Спосіб лікування прогностично несприятливих морфологічних форм раку ендометрію

Реферат: Спосіб лікування раку ендометрію включає проведення операції в обсязі екстирпації матки з додатками із двобічною тазовою лімфаденектомією та оментектомією, дистанційне опромінення зон реґіонарного метастазування і брахітерапію на рубець і стінки піхви. При наявності прогностично несприятливих морфологічних форм раку ендометрію проводять хірургічне лікування двобічною тазовою лімфаденектомією та інфраколярною оментектомією, післяопераційне променеве лікування в обсязі дистанційної телегаматерапії на зони регіонарного метастазування і парааортальну зону, брахітерапію на рубець і всі стінки піхви та післяопераційну поліхіміотерапію. UA 76296 U (12) UA 76296 U UA 76296 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, зокрема до онкогінекології, і може застосовуватися при лікуванні хворих на прогностично несприятливі морфологічні форми раку ендометрію. Запропонований спосіб стосується пацієнтів, у яких встановлено резектабельний рак ендометрію і морфологічно підтверджено наявність світлоклітинної, залозистоплоскоклітинної, серозної папілярної, муцинозної, низькодиференційованої ендометріоїдної або недиференційованої карциноми. Відомий спосіб лікування раку ендометрію, який є найближчим аналогом, включає хірургічне лікування в обсязі екстирпації матки з додатками, яке може бути доповнене двобічною тазовою лімфаденектомією, післяопераційний курс променевої терапії дистанційної - на зони реґіонарного метастазування, та може бути доповнене брахітерапією на рубець та верхню третину стінок кукси піхви [1]. Недоліком цього способу є висока частота рецидивів, поява віддалених метастазів, низькі показники п'ятирічного виживання у пацієнток з прогностично несприятливими морфологічними формами раку ендометрію. В основу корисної моделі поставлено задачу створити спосіб лікування прогностично несприятливих морфологічних форм раку ендометрію, який забезпечить контроль за зонами не лише реґіонарного, але й віддаленого метастазування, і як наслідок, знизить частоту віддалених рецидивів. Поставлена задача вирішується тим, що у способі лікування раку ендометрію, що включає проведення операції в обсязі екстирпації матки з додатками із двобічною тазовою лімфаденектомією та оментектомією, дистанційне опромінення зон реґіонарного метастазування і брахітерапію на рубець і стінки піхви, згідно з корисною моделлю, при наявності прогностично несприятливих морфологічних форм раку ендометрію проводять хірургічне лікування двобічною тазовою лімфаденектомією та інфраколярною оментектомією, післяопераційне променеве лікування в обсязі дистанційної телегаматерапії на зони реґіонарного метастазування і парааортальну зону, брахітерапію на рубець і всі стінки піхви та післяопераційну поліхіміотерапію. Поставлена задача вирішується також тим, що післяопераційне променеве лікування здійснюють в обсязі дистанційної телегаматерапії на зони реґіонарного метастазування і парааортальну зону у сумарно витриманій дозі (СВД) 40 грей та брахітерапії на рубець і всі стінки піхви в СВД 30 грей. Поставлена задача вирішується також тим, що післяопераційний курс поліхіміотерапії 2 становить 6 одноденних циклів цисплатином у дозі 75 мг/м (або карбоплатином у дозі 5 AUK) 2 та циклофосфаном у дозі 750 мг/м з інтервалом між циклами 21 день. Основними факторами, які визначають прогноз перебігу раку ендометрію у пацієнток з однаковою стадією захворювання, є гістологічна структура пухлини і ступінь диференціації [2]. Патогенетичні варіанти передбачають морфологічну неоднорідність захворювання. До прогностично несприятливих (агресивних) морфологічних форм раку ендометрію належать: низькодиференційована ендометріоїдна аденокарцинома, серозний папілярний рак, залозистоплоскоклітинний рак, світлоклітинна, муцинозна карцинома, змішана карцинома, недиференційований рак. Для прогностично несприятливих форм раку ендометрію характерним є гематогенне метастазування, що зумовлює ранню появу віддалених рецидивів [3]. Таким чином, для зниження частоти рецидивування, збільшення тривалості безрецидивного проміжку і покращення виживання хворих необхідно забезпечити контроль за зонами місцевого і віддаленого метастазування. Такий контроль досягається шляхом розширення обсягу хірургічного лікування, зон опромінення і включення в план лікування хіміотерапевтичного компоненту. Включення в обсяг хірургічного лікування інфраколярної оментектомії знижує частоту рецидивів за рахунок елімінації сальника як потенційного колектора віддалених імплантаційних метастазів, особливо характерних для серозної папілярної карциноми. Зменшення частоти рецидивів за рахунок лімфогенних метастазів досягається виконанням двобічної тазової лімфаденектомії та опромінення парааортальної зони [4]. Зниження частоти рецидивів шляхом впливу на зони гематогенного метастазування забезпечується доповненням плану лікування хіміотерапевтичним компонентом [5], а саме застосуванням протипухлинних препаратів, що містять платину - препарати цисплатин (виробник "ЕБЕВЕ", Австрія) або карбоплатин (виробник "ЕБЕВЕ", Австрія), у поєднанні з похідними біс-(бетахлоретил)-аміну - препарат циклофосфанКМП (Україна). Механізм протипухлинної дії цисплатину, як і карбоплатину, пов'язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот за рахунок спричинення змін в суперспіральній конформації ДНК, що асоціюється з "ефектом вкорочення ДНК", утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК. Як наслідок, настає порушення функцій ДНК, що призводить 1 UA 76296 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до загибелі клітини. Здатність цих препаратів спричиняти регресію первинних пухлин та метастазів пов'язана також з їх впливом на імунну систему організму (імуносупресивна дія). Циклофосфан (циклофосфамід) має виражену цитотоксичну, протипухлинну та імунодепресивну активність. Протипухлинна дія його реалізується безпосередньо у клітинах пухлини, де циклофосфан біотрансформується під дією фосфатаз з утворенням активного метаболіту, дія якого зумовлена алкілуванням структурних елементів ДНК і РНК, яке призводить до порушення життєдіяльності клітин і блокування їх мітотичного поділу. Запропонована корисна модель ілюструється діаграмами, які демонструють покращення показників тривалості безрецидивного періоду і 3-річного виживання хворих на прогностично несприятливі морфологічні форми раку ендометрію, які отримали модифіковане комплексне лікування (стовпчики з даними, позначені чорним кольором), в порівнянні з традиційним лікуванням (стовпчики з даними, позначені візерунком). Вісь Y вибрано за відсоткову шкалу, по осі X позначено тривалість спостереження за пацієнтками в місяцях. На Фіг. 1 відображено покращення показників 3-річного виживання пацієнток з прогностично несприятливими морфологічними формами раку ендометрію у І стадії захворювання, які отримали лікування за запропонованим способом (16 пацієнток), в порівнянні з пацієнтками, пролікованими за традиційною методикою (52 пацієнтки). На Фіг. 2 продемонстровано збільшення тривалості безрецидивного періоду у пацієнток з прогностично несприятливими морфологічними формами раку ендометрію у І стадії захворювання, які отримали лікування за запропонованим способом (16 пацієнток), в порівнянні з пацієнтками, пролікованими за традиційною методикою (52 пацієнтки). На Фіг. 3 відображено покращення показників 3-річного виживання пацієнток з прогностично несприятливими морфологічними формами раку ендометрію у ІІ-ІII стадії захворювання, які отримали лікування за запропонованим способом (17 пацієнток), в порівнянні з пацієнтками, пролікованими за традиційною методикою (16 пацієнток). На Фіг. 4 продемонстровано збільшення тривалості безрецидивного періоду у пацієнток з прогностично несприятливими морфологічними формами раку ендометрію у ІІ-ІII стадії захворювання, які отримали лікування за запропонованим способом (17 пацієнток), в порівнянні з пацієнтками, пролікованими за традиційною методикою (16 пацієнток). На Фіг. 5 відображено покращення показників 3-річного виживання пацієнток з прогностично несприятливими морфологічними формами раку ендометрію у І-ІII стадії захворювання, які отримали лікування за запропонованим способом (33 пацієнтки), в порівнянні з пацієнтками, пролікованими за традиційною методикою (68 пацієнток). На Фіг. 6 продемонстровано збільшення тривалості безрецидивного періоду у пацієнток з прогностично несприятливими морфологічними формами раку ендометрію у І-ІII стадії захворювання, які отримали лікування за запропонованим способом (33 пацієнтки), в порівнянні з пацієнтками, пролікованими за традиційною методикою (68 пацієнток). Спосіб лікування пацієнток з прогностично несприятливими морфологічними формами раку ендометрію здійснюють таким чином. При наявності у пацієнтки прогностично несприятливої морфологічної форми раку ендометрію (світлоклітинний, серозний папілярний, залозистоплоскоклітинний, муцинозний, низькодиференційований ендометріоїдний, недиференційований рак ендометрію) проводять модифіковане комплексне лікування, яке складається з хірургічного, променевого та хіміотерапевтичного складових. Проводять хірургічне лікування в обсязі екстирпації матки з додатками, двобічної тазової лімфаденектомії, інфраколярної оменектомії. В післяопераційному періоді проводять комбіновану променеву терапію - дистанційну - на зони реґіонарного метастазування, доповнену опроміненням парааортальної зони в СВД 40 грей, та брахітерапію на куксу, доповнена опроміненням всіх стінок піхви в СВД 30 грей. Післяопераційний курс включає поліхіміотерапію цисплатином в дозі 75 мг/м (або карбоплатином в дозі 5 AUK) та циклофосфаном в дозі 750 мг/м (одноденне введення - 6 циклів з інтервалом в 21 день). Для вивчення ефективності розширення обсягу хірургічного лікування, зон опромінення та включення в план лікування хіміотерапевтичного компоненту і їх впливу на 3-річне і 5-річне виживання хворих було проведено проспективне дослідження, у яке було включено 181 пацієнтку з клінічною І стадією раку ендометрію. Усім хворим було проведене хірургічне стадіювання. У 117 хворих контрольної групи І стадію встановлено у 77 пацієнток, II - у 20 пацієнток, III - у 17 пацієнток, IV - у 3 пацієнток. Хворі контрольної групи отримали комбіноване лікування в загальноприйнятому обсязі: хірургічне - екстирпація матки з додатками з двобічною тазовою лімфаденектомією, доповнене післяопераційною сполучено-променевою терапією дистанційною телегаматерапією на зони реґіонарного метастазування в дозі 40 грей в поєднанні з брахітерапією на рубець і верхню третину піхви в дозі 30 грей. У інших 64 хворих після проведення хірургічного стадіювання І стадію встановлено у 29 пацієнток, II - у 14 2 UA 76296 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 пацієнток, III - у 14 пацієнток, IV - у 7 пацієнток. Ці хворі отримали запропоноване модифіковане лікування в обсязі екстирпація матки з додатками з двобічною тазовою лімфаденектомією, доповнене інфраколярною оментектомією, в післяопераційному періоді проводилось хіміопроменеве лікування - променева терапія (дистанційне опромінення в СВД 40 грей) на зони регіонарного метастазування і парааортальну зону і брахітерапія в СВД 30 грей на куксу та стінки піхви та поліхіміотерапія в циклічному режимі (6 одноденних циклів) з розрахунку: 2 цисплатин - 75 мг/м (або карбоплатин в дозі 5 AUC), циклофосфамід - 750 мг/м . Усі пацієнтки отримували супровідну терапію, спрямовану на ліквідацію побічних ефектів (детоксикаційну, гемостимулюючу, гепатопротекторну, загальнозміцнюючу). Додатково пацієнткам, що отримували запропоноване модифіковане лікування, при проведенні поліхіміотерапії застосовували антиеметики групи антагоністів рецепторів серотоніну, найчастіше ондансетрон. Ці заходи були спрямовані на збереження циклічності режиму. Основним критерієм включення хворих у дослідження була наявність прогностично несприятливої морфологічної форми раку ендометрію, а саме світлоклітинної, залозистоплоскоклітинної, серозної папілярної, муцинозної, низькодиференційованої ендометріоїдної або недиференційованої карциноми. Проаналізовано перебіг захворювання у 104 хворих, де термін спостереження після завершення лікування склав не менше 36 місяців, з них 68 пацієнток отримали стандартне лікування, 36 пацієнток - запропоноване модифіковане. Статистичну обробку даних проводили, користуючись комп'ютерною програмою STATISTICA 2 6.0, визначався коефіцієнт відповідності х . Проаналізовано частоту рецидивування і смертність серед пацієнток з І-ІII стадією раку ендометрію з несприятливою морфологією, що отримали запропоноване модифіковане лікування, в порівнянні з такими, що отримали традиційне лікування. Частота виникнення рецидивів серед пацієнток, що отримали запропоноване модифіковане лікування склала 12,28 % (7 з 57 хворих). У пацієнток, що отримали лікування за традиційними схемами, рецидиви виникли у 29 хворих із 114, що становило 32 %. Смертність серед пацієнток, що отримали запропоноване модифіковане лікування, склала 8,78 % (5 з 57 хворих), смертність до одного року з моменту встановлення діагнозу - 0. У групі хворих, яким проведено лікування в традиційному обсязі, померло 21,9 % пацієнток (25 з 114), смертність до одного року з моменту встановлення діагнозу склала 7,02 % (8 пацієнток). Не менше 24 місяців після закінчення лікування пройшло у 146 пацієнток. Серед 97 хворих, які отримали лікування в традиційному обсязі, рецидиви виникли у 24 пацієнток (25 %), померло 22 пацієнтки (22,92 %). Серед 49 хворих, які отримали запропоноване модифіковане лікування, рецидиви виникли у 6 пацієнток (15,9 %), померло 4 хворих (8,16 %) (Фіг. 1-6). При порівняльному аналізі виживання, частоти рецидивування і тривалості безрецидивного періоду, в залежності від стадії захворювання, між групами пацієнток з прогностично несприятливими морфологічними формами раку ендометрію, які отримали загальноприйняте і запропоноване модифіковане лікування з терміном спостереження понад 36 місяців, встановлено, що в останніх виживання і тривалість безрецидивного періоду були вищими, а частота рецидивування була нижчою (Фіг. 1-6). Проаналізовано перебіг прогностично несприятливих морфологічних форм раку ендометрію (ПНМФРЕ) у 59 пацієнток з І-ІII стадією раку ендометрію з терміном спостереження не менше 60 місяців. 27 хворих отримали комбіноване лікування в загальноприйнятому обсязі. 32 хворим проведено запропоноване модифіковане лікування. 5-тирічне виживання пацієнток з ПНМФРЕ з І стадією, які отримали запропоноване модифіковане лікування, склало 93,75 %, у контрольній групі - 68,42 %; з І-ІІ стадією - відповідно 90,48 % і 66,67 %, з III стадією - відповідно 90,91 % і 33,33 %. Загальне 5-тирічне виживання пацієнток з ПНМФРЕ, які отримали запропоноване модифіковане лікування, склало 90,63 %, тоді як в контрольній групі - 62,96 % (дані наведені в таблиці). 3 UA 76296 U Таблиця 5-тирічне виживання хворих на прогностично несприятливі морфологічні форми раку ендометрію, які отримали запропоноване модифіковане лікування Лікування Запропоноване модифіковане (n=32) Загальноприйняте (n=27) p 5 10 15 20 25 Кількість пацієнток, що прожили не менше 5 років І-ІІ стадія III стадія Загальне 20 з 22 (90,9 %) 9 з 10 (90 %) 29 з 32 (90,63 %) 16 з 24 (66,67 %) 1 з 3 (33,33 %) 17 з 27 (62,96 %) 0,05 0,03 0,01 Запропонований спосіб дозволяє покращити виживання, тривалість безрецидивного періоду, знизити частоту рецидивування у хворих на прогностично несприятливі морфологічні форми раку ендометрію при застосуванні запропонованого модифікованого лікування екстирпації матки з додатками з двобічною тазовою лімфаденектомією, інфраколярною оментектомією, доповнене в післяопераційному періоді дистанційною променевою терапією на зони реґіонарного метастазування і парааортальну зону і брахітераією на куксу і стінки піхви, поліхіміотерапією з застосуванням цисплатину (карбоплатину) і циклофосфану, порівняно з загальноприйнятим планом лікування - екстирпацією матки з додатками, в окремих випадках доповненою двобічною тазовою лімфаденектомією, і післяопераційною дистанційною променевою терапією на зони регіонарного метастазування і брахітерапією на рубець і верхню третину піхви. Джерела інформації: 1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. - СПб.: ООО "Издательство Фолиант", 2002.-542 с. 2. Ульрих Е.А., Э.Л. Нейштадт. Редкие формы рака тела матки. - Практическая онкология, 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 68-76. 3. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А., Нейштадт Э.Л., Зельдович Д.Р., Дикарева А.В. Серознопапиллярный рак эндометрия (клинико-морфологические особенности). - Вопросы онкологии, 2002. - Т. 48. - № 6. - С.679-683. 4. Мардынский Ю.С., Титова В.А., Крикунова Л.И. Рак эндометрия: лучевая терапия. Обнинск, 2002.-104 с. 5. Урманчеева А.Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия. - Практическая онкология, 2004. - Т. 5. - № 1. - С.41-51. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 35 40 1. Спосіб лікування раку ендометрію, що включає проведення операції в обсязі екстирпації матки з додатками із двобічною тазовою лімфаденектомією та оментектомією, дистанційне опромінення зон регіонарного метастазування і брахітерапію на рубець і стінки піхви, який відрізняється тим, що при наявності прогностично несприятливих морфологічних форм раку ендометрію проводять хірургічне лікування двобічною тазовою лімфаденектомією та інфраколярною оментектомією, післяопераційне променеве лікування в обсязі дистанційної телегаматерапії на зони регіонарного метастазування і парааортальну зону, брахітерапію на рубець і всі стінки піхви та післяопераційну поліхіміотерапію. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що післяопераційне променеве лікування здійснюють в обсязі дистанційної телегаматерапії на зони регіонарного метастазування і парааортальну зону в сумарно витриманій дозі (СВД) 40 грей та брахітерапії на рубець і всі стінки піхви в СВД 30 грей. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що післяопераційний курс поліхіміотерапії становить 6 одноденних циклів цисплатином у дозі 75 мг/м (або карбоплатином у дозі 5 AUK) та 2 циклофосфаном у дозі 750 мг/м з інтервалом між циклами 21 день. 4 UA 76296 U 5 UA 76296 U 6 UA 76296 U Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7