Похідні 1,2,4-триазолів, що проявляють протимікробну активність

Реферат: Похідні 1,2,4-триазолів, що проявляють протимікробну активність. UA 74648 U (12) UA 74648 U UA 74648 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини та може бути використаною у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-триазолу і застосованою для фармакокорекції захворювань, спричинених мікробними інфекціями. Широко відомо, що у медицині для лікування різних захворювань застосовують антибіотики, сульфаніламіди, нітрофуранові препарати. Але тривале застосування антибіотиків призводить до появи штамів мікроорганізмів, стійких до цих препаратів. Це вимагає збільшення доз та постійного оновлення засобів боротьби зі збудниками інфекцій. Крім того, тривале застосування антибіотиків справляє відчутний негативний вплив на організм суб'єктів, що піддаються лікуванню. Необхідність вивчення нових речовин, які мають протимікробну активність, є дуже актуальним питанням сьогодення. Протимікробні засоби, які застосовуються в медицині і фармації, потребують удосконалення у зв'язку з великою кількістю побічної дії. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Хлоргексидин", формули: Cl NH NH NH N H N H (CH2)6 Cl H N 15 20 25 30 H N NH NH NH виробництва ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров'я", що використовується як протимікробний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2.-608 с. (с. 373-374)). Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. Корисна модель у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє протимікробну активність відносно Pseudomonas aeruginosa. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які можуть застосовуватись як оригінальні лікарські засоби у ряду 1,2,4-триазолу і проявляють протимікробну активність. Поставлена задача вирішується тим, що створено нові похідні 1,2,4-триазолу, що проявляють протимікробну дію: 3,5-диметил-N-((4-нітрофуран-2-іл)метилен)-4H-1,2,4-триазол-4-аміну, що містить нітрофуран-2-ілметильний замісник, сполучений з аміногрупою по N4 атому триазолового циклу, та метильні замісники в 3 та 5 положеннях ядра 1,2,4-триазолу і має формулу: N CH3 N CH3 N N C H O NO2 сполука 1, 3,5-диметил-N-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)-4H-1,2,4-триазол-4-аміну, що містить 5-нітро2-фурилакролеїновий замісник, сполучений з аміногрупою по N4 атому триазолового циклу, та метильні замісники в 3 та 5 положеннях ядра 1,2,4-триазолу i має формулу: N CH3 N N 35 CH3 N C H C H C H O NO2 сполука 2, 4-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліденаміно)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4-триазолію броміду, що містить 5-нітро-2-фурилакролеїновий замісник, сполучений з аміногрупою по N4 атому триазолового циклу, та в положенні 1 ядра 1,2,4-триазолу 2-оксо-2-фенілетильний радикал та аніон брому, з'єднаний іонним зв'язком з атомом N1 ядра 1,2,4-триазолу, і має формулу: 1 UA 74648 U H2 C + N N C O Br N N 5 C H C H C H NO2 O сполука 3, 4-((5-нітрофуран-2-іл)метиленаміно)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4-триазолію броміду, що містить нітрофуран-2-ілметильний замісник, сполучений з аміногрупою по N4 атому триазолового циклу, та в положенні 1 ядра 1,2,4-триазолу 2-оксо-2-фенілетильний радикал та аніон брому, з'єднаний іонним зв'язком з атомом N1 ядра 1,2,4-триазолу, і має формулу: H2 C + N N C O Br N N 10 C H NO2 O сполука 4, 3,5 -диметил-4-((5-нітрофуран-2-іл)метиленаміно)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4-триазолію броміду, що містить нітрофуран-2-ілметильний замісник, сполучений з аміногрупою по N4 атому триазолового циклу, метильні замісники в 3 та 5 положеннях і 1 положенні ядра 1,2,4-триазолу 2-оксо-2-фенілетильний радикал та аніон брому, з'єднаний іонним зв'язком з атомом N1 ядра 1,2,4-триазолу, і має формулу: H2 C + N N C O CH3 N 15 CH3 N Br C H NO2 O сполука 5, 4-((5-нітрофуран-2-іл)метиленаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, що містить 5нітрофуран-2-ілметильний замісник, сполучений з аміногрупою по N4 атому триазолового циклу, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу 4-піридиновий радикал, двовалентний атом сірки і має формулу: N N N SH N N H C O 20 NO2 сполука 6, 5-((2-(5-нітрофуран-2-іл)метилен)гідразиноетилтіо)-3-феніл-1Н-1,2,4-триазол, що містить ядро 1,2,4-триазолу, фенільний замісник за С 3 положенням, залишок 5-нітрофуральдегіду, який з'єднаний з атомом двовалентної сірки азометиновим містком за С5: положенням 1,2,4триазолового циклу, і має формулу: N N NH S H2 C C H N N H C O + N O O сполука 7, 3-(3-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тіон, що містить 3-фторфенільний замісник по 3 положенню, двовалентний атом сірки по 5 положенню і має формулу: 2 UA 74648 U N NH S N H F 5 сполука 8, піперидиній 2-(5-адамантантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат, що містить адамантильний замісник в 5 положенні, в положенні 4 ядра 1,2,4-триазолу фенільний радикал, двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном піперидинію, і має формулу: N N N 10 15 20 S H2 C O C O H + N H сполука 9. Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4аміну з 5-нітро-2-фуральдегідом. Приклад 1. У плоскодонну колбу завантажують 112 г (1 моль) 3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-аміну в 300 мл етанолу, каталітичну кількість кислоти хлоридної та 141 г (1 моль) 5-нітро-2фуральдегіду. Залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, відфільтровують та висушують на повітрі. Жовта кристалічна речовина з Тпл. 187-189 °C (з етанолу) розчинна в етанолі та н-пропанолі, малорозчинна у воді та ацетоні. Вихід 3,5-диметил-N-((4-нiтрофуран-2-іл)метилен)-4H-1,2,4-триазол-4-аміну складає 75 %. Вираховано: С 45,84 %, Н 3,86 %, N 29,83 %, C9H10N4O. Знайдено: С 45,96 %, Н 3,86 %, N 29,78 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання 2 в ділянці 3137 см , характерні для валентних коливань СН-груп фуранового кільця. Нітрогрупа сполуки s проявляється у вигляді смуг поглинання в ділянці 1509 см (  NO2 ), 866-831 см та 1349-1345 -1 -1 (  NO a s ). А смуги коливання C=N-груп, що входять до триазолового фрагмента, знаходяться в 2 25 30 35 -1 межах 1639-1472 см . Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4аміну з 5-нітро-2-фурилакролеїном. Приклад 2. У плоскодонну колбу завантажують 112 г (1 моль) 3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-аміну в 300 мл етанолу, каталітичну кількість кислоти хлоридної та 167 г (1 моль) 5-нітро-2фурилакролеїну. Залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, відфільтровують та висушують на повітрі. Жовта кристалічна речовина з Тпл. 178-180 °C (з етанолу) розчинна в етанолі та н-пропанолі, малорозчинна у воді та ацетоні. Вихід 3,5-диметил-N-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)-4H-1,2,4-триазол-4-аміну складає 70 %. Вираховано: С 48,44 %, Н 3,68 %, N 28,39 %, C10H9N5O3. Знайдено: С 48,58 %, 3,67 %, N 28,33 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання в ділянці 3204 см , характерні для валентних коливань СН-груп фуранового кільця. Нітрогрупа сполуки проявляється у вигляді смуг поглинання в ділянці 1505 см ( 40 NO2 a s -1 s (  NO2 ), 866-849 см -1 та 1345 ). А смуги коливання C=N-гpyп, що входять до триазолового фрагменту, знаходяться в -1 межах 1639-1472 см . Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н1,2,4-триазолію бромід з 5-нітро-2-фурилакролеїном. Приклад 3. У плоскодонну колбу завантажують 283 г (1 моль) 4-аміно-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4триазолію броміду в 300 мл етанолу, каталітичну кількість кислоти хлоридної та 167 г (1 моль) 5-нітро-2-фурилакролеїну. Залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що 3 UA 74648 U 5 утворився, відфільтровують та висушують на повітрі. Жовта кристалічна речовина з Тпл. 109114 °C (з етанолу) розчинна в етанолі та н-пропанолі, малорозчинна у воді та ацетоні. Вихід 4-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліденаміно)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4-тріазолію броміду складає 63 %. Вираховано: С 57,91 %, Н 4,08 %, N 19,95 %, С17Н14ВrN5О4. Знайдено: С 57,95 %, 4,01 %, N 19,88 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання - C=N-груп при 1630 см , -1 -1 СО-груп при 1673 см , NH-груп при 3151 см . Нітрогрупа сполуки проявляється у вигляді смуг поглинання в ділянці 1518 см (  NO -1 2 10 15 20 s -1 ), 822 см та 1349 (  NO2 a s ). Сполуку 4, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4H1,2,4-триазолію бромід з 5-нітро-2-фуральдегідом. Приклад 4. У плоскодонну колбу завантажують 283 г (1 моль) 4-аміно-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4H-1,2,4триазолію броміду в 300 мл етанолу, каталітичну кількість кислоти хлоридної та 141 г (1 моль) 5-нітро-2-фуральдегіду. Залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, відфільтровують та висушують на повітрі. Жовта кристалічна речовина з Тпл. 140142 °C (з етанолу) розчинна в етанолі та н-пропанолі, малорозчинна у воді та ацетоні. Вихід 4-((5-нітрофуран-2-іл)метиленаміно)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4-триазолію броміду складає 50 %. Вираховано: С 44,29 %, Н 2,93 %, N 17,20 %, C15H19BrN5O4. Знайдено: С 44,35 %, 2,98 %, N 17,24 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання - C=N-груп при 1602 см , -1 -1 СО-груп при 1681 см , NH-груп при 3195 см . Нітрогрупа сполуки проявляється у вигляді смуг поглинання в ділянці 1558 см (  NO -1 2 25 30 35 40 45 50 55 -1 см та 1357 (  NO2 a s s ), 844 ). Сполуку 5, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 3,5-диметил-4-аміно-1-(2-оксо-2фенілетил)-4H-1,2,4-триазолію броміду з 5-нiтро-2-фуральдегідом. Приклад 5. У плоскодонну колбу завантажують 311 г (1 моль) 3,5-диметил-4-аміно-1-(2-оксо-2фенілетил)-4H-1,2,4-тріазолію броміду в 300 мл етанолу, каталітичну кількість кислоти хлоридної та 141 г (1 моль) 5-нітро-2-фуральдегідом. Залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, відфільтровують та висушують на повітрі. Жовта кристалічна речовина з Тпл. 187-189 °C (з етанолу) розчинна в етанолі та н-пропанолі, малорозчинна у воді та ацетоні. Вихід 3,5-диметил-4-((5-нітрофуран-2-iл)метиленаміно)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4триазолію бромід складає 50 %. Вираховано: С 47,02 %, Н 3,71 %, N 16,13 %, C17H15BrN5O4. Знайдено: С 46,98 %, 3,72 %, N 16,13 %. ІЧ-спектри сполуки характеризуються наявністю сигналів C=N-гpyпи триазолового циклу в -1 -1 ділянці 1619 см , а нітрогрупа проявляється у вигляді смуг поглинання в ділянці 1353 см . Смуги коливання СН-груп, що входять до фуранового фрагмента, знаходяться в межах -1 3100 см . Сполуку 6, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-тіолу з 5-нітрофуральдегідом. Приклад 6. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром, завантажують 193 г (1 моль) 4-аміно-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 1000 мл ацетатної кислоти. Нагрівають до кипіння. Додають 141 г (1 моль) 5-нітрофуральдегіду. Кип'ятять до розчинення осаду. Отриману суміш охолоджують, осад відфільтровують та висушують на повітрі. Кристалічна речовина помаранчевого кольору з Тпл. 231-234 °C (з нбутанолу) розчинна в ДМФА, нерозчинна у воді. Вихід 4-((5-нітрофуран-2-іл)метиленаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу складає 82,27 %. Вираховано: С 45,57 %, Н 2,55 %, N 26,57 %, S 10,14 %, C12H8N6O3S. Знайдено: С 45,62 %, Н 2,53 %, N 26,51 %, S 10,13 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1600 см , а -1 нітрогрупа проявляється у вигляді смуг поглинання в ділянці 1350 см . 4 UA 74648 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуку 7, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-(2-гідразиноетилтіо)-3-феніл-1Н1,2,4-триазолу з 5-нітрофуральдегідом в середовищі етилового спирту та присутності каталітичної кількості хлористоводневої кислоти. Приклад 7. В круглодонну колбу місткістю 2 літри, обладнану зворотним холодильником, завантажують 233 г (1 моль) 5-(2-гідразиноетилтіо)-3-феніл-1Н-1,2,4-триазолу, 500 мл етилового спирту та 5 мл хлористоводневої кислоти. Колбу нагрівають на водяному нагрівнику до закипання реакційної суміші, додають 141 г (1 моль) 5-нітрофуральдегіду та продовжують кип'ятіння протягом 1 год. Колбу з сумішшю залишають при кімнатній температурі на 12 год., осад, що утворився, відфільтровують, перекристалізовують з етанолу і висушують на повітрі. Вихід складає 284,8 г (80 %). Помаранчева, кристалічна речовина з Тпл. 240-242 °C, розчинна у оцтовій кислоті, диметилформаміді, нерозчинна у воді. Знайдено: С 50,49 %; Н 3,41 %; N 23,64 %; S 8,91 %, C15H12N6O3S. Вирахувано: С 50,56 %; Н 3,39 %; N 23,58 %; S 9,00 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1640 см та -1 нітрогрупа проявляється у вигляді смуг поглинання в ділянці 1355 см . Сполуку 8, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(3фторбензоіл)гідразинкарбоксаміду з гідроксидом натрію у водному середовищі. Приклад 8. В круглодонну колбу місткістю 2 літри, обладнану зворотним холодильником, завантажують 197 г (1 моль) 2-(3-фторбензоїл)гідразинкарбоксаміду, 500 мл дистильованої води та 40 г гідроксиду натрію. Реакційну суміш кип'ятять протягом 5 годин. До охолодженого розчину додають ацетатної кислоти до нейтральної реакції середовища. Випадає білий кристалічний осад, який відфільтровують, перекристалізовують з води і висушують на повітрі. Вихід складає 166,43 г (85,35 %). Біла, кристалічна речовина з Тпл. 156-158 °C, розчинна в диметилформаміді, нерозчинна у воді. Знайдено: С 49,31 %; Н 3,12 %; N 21,49 %; S 16,39 %, C8H6FN3S. Вирахувано: С 49,22 %; Н 3,10 %; N 21,52 %; S 16,42 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1640 см , -1 C=S-групи в межах 1130 см . Сполуку 9, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(5-адамантантил-4-феніл-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з піперидинієм у середовищі ізопропілового спирту та розчинення осаду на водяному нагрівнику. Приклад 9. В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром, завантажують 369,5 г (1М) 2-(5-адамантантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 850 мл ізопропілового спирту та 85 г піперидинію. Суміш при постійному перемішуванні нагрівають на водяному нагрівнику до розчинення осаду, охолоджують, випаровують до сухого залишку. Осад перекристалізовують з метанолу і висушують на повітрі. Вихід складає 314,01 г (69,07 %). Біла кристалічна речовина з Тпл. 160-162 °C розчинна у воді, малорозчинна в органічних розчинниках. Знайдено: С 65,85 %, N 12,35 %, S 7,07 %, C25H34N4O2S. Вирахувано: С 66,05 %, N 12,32 %, S 7,05 %. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання СОО в межах 1615-1625 см 1 . Для визначення антимікробної та протигрибкової активності в дослідах in vitro було використано загальноприйнятий метод "серійних розведень" на рідкому поживному середовищі, в якому визначали мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) та мінімальну бактерицидну концентрацію (МБцК). Як поживне середовище використовувався амінопептид, попередньо розведений водою, рН 5 середовища - 7,2. Мікробне навантаження для бактерій 2,5×10 клітин амінопептидної 18годинної культури в 1 мл середовища. Максимальна із досліджених концентрацій 250 мг/мл. Для вирощування грибів використовувалось середовище Сабуро (рН 6,5-6,7). Навантаження 500000 репродуктивних тілець в 1 мл. Результати наведені в таблиці. 5 UA 74648 U Таблиця Протимікробна та протигрибкова активність Сполука Хлоргексидин КР 25,0 31,3 125 31,3 62,5 31,3 31,3 62,5 125 62,5 62,5 62,5 125 62,5 250 62,5 250 31,3 125 МБцК МІК МБцК МІК МБцК МІК МБцК МІК МБцК МІК МБцК МІК МБцК MIK МБцК MIK МБцК MIK МБцК 1 2 3 4 5 6 7 8 9 PV 25,0 31,3 31,3 62,5 125 31,3 31,3 62,5 125 62,5 62,5 62,5 125 62,5 125 62,5 125 62,5 125 ST 62,5 250 62,5 125 31,3 31,3 62,5 125 62,5 62,5 62,5 125 31,3 125 62,5 125 62,5 125 SF 15,6 62,5 3,9 7,8 3,9 3,9 31,3 62,5 15,6 31,3 15,6 31,3 31,3 125 31,3 125 31,3 125 ЕС 25,0 31,3 62,5 1,9 7,8 3,9 3,9 62,5 125 15,6 31,5 15,6 62,5 15,6 31,3 31,3 62,5 15,6 62,5 PA 200 31,3 125 31,3 31,3 62,5 125 62,5 125 62,5 125 31,25 125 62,5 125 31,3 62,5 62,5 125 SA 18,8 7,8 31,3 7,8 15,6 7,8 15,6 15,6 31,3 15,6 31,3 7,8 31,3 7,8 62,5 15,6 62,5 7,8 31,3 СА 10,4 15,6 31,3 62,5 125 3,9 7,8 62,6 125 62,5 62,5 31,3 62,5 125 250 125 250 31,3 62,5 (Klebsiella pneumonia (KP), Proteus vulgaris (PV), Salmonella typhimurium (ST), Shigella flexneri (SF), Escherichia coli (EC), Pseudomonas aeruginosa (PA), Staphylococcus aureus (SA), Candida ablicans (CA)) «-» показано відсутність активності. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Похідна 1,2,4-триазолу, вибрана з групи, яка складається з: 3,5-диметил-N-((4-нітрофуран-2-іл)метилен)-4Н-1,2,4-триазол-4-аміну формули: N CH3 N CH3 N N C H NO2 O , 3,5-диметил-N-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)-4Н-1,2,4-триазол-4-аміну формули: N CH3 N N 10 CH3 N C H C H C H NO2 O , 4-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліденамiно)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4-триазолію формули: H2 C + N N C O Br N N C H C H C H O NO2 , 6 броміду UA 74648 U 4-((5-нітрофуран-2-іл)метиленаміно)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4-триазолію формули: H2 C + N N C O Br N N 5 C H NO2 O , 3,5-диметил-4-((5-нітрофуран-2-іл)метиленаміно)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-4Н-1,2,4-триазолію броміду формули: H2 C + N N C O CH3 CH3 N N Br C H NO2 O , 4-((5-нітрофуран-2-іл)метиленаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу формули: N N N SH N H C N NO2 O , 5-((2-(5-нітрофуран-2-іл)метилен)гідразиноетилтіо)-3-феніл-1H-1,2,4-триазолу формули: N NH N S H2 C C H N N H C + N O 10 O O , 3-(3-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-тіону формули: N NH S N H F , пiперидинію 2-(5-адамантантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату формули: N N N S H2 C O C H O + N H , 15 броміду яка проявляє протимікробну активність. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7