетонітрилі (11мл), що містить хлорид 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5,23,7 і 24,5°. натрію (1,4г), охолоджували до -5°С і доводили Розчин (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2pH до значення від 3,4 до 4 1М хлористоводне[метил(метил-сульфоніл) аміно]піримідин-5-іл]вою кислотою. Водну фазу відділяли, а органічну (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноата натрію у вофазу фільтрували через безводний сульфат магдному ацетонітрилі, що використовується в прикнію. До органічної фази додавали ацетонітрил ладах 6, 7 і 8, одержували таким чином: (14мл) і додавали водний етиламін (0,21мл). РозСполуку С (одержану в прикладі 1, частина чин нагрівали до 30°С і витримували при цій тем(3)) (5,0г, в ацетонітрилі (35мл) нагрівали до 40°С пературі протягом 90 хвилин. Продукт виділяли і додавали 0,02 Μ хлористоводневу кислоту фільтруванням при 0°С і сушили при 35°С у ваку(9,5мл). Реакційну суміш нагрівали до -40°С проумі, одержуючи (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6тягом 4 годин. Додавали 1,0 Μ гідроксид натрію ізопропіл-2-[метил(метил-сульфоніл) амі(9,5мл) при 25°С і перемішували суміш протягом но]піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-660 хвилин, одержуючи розчин натрієвої солі у еноат етиламонію (0,7г; у вигляді білих кристалів. водному ацетонітрилі. Рентгенодифракційні спектри порошку типового Приклад 9 зразка кристалічної солі етиламонію представлеДо розчину, що перемішується (Е)-7-[4-(4ні на фігурі 3 нижче. Десять найбільш помітних фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метилпіків в XRD присутні при приблизно 2-тета=6,6, (метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7,20,5,23,3,23,8 і 25,8°. 3,5-дигідроксигепт-6-еноату метиламонію (15г) у Приклад 7 воді (106мл) додавали 1,0 Μ розчин гідроксиду Розчин (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2натрію (26,3мл) при температурі навколишнього [метил(метил-сульфоніл) аміно]піримідин-5-іл]середовища. Протягом 20 хвилин додавали роз(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноату натрію у вочин сульфату магнію (4,3г) у воді (26мл) і осадному ацетонітрилі (40мл) охолоджували до -5°С джувалася тверда речовина. Тверду речовину і додавали 1М хлористоводневу кислоту (9,5мл), збирали фільтруванням, промивали водою що містить хлорид натрію (7,1г), для доведення (20мл) і сушили у вакуумі при 40°С (7,7г). Суміш pH до 3,8. Водну фазу відділяли, а до органічної твердої речовини (5,8г) і води (50мл) нагрівали фази додавали ацетонітрил (70мл). Додавали до 38°С і розбавляли водою (35мл). Суміш перебензиламін (1,4мл) і нагрівали розчин до 30°С і мішували при температурі навколишнього серевитримували при цій температурі протягом 90 довища протягом 4 годин, а потім залишали стохвилин. Продукт виділяли фільтруванням при 0°С яти протягом 66 годин. Тверду речовину збирали і сушили при 35°С у вакуумі, одержуючи (Е)-7-[4фільтруванням після розбавлення водою (30мл). (4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2Продукт сушили при 35°С у вакуумі, одержуючи [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат бензиламонію [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](4,4г) у вигляді білих кристалів. Рентгенодифрак(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат магнію (4,68г) ційні спектри порошку типового зразка кристалічу вигляді білих кристалів. Рентгенодифракційні ної солі бензиламонію представлені на фігурі 6 спектри порошку типового зразка кристалічної нижче. Десять найбільш помітних піків в XRD солі магнію представлені на фігурі 9 нижче. Деприсутні при приблизно 2-тета=6,1, 6,7,16,8, 17,6, сять найбільш помітних піків в XRD присутні при 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 і 26,8°. приблизно 2-тета=11,5,14,5, 16,3, 16,5, 18,0, Приклад 8 19,1,19,8, 21,8, 22,6 і 23,0°. Розчин (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2Приклад 10 [метил(метилсульфоніл) аміно]піримідин-5-іл]До суміші солі метиламонію, що перемішу(3R,5S)-3,5-дигідрокспгепт-6-еноату натрію у водється, одержаної в прикладі 1 (6,0г) в дегазованій ному ацетонітрилі (11мл), що містить хлорид наводі (30мл) додавали гідроксид натрію (8% водтрію (1,4г), охолоджували до -5°С і доводили pH ний розчин, маса/маса; 5,44мл) при 20°С і передо значення від 3,4 до 4 ЇМ хлористоводневою мішували суміш протягом однієї години. Суміш кислотою. Водну фазу відділяли, а органічну фафільтрували і концентрували при зниженому тисзу фільтрували через безводний сульфат магнію. ку при 40°С доти, поки не одержували 24мл дисДо органічної фази додавали ацетонітрил (14мл) тиляту. Додавали воду (24мл) і знову концентруі додавали 4-метоксибензиламін (0,34мл). Розчин вали суміш при зниженому тиску при 40°С доти, нагрівали до 30°С і витримували при цій темпепоки не одержували 24мл дистиляту. Додавали ратурі протягом 60 хвилин. Продукт виділяли воду (30мл) і додавали по краплях розчин дигідфільтруванням при 0°С і сушили у вакуумі при рату хлориду кальцію (1,03г) у воді (6мл) при температурі навколишнього середовища, одер20°С. Суміш перемішували 45 хвилин і фільтружуючи (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2вали одержану тверду речовину. Тверду речови[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]ну промивали водою (36мл) і сушили у вакуумі (3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат 4при 40°С, одержуючи некристалічну кальцієву метоксибензиламонію (0,65г) у вигляді білих крисіль (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2сталів. Рентгенсдифракційні спектри порошку [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]типового зразка кристалічної солі 4(3R,5S)-3,5-дигідр4ксигепт-6-енової кислоти. 15 74567 16 17 Комп’ютерна верстка О. Воробей 74567 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601