Сіль фосфорної кислоти з 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)-аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діоном та спосіб її одержання

УКРАЇНА (19) UA (11) 87855 (13) C2 (51) МПК (2009) C07D 417/12 (2006.01) A61K 31/4402 A61K 31/4439 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СІЛЬ ФОСФОРНОЇ КИСЛОТИ З 5-[4-[2-(N-МЕТИЛ-N-(2-ПІРИДИЛ)АМІНО)ЕТОКСИ]БЕНЗИЛ]ТІАЗОЛІДИН-2,4-ДІОНОМ ТА СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ 1 2 S NH CH3 O , III її таутомери та сольвати. 2. Сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має чистоту 99,5 % (ВЕРХ) і вище з вмістами окремих домішок, нижчими 0,1 %. 3. Сіль за п. 2, яка відрізняється тим, що вона містить менше ніж 0,1 % фосфату формули IV S NH HPO4 CH3 (13) 2 . IV 4. Сіль фосфорної кислоти з 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]-бензил]тіазолідин-2,4діоном за п. 1 в кристалічній формі. 5. Сіль за п. 4, яка відрізняється тим, що вона має наступні відбиття у дифракційній картинці рентгенівських променів: 5,3; 15,5; 21,5; 26,5; 35,6 (°2q). 6. Сіль за п. 4, яка відрізняється тим, що вона має темпертуру плавлення з інтервалу 170-178 °С. 7. Сіль за п. 4, яка відрізняється тим, що її DSC має максимум з інтервалу 174-175 °С. 8. Сіль за п. 4, яка відрізняється тим, що вона має наступні смуги інфрачервоної спектроскопії перетворення Фур’є (КВr): 1704, 1613, 1241, 1111 (см-1). 9. Сіль за п. 4, яка відрізняється тим, що вона має наступні сигнали в 13С CP-MAS NMR: 175,3, 171,6, 156,6, 152,5, 147,0, 134,0, 129,7, 117,9, 113,1, 65,6, 54,9, 50,3, 40,6, 35,5 (проміле) і наступний сигнал в 31Р CP-MAS NMR: 2,0 (проміле). 10. Сіль за пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вона є розчинною у воді і у водних розчинах соляної кислоти. 11. Сіль за п. 10, яка відрізняється тим, що 1 г солі формули III розчиняється в 10-20 мл 0,1М соляної кислоти протягом 1-10 хвилин. 12. Спосіб одержання солі фосфорної кислоти з 5[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діоном формули III, який відрізняється тим, що 5-[4-[2(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон формули І вводять у взаємодію з концентрованою фосфорною кислотою або її розчином, при цьому реакцію проводять в органічному розчиннику, C2 O 87855 N N (11) N O O N O O UA * H3PO4 + *H (19) (21) a200700258 (22) 25.05.2005 (24) 25.08.2009 (86) PCT/CZ2005/000040, 25.05.2005 (31) PV2004-712 (32) 10.06.2004 (33) CZ (46) 25.08.2009, Бюл.№ 16, 2009 р. (72) ГАЛАМА АЛЕС, CZ (73) ЗЕНТІВА, К.С., CZ (56) GB 2 410 948 A 17.08.2005 WO 2005/023804 A 17.03.2005 WO 03/050113 A 19.06.2003 WO 00/63205 A 26.10.2000 WO 94/05659 A 17.03.1994 EP 0 306 228 A 08.03.1989 SORBERA L A ET AL: "ROSIGLITAZONE MALEATE" DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 23, no. 9, 1998, pages 977985, XP000856586 ISSN: 0377-8282 (57) 1. Сіль фосфорної кислоти з 5-[4-[2-(N-метилN-(2-піридил)аміно)етокси]-бензил]тіазолідин-2,4діоном формули III 3 87855 4 O N N O S NH CH3 * H3PO4 H3PO4 N Розчинник N O O S NH CH3 O O І ІІІ . 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що спирти, естери карбонових кислот, етери, кетони, ацетонітрил, їх довільні суміші та суміші з водою в будь-якій пропорції використовують як розчинники. 14. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що етанол або його суміш з водою в будь-якій пропорції використовують як розчинник. 15. Кристалічна сіль, одержувана за п. 14, яка відрізняється тим, що вона має вигляд кристалів з розмірами від 1 до 100 мкм, при цьому більше ніж 95 % частинок мають максимальний розмір, менший ніж 50 мкм. 16. Застосування солі за пп. 1-11 або 15 для одержання фармацевтично прийнятних композицій. 17. Застосування солі за пп. 1-11 або 15 для одержання медикаменту, який має антигіперглікемічний ефект. Винахід стосується нової солі росіглітазону, тобто, 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, з фосфорною кислотою (Н3РО4), включаючи спосіб її одержання та фізичні і хімічні властивості. Сіль може використовуватися для одержання фармацевтичних препаратів для лікування гіперглікемії у пацієнтів з diabetes mellitus типу 2. Росіглітазон, який має хімічну формулу 5-[4-[2(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон формули І, є відомим антигіперглікемічним аген том, який був вперше описаний у патенті ЕР306228 (1989) заявника Beecham. Росіглітазон на практиці використовується у формі солей, особливо з малеїновою кислотою (WO 9405659 А1, формула II). До цих пір відомі кристалічні модифікації малеату II росіглітазону та його гідрати (WO 2000064893 А2 та WO 2000064892 A2, WO 2002026737 A1, WO 9931095 A1, WO 9931094 A1 та WO 9931093 A1). Також відомо ряд інших додаткових солей, кожна з неорганічними кислотами та сильними органічними кислотами (WO 0220519 А1, WO 0220518 А1). Описуваний розчин містить нову сіль росіглітазону формули І з фосфорною кислотою, яка на подив показує ряд корисних якостей, які до цих пір не спостерігалися у вищеописаних солях. Винахід стосується солі фосфорної кислоти з 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діоном, описаною формулою III, та способу її одержання. Спосіб дозволяє одержувати попередньо неописану сіль росіглітазону формули І з фосфорною кислотою (Н3РО4) у великій кількості та високої якості, необхідної для фармацевтичних препаратів. З точки зору хімії наш продукт є сіллю, яка містить компонент, описаний формулою І, та фосфорну кислоту (Н3РО4) у пропорції 1:1, тобто дигідрогенфосфат росіглітазону. Хімічна структура одержаної нами солі може описуватися формулами III, ІІІ-а, ІІІ-b та ІІІ-с, які еквівалентні між собою. Однак, заради простоти, надалі в тексті буде використовуватися формула III. Можна припустити, що одержана сіль проявляє антигіперглікемічну активність, як це роблять інші солі росіглітазону. Також було винайдено економічно доцільний спосіб одержання солі, який також може використовуватися в промислових масштабах. 5 Спосіб одержання згідно з винаходом полягає у реакції 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону формули І з концентрованою фосфорною кислотою або її розчином, яка проводиться в органічному розчиннику. Одержання солі формули III може переважно здійснюватися при температурі, близькій до температури кипіння використовуваного розчинника, де забезпечується гарна розчинність вихідної спо Вибір розчинника залежить від розчинності вихідного матеріалу та продукту. Спирти (наприклад метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутаноли), естери карбонових кислот (наприклад етилацетат), етери (наприклад діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий етер), кетони (наприклад ацетон, циклогексанон), ацетонітрил, їх довільні суміші та суміші з водою в будь-яких пропорціях можуть використовуватися як розчинники. На подив, для сполук згідно з винаходом, описаних формулою III, не спостерігалась здатність хімічно взаємодіяти з іншою фракцією вільної основи росіглітазону. Це все завдяки тому, що експериментально було виявлено, що реакція двох еквівалентів вільної основи росіглітазону формули І з одним еквівалентом фосфорної кислоти (Н3РО4) не надає очікуваної солі, яка описується формулою IV, а надає еквімолярну суміш солі формули IIII та вільну основу росіглітазону формули І. 87855 6 луки формули І. Однак, сама по собі реакція може відбуватися в широкому діапазоні температур, включаючи температури, вищі за температуру кипіння використовуваного розчинника при атмосферному тиску. Для забезпечення успішного завершення реакції можна вибирати її температури з інтервалу від 0 до 150°С. Спосіб одержання солі формули III описується рівнянням на Схемі 1. Ефект не спостерігався з жодними іншими солями росіглітазону з поліосновними неорганічними кислотами і він має сильний вплив на одержувану чистоту та стабільність продукту. Наприклад, при взаємодії вільної основи росіглітазону з сірчаною кислотою можуть одержуватися два типи солей в залежності від молярних відношень вихідних сполук (WO 2003050113 А1, WO 2003050114), які описуються формулами V та VI. Відповідно, неточне поєднання вихідних компонентів включає ризик формування сумішей сульфатів обох типів. У виробництві необхідно уникати формування цих вторинних солей бережним контролем протікання процесу, необов'язково повторно кристалізуючи продукт. 7 Більше того, якщо надлишок фосфорної кислоти використовується у реакції сполуки формули І з фосфорною кислотою (Приклад 4), то реакція надає кристалічну сіль формули III як виключний продукт, який містить сполуку, описану формулою І, та фосфорну кислоту (Н3РО4) у пропорції 1:1. Тому не має можливості забруднення навіть потенційними солями, де декілька молекул фосфорної кислоти повинні зв'язуватися з росіглітазоном. Ці факти безпосередньо припускають, що у випадку фосфату росіглітазону формули III, без будь-яких проблем може одержуватися хімічна чистота 99,5% і вище з вмістом окремих домішок, нижчим 0,1%, включаючи інші небажані фосфати. Вигідною формою солі формули III є кристалічна форма, яка є хімічно стабільною, хімічно дуже чистою (понад 99,5% згідно з ВЕРХ), гарно розчинною у воді та у водних розчинах соляної кислоти, яка може одержуватися у великих кількостях у визначеній кристалічній модифікації, і характеризується придатним розміром частинок для подальшої обробки. Кристалічна форма солі формули III, одержана нами, відповідає цим вимогам. Кристалічна структура цієї солі формули III однозначно характеризується результатами наступних аналітичних методів: дифракція рентгенівських променів на порошку (XRPD), температура плавлення, диференціальна сканувальна калориметрія (DSC), 13С та 31Р CP-MAS NMR та інфрачервона спектроскопія перетворення Фур'є (FT-IR). Результати аналізів представлені в Прикладах та Додатках. На противагу до деяких інших солей росіглітазону, вищеописана кристалічна сіль формули III є гарно розчинною у воді та у водних розчинах соляної кислоти. Зокрема, розчинність у розчинах соляної кислоти є дуже важливою, беручи до уваги кислотно-лужні умови у травній системі (особливо в шлунку). Вона надає показник розчинності речовини після травлення, що є дуже важливим фактором для оцінки фармацевтичної ефективності речовини. Зокрема, 1г солі формули III розчиняється у 10 - 20мл 0,1М соляної кислоти протягом 1-10 хвилин. Порівняння розчинності солі формули III в кислотному середовищі з розчинністю декількох інших солей росіглітазону наведено в Прикладі 7. Наприклад, 1г кристалічної солі формули III може повністю розчинятися у 18мл 0,1М водного розчину соляної кислоти при температурі 20°С. Однак, ні та ж кількість гідрохлориду росіглітазону, одержана згідно з WO 2000/063205, ні та ж кількість фармацевтично використовуваного малеату росіглітазону формули II, одержаного згідно з WO 9405659, не могли б розчинятися за тих же умов. Особливо вигідно одержувати кристалічну форму солі формули III згідно з винаходом, якщо роз 87855 8 чинник є етанолом або його сумішшю з водою у будь-якій пропорції. Причиною є гарна відновлюваність процедури як для малих так і для великих партій (Приклади 1 та 2), більше того спосіб надає виключно визначену кристалічну модифікацію (DSC та XRPD) та визначений розмір частинок. Окрім того, спосіб характеризується високими виходами, які одержуються повторно. Перелічені властивості кристалічної солі формули III є дуже важливими для її одержання та фармацевтичного застосування. Описаний спосіб повторно надає, з виходами 90 - 95%, кристалічну сіль фосфорної кислоти з 5[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4діоном, описану формулою III, яка мала в усіх випадках ту ж виключну визначену кристалічну модифікацію, яка описана результатами порівняльних вимірювань XRPD на Фіг.1. Ця процедура дозволяє одержувати кристалічний продукт з частинками розміром 1 - 100мкм, при цьому більше ніж 95% частинок характеризується їх максимальним розміром, меншим за 50мкм. Цей результат одержували без використання складного подрібнення або іншої дезінтеграції. Розмір частинок є надзвичайно важливим для фармацевтичного застосування продукту і часто дуже важко або неможливо одержати продукт, який повинен мати придатний розмір частинок. Тому, способи одержання, які безпосередньо надають такий продукт, є унікальними і особливо бажаними. Одержана сіль фосфорної кислоти з 5-[4-[2-(Nметил-NІ-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діоном, яка описується формулою III, може використовуватися для одержання фармацевтично придатних композицій, особливо лікарських препаратів з антигіпергілкемічним ефектом. Об'єкт винаходу пояснюється більш детально в наступних прикладах, які, однак, в будь-якому аспекті не обмежують об'єм винаходу, визначений формулою винаходу. Фіг.1 зображає дифракцію рентгенівських променів на порошку кристалічної солі фосфорної кислоти з росіглітазоном (III), одержаним згідно з Прикладами 1 та 2. Фіг.2 зображає криву диференціальної сканувальної калориметрії (DSC) кристалічної солі фосфорної кислоти з росіглітазоном (III), одержану згідно з Прикладом 1. Фіг.3 зображає криву диференціальної сканувальної калориметрії (DSC) еквімолярної суміші кристалічної солі фосфорної кислоти з росіглітазоном (III) та вільну основу росіглітазону (І), одержану згідно з Прикладом 3. 9 Фіг.4 зображає спектр 13С CP-MAS NMR кристалічної солі фосфорної кислоти з росіглітазоном (III), одержану згідно з Прикладом 1. Фіг.5 зображає спектр 31Р CP-MAS NMR кристалічної солі фосфорної кислоти з росіглітазоном (III), одержану згідно з Прикладом 1. Фіг.6 зображає інфрачервону спектроскопію перетворення Фур'є (FT-IR) кристалічної солі фосфорної кислоти з росіглітазоном (III), одержану згідно з Прикладом 1. Фіг.7 зображає діаграму розподілу частинок по розміру згідно з максимальним розміром (MaxFeret) для кристалічної солі фосфорної кислоти з росіглітазоном (III), одержану згідно з Прикладом 1. Приклад 1 10г вільної основи росіглітазону (І) розчиняли в 250мл киплячого етанолу. До одержаного розчину додавали розчин 1,8мл концентрованої фосфорної кислоти (85% Н3РО4) в 20мл етанолу. Його залишали вільно охолоджуватися з перемішуванням протягом 2,5 годин. Після фільтрації, промивання фільтраційного осаду 30мл етанолу та сушіння у вакуумній сушарці, одержували кристалічну сіль III (температура плавлення 173175°С). Хімічна чистота продукту становила 99,81% згідно з ВЕРХ. Вмісти окремих домішок були завжди нижчими 0,1%. Вихід становив 92%. Приклад 2 40г вільної основи росіглітазону (І) розчиняли в 900мл киплячого етанолу.До одержаного розчину додавали розчин 7,2мл концентрованої фосфорної кислоти (85% Н3РО4) в 100мл етанолу. Його залишали вільно охолоджуватися з перемішуванням протягом 2 годин. Після фільтрації, промивання фільтраційного осаду 100мл етанолу та сушіння у вакуумній сушарці, одержували кристалічну сіль III (температура плавлення 174-175°С). Вихід становив 91%. Приклад 3 10г вільної основи росіглітазону (І) розчиняли в 250мл киплячого етанолу. До одержаного розчину додавали розчин 0,9мл концентрованої фосфорної кислоти (85% Н3РО4) в 20мл етанолу. Його залишали вільно охолоджуватися з перемішуванням протягом 2,5 годин. Після фільтрації, промивання фільтраційного осаду 30 мл етанолу та сушіння у вакуумній сушарці, одержували кристалічний продукт, який був еквімолярною сумішшю солі III та росіглітазону І. Крива диференціальної сканувальної калориметрії (DSC), визначена для одержаної суміші І та III, показана на Фіг.3. Приклад 4 10г вільної основи росіглітазону (І) розчиняли в 250мл киплячого етанолу. До одержаного розчину додавали розчин 3,6мл концентрованої фосфорної кислоти (85% Н3РО4) в 40мл етанолу. Його залишали вільно охолоджуватися з перемішуванням протягом 2,5 годин. Після фільтрації, промивання фільтраційного осаду 30мл етанолу та сушіння у вакуумній сушарці, одержували кристалічну сіль III (температура кипіння 173175°С). Вихід становив 93%. 87855 10 Приклад 5 10г вільної основи росіглітазону (І) розчиняли в 250мл киплячого ацетонітрилу. До одержаного розчину додавали розчин 1,8мл концентрованої фосфорної кислоти (85% Н3РО4) в 20мл ацетонітрилу. Його залишали вільно охолоджуватися з перемішуванням. Після фільтрації, промивання фільтраційного осаду 20мл ацетонітрилу та сушіння у вакуумній сушарці, одержували кристалічну сіль III (температура плавлення 170-173°С). Вихід становив 98%. Приклад 6 10г вільної основи росіглітазону (І) розчиняли в 250мл киплячого ізопропілового спирту. До одержаного розчину додавали розчин 1,8мл концентрованої фосфорної кислоти (85% Н3РО4) в 20мл ізопропілового спирту. Його залишали вільно охолоджуватися з перемішуванням. Після фільтрації, промивання фільтраційного осаду 50мл ізопропілового спирту та сушіння у вакуумній сушарці, одержували кристалічну сіль III (температура плавлення 172-174°С). Вихід становив 97%. Приклад 7 - розчинності солей росіглітазону Розчинність визначали для кристалічного фосфату росіглітазону хімічної формули III, який одержували процедурою згідно з Прикладом 1. 1г кристалічної солі III розчиняли з перемішуванням при температурі 20°С без будь-якого осаду в 18мл 0,1М розчину соляної кислоти протягом однієї хвилини. При тих же умовах, не досягалося ні розчинення тієї ж кількості гідрохлориду росіглітазону, одержаного процедурою документа WO 2000063205, ні тієї ж кількості фармацевтично використовуваного малеату II росіглітазону, одержаного згідно з документом WO 9405659. Жодних розчинів не можна було одержати навіть після продовження часу розчинення та додаткового розведення 0,1М розчину соляної кислоти. Аналітичні дані (A-G): Наступні аналітичні дані чітко характеризують кристалічну сіль фосфату росіглітазону хімічної формули III. A Дифракція рентгенівських променів на порошку (XRPD) Дифракційні картинки XRPD кристалічних солей фосфату III росіглітазону, які одержували згідно з Прикладами 1 та 2, зображені на Фіг.1. Величини характеристичних кутів дифракції представлені в Таблиці 1. Дифракційні картинки досліджувалися з використанням дифрактометра Seifert 3000 XRD при наступних експериментальних умовах: Випромінювання: СоКa (l=1,7903Å) Монохроматор: графіт Потенціал збудження: 35кВ Анодний струм: 35млА Виміряний діапазон: 4 - 40° 2q Крок: 0,03 2q Зразок: плоска поверхня з товщиною 0,5мм 11 87855 12 Таблиця 1 Величини характеристичних кутів дифракції 2q та міжплощинних відстаней d кристалічної солі фосфату III росіглітазону (°2q) 5,3 9,4 10,7 15,5 16,4 17,3 17,9 20,0 20,3 21,1 d(A) 19,21 10,92 9,58 6,62 6,26 5,96 5,75 5,15 5,08 4,87 В Температура плавлення Температури плавлення кристалічних солей фосфату III росіглітазону вимірювали в блоці Кофлера із швидкістю нагрівання зразка 10°С (до 150°С) та 4°С (понад 150°С) за хвилину. Виміряні величини температур плавлення змінюються від 170 до 178°С. Типові величини температур плавлення представлені в Прикладах 1-6. С Диференціальна Скандувальна Калориметрія (DSC) Дані DSC визначалися з використанням інструмента Perkin Elmer PYRIS 1. Вимірювання проводилися для зразків вагою 3-5мг. Зразки нагрівали до температур 20-210°С із швидкістю нагрівання 10°С за хвилину. Визначені криві DSC представлені на Фіг.2 та 3. Кристалічна сіль фосфату III росіглітазону має максимум при температурі 174-175°С. D Спектри ЯМР твердого вуглецю (13C CPMAS NMR) Спектри ЯМР кристалічної солі фосфату III росіглітазону для ізотопу 13С вуглецю вимірювали з використанням спектрометра Avance 500 Bruker з вимірювальною частотою 125,77МГц, використовуючи спосіб CP/MAS з частотою обертанням зразка 15кГц. Одержаний спектр представлений на Фіг.4. Положеннями основних піків (хімічний зсув, виражений в промілях) були: 175,3, 171,6, 156,6, 152,5, 147,0, 134,0, 129,7, 117,9, 113,1, 65,6, 54,9, 50,3, 40,6, 35,5. E Спектри ЯМР твердого фосфору (13P CPMAS NMR) (°2q) 21,5 24,0 25,1 25,8 26,5 27,5 28,2 31,1 35,6 36,4 d(A) 4,78 4,29 4,12 4,00 3,91 3,76 3,68 3,34 2,93 2,86 Спектри ЯМР кристалічної солі фосфату III росіглітазону для ізотопу 31Р фосфору вимірювали з використанням спектрометра Avance 500 Bruker з частотою вимірювання 202,46МГц, використовуючи спосіб CP/MAS з частотою обертанням зразка 15кГц. Одержаний спектр представлений на Фіг.5. Положення піку (хімічний зсув, виражений в промілях, по відношенню до сигналу фосфату амонію) становило: 2,0. F інфрачервона Спектроскопія Перетворення Фур’є (FT-IR) Інфрачервоні спектри солі III вимірювали з використанням способу таблеток КВr в інфрачервоній спектроскопії перетворення Фур'є з використанням спектрометра Perkin Elmer XB Spectrum з роздільною здатністю 8см-1. Одержані спектри представлені на Фіг.6. Положення основних піків (хвильове число, виражене в см-1) становили: 2942, 2746, 1704, 1613, 1512, 1241, 1111, 956,772. G Вимірювання Розподілу Частинок по Розміру Розподіл частинок по розміру визначали мікроскопічно з автоматичним аналізом вимірювання. Діаграма розподілу частинок по розміру згідно з максимальним розміром (MaxFeret) представлена на Фіг.7. Вимірювання показало, що кристалічна сіль фосфату III росіглітазону має розподіл частинок по розміру від 0 до 100мкм з максимумом в інтервалі 0 - 10мкм (частота дії становить приблизно 68%). Більше ніж 99% частинок мали свій максимальний розмір, менший за 50мкм. 13 87855 14 15 87855 16 17 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 87855 Підписне 18 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601