Біоадгезивна букальна таблетка тривалого виділення (варіанти), спосіб лікування ішемії або захворювання альцгеймера

Даний винахід стосується біоадгезивної, біологично руйнованої таблетки для тривалого і регульованого виділення активних інгредієнтів. Більш конкретно, даний винахід стосується таблетки, яка поступово гідратується, для прикріплення до стінки порожнини тіла з метою безперервного виділення активних інгредієнтів без їх передчасного розкладення, викликаного метаболізмом або вологою або ферментами або рН факторами. Звичайно дози лікарських засобів та інших фармацевтичних 15 продуктів вводили, використовуючи пероральний прийом, назальне впорскування та ін'єкції. Ці способи доставки виявилися неефективними для пацієнтів, яким потрібне пролонговане і постійне постачання активним інгредієнтом, який потрапляє в кровотік. Особливо складним є випадок, коли пацієнти потребують дозу ліків під час сну. Для таких пацієнтів застосовували системи внутрішньовенного вливання, пілюлі для повільного розчинення, супозиторії або трансдермальні пластирі. Однак незручність та дискомфорт, які створює система внутрішньовенного вливання, короткий період існування багатьох активних інгредієнтіз після >5 ковтання через їх розкладення в шлунково-кишковому тракті або первинний метаболізм у печінці, і неможливість зручної транс-дермальноі доставки багатьох продуктів у відповідних підходящих дозах або в контрольованих концентраціях, довели непридатність цих способів. Попередні дослідники намагалися задовольнити вимоги даної галузі шляхом створення продуктів для введення активних інгредієнтів через слизову оболонку. Наприклад, деякі активні інгредієнти можуть бути швидко введені в кровотік через стінки порожнини тіла, такої як букальна порожнина або вагінальні порожнини, без ризику первинного розкладення в печінці. Лк правило, доставка активних інгредієнтів через поверхні слизових оболонок може активізуватися шляхом використання біоадгезивних сумішей. Однак існує певна проблема в даній галузі, яку спеціалісти намагалися вирішити, але потерпіли невдачу, - це розробка біоадгезивної таблетки, придатної для використання з метою безперервного виділення активного інгредієнта, без ризику його розкладення до того, як він дійсно виділиться. "Безперервне виділення", як правило, означає спорадичне або таке, що продовжується, виділення активного інгредієнта на протязі тривалого часу після одиничного введення, при якому доступний рівень активного інгредієнта в організмі пацієнта часто зберігає певне постійне значення на протязі визначеного періоду часу. Як використовується тут, мається на увазі і така ситуація, коли виділення активного інгредієнта регулюють на протязі періоду часу, при якому рівень активного інгрецієнта, доступний організмові пацієнта (біодоступний), може мати різне, але заздалегідь визначене значення в кожний конкретний момент під час лікування. Біоадгезивні таблетки безперервного виділення, відомі з рівня техніки, можуть бути, в цілому, поділені на дві категорії: (1) таблетки, які складаються з водорозчинних карбомерів, і (2) таблетки, які складаються з нерозчинних полімерів. Обидва типи таблеток виявилися неприйнятними для багатьох видів застосування. Наприклад, багато дослідників намагалися створити придатний склад біоадгезивної таблетки безперервного виділення з водорозчинних карбомерів, таких як карбомер 934Р або смоли CARBOPOL™ 97 4 (комерційно доступної від В.F.Goodrich, Cleveland, Ohio). Однак такі таблетки часто бувають здатні прикріплятися до стінки порожнини тіла лише на короткий період часу, наприклад, на шість годин або менше. Крім того, ці таблетки легко зміщуються по стінці порожнини тіла, і таким чином піддають пацієнта, який використовує такі таблетки букально, ризику асфіксії. Більше того, цим відомим з рівня техніки таблеткам властива порівняно швидка гідратація, що таким чином може викликати передчасне розкладення запасу активного, інгредієнта під впливом вологи або ферментів з навколишнього середовища організму, наприклад, з бактерій в септичних сральних або вагінальних порожнинах. Аналогічно, таблетки, які містять нерозчинні пслімери, такі як полікарбофіл, виявилися непридатними для багатьох випадків застосування. Наприклад, незважаючи на те, що пзлікар-бофільні таблетки здатні до пролонгованого прикріплення до стінок порожнини тіла, такі таблетки не прикріплюються миттєво, що робить їх некорисними для окремих видів лікування, таких як букальна доставка активних інгредієнтів пацієнтам під час сну. Крім того, такі таблетки часто недостатньо пом'якшуються, щоб забезпечити комфорт і непомітність або щоб запобігти потенціальній аспірації таблетки. Більше того, наприклад, ні один з відомих з рівня техніки типів таблеток не є особливо придатним для лікування багатьох захворювань. Як вказано вище, існує численна кількість медичних станів, при яких бажане безперервне та/або регульоване виділення активного(их) інгредієнта(ів) по будь-якій з багатьох причин, в тому числі, наприклад, зменшення впливу первинного метаболізму активного інгредієнта в печінці або ризику передчасного розкладення активного інгредієнта під впливом вологи, рН-факторів або ферментів, або створення комфорту та зручності, які забезпечуються придатною біоадгезивною таблеткою. Такі стани включають, не обмежуючись ними, наприклад, ті стани, які 20 вимагають лікування за допомогою активного інгредієнта, який може бути, не обмежуючись ними, глікопротеїном, білком, статевим гормоном, антигормоном, нітратом, бета-агоністом, бета-антагоністом, опіоїдом, антагоністом опіоїдів, антидепресантом, інгібітором редуктази HMG СоА (З-гідрокси-3-метилглутарил 25 Коферменту А), антигістаміном, інгібітором АСЕ (ангіотензинперетворюючого ферменту), та/або простагландином. Раніше р даній галузі таким пацієнтам доводилося піддаватися впливу інвазивних і менш придатних прийомів і способів доставки, описаних вище. Щоб проілюструвати потреби в цій галузі, розглянемо, наприклад, випадок гіпогеніталізму у чоловіків. Гіпогеніталізм у чоловіків характеризується нестачею або відсутністю продукування ендогенного тестостерону. Аномально низькі рівні тестостерону можуть піддавати людину ризику "Андропаузи", коли вона піддається ризику виникнення серцево-судинних захворювань, хвороби Альцгеймера та остеопорозу. Тестостерон традиційно використовувався для лікування гіпогеніталізму у чоловіків. Однак, для досягнення найбільшого ефекту, лікування повинно забезпечувати повне фізіологічне заміщення тестостерону. Більше того, лікування повинно давати можливість забезпечувати безперервну підтримку рівня тестостерону на протязі ночі, переважно підтримуючи максимальне значення в середині ночі. Трансдермальні тестостеронові пластирі, як правило, продукують тестостерон на рівні нижче фізіологічного і таким чином не забезпечують повної компенсації. Аналогічно, відомі з рівня техніки букальні таблетки, описані вище, були б неефективними або неприйнятними для такої безперервної доставки тестостерону. Гормон тестостерон, як і багато інших лікарських засобів, в тому числі багато інших білків та глікопротеїнів, в більшій мірі піддається первинному метаболізму. Відповідно, як це зрозуміло будь-якому середньому спеціалісту в даній галузі, бука-льні або вагінальні таблетки, які складаються з матеріалів, котрі не здатні зберігати внутрішній запас таблетки в сухому стані на протязі тривалих періодів, є первісно нездатними до запобігання розчинення і поглинання або розчинення і швидкого всмоктування активного інгредієнта через слизову оболонку. Більше того, як це буде зрозуміло середньому спеціалісту в даній галузі, таблетки, які не здатні до швидкого прикріплення до цільової ділянки, або здатні зміщуватися, є неприйнятними для проведення курсів лікування, при яких використовують доставку в нічні години, таких як лікування тестостероном. Більше того, як це буде зрозуміло будь-якому спеціалісту в даній галузі, переваги біоадгезивної таблетки безперервного виділення згідно даного винаходу не обмежуються лікуванням гіпогеніталізму у чоловіків. Наприклад, пацієнтам часто потрібне безперервне виділення при гормональному лікуванні різних станів. Крім того, інші медичні приписи, такі як стероїди для лікування таких захворювань, як астма, включають курси лікування, при яких вимагається максимальне значення рівня в ночі під час сну. Таким чином, середньому спеціалісту в даній галузі буде зрозуміло, що існує тривала, ще не вирішена проблема розробки біоадгезивної таблетки безперервного виділення для задоволення вищевказаних потреб даної галузі, включаючи, але не обмежуючись ними, доставку терапевтично ефективних кількостей активного інгредієнта, який може піддаватися метаболізму або, в іншому випадку, розкластися під впливом вологи, ферментів або рН факторів, такого як глікопротеїни, білки, стате зі гормони, антигормони, нітрати, бета-агоністи, бета-антагоністи, 5 опіоїди, антагоністи опіоїдів, антидепресанти, інгібітори ре-дуктази HMG СоА, антигістаміни, інгібітори АСЕ та/або простагландини. Даний винахід задовольняє вищевикладені потреби даної галузі техніки. Таким чином, метою винаходу є одержання біоадге-зивної таблетки, яка миттєво або майже миттєво прикріплюється до цільової ділянки тканини порожнини тіла і, як правило, залишається приєднаною на протязі практично всього курсу лікування. Відповідно даного аспекту винаходу запропонована біоад-гезивна таблетка, яка може залишатися приєднаною і доставляти активні інгредієнти в букальну порожнину на протязі 13 годин або більше. У відповідності з іншим близьким аспектом винаходу, запропонована біоадгезивна таблетка, яка може залишатися приєднаною і доставляти активні інгредієнти вагінально на протязі 72 годин або більше. Іншою метою винаходу є одержання біоадгезивної таблетки, яка поступово гідратується, завдяки чому внутрішнє ядро таблетки залишається захищеним від вологи і навколишнього середовища. У відповідності з даним аспектом винаходу запропонована біоадгезивна таблетка, придатна для безперервного введення, для використання в слизових та інших порожнинах тіла, навіть якщо активними інгредієнтами є білки, глікопротеїни або інші лікувальні агенти, особливо чутливі до метаболізму або до ферментативного, рН-залежного розкладення або розкладення під впливом вологи. Подібною метою винаходу є одержання біоадгезивної габлет-ки, яка має здатність як регульованого, так і безперэрвного виділення, завдяки складу таблетки, де активний інгредієнт лише поступово стає біодоступним на протязі тривалого періоду часу, за рахунок поступової гідратації сухого запасу активного інгредієнта таблетки. Іншою метою винаходу є одержання біоадгезивної таблетки, яка також перетворюється на гель та/або набрякає, щоб допомогти захистити пацієнта, який приймає таблетку букально, зід асфіксії, особливо коли лікуванню піддається сплячий пацієнт. Ще однією метою винаходу є забезпечення способу виготовлення біоадгезивних таблеток у відповідності з вищевикладеними цілями винаходу. У відповідності до цього аспекту винаходу запропонований спосіб виготовлення біоадгезивних таблеток, який полягає в тому, що активний інгредієнт, стійкий до передчасного метаболізму або розкладення, додають на першій та/або другій стадії (виробництво гранулята). У відповідності до близького аспекту винаходу запропонований спосіб виготовлення біоадгезивних таблеток, який полягає в тому, що активний інгредієнт, схильний до передчасного метаболізму та/або розкладення додають на другій стадії (виробництво суміші для таблеток), після сушки та просіювання гранулята. Звичайно, інші умови або ! фактори можуть впливати на вибір стадії або стадій, придатних для додавання окремих активних інгредієнтів. Ще однією метою винаходу є забезпечення способів застосування описаних в цьому винаході біоадгезивних таблеток. У відповідності з даним аспектом винаходу запропонований спосіб застосування біоадгезивної таблетки для введення пацієнтам чоловічої статі тестостерону при безперервному виділенні. У відповідності з іншим близьким аспектом винаходу запропонований спосіб застосування біоадгезивної таблетки для введенням пацієнтам жіночої статі такого гормону, як тестостерон, при безперервному виділенні. Авторами даного винаходу було несподівано виявлено, що ці та інші цілі винаходу можуть бути досягнені шляхом виготовлення та використання таблеток, які містять активний інгредієнт, водорозчинні полімери (наприклад, CARBOPOL™ 974P) та нерозчинний полікарбофіл (наприклад, NOVEON®, доступний від В.F.Goodrich Specialty Polimers of Cleveland, OH), i, пэреваж-Ho, гідроксипропілметилцелюлозу (HPMC), лактозу, кукур/дзяний крохмаль та інші стандартні інгредієнти для таблеток, такі як стеарат магнію і тальк. Біоадгезивні таблетки, які поступово гідратуються, за винаходом можуть використовуватися з будь-яким підходящим активним інгредієнтом, а також можуть використовуватися для доставки терапевтичної кількості активного інгредієнта пацієнту з регульованою швидкістю на протязі безперервних проміжків часу. Таблетки за винаходом можуть бути також виконані в будь-якій придатній формі і будь-якого придатного розміру у відповідності з цілями терапевтичного застосування таблетки. Таблетки згідно винаходу можуть містити будь-яку придатну кількість активного інгредієнта. Придатні кількості активного інгредієнта за винаходом можуть становити від мінімальної кількості активного інгредієнта до близько 50 %, або більше, по масі активного інгредієнта. Середньому спеціалісту в даній галузі буде зрозуміло, що під "мінімальною кількістю" маються на увазі такі кількості активного інгредієнта, які є непорівнянно малими в порівнянні з таблеткою, наприклад, коли декілька мікрограм активного інгредієнта повинні бути доставлені за допомогою таблетки вагою більше ста міліграм. Таким чином, середньому спеціалісту в даній галузі буде зрозуміло, що будь-яка кількість активного інгредієнта в будь-якому співвідношенні знаходиться в рамках даного винаходу. До складу таблетки за винаходом може входити водорозчинний полімер (полімери) та водонерозчинний поперечно-зшитий по-лікарбоксильний полімер (полімери). Також, у відповідності з винаходом, типові таблетки переважно містять від біля 1% до приблизно 75% по масі водорозчинного полімеру і від приблизно 0,5% до біля 10% по масі водонерозчинного поперечно-зшитого полікарбоксильного полімеру. Згідно винаходу приклади таких таблеток також переважно включають від приблизно 5% до приблизно 50% целюлози. Також згідно даного винаходу таблетки переважно містять від приблизно 0,5% до приблизно 25% по масі крохмалю. Переважно таблетки можуть також містити від приблизно 1% до приблизно 50% по масі лактози. Крім того, переважні таблетки за винаходом можуть містити від приблизно 0,01% до приблизно 2% діоксиду кремнію; та/або до приблизно 0,5% по масі тальку; та/або до 2,5% по масі стеарату магнію. Таким чином, середньому спеціалісту в даній галузі буде зрозуміло, що компоненти таблеток можуть варіюватися в залежності від конкретної мети. Наприклад, авторами даного винаходу було несподівано виявлено, що одним із способів збільшення (зменшення) часу, необхідного для гідратації таблетки, яка поступово гідратується, є зменшення (збільшення) кількості лактози та/або крохмалю і збільшення (зменшення) кількості водорозчинного полімеру. З іншого боку, для впливу на час гідратації можна змінювати щільність таблетки. Активні інгредієнти, придатні для використання в даному винаході, включають будь-який активний інгредієнт або інгредієнти, які вимагають безперервного або регульованого виділення, будь-який активний інгредієнт або інгредієнти, які вимагають тривалого захисту від передчасного розкладення під впливом вологи, рН-факторів або ферментів, або будь-який активний інгредієнт, який вимагає введення пацієнту, із захистом від лервинного метаболізму в печінці. Приблизні активні інгредієнти, придатні для використання у відповідності з даним винаходом, включають, але ні в якому разі не обмежуються ними: (1) гліко-протеїни, такі, як фолікулостимулювальний гормон (FSH), лютеі-нізуючий гормон (LH), людський хоріональний гонадзтропін (HCG), тиреотропний гормон (TSH) та подібні до них; (2) білки, такі як GnRH (агоніст та антагоніст), аналоги окситоцину, аналоги соматостатину, тканинний активатор плазміногена (ТРА), фактор виділення гормонів росту (GHRH), аналоги гормону, який вивільняє кортикотропін (аналоги CRH) та подібні до них; (3) статеві гормони, такі як естрадіол, тестостерон, прогестерон та подібні до них; (4) антигормони, такі як тамоксифен, міфеп-рістон та подібні до них; (5) нітрати, такі як нітрогліцерин, ізосорбід, еритритил тетранітрат, тетранітрат пентаеритриту та подібні до них; (6) бета-агоністи, такі як тербуталін, альбу-терол, пірбутерол, бітолтерол, рітодрин та подібні до нлх; (7) бета-антагоністи, такі як пропранолол, метопролол, надолол, атенолол, тимолол, есмолол, піндолол, ацебутолол, лабеталол та подібні до них; (8) опіоїди, такі як морфін, гідроморфзн, ок-симорфон, кодеїн, гідрокодон, оксикодон, леверофанол, л|евалор-фан, бупренорфін, фентаніл, налбуфін, буторфанол, пентазоцин та подібні до них; (9) антагоністи опіоїдів, такі як налоксон, налмефен та подібні до них; (10) антидепресанти, такі як амітриптилін, амоксапін, десіпрамін, доксепін, іміпрамін, мапроті-лен, нортриптилін, протриптилін, триміпрамін, флуоксетин, тра-зодон та подібні до них; (11) інгібітори редуктази HMG СоА, і такі як ловастатин, мевастатин, сімвастатин, правастатин, ато-рвастатин та подібні до них; (12) антигістаміни, такі як лора-тадин, малеат хлорфеніраміну, малеат бромфеніраміну, дифенгід-рамін, дименгідринат, карбіноксамін, прометазин, трипеленнамін та подібні до них; (13) інгібітори АСЕ, такі як каптоприл, еналаприл, лізіноприл та подібні до них; і (14) простагландини, такі як місопростол та подібні до нього. Таким чином, середньому спеціалісту в даній галузі буде зрозуміло, що таблетки за даним винаходом можуть використовуватись з широким спектром активних інгредієнтів для лікування різних станів. Вищезазначені та інші аспекти винаходу стануть більш зрозумілими з представлених фігур зображення і опису переважних втілень. Опис фігур зображення На Фіг.1а - 1є представлено серію фотографій, які зображують поступову гідратацію біоадгезивної таблетки за винаходом. На Фіг.2 наведено схему переважного способу виготовлення біоадгезивних таблеток за винаходом. Опис переважних втілень варіантів здійснення винаходу Переважне втілення даного винаходу представлено на Фіг.1. Як показано в першій частині Фіг.1, перед введенням : таблетки всі активні компоненти знаходяться в сухому стані і, таким чином, не піддаються шкідливому впливу вологл, рН-факторів, ферментів або інших хімічних речовин. Вона та: