N-(2-бензил)-2-фенілбутанаміди як модулятори рецептора андрогену

1. Сполука структурної формули І: R5 F X (R1 )n R2 R3 H N C2 2 (19) 1 3 (S)-N-(5-етил-2-фторбензил)-2-фенілбутанаміду; N-(5-циклопропіл-2-фторбензил)-2фенілбутанаміду; N-(2-фтор-5-вінілбензил)-2-фенілбутанаміду; N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3фторфеніл)бутанаміду; N-(5-етил-2-фторбензил)-2-(4хлорфеніл)бутанаміду; N-((2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил)-2фенілбутанаміду; (S)-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил)-2фенілбутанаміду; (S)-N-((5-етил-2-фторпіридин-3-іл)метил)-2фенілбутанаміду; N-(5-бром-2-фторбензил)-2-фенілбутанаміду; N-(5-етил-2-фторбензил)-2-(3хлорфеніл)бутанаміду; N-(5-етил-2-фторбензил)-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду; (S)-N-((5-циклопропіл-2-фторпіридин-3-іл)метил)2-фенілбутанаміду; (2R)-N-[(5-циклoпpoпiл-2-фтopпipидин-3-iл)мeтил]2-(3,4-дихлорфеніл)бутанаміду; (2R)-N-[(5-eтил-2-фтopпipидин-3-iл)мeтил]-2-(3,4диxлopфeнiл)бyтaнaмiдy; (2R)-N-[(5-мeтил-2-фтopпipидин-3-iл)мeтил]-2-(3,4диxлopфeнiл)бyтaнaмiдy; (2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(5-(циклопропіл)-2-фторбензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(5-хлор-2-фторбензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(5-(циклопропіл)-2-фторбензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-[(5-циклопропіл-2-фторпіридин-3-іл)метил]2-(3,4-дихлорфеніл)бутанаміду; (2S)-N-[(5-етил-2-фторпіридин-3-іл)метил]-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду; (2S)-N-[(5-метил-2-фторпіридин-3-іл)метил]-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(5-(циклопропіл)-2-фторбензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(5-хлор-2-фторбензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(5-(циклопропіл)-2-фторбензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; N-[5-(1,1-дифторетил)-2-фторбензил]-2фенілбутанаміду; (2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2гідрокси-2-фенілбутанаміду; 87854 4 (2R)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3хлорфеніл)-2-гідроксибутанаміду; (2R)-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил)-2гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2R)-2-циклопропіл-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілацетаміду; (2R)-N-((5-етил-2-фторпіридин-3-іл)метил)-2гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)2-(3хлорфеніл)-2-гідроксибутанаміду; (2S)-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил)-2гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2S)-2-циклопропіл-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілацетаміду; (2S)-N-((5-етил-2-фторпіридин-3-іл)метил)-2гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил]-2-гідрокси-2-фенілпропанаміду; (2R)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5метилпіридин-3-іл)метил]-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5метилпіридин-3-іл)метил]-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-етилбензил)-2гідрокси-2-фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-бромбензил)-2гідрокси-2-фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-хлорбензил)-2гідрокси-2-фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду; (2R)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5циклопропілбензил)-2-гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2R)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5циклопропілбензил)-2-гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2,3,5-трифторбензил)-2гідрокси-2-фенілпропанаміду; (2R)-2-(4-хлор-3-фторфеніл)-3,3,3-трифтор-N-[2фтор-5-(трифторметил)бензил]-2гідроксипропанаміду; (2S)-2-(4-хлор-3-фторфеніл)-3,3,3-трифтор-N-[2фтор-5-(трифторметил)бензил]-2гідроксипропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-ціано-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-4-ціано-5етилбензил)-2-гідрокси-2-фенілпропанаміду; 5 (2R)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]аміно}-3оксо-2-фенілпропілдиметилкарбамату; (2R)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]аміно}-3оксо-2-фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату; (2R)-3-{[(2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил]аміно}3-оксо-2-фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату; (2R)-3-{[(2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил]аміно}3-оксо-2-фенілпропілдиметилкарбамату; (2S)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]аміно}-3оксо-2-фенілпропілдиметилкарбамату; (2S)-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]аміно}-3оксо-2-фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату; (2S)-3-{[(2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил]аміно}3-оксо-2-фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату; (2S)-3-{[(2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил]аміно}3-оксо-2-фенілпропілдиметилкарбамату; 3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]аміно}-1метил-3-оксо-2-фенілпропілпіролідин-1карбоксилату; 3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]аміно}-2гідроксі-3-оксо-2-фенілпропілпіролідин-1карбоксилату і їх фармацевтично прийнятних солей і стереоізомерів. 3. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1, 2 або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики стану у ссавця, який потребує цього, вибраного з ослабленого м'язового тонусу, остеопорозу, остеопенії, індукованого глюкокортикоїдами остеопорозу, періодонтального захворювання, перелому кісток, пошкодження кісток після реконструктивної хірургії кістки, саркопенії, крихкості, старіння шкіри, чоловічого гіпогонадизму, постклімактеричних симптомів у жінок, атеросклерозу, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, ожиріння, гіпопластичної анемії, гематопоетичних порушень, артритного стану, і лікування для репарації суглобів, лікування виснаження при ВІЛінфекції, раку простати, ракової кахексії, м'язової дистрофії, хвороби Альцгеймера, зниження пізнавальної здатності, статевої дисфункції, нападів апное уві сні, доброякісної гіперплазії простати, черевного ожиріння, метаболічного синдрому, діабету типу II, депресії, передчасного згасання функції яєчників і аутоімунного захворювання. 4. Застосування за п. 3, де вказаним станом є остеопороз. 5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1, 2 або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер і фармацевтично прийнятний носій. 6. Композиція за п. 5, що додатково містить активний інгредієнт, вибраний з естрогену або похідного естрогену, що застосовується як такий або у комбінації з прогестином або похідним прогестину, бісфосфонату, антиестрогену або селективного модулятора рецептора естрогену, антагоніста рецептора ανβ3-інтегрину, інгібітора катепсину К, інгібітора H-HMG-CoA-редуктази, інгібітора остеокластної вакуолярної АТФази, антагоніста VEGF, що зв'язується з рецепторами остеокластів, активатора активованого пероксисомним проліфератором рецептора γ, кальцитоніну, антагоніста рецептора кальцію, паратироїдного гормону або його 87854 6 аналога, засобу, що посилює секрецію гормону росту людини, інсуліноподібного фактора росту, інгібітора протеїнкінази р38, кісткового морфогенетичного білка (BMP), інгібітора антагонізму BMP, похідного простагландину, вітаміну D або похідного вітаміну D, вітаміну К або похідного вітаміну К, іприфлавону, фторидних солей, харчових кальцієвих добавок і остеопротегерину. 7. Композиція за п. 6, де вказаним бісфосфонатом є алендронат. 8. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування сполуки за будь-яким з пп. 1-2 або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера і фармацевтично прийнятного носія. 9. Застосування за п. 3, де артритний стан вибраний з ревматоїдного артриту і остеоартриту. 10. Сполука за п. 1, де, коли R2 являє собою водень, R3 відмінний від водню. 11. Сполука за п. 2, вибрана з 3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил]-2-гідрокси-2-фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил]-2-гідрокси-2-фенілпропанаміду; (2S)-3,3,3-трифтор-N-[(2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил]-2-гідрокси-2-фенілпропанаміду; 3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду; (2S)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду; 2-(4-фторфеніл)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5циклопропілбензил]-2-гідроксипропанаміду; (2R)-2-(4-фторфеніл)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5циклопропілбензил]-2-гідроксипропанаміду; (2S)-2-(4-фторфеніл)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5циклопропілбензил]-2-гідроксипропанаміду або їх фармацевтично прийнятних солей. 12. Сполука за п. 11, вибрана з (2R)-2-циклопропіл-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілацетаміду; (2S)-2-циклопропіл-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілацетаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду; (2R)-2-(4-фторфеніл)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5циклопропілбензил)-2-гідроксипропанаміду; (2S)-2-(4-фторфеніл)-3,3,3-трифтор-N-[2-фтор-5циклопропілбензил]-2-гідроксипропанаміду або їх фармацевтично прийнятних солей. 13. Сполука за п. 12, вибрана з (2R)-3,3,3-трифтор-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілпропанаміду; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-3-бром-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду або їх фармацевтично прийнятних солей. 14. Сполука за п. 13, вибрана з (2R)-3,3,3-трифторN-((2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил)-2-гідрокси 7 87854 8 2-фенілпропанаміду або його фармацевтично прийнятної солі. 15. (2R)-3,3,3-трифтор-N-((2-фтор-5-метилпіридин3-іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілпропанамід. 16. Сполука за п. 2, вибрана з (2R)-3,3,3-трифторN-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду або його фармацевтично прийнятної солі і стереоізомера. 17. Сполука за п. 16, вибрана з (2R)-3,3,3-трифторN-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду або його фармацевтично прийнятної солі. 18. (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанамід. Даний винахід стосується похідних N-(2бензил)-2-фенілбутанаміду, їх синтезу і їх застосування як модуляторів рецептора андрогену. Більш конкретно, сполуки даного винаходу є тканиноселективними модуляторами рецептора андрогену (SARM) і тим самим є придатними для лікування станів, які викликані дефіцитом андрогену або симптоми яких можна зменшити введенням андрогену, таких як остеопороз, періодонтальне захворювання, перелом кісток, крихкість кісток і саркопенія. Крім того, SARM даного винаходу можна застосовувати для лікування розумових порушень, асоційованих з низьким вмістом тестостерону, таких як депресія, статева дисфункція і зниження пізнавальної здатності. SARM, являючись антагоністами у специфічних тканинах, є також застосовними при станах, коли підвищений тонус або активність андрогену викликає симптоми, такі як доброякісна гіперплазія простати і напади апное уві сні. Рецептор андрогену (AR) стосується суперсімейства нуклеарних рецепторів стероїдних/тироїдних гормонів, інші члени якого включають рецептор естрогену, рецептор прогестерону, рецептор глюкокортикоїду і рецептор мінералокортикоїду. AR експресується у різних тканинах тіла і є рецептором, за допомогою якого опосередковуються фізіологічні, а також патофізіологічні дії андрогенів, таких як тестостерон (T) і дигідротестостерон (DHT). Структурно AR складається з трьох функціональних доменів: лігандзв'язувального домену (LBD), ДНК-зв'язувального домену і амінокінцевого домену. Сполуку, яка зв'язується з AR та імітує дії ендогенного ліганду AR, називають агоністом AR, тоді як сполуку, яка інгібує дії ендогенного ліганду AR, називають антагоністом AR. Ліганд андрогену, що зв'язується з AR, індукує комплекс ліганд/рецептор, який після транслокації в ядро клітини зв'язується з регуляторними ДНКпослідовностями (які називають елементами сприйнятливості андрогену) у районах промотору або енхансеру генів-мішеней, присутніх в ядрі клітини. Інші білки, які називають кофакторами, потім піддаються рекрутингу і зв'язуються з рецептором, що приводить до транскрипції гена. Терапію андрогеном застосовують для лікування різних чоловічих порушень, таких як репродуктивні порушення і первинний або вторинний чоловічий гіпогонадизм. Крім того, досліджували ряд природних або синтетичних агоністів AR для лікування м'язово-скелетних порушень, таких як кісткове захворювання, гематопоетичні порушен ня, нейром'язове захворювання, ревматологічне захворювання, хвороба виснаження і для гормональної замісної терапії (HRT), наприклад, при дефіциті андрогену у жінок. Крім того, антагоністи AR, такі як флутамід і бікалутамід, застосовують для лікування раку простати. Отже, корисним було б мати доступні сполуки, які можуть активувати («агонізувати») тканиноселективним чином функцію AR, яка може викликати необхідні остео- і міоанаболічні дії андрогенів без негативних андрогенних властивостей, таких як вірилізація і репресія холестерину ліпопротеїну високої щільності (HDL). Корисні дії андрогенів на кістці при постклімактеричному остеопорозі документовані у нещодавніх дослідженнях із застосуванням комбінованого введення тестостерону і естрогену [Hofbauer, et al., Eur. J. Endocrinol., 140: 271-286 (1999)]. В останні 2 роки було продемонстровано порівняльним дослідженням подвійним, сліпим методом, що пероральні комбінації кон'югованого естрогену (CEE) і метилтестостерону є ефективними при стимуляції збільшення кісткової маси у спині і стегнах, тоді як терапія тільки кон'югованим естрогеном запобігає остеопорозу (J. Reprod. Med., 44: 1012-1020)]. Крім того, є доказ того, що припливи зменшуються у жінок, підданих лікуванню CEE і метилтестостероном; однак 30% підданих лікуванню жінок страждали значним збільшенням появи вугрів і волосся на обличчі, ускладненням всіх сучасних андрогенних фармакотерапій [Watts, et al., Obstet. Gynecol., 86: 529-537 (1995)]. Виявлено також, що додання метилтестостерону до CEE знижує рівні HDL, як показано в інших дослідженнях. Таким чином, вірилізуючий потенціал і впливи на ліпідний профіль сучасних андрогенних терапій забезпечують розумність розробки тканиноселективних агоністів рецептора андрогену. Андрогени грають важливу роль у кістковому метаболізмі людини [Anderson, et al., "Androgen supplementation in eugonal men with osteoporosis effects of six months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factor", Bone, 18: 171177 (1996)]. Навіть у еугонадальних людей з остеопорозом терапевтична сприйнятливість до лікування тестостероном показує, що андрогени здійснюють значні остеоанаболічні дії. Середня поперекова BMD підвищувалася від 0,799г/см2 до 0,839г/см2 за 5-6 місяців у відповідь на внутрішньом'язове введення 250мг складного ефіру тестостерону. Таким чином, SARM можна застосову 9 вати для лікування остеопорозу у людей. Дефіцит андрогену має місце у людей з раком простати стадії D (метастатичної), яких піддавали терапії депривації андрогену (ADT). Ендокринної орхіектомії досягають тривалою дією агоністів GnRH, тоді як блокада рецептора андрогену забезпечується антагоністами AR. У відповідь на гормональну депривацію ці люди страждали «припливами», значним остеопорозом, слабкістю і стомленням. В експериментальному дослідженні людей з раком простати стадії D остеопенія (50% у порівнянні з 38%) і остеопороз (38% у порівнянні з 25%) були більш звичайними у людей, яких піддавали ADT протягом більш ніж одного року, ніж у пацієнтів, яких не піддавали ADT [Wei, et al., Urology, 54: 607-611 (1999)]. BMD поперекової частини хребта була значно нижче у людей, яких піддавали ADT. Таким чином, тканиноселективні антагоністи AR у простаті пацієнтів, які позбавлені антагоністичної дії у кістках і м'язах, можуть бути корисними агентами для лікування раку простати, або як такі, або як доповнення до традиційної ADT [див. також A. Stoch, et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 86: 2787-2791 (2001)]. Тканиноселективні антагоністи AR можуть також лікувати синдром полікістозу яєчників у постклімактеричних жінок. Див. С.А. Eagleson, et al., "Polycystic ovarian syndrome: evidence that flutamide restores sensivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesteron", J. Clin. Endocrinol. Metab., 85: 40474052 (2000). SARM можуть також лікувати деякі гематопоетичні порушення, коли андрогени стимулюють ниркову гіпертрофію і продукування еритропоетину (ЕРО). До введення рекомбінантного ЕРО людини андрогени застосовували для лікування анемії, викликаної хронічною нирковою недостатністю. Крім того, андрогени підвищують рівні ЕРО сироватки у анемічних пацієнтів з нетяжкою гіпопластичною анемією і мієлодиспластичними синдромами. Лікування анемії може потребувати селективної дії, такої як дія, яка може бути забезпечена SARM. SARM можуть мати також клінічну цінність як допоміжний засіб при лікуванні ожиріння. Цей підхід до зниження жиру тіла підтверджується опублікованими спостереженнями, що введення андрогену знижувало підшкірний і вісцелярний жир у страждаючих ожирінням пацієнтів [J.C. Lovejoy, et al., "'Oral anabolic steroid treatment, but not parenteral androgen treatment, decreases abdominal fat in obese, older men", Int. J. Obesity, 19: 614-624 (1995)], [J.C. Lovejoy, et al.. "Exogenous Androgens Influence Body Composition and Regional Body Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women - A Clinical Research Center Study", J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 2198-2203 (1996)]. Таким чином, відсутність у SARM небажаних андрогенних дій може бути корисною при лікуванні ожиріння. Агоністи рецептора андрогену можуть мати також терапевтичну цінність у боротьбі проти метаболічного синдрому (синдром інсулінорезистентності, синдром X), особливо, у чоловіків. Низькі рівні загального і вільного тестостерону і глобулі 87854 10 ну, що зв'язує статевий гормон, (SHBG), у чоловіків асоційовані з діабетом типу 2, вісцелярним ожирінням, інсулінорезистентністю (гіперінсулінемією, дисліпідемією) і метаболічним синдромом. D. Laaksonen, et al., Diabetes Care, 27 (5): 10361041 (2004); див. також D. Laaksonen, et al. Euro. J. Endocrin. 149: 601-608 (2003): P. Marin, et al. Int. J. Obesity, 16: 991-997 (1992), і P. Marin, et al. Obesity Res., 1(4):245-251 (1993). Агоністи рецептора андрогену можуть мати також терапевтичну цінність у боротьбі з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера (AD). Здатність андрогенів індукувати нейрозахист за допомогою рецептора андрогену описана J. Hammond et al., "Testosteronmediated neuroprotection through the androgen receptor in human primary neurons", J. Neurochem. 77: 1319-1326 (2001). Gouras et al. описали, що тестостерон знижує секрецію b-амілоїдних пептидів Альцгеймера і, отже, його можна застосовувати при лікуванні AD [(Proc. Nat. Acad. Sci., 97: 1202-1205 (2000)]. Описаний також механізм за допомогою інгібування гіперфосфорилування білків, що беруть участь у розвитку AD [S. Papasozomenos. "Testosterone prevents the heat shock-induced over activaton of glycogen synthase kinase-3b but not of cyclin-dependent kinase 5 and cJun NH2-terminal kinase and concomitantly abolishes Hyperphosphorylation of t: Implications for Alzheimer's disease", Proc. Nat. Acad. Sci., 99: 11401145 (2002)]. Агоністи рецептора андрогену можуть здійснювати також корисний вплив на тонус і силу м'язів. Нещодавні дослідження показали, що "фізіологічна заміна андрогену у здорових, гіпогональних чоловіків пов'язана зі значними збільшеннями маси без жиру, розміру м'язів і максимальної довільної сили" [S. Bhasin, et al., J. Endocrin., 170:27-38 (2001)]. Модулятори рецептора андрогену можуть бути застосовними при лікуванні зниженого лібідо як у чоловіків, так і у жінок. Дефіцит андрогену у чоловіків пов'язаний зі зниженим лібідо. S. Howell et al, Br. J. Cancer, 82: 158-161. Низькі рівні андрогену сприяють ослабленню статевого інтересу у багатьох жінок під час їх останніх репродуктивних років. S. Davis, J. Clin. Endocrinol. Netab., 84: 18861891 (1999). В одному дослідженні циркулюючий вільний тестостерон позитивно корелювали з сексуальним бажанням. Id. В іншому дослідженні жінки з первинною або вторинною адренальною недостатністю були забезпечені фізіологічним заміщенням DHEA (50мг/день). У порівнянні з жінками, які приймають плацебо, жінки, яким вводили DHEA, проявляли підвищення частоти сексуальної стурбованості, інтересу і задоволення. W. Arlt, et al., N. Engl. J. Med. 341: 1013-1020 (1999), див. також К. Miller, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86: 23952401 (2001). Крім того, модулятори рецептора андрогену можуть бути також застосовні при лікуванні зниження пізнавальної здатності. В останньому дослідженні високу дозу перорального естрогену, або окремо, або у комбінації з високою дозою перорального метилтестостерону, давали постменструа 11 льним жінкам протягом чотирьох місяців. Випробування на пізнавальну здатність проводили до і після чотиримісячного гормонального лікування. Дослідження показало, що жінки, які одержують комбінацію естрогену (1,25мг) і метилтестостерону (2,50мг), проявляли стійкий рівень показника по завданню підвищення пам'яті, але жінки, які одержують тільки естроген (1,25мг), проявляли знижений показник. А. Wisniewski, Horm. Res. 58: 150155 (2002). Даний винахід стосується сполук структурної формули І: або їх фармацевтично прийнятних солей або стереоізомерів, їх застосувань і фармацевтичних композицій. Ці сполуки є ефективними як агоністи рецептора андрогену і особливо ефективними як SARM. Вони тому застосовні для лікування станів, які викликані дефіцитом андрогену або симптоми яких можуть бути зменшені введенням андрогену. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що включають сполуки даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій. У даному винаході автори ідентифікували сполуки, які функціонують як SARM, із застосуванням ряду клітинних аналізів in vitro, які характеризують опосередковану лігандом активацію AR, таку як (і) взаємодія N-C, (іі) транскрипційна репресія і (ііі) транскрипційна активація. Сполуки SARM у даному винаході, ідентифіковані методами, перерахованими вище, проявляють тканиноселективний агонізм AR in vivo, тобто агонізм у кістках (стимуляцію утворення кістки на щурячій моделі остеопорозу) і антагонізм у простаті (мінімальні впливи на ріст простати у кастрованих гризунів і антагонізм росту простати, індукований агоністами AR). Сполуки даного винаходу, ідентифіковані як SARM, можна застосовувати для лікування захворювань або станів, які викликані дефіцитом андрогену і симптоми яких можна зменшити введенням андрогену. Такі сполуки є ідеальними для лікування остеопорозу у жінок і чоловіків як монотерапія або у комбінації з інгібіторами резорбції кісток, такими як бісфосфонати, естрогени, SERM, інгібітори катепсину К, антагоністи рецептора anb3інтегрину, кальцитонін та інгібітори протонного насоса. Їх можна також застосовувати з агентами, які стимулюють утворення кісток, такими як паратироїдний гормон або його аналоги. Сполуки SARM даного винаходу можна також застосовувати для лікування захворювання простати, такого як рак простати і доброякісна гіперплазія простати (ВРН). Крім того, сполуки даного винаходу проявляють мінімальні дії на шкіру (поява вугрів і ріст волосся на обличчі), вони можуть бути застосовні для лікування гірсутизму. Крім того, сполуки даного винаходу можуть стимулювати ріст м'язів і мо 87854 12 жуть бути застосовні для лікування саркопенії і слабкості. Їx можна застосовувати для зниження вісцерального жиру при лікуванні ожиріння. Крім того, сполуки даного винаходу можуть проявляти агонізм андрогену у центральній нервовій системі і можуть бути застосовними для лікування вазомоторних симптомів («припливів») і для підвищення енергії і лібідо. їх можна застосовувати при лікуванні хвороби Альцгеймера. Сполуки даного винаходу можна також застосовувати при лікуванні раку простати, як такі, або як допоміжний засіб для агоністичної/антагоністичної терапії для GnRH, внаслідок їх здатності відновлювати кістки або як замісник для антиандрогенної терапії внаслідок їх здатності створювати антагонізм андрогену у простаті і мінімізувати кісткове виснаження. Крім того, сполуки даного винаходу можна застосовувати внаслідок їх здатності відновлювати кістки при лікуванні панкреатичного раку, як допоміжний засіб для лікування антиандрогенним засобом або як монотерапію внаслідок їх антиандрогенних властивостей, забезпечуючи перевагу відносно традиційних антиандрогенних засобів, являючись засобами, які щадять кістки. Крім того, сполуки даного винаходу можуть збільшувати число клітин крові, таких як еритроцити і тромбоцити, можуть бути застосовні для лікування гематопоетичних порушень, таких як гіпопластична анемія. Таким чином, внаслідок їх вказаного вище тканиноселективного агонізму для рецептора андрогену, сполуки даного винаходу є ідеальними для гормональної замісної терапії у гіпогонадних (дефіцит андрогену) чоловіків. Винахід стосується також безпечного і специфічного лікування суб'єкта-чоловіка з ожирінням черевної порожнини, метаболічним синдромом (відомим також як «синдром інсулінорезистентності» і «синдром X») і діабетом типу II. Даний винахід стосується сполук, які можна застосовувати як модулятори рецептора андрогену, зокрема, як селективні модулятори рецептора андрогену (SARM). Сполуки даного винаходу описуються структурною формулою І: або є їх фармацевтично прийнятними солями або стереоізомерами, де X являє собою -CH- або -N-; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; m дорівнює 0, 1 або 2; R1, R4 і R5, кожний незалежно, вибраний з водню, галогену, ціано, перфторС1-6алкілу, перфторС1-6алкокси, С1-10алкілу, С2-10алкенілу, С2-10алкінілу, С1-10алкілтіо, арил-С0-10алкілу, 13 С3-8циклоалкілС0-10алкілу, С3-8гетероциклілС2-10алкілу, С3-8гетероциклоалкілC2-10алкілу, (С0-10алкіл)1-2аміноС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2аміноС0-10алкілу, (С3-8циклоалкілС0-10алкіл)1-2аміноС0-10алкілу. (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)1-2аміноС0-10алкілу, (С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1-2аміноС010алкілу, (С0-10алкіл )1-2амінокарбоніламіноС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбоніламіноС010алкілу, С3-8гетероциклілС010алкіламінокарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкіламінокарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкіламінокарбоніламіноС010алкілу. (С0-10алкіл)1-2амінокарбонілС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбонілС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкіламінокарбонілС010алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкіламінокарбонілС010алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкіламінокарбонілС0-10алкілу, С0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілкарбоніламіноС010алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілкарбоніламіноС010алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, арил-С0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, С0-10алкіл оксикарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілоксикарбоніламіноС010алкілу, С3-8гетероциклілС010алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, арил-С0-10алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, С0-10алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілоксикарбонілоксиС010алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілоксикарбонілоксиС010алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, арил-С0-10алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, С1-10алкокси(карбоніл)0-1С0-10алкілу, С1-10алкіл карбоксиС0-10алкіламіно, гідроксикарбоніл C1-10алкілу, гідроксикарбонілС2-10алкенілу, гідроксикарбонілС3-10алкінілу, C1-10алкокси, C1-10алкілоксиС0-10алкілу, арилоксиС0-10алкілу, С3-8циклоалкілоксиС0-10алкілу, С3-8гетероциклілС2-10алкілоксиС0-10алкілу, С3-8гетероциклоалкілС2-10алкілоксиС0-10алкілу, C1-10алкілкарбонілоксиС0-10алкілу, (С0-10алкіл)1-2аміносульфонілС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2аміносульфонілС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкіламіносульфонілС0 87854 14 10алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкіламіносульфонілС0 10алкілу, С3-8гетероциклоалкілС0 10алкіламіносульфонілС0-10алкілу, C0-10алкілсульфоніламіноС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілсульфоніламіноС010алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілсульфоніламіноС010алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілсульфоніламіноС0-10алкілу, арилС0-10алкілсульфоніламіноС0-10алкілу, C1-10алкілокси(карбоніл)0-1С0-10алкіламіно, С3-8гетероциклілС0-10алкілокси(карбоніл)0-1С010алкіламіно, С3-8гетероциклоалкілС0-10алкілокси(карбоніл)01С0-10алкіламіно, С3-8циклоалкіл С0-10алкілокси(карбоніл)0-1C010алкіламіно, арилС0-10алкілокси(карбоніл)0-1С0-10алкіламіно, (С0-10алкіл)1-2амінокарбонілокси, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбонілокси, (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)12амінокарбонілокси, (С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)12амінокарбонілокси, (С3-8циклоалкілС0-10алкіл)1-2амінокарбонілокси і гідроксиС0-10алкілу, і заумови, що коли X являє собою -N-, то R5 інший, ніж залишок, вибраний з (С0-10алкіл)1-2аміно, С0-10алкіл оксикарбоніламіно, С3-8циклоалкілС0арилС010алкілоксикарбоніламіно, С110алкілоксикарбоніламіно, C110алкілокси(карбоніл)0-1С0-10алкіламіно, С310алкілокси(карбоніл)0-1C0-10алкіламіно, 8циклоалкілС0-10алкілокси(карбоніл)0-1С0і арилС0-10алкілокси(карбоніл)0-1C010алкіламіно 10алкіламіно; R2 і R3 кожний незалежно, вибрані з водню, галогену, ціано, аміно, гідроксиС0-10алкілу, перфторС1-6алкілу, перфторС1-6алкокси, С1-10алкілу, С2-10алкенілу, С2-10алкінілу, арил-С0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілу. С3-8гетероциклоалкілС0-10алкілу, (С0-10алкіл)1-2аміноС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2аміноС0-10алкілу, (С3-8циклоалкілС0-10алкіл)1-2аміноС0-10алкілу, (С3-8гетероцикліл С0-10алкіл)1-2аміноС0-10алкілу, (С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1-2аміноС010алкілу, (С0-10алкіл)1-2амінокарбонілоксиС0-10алкілу, (арил С0-10алкіл)1-2амінокарбонілоксиС010алкілу, (С3-8циклоалкілС0-10алкіл)12амінокарбонілоксиС0-10алкілу, 15 (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)1 2амінокарбонілоксиС0-10алкілу, (С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1 2амінокарбонілоксиС0-10алкілу, (С0-10алкіл)1-2амінокарбоніламіноС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбоніламіноС010алкілу, (С3-8циклоалкілС0-10алкіл)12амінокарбоніламіноС0-10алкілу, (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)12амінокарбоніламіноС0-10алкілу, (С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)12амінокарбоніламіноС0-10алкілу, (С0-10алкіл)1-2амінокарбонілС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбонілС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкіламінокарбонілС010алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкіламінокарбонілС010алкілу, С3-8гетероциклоалкіл-С010алкіламінокарбонілС0-10алкілу, С0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілкарбоніламіноС010алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілкарбоніламіноС010алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, арил-С0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, С0-10алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілоксикарбоніламіноС010алкілу, С3-8гетероциклілС010алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, арилС0-10алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, арилкарбонілоксиС0-10алкілу, С3-8гетероциклоалкілкарбонілоксиС0-10алкілу, С3-8циклоалкіл карбонілоксиС0-10алкілу, С3-8гетероциклілкарбонілоксиС0-10алкілу, С0-10алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілоксикарбонілоксиС010алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкіл оксикарбонілоксиС010алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, арилС0-10алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, C1-10алкокси(карбоніл)0-1C0-10алкілу, С0-10алкілкарбоксиС0-10алкіламіно, С1-10алкоксиС0-10алкілу, арилоксиС0-10алкілу, С3-8циклоалкілоксиС0-10алкілу, С3-8гетероциклілоксиС0-10алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілоксиС0-10алкілу, С1-10алкілкарбонілоксиС0-10алкілу, С1-10алкілокси(карбоніл)0-1C0-10алкіламіно, С3-8гетероциклілС0-10алкілокси(карбоніл)0-1С010алкіламіно, С3-8гетероциклоалкілС0-10алкілокси(карбоніл)01С0-10алкіламіно, С3-8циклоалкілС0-10алкілокси(карбоніл)0-1С010алкіламіно і арилC0-10алкілокси(карбоніл)1-2С0-10алкіламіно, 87854 16 і де в R1, R2, R3, R4 і R5 кожний з вказаного алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероциклілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, С1-6алкілу, С1-6алкокси, галогену, CO2H, ціано, O(C=O)C1-6алкілу, NO2, трифторметокси, трифторетокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкілу, С0С110алкіламінокарбоніламіно, 10алкілоксикарбоніламіно, С1-10алкілкарбоніламіно, С0-10алкіламіносульфоніламіно, С110алкілсульфоніламіно, С1-10алкілсульфонілу, С010алкіламіносульфонілу, С0-10алкіламінокарбонілу і NH2. В іншому варіанті здійснення сполуки описані структурною формулою: і їх фармацевтично прийнятними солями або стереоізомерами, де А і В, кожний незалежно, вибрані з -СН-, -N - і О-; R6 i R7, кожний незалежно, вибрані з водню, галогену, ціано, аміно, гідроксиС0-9алкілу, перфторС1-6алкілу, перфторС1-6алкокси, С1-9алкілу, С2-9алкенілу, С2-9алкінілу, арил-С0-9алкілу, С3-8циклоалкілС0-9алкілу, С3-8гетероциклілС0-9алкілу, С3-8гетероциклоалкілС0-9алкілу, (С0-10алкіл)1-2аміноС0-9алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2аміноС0-9алкілу, (С3-8циклоалкілС0-10алкіл)1-2аміноС0-9алкілу, (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)1-2аміноС0-9алкілу, (С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1-2аміноС09алкілу, (С0-10алкіл)1-2амінокарбонілоксиС0-9алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбонілоксиС0-9алкілу, (С3-8циклоалкілС0-10алкіл)12амінокарбонілоксиС0-9алкілу, (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)12амінокарбонілоксиС0-9алкілу, (С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)12амінокарбонілоксиС0-9алкілу, (С0-10алкіл)1-2амінокарбоніламіноС0-9алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбоніламіноС09алкілу, (С3-8циклоалкілС0-10алкіл)12амінокарбоніламіноС0-9алкілу, (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)12амінокарбоніламіноС0-9алкілу, (С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1 17 2амінокарбоніламіноС0-9алкілу, (C0-10алкіл)1-2амінокарбонілС0-9алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбонілС0-9алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкіламінокарбонілС09алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкіламінокарбонілС09алкілу, С3-8гетероідиклоалкілС010алкіламінокарбонілС0-9алкілу, С0-10алкілкарбоніламіноС0-9алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілкарбоніламіноС09алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілкарбоніламіноС09алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілкарбоніламіноС0-9алкілу, арил-С0-10алкілкарбоніламіноС0-9алкілу, С0-10алкілоксикарбоніламіноС0-9алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілоксикарбоніламіноС09алкілу, С3-8гетероциклілС010алкілоксикарбоніламіноС0-9алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілоксикарбоніламіноС0-9алкілу, арил-С0-10алкілоксикарбоніламіноС0-9алкілу, С0-10алкілоксикарбонілоксиС0-9алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілоксикарбонілоксиС09алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілоксикарбонілоксиС09алкілу, С3-8гетероциклоалкілС010алкілоксикарбонілоксиС0-9алкілу, арилС0-10алкілоксикарбонілоксиС0-9алкілу, C1-10алкокси(карбоніл)0-1С0-9алкілу, C1-10алкоксиС0-9алкілу, арилоксиС0-9алкілу, С3-8циклоалкілоксиС0-9алкілу, С3-8гетероциклілоксиС0-9алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілоксиС0-9алкілу і C1-10алкілкарбонілоксиС0-9алкілу, і де в R6 і R7 кожний з вказаного алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероциклілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, С1С1-6алкокси, галогену, CO2H, ціано, 6алкілу, О(C=O)С1-6алкілу, NO2, трифторметокси, трифторетокси, -0(0-1)(С1-10)перфторалкілу, С0С110алкіламінокарбоніламіно, 10алкілоксикарбоніламіно, C1-10алкілкарбоніламіно, С0-10алкіламіносульфоніламіно, С110алкілсульфоніламіно, С1-10алкілсульфонілу, С010алкіламіносульфонілу, С0-10алкіламінокарбонілу і NH2; і R8 вибраний з водню, гідрокси, C1-6алкілу, С1алкокси, галогену, CO2H, ціано, О(C=O)C1-6алкілу, 6 NO2, трифторметокси, трифторетокси, -О(0-1)(С1С0-10алкіламінокарбоніламіно, 10)перфторалкілу, С1-10алкілоксикарбоніламіно, C1С010алкілкарбоніламіно, С110алкіламіносульфоніламіно, 10алкілсульфоніламіно, С1-10алкілсульфонілу, С010алкіламіносульфонілу, С0-10алкіламінокарбонілу і NH2. Ілюстративними, але необмежувальними прикладами сполук даного винаходу є наступні сполу 87854 18 ки: (S)-N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2фенілбутанамід; N-(2-фтop-5-мeтилбeнзил)-2-фeнiлбyтaнaмiд; (S)-N-((2-фтор-5-(трифторметил)піридин-3іл)метил)-2-фенілбутанамід; (S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2фенілбутанамід; N-(2-фтop-5-(тpифтopмeтил)бeнзил)-2фeнiлбyтaнaмiд; N-(5-eтил-2-фтopбeнзил)-2-фeнiлбyтaнaмiд; (S)-N-(5-етил-2-фторбензил)-2фенілбутанамід; N-(5-циклопропіл-2-фторбензил)-2фенілбутанамід; N-2-фтор-5-вінілбензил)-2-фенілбутанамід; N-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(3фторфеніл)бутанамід; N-(5-eтил-2-фтopбeнзил)-2-(4xлopфeнiл)бyтaнaмiд; N-((2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил)-2фенілбутанамід; (S)-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил)-2фенілбутанамід: (S)-N-((5-етил-2-фторпіридин-3-іл)метил)-2фенілбутанамід; N-(5-бром-2-фторбензил)-2-фенілбутанамід: N-(5-етил-2-фторбензил)-2-(3хлорфеніл)бутанамід; N-(5-етил-2-фторбензил)-2-(3,4дихлорфеніл)бутанамід; (S)-N-((5-циклопропіл-2-фторпіридин-3іл)метил)-2-фенілбутанамід; (2R або 2S)-N-[(5-циклопропіл-2-фторпіридин3-іл)метил]-2-(3,4-дихлорфеніл)бутанамід; (2R або 2S)-N-[(5-етил-2-фторпіридин-3іл)метил]-2-(3,4-дихлорфеніл)бутанамід; (2R або 2S)-N-[(5-метил-2-фторпіридин-3іл)метил]-2-(3,4-дихлорфеніл)бутанамід; (2R або 2S)-N-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)-2-(3бромфеніл)бутанамід; (2R або 2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(3бромфеніл)бутанамід; (2R або 2S)-N-(5-циклопропіл)-2-фторбензил)2-(3-бромфеніл)бутанамід; (2R або 2S)-N-(5-хлор-2-фторбензил)-2-(4бромфеніл)бутанамід; (2R або 2S)-N-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)-2-(4бромфеніл)бутанамід; (2R або 2S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2-(4бромфеніл)бутанамід; (2R або 2S)-N-(5-(циклопропіл)-2-фторбензил)2-(4-бромфеніл)бутанамід; N-[5-(1,1-дифторетил)-2-фторбензил]-2фенілбутанамід; (2R або 2S)-N-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)-2-гідрокси-2фенілбутанамід; (2R або 2S)-N-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)2-(3-хлорфеніл)-2гідроксибутанамід; (2R або 2S)-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілбутанамід; 19 (2R або 2S)-2-циклопропіл-N-((2-фтор-5метилпіридин-3-іл)метил)-2-гідрокси-2фенілацетамід; (2R або 2S)-N-((5-етил-2-фторпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілбутанамід; (2R)-3,3,3-тpифтop-N-[(2-фтop-5мeтилпipидин-3-iл)мeтил]-2-гiдpoкcи-2фенілпропанамід; (2R або 2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5метилпіридин-3-іл)метил]-2-гідрокси-2фенілбутанамід; (2R)-3,3,3-тpифтop-N-(2-фтop-5тpифтopмeтилбензил)-2-гiдpoкcи-2фенілпропанамід; (2R)-3,3,3-тpифтop-N-(2-фтop-5-eтилбeнзил)-2гiдpoкcи-2-фeнiлпpoпaнaмiд; (2R)-3,3,3-тpифтop-N-(2-фтop-5-бpoмбeнзил)2-гiдpoкcи-2-фeнiлпpoпaнaмiд; (2R)-3,3,3-тpифтop-N-(2-фтop-5-xлopбeнзил)2-гiдpoкcи-2-фeнiлпpoпaнaмiд; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанамід; (2R або 2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5циклопропілбензил)-2-гідрокси-2-фенілбутанамід; (2R або 2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілбутанамід; (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2,3,5-трифторбензил)-2гідрокси-2-фенілпропанамід; (2R або 2S)-2-(4-хлор-3-фторфеніл)-3,3,3трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2гідроксипропанамід; (2R або 2S)-2-(4-хлор-3-фторфеніл)-3,3,3трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2гідроксипропанамід; (2R)-3,3,3-тpифтop-N-(2-фтop-3-бpoм-5тpифтopмeтилбeнзил)-2-гiдpoкcи-2фенілпропанамід; (2R)-3,3,3-тpифтop-N-(2-фтop-3-цiaнo-5тpифтopмeтилбeнзил)-2-гiдpoкcи-2фенілпропанамід; (2R)-3,3,3-тpифтop-N-(2-фтop-4-цiaнo-5eтилбeнзил)-2-гідpoкcи-2-фенілпропанамід і їх фармацевтично прийнятні солі і стереоізомери. Сполуки даного винаходу можуть мати асиметричні центри, хіральні лінії симетрії і хіральні площини (як описано в E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) і існують у вигляді рацематів, рацемічних сумішей і у вигляді індивідуальних діастереомерів, причому всі можливі ізомери і їх суміші, у тому числі оптичні ізомери, включені у даний винахід. Термін «алкіл» буде означати алкани з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом із загальним числом атомів вуглецю від одного до десяти або будь-яким числом у цьому діапазоні (тобто метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, н-бутил, вторбутил, трет-бутил і т.д.). Термін «С0-алкіл» (як в «С0-8алкіларилі») буде стосуватися відсутності алкільної групи. Термін «алкеніл» буде означати алкени з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом із за 87854 20 гальним числом атомів вуглецю від двох до десяти або будь-яким числом у цьому діапазоні. Термін «алкініл» стосується нерозгалуженого, розгалуженого або циклічного вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і, щонайменше, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Можуть бути присутніми до трьох вуглецьвуглецевих потрійних зв'язків. Так, «С2-С6алкініл» означає алкінільний радикал, що має від 2 до 6 атомів вуглецю. Алкінільні групи включають етиніл, пропініл, бутиніл, 3-метилбутиніл і т.д. Нерозгалужена, розгалужена або циклічна частина алкінільної групи може містити потрійні зв'язки і може бути заміщена, якщо вказується заміщена алкінільна група. Застосовуваний в описі термін «циклоалкіл» призначений для включення неароматичних циклічних вуглеводневих груп, що мають визначене число атомів вуглецю, які можуть бути або можуть не бути місточковими або структурно напруженими. Приклади таких циклоалкілів включають, але не обмежуються перерахованим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, циклооктил, циклогептил, тетрагідронафталін, метиленциклогексил і тому подібне. Застосовувані в описі приклади «C3-C10циклоалкілу» можуть включати, але не обмежуються вказаними циклоалкілами: «Алкокси» являє собою або циклічну, або нециклічну алкільну групу з вказаним числом атомів вуглецю, приєднану через кисневий місток. Отже, термін «алкокси» включає вказані вище визначення алкілу і циклоалкілу. «Перфторалкіл» являє собою алкільні ланцюги з числом атомів вуглецю до 10, в яких всі атоми водню заміщені атомами фтору. Застосовуваний в описі термін «арил» призначений для позначення будь-якого стабільного моноциклічного або біциклічного вуглецевого кільця, що містить у кожному циклі до 7 атомів, де, щонайменше, один цикл є ароматичним. Приклади таких арильних елементів включають, але не обмежуються перерахованим, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл або біфеніл. У випадках, коли арильний замісник є біциклічним і один цикл є неароматичним, зрозуміло, що кільце приєднане через ароматичний цикл. Термін «гетероарил», що застосовується в описі, означає стабільне моноциклічне або біциклічне кільце, що містить у кожному циклі до 7 атомів, де, щонайменше, один цикл є ароматичним і містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних 3 O, N i S. Гетероарильні групи в об'ємі даного визначення включають, але не обмежуються перерахованим, азабензимідазол, акридиніл, карбазоліл, цинолініл, бензимідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, 21 бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензодигідрофураніл, 1,3-бензодіоксоліл, 2,3-дигідро-1,4бензодіоксиніл, індоліл, хіноліл, хіноксалініл, ізохіноліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, піроліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, тетрагідрохінолініл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, імідизопіридиніл, тетразоліл та інданіл. Зрозуміло, що як у наведеному нижче визначенні гетероциклу «гетероарил» включає також Nоксидне похідне будь-якого гетероарилу, що містить азот. У випадках, коли гетероарильний замісник є біциклічним і один цикл є неароматичним або не містить гетероатоми, зрозуміло, що кільце приєднане через ароматичний цикл або через цикл, що містить гетероатом, відповідно. Кожного разу, коли термін «алкіл» або «арил» або будь-яке їх поєднання присутні у назві замісника (наприклад, арилС0-8алкіл), він повинен інтерпретуватися як такий, що включає обмеження, вказані вище для «алкілу» і «арилу». Вказане число атомів вуглецю (наприклад, C0-8) буде стосуватися незалежно числа атомів вуглецю в алкільній або циклічній алкільній частині або алкільної частини більшого замісника, в якому алкіл присутній як його частина. Як зрозуміло фахівцеві у даній галузі, застосовуваний в описі термін «галоген» призначений для включення у нього хлору, фтору, брому і йоду. Термін «гетероцикл» або «гетероцикліл», що застосовується в описі, призначений для позначення 5-14-членної ароматичної або неароматичної циклічної системи, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраної з групи, що складається з О, N і S, і включає біциклічні групи. Отже, «гетероцикліл» включає вказані вище гетероарили, а також їх дигідро- і тетрагідроаналоги. Наступні приклади «гетероциклілу» включають, але не обмежуються наведеними далі прикладами: азабензимідазол, бензоімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, цинолініл, фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетрагідропіраніл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл, азетидиніл, азиридиніл, 1,4діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідробензоімідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотіофеніл, дигідробензоксазоліл, дигідрофураніл, дигідроімідазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізоксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл. дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідрохінолініл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, дигідроазетидиніл, метилендіоксибензоїл, тетрагідрофураніл і тетрагідротієніл і їх N-оксиди. Гетероциклічний замісник 87854 22 може бути приєднаний через атом вуглецю або через гетероатом. Терміни «арилалкіл» і «алкіларил» включають алкільну частину, де алкільна частина має значення, вказані вище, і включає арильну частину, де арил має значення, вказані вище. Приклади арилалкілу включають, але не обмежуються перерахованим, бензил, фенілетил, фенілпропіл, нафтилметил і нафтилетил. Приклади алкіларилу включають, але не обмежуються перерахованим, толуол, етилбензол, пропілбензол, метилпіридин. етилпіридин, пропілпіридин і бутилпіридин. Термін «окси» означає атом кисню (О). Термін «тіо» означає атом сірки (S). Термін «оксо» означає «=O». Термін «карбоніл» означає «C=O». Вважається, що термін «заміщений» буде включати високі ступені заміщення зазначеним замісником. Коли описано або заявлено декілька частин-замісників, сполука може бути незалежно заміщена одним або декількома описаними або заявленими частинами-замісниками однократно або багато разів. Незалежно від заміщення це означає, що замісники (два або більше) можуть бути однаковими або різними. Коли будь-який символ (наприклад, R5, R6 і т.д.) присутній більше, ніж один раз у будь-якому заміснику або у формулі І, його визначення у кожному випадку не залежить від його визначення у кожному іншому випадку. Крім того, комбінації замісників і/або символів є допустимими тільки у тих випадках, коли такі комбінації приводять до утворення стабільних сполук. За стандартною номенклатурою, що застосовується протягом всього даного опису, кінцева частина вказаного бічного ланцюга описується першою, за нею йде сусідня у напрямі до точки приєднання функціональна група. Наприклад, замісник С1-5алкілкарбоніламіноС1-6алкіл є еквівалентним При виборі сполук даного винаходу середній фахівець у даній галузі повинен розуміти, що різні замісники, тобто R1, R2, R3, R4, R5 і т.д., повинні бути вибрані відповідно до добре відомих принципів зв'язності хімічної структури. Лінії, проведені у циклічні системи від замісників, означають, що вказаний зв'язок може бути приєднаний до будь-якого із заміщуваних атомів циклу. Якщо циклічна система є поліциклічною, мається на увазі, що зв'язок приєднується до будьякого з придатних атомів вуглецю тільки на найближчому циклі. Зрозуміло, що замісники і структури замісників на сполуках даного винаходу можуть бути вибрані середнім фахівцем у даній галузі для утворення сполук, які є хімічно стабільними і які можна легко синтезувати методиками, відомими у даній галузі, а також методами, вказаними нижче, з легко доступних вихідних речовин. Якщо замісник сам заміщений більш ніж однією групою, зрозуміло, що ці декілька груп можуть бути на одному і тому ж атомі вуглецю або на різних атомах вуглецю, за умо 23 ви, що утворюється стабільна структура. Фраза «необов'язково заміщений одним або декількома замісниками» повинна бути еквівалентною фразі «необов'язково заміщений, щонайменше, одним замісником», і у таких випадках один варіант здійснення буде мати від нуля до трьох замісників. В одному варіанті здійснення X являє собою СН-. В іншому варіанті здійснення X являє собою N-. В одному варіанті здійснення кожний з R1, R4 і R5 незалежно вибраний з водню, галогену, ціано, перфторС1-6алкілу, C1-10алкілу, С2-10алкенілу, арилС0-10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілу, С3C3-8гетероциклоалкілС28гетероциклілС2-10алкілу, 10алкілу, С0-10алкіламіноС0-10алкілу, С3-8циклоалкіл С0-10алкіламіноС0-10алкілу, арилС0-10алкіламіноС0С3-8гетероциклілС0-10алкіламіноС010алкілу, С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіламіноС010алкілу, С0-10алкіламінокарбонілС0-10алкілу, С310алкілу, 8циклоалкілС0-10алкіламінокарбонілС0-10алкілу, С38гетероциклілС0-10алкіламінокарбонілС0-10алкілу, С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіламінокарбонілС0арилС0-10алкіламінокарбонілС0-10алкілу, 10алкілу, С0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, С38циклоалкілС0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, С38гетероциклілС0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8гетероциклоалкілС0-10алкілкарбоніламіноС0арилС0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, 10алкілу, С0-10алкілкарбоксиС0-10алкіламіно, гідроксикарбонілС1-10алкілу, гідроксикарбонілC2-10алкенілу, C110алкокси, C1-10алкілоксиС0-10алкілу, арилоксиС0C3-8циклоалкілоксиС0-10алкілу, С310алкілу, C38гетероциклілС2-10алкілоксиС0-10алкілу, C18гетероциклоалкілС2-10алкілоксиС0-10алкілу, С010алкілкарбонілоксиС0-10алкілу, С010алкіламіносульфонілС0-10алкілу, аміноС0-10алкілу, арилС010алкілсульфоніл С110алкілсульфоніламіноС0-10алкілу, С310алкілокси(карбоніл)0-1С0-10алкіламіно, 8гетероциклілС0-10алкілокси(карбоніл)0-1С0С3-8гетероциклоалкілС010алкіламіно, С310алкілокси(карбоніл)0-1С0-10алкіламіно, 8циклоалкілС0-10алкілокси(карбоніл)0-1С0арилС0-10алкілокси(карбоніл)0-1С010алкіламіно, 1 4 10алкіламіно, ціано і гідроксиС0-10алкіл; де в R , R і 5 R кожний з вказаного алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероциклілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, С1-6алкілу, С16алкокси, галогену, CO2H, ціано, О(C=O)C1-6алкілу, NO2, трифторметокси, трифторетокси, -О(0-1)(С1С0-10алкіламінокарбоніламіно, 10)перфторалкілу. С1-10алкілоксикарбоніламіно, C1С010алкілкарбоніламіно, С110алкіламіносульфоніламіно, 10алкілсульфоніламіно, C1-10алкілсульфонілу, С010алкіламіносульфонілу, С0-10алкіламінокарбонілу і NH2. В іншому варіанті здійснення кожний з R1, R4 і R5 незалежно вибраний з водню, галогену, ціано, перфтор-С1-6алкілу. C1-10алкілу, С2-10алкенілу, перфторС1-6алкокси, С2-10алкінілу, С1-10алкілтіо, (C1-10алкіл)2аміноС0-10алкілу, (арилС0(С3-8циклоалкілС010алкіл)2аміноС0-10алкілу, (С3-8гетероциклілС010алкіл)2аміноС0-10алкілу, 87854 10алкіл)2аміноС0-10алкілу, 24 (С3-8гетероциклоалкілС0(С1(арилС010алкіл)2амінокарбоніламіноС0-10алкілу, С010алкіл)1-2амінокарбоніламіноС0-10алкілу, C310алкіламінокарбоніламіноС0-10алкілу, 8циклоалкілС0-10алкіламінокарбоніламіноС0С3-8гетероциклілС010алкілу, С310алкіламінокарбоніламіноС0-10алкілу, 8гетероциклоалкілС0-10алкіламінокарбоніламіноС0(C1-10алкіл)2амінокарбонілС0-10алкілу, 10алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбоніл C0-10алкілу, С0С310алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, 8циклоалкілС0-10алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілоксикарбоніламіноС0С3-8гетероциклоалкілС010алкілу, арилС010алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, С010алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, С310алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, 8циклоалкілС0-10алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілоксикарбонілоксиС0гідрокси-карбонілС2-10алкінілу, С310алкілу, 8гетероциклоалкілС0-10алкілоксикарбонілоксиС0арилС0-10алкілоксикарбонілоксиС010алкілу, 10алкілу, C1-10алкокси(карбоніл)0-10С0-10алкілу, (C1(арилС010алкіл)2аміносульфонілС0-10алкілу, С310алкіл)1-2аміносульфонілС0-10алкілу, 8циклоалкілС0-10алкіламіносульфонілС0-10алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкіламіносульфонілС0С3-8гетероциклоалкілС010алкілу, арилС010алкіламіносульфонілС0-10алкілу, С310алкіламіносульфонілС0-10алкілу, 8циклоалкілС0-10алкілсульфоніламіноС0-10алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілсульфоніламіноС0С3-8гетероциклоалкілС010алкілу, (C110алкілсульфоніламіноС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)110алкіл)2амінокарбонілокси, (C3-8гетероциклілС0-10алкіл)12амінокарбонілокси, (С3-8гетероциклоалкілС02амінокарбонілокси, ціано і (С310алкіл)1-2амінокарбонілокси, 8циклоалкілС0-10алкіл)1-2аміносульфонілокси; де в R1, R4 і R5 кожний з вказаного алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероциклілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, C1С1-6алкокси, галогену, CO2H, ціано, 6алкілу, О(C=O)C1-6алкілу, NO2, трифторметокси, трифторетокси, -О(0-1)(C1-10)перфторалкілу, С0C110алкіламінокарбоніламіно, 10алкілоксикарбоніламіно, C1-10алкілкарбоніламіно, С0-10алкіламіносульфоніламіно, С110алкілсульфоніламіно, С1-10алкілсульфонілу, С010алкіламіносульфонілу, С0-10алкіламінокарбонілу і NH2. В одному варіанті здійснення кожний з R2 і R3 незалежно вибраний з водню, галогену, аміно, гідроксиС0-10алкілу, перфторС1-6алкілу, перфторС1С1-10алкілу, С2-10алкенілу, арилС06алкокси, 10алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілу, (C0-10алкіл)1(арилС0-10алкіл)1-2аміноС02аміноС0-10алкілу, (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)1-2аміноС010алкілу, (С0-10алкіл)1-2амінокарбонілоксиС010алкілу, (арилС0-10алкіл)110алкілу, (C0-10алкіл)12ариламінокарбонілоксиС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)12амінокарбоніламіноС0-10алкілу, (С32амінокарбоніламіноС0-10алкілу, 10алкіл)2аміноС0-10алкілу, 25 8гетероциклілС0-10алкіл)1 2амінокарбонілоксиС0(С0-10алкіл)1-2амінокарбонілС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбонілС0-10алкілу, С38гетероциклілС0-10алкіламінокарбонілС0-10алкілу, (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)1арилС02амінокарбоніламіноС0-10алкілу, С010алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, С1-10алкілоксиС010алкілкарбоксиС0-10алкіламіно, 10алкілу, арилокси, С3-8гетероциклілС0-10алкілокси, C1-10алкілкарбонілокси, арилкарбонілоксиС0C3-8гетероциклоалкілкарбонілоксиС010алкілу, 10алкілу, С3-8циклоалкілкарбонілоксиС0-10алкілу, С3арилС08гетероциклілкарбонілоксиС0-10алкілу, (С010алкілокси(карбоніл)0-1C0-10алкіламіно, (арилС0-10алкіл)110алкіл)2амінокарбонілокси, 2 3 2амінокарбонілокси, де в R і R кожний з вказаного алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероциклілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, C1-6алкілу, С1-6алкокси, галогену, CO2H, ціано, О(C=O)C1-6алкілу, NO2, трифторметокси, трифторетокси, -О(0-1)(С1-10)перфторалкілу, С0C110алкіламінокарбоніламіно, 10алкілоксикарбоніламіно, С1-10алкілкарбоніламіно, арилкарбонілоксиС0-10алкілу, C3С38гетероциклоалкілкарбонілоксиС0-10алкілу, С38циклоалкілкарбонілоксиС0-10алкілу, С08гетероциклілкарбонілоксиС0-10алкілу, C110алкіламіносульфоніламіно, 10алкілсульфоніламіно, С1-10алкілсульфонілу, С010алкіламіносульфонілу, С0-10алкіламінокарбонілу і NH2. В одному варіанті здійснення кожний з R2 і R3 незалежно вибраний з ціано, C2-10алкінілу, С3С3-8гетероциклоалкілС08циклоалкілС0-10алкілу, (С3-8циклоалкіл С0-10алкіл)1-2аміноС010алкілу, (С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)110алкілу, (C3-8циклоалкілС0-10алкіл)12аміноС0-10алкілу, (С32амінокарбонілоксиС0-10алкілу, 8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1(С3-8циклоалкілС02амінокарбонілоксиС0-10алкілу, (С310алкіл)1-2амінокарбоніламіноС0-10алкілу, 8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1С3-8циклоалкілС02амінокарбоніламіноС0-10алкілу. С310алкіламінокарбонілС0-10алкілу, 8гетероциклоалкілС0-10алкіламінокарбонілС010алкілу, С0-10алкілакарбоніл-аміноС0-10алкілу, С38циклоалкілС0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, C38гетероциклілС0-10алкілкарбоніламіноС0-10алкілу, С3-8гетероциклоалкілС0-10алкілкарбоніламіноС0С0-10алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, 10алкілу, С3-8циклоалкілС0-10алкілоксикарбоніламіноС0С3-8гетероциклілС010алкілу, С310алкілоксикарбоніламіноС0-10алкілу, 8гетероциклоалкілС0-10алкілоксикарбоніламіноС0арилС0-10алкілоксикарбоніл аміноС010алкілу, 10алкілу, С0-10алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, С38циклоалкілС0-10алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілоксикарбонілоксиС010алкілу, С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл оксикарбонілоксиС0-10алкілу, арилС0-10алкілоксикарбонілоксиС0-10алкілу, C1-10алкокси(карбоніл)0-1С0-10алкілу, С3-8циклоалкілокси, С3С1-10алкілокси(карбоніл)0-1-С08гетероциклілокси, С3-8гетероциклілС010алкіламіно, 10алкілу, 87854 26 10алкілокси(карбоніл)0-1С0-10алкіламіно, 8гетероциклоалкілС0-10алкілокси(карбоніл)0-1С0 10алкіламіно, С3 С3-8циклоалкілС0(С3(C38гетероциклілС0-10алкіл)1-2амінокарбонілокси, 8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1-2амінокарбонілокси і (С3-8циклоалкілС0-10алкіл)1-2амінокарбонілокси; арилкарбонілоксиС0-10алкілу, С3С38гетероциклоалкіл-карбонілоксиС0-10алкілу, і C38циклоалкілкарбонілоксиС0-10алкілу 2 3 8гетероциклілкарбонілоксиС0-10алкілу, і де в R і R кожний з вказаного алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероциклілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, С1-6алкілу, С16алкокси, галогену, CO2H, ціано, О(C=O)C1-6алкілу, NO2, трифторметокси, трифторетокси, -О(0-1)(C1C0-10алкіламінокарбоніламіно, 10)перфторалкілу, С1-10алкілоксикарбоніламіно, С1С010алкілкарбоніламіно, С110алкіламіносульфоніламіно, 10алкілсульфоніламіно, С1-10алкілсульфонілу, С010алкіламіносульфонілу, С0-10алкіламінокарбонілу і NH2. В одному варіанті здійснення сполук структурної формули II кожний з R6 і R7 незалежно вибраний з водню, галогену, ціано, аміно, гідроксиС09алкілу, перфторС1-6алкілу, перфторС1-6алкокси, С1-9алкілу, арилС0-9алкілу, С3-8циклоалкілС0С3-8гетероциклілС0-9алкілу, (С0-10алкіл)19алкілу, (арилС0-10алкіл )1-2аміноС02аміноС0-9алкілу, (С3-8гетероциклілС0-10алкіл)1-2аміноС09алкілу, 9алкілу, (С0-10алкіл)1-2амінокарбонілоксиС0-9алкілу, (арилС0-10алкіл)1-2амінокарбонілоксиС0-9алкілу, (С0(арилС010алкіл)1-2амінокарбоніламіноС0-9алкілу, С010алкіл)1-2амінокарбоніламіноС0-9алкілу, арил-С010алкілкарбоніламіноС0-9алкілу, С010алкілкарбоніламіноС0-9алкілу, C310алкілоксикарбоніламіноС0-9алкілу, 8гетероциклілС0-10алкілоксикарбоніл-аміноС0арил-С0-10алкілоксикарбоніламіноС09алкілу, 9алкілу, C0-10алкілоксикарбонілоксиС0-9алкілу, С3і С18гетероциклілС0-10алкілоксиС0-9алкілу 6 7 10алкілкарбонілоксиС0-9алкілу, і де в R і R кожний з вказаного алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероциклілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, С1-6алкілу, С1-6алкокси, галогену, CO2H, ціано, О(C=O)C1-6алкілу, NO2, трифторметокси, трифторетокси, -О(0-1)(С1С0-10алкіламінокарбоніламіно, 10)перфторалкілу, C1-10алкілоксикарбоніламіно, С1С010алкілкарбоніламіно, C110алкіламіносульфоніламіно, 10алкілсульфоніламіно, C1-10алкілсульфонілу, С010алкіламіносульфонілу, С0-10алкіламінокарбонілу і NH2. В іншому варіанті здійснення кожний з R6 і R7 незалежно вибраний з водню, С2-9алкенілу, С2С3-8гетероциклоалкілС0-9алкілу, (С39алкінілу, (С38циклоалкілС0-10алкіл)1-2аміноС0-9алкілу, 8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1-2аміноС0-9алкілу, (С38циклоалкілС0-10алкіл)1-2амінокарбонілоксиС0(С3-8гетероциклілС0-10алкіл)19алкілу, (С32амінокарбонілоксиС0-9алкілу, 10алкілокси(карбоніл)0-1С0-10алкіламіно, 27 8гетероциклоалкілС0-10алкіл)1 2амінокарбонілоксиС0-9алкілу, (С3-8циклоалкілС0(С31оалкіл)1-2амінокарбоніламіноС0-10алкілу, 8гетероциклілС0-10алкіл)1-2амінокарбоніламіноС0(С3-8гетероциклоалкілС0-10алкіл)19алкілу, (С0-10алкіл)12амінокарбоніламіноС0-10алкілу, (арилС0-10алкіл)12амінокарбонілС0-9алкілу, С3-8циклоалкілС02амінокарбонілС0-9алкілу, 10алкіламінокарбонілС0-9алкілу, С3-8гетероциклілС0С310алкіламінокарбонілС0-9алкілу, 8гетероциклоалкілС0-10алкіламінокарбонілС0С3-8циклоалкілС0-10алкілкарбоніламіноС09алкілу, 9алкілу, С3-8гетероциклілС0-10алкілкарбоніламіноС0С3-8гетероциклоалкілС09алкілу, С3-8циклоалкілС010алкілкарбоніламіноС0-9алкілу, C310алкілоксикарбоніламіноС0-9алкілу, 8гетероциклоалкілС0-10алкілоксикарбоніламіноС0С3-8циклоалкілС09алкілу, С310алкілоксикарбонілоксиС0-9алкілу, 8гетероциклілС0-10алкілоксикарбонілоксиС0-9алкілу, С3-8гетероциклоалкілС0-10алкілоксикарбонілоксиС09алкілу, арилС0-10алкілоксикарбонілоксиС0-9алкілу, C1-10алкокси(карбоніл)0-1С0-9алкілу, C1-10алкоксиС09алкілу, арилоксиС0-9алкілу, С3-8циклоалкілоксиС0С3-8гетероциклілоксиС0-9алкілу, С39алкілу, і С18гетероциклілС0-10алкілоксиС0-9алкілу 6 7 10алкілкарбонілоксиС0-9алкілу, і де в R і R кожний з вказаного алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероциклілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, С1-6алкілу, С1-6алкокси, галогену, CO2H, ціано, О(C=O)C1-6алкілу, NO2, трифторметокси, трифторетокси, -О(0-1)(C1С0-10алкіламінокарбоніламіно, 10)перфторалкілу, С1-10алкілоксикарбоніламіно, C1С010алкілкарбоніламіно, C110алкіламіносульфоніламіно, 10алкілсульфоніламіно, C1-10алкілсульфонілу, С010алкіламіносульфонілу, С0-10алкіламінокарбонілу і NH2. В одному варіанті здійснення сполуки даного винаходу вибрані з (2R)-N-[(5-циклопропіл-2фторпіридин-3-іл)метил]-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду; (2R)-N-[(5-етил-2фторпіридин-3-іл)метил]-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду; (2R)-N-[(5-метил-2фторпіридин-3-іл)метил]-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(2-фтop-5(трифторметил)бензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(5-бром-2фторбензил)-2-(3-бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N(5-циклопропіл)-2-фторбензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2R)-3,3,3-тpифтop-N-(2фтop-5-тpифтopмeтилбeнзил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду; (2R)-N-(5-xлop-2-фтopбeнзил)2-(4-бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(2-фтop-5(тpифтopмeтил)бeнзил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N-(5-бром-2фторбензил)-2-(4-бромфеніл)бутанаміду; (2R)-N(5-(циклoпpoпiл)-2-фтopбeнзил)-2-(4бpoмфeнiл)бyтaнaмiдy; (2R)-N-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2R)-N-(2-фтop-5(трифторметил)бензил)-2-(3-хлорфеніл)-2гідроксибутанаміду; (2R)-N-((2-фтор-5 87854 28 метилпіридин-3-іл)метил)-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2R)-2-циклопропіл-N-((2-фтор-5метилпіридин-3-іл)метил)-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2R)-N-((5-етил-2-фторпіридин3-іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2R)3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил]-2-гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2R)-2-(4xлop-3-фтopфeнiл )-3,3,3-трифтор-[2-фтор-5(трифторметил)бензил]-2-гідроксипропанаміду; (2R)-3-{[2-фтop-5-(тpифтopмeтил)бeнзил]aмiнo}-3oкco-2-фенілпропілдиметилкарбамату; (2R)-3-{[2фтop-5-(тpифтopмeтил)бeнзил]aмiнo}-3-оксо-2фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату; (2R)-3-{[(2фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил]аміно}-3-оксо-2фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату; (2R)-3-{[(2фтop-5-метилпіридин-3-іл)метил]аміно}-3-оксо-2фенілпропілдиметилкарбамату; 3-{[2-фтор-5(трифторметил)бензил]аміно}-1-метил-3-оксо-2фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату; 3-{[2-фтор5-(трифторметил)бензил]аміно}-2-гідроксі-3-оксо2-фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату і їх фармацевтично прийнятних солей і стереоізомерів. В іншому варіанті здійснення сполука формули І вибрана з (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанаміду, (2R)-3-{[2-фтор-5(трифторметил)бензил]аміно}-3-оксо-2фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату і (2R)-2циклопропіл-N-((2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілацетаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і стереоізомерів. У варіанті даного здійснення сполукою відповідно до даного винаходу є (2R)-3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілпропанамід і його фармацевтично прийнятні солі і стереоізомери. Іншим варіантом сполуки формули І є (2R)-2-циклoпpoпiл-N-((2-фтop-5мeтилпipидин-3-iл)мeтил)-2-гiдpoкcи-2фенілацетамід і його фармацевтично прийнятні солі і стереоізомери. В одному варіанті здійснення сполуки даного винаходу вибрані з (S)-N-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)-2-фенілбутанаміду; (S)-N((2-фтор-5-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-2фенілбутанаміду; (S)-N-(5-бром-2-фторбензил)-2фенілбутанаміду; (S)-N-(5-етил-2-фторбензил)-2фенілбутанаміду; (S)-N-((2-фтор-5-метилпіридин3-іл)метил)-2-фенілбутанаміду; (S)-N-((5-етил-2фторпіридин-3-іл)метил)-2-фенілбутанаміду; (S)-N((5-циклопропіл-2-фторпіридин-3-іл)метил)-2фенілбутанаміду; (2S)-N-[(5-циклопропіл-2фторпіридин-3-іл)метил]-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду; (2S)-N-[(5-етил-2фторпіридин-3-іл)метил]-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду; (2S)-N-[(5-метил-2фторпіридин-3-іл)метил]-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(5-бром-2фторбензил)-2-(3-бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N(5-(циклопропіл)-2-фторбензил)-2-(3бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(5-хлор-2фторбензил)-2-(4-бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(5-бром-2 29 фторбензил)-2-(4-бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N(5-(циклопропеніл)-2-фторбензил)-2-(4бромфеніл)бутанаміду; (2S)-N-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2S)-N-(2-фтор-5(трифторметил)бензил)-2-(3-хлорфеніл)-2гідроксибутанаміду; (2S)-N-((2-фтор-5метилпіридин-3-іл)метил)-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2S)-2-циклопропіл-N-((2-фтор-5метилпіридин-3-іл)метил)-2-гідрокси-2фенілацетаміду; (2S)-N-(5-етил-2-фторпіридин-3іл)метил)-2-гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2S)3,3,4,4,4-пентафтор-N-[(2-фтор-5-метилпіридин-3іл)метил]-2-гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2S)3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5циклопропілбензил)-2-гідрокси-2-фенілбутанаміду; (2S)-3,3,4,4,4-пентафтор-N-(2-фтор-5трифторметилбензил)-2-гідрокси-2фенілбутанаміду; (2S)-2-(4-хлор-3-фторфеніл)3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2гідроксипропанаміду; (2S)-2-(4-хлор-3-фторфеніл)3,3,3-трифтор-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2гідроксипропанаміду; (2S)-3-{[2-фтор-5(трифторметил)бензил]аміно}-3-оксо-2фенілпропілдиметилкарбамату; (2S)-3-{[2-фтор-5(трифторметил)бензил]аміно}-3-оксо-2фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату; (2S)-3-{[(2фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил]аміно}-3-оксо-2фенілпропілпіролідин-1-карбоксилату; (2S)-3-{[(2фтор-5-метилпіридин-3-іл)метил]аміно}-3-оксо-2фенілпропілдиметилкарбамату і їх фармацевтично прийнятних солей і стереоізомерів. В іншому варіанті здійснення сполука формули І вибрана з (2S)-3-{[2-фтор-5(трифторметил)бензил]аміно}-3-оксо-2фенілпропілдиметилкарбамату, (2S)-N-[(5-метил2-фторпіридин-3-іл)метил]-2-(3,4дихлорфеніл)бутанаміду і (S)-N-((2-фтор-5(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-2фенілбутанаміду і їх фармацевтично прийнятних солей і стереоізомерів. У варіанті даного варіанту здійснення сполукою відповідно до даного винаходу є (2S)-N-[(5-метил-2-фтортридин-3-іла)метил]-2(3,4-дихлорфеніл)бутанамід і його фармацевтично прийнятні солі і стереоізомери. Іншим варіантом сполуки формули І є (S)-N-((2-фтор-5(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-2фенілбутанамід і його фармацевтично прийнятні солі і стереоізомери. Виявлено, що сполуки даного винаходу є тканиноселективними модуляторами рецептора андрогену (SARM). В одному аспекті сполуки даного винаходу можуть бути застосовні для активації функції рецептора андрогену у ссавця і, зокрема, активації функції рецептора андрогену у кістковій і/або м'язовій тканині і блокування або інгібування («антагонізації») функції рецептора андрогену у простаті індивідуума-чоловіка або у матці індивідуума-жінки. Наступним аспектом даного винаходу є застосування сполук формули І для ослаблення або блокування функції рецептора андрогену у простаті індивідуума-чоловіка або у матці індивідуумажінки, індукованої агоністами AR, але не у шкірі зі зростаючим волоссям або голосових складках, і 87854 30 активації функції рецептора андрогену у кістковій і/або м'язовій тканині, але не в органах, які регулюють рівні ліпідів крові (наприклад, печінки). Репрезентативні сполуки даного винаходу звичайно проявляють субмікромолярну афінність зв'язування для рецептора андрогену. Отже, сполуки даного винаходу є застосовними при лікуванні ссавців, які страждають порушеннями, пов'язаними з функцією рецептора андрогену. Терапевтично ефективні кількості сполуки, у тому числі її фармацевтично прийнятні солі, вводять ссавцеві для лікування порушень, що стосуються функції рецептора андрогену, таких як дефіцит андрогену, порушення, які можна ослабити заміщенням андрогену або які можна поліпшити заміщенням андрогену, що включають підвищення ослабленого м'язового тонусу, лікування остеопорозу, остеопенії, індукованого глюкокортикоїдами остеопорозу, періодонтального захворювання, перелому кістки (наприклад, вертебральних і невертебральних переломів), пошкодження кісток після реконструктивної хірургії, саркопенії, крихкості, старіння шкіри, чоловічого гіпогонадизму, постклімактеричних симптомів у жінок, атеросклерозу, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, ожиріння, гіпопластичної анемії та інших гематопоетичних порушень, панкреатичного раку, запального артриту і лікування для репарації суглобів, лікування виснаження при ВІЛ-інфекції, раку простати, доброякісної гіперплазії простати (ВРН), ракової кахексії, хвороби Альцгеймера, м'язової дистрофії, зниження пізнавальної здатності, статевої дисфункції, нападів апное уві сні, передчасного згасання функції яєчників і аутоімунного захворювання. Лікування проводять введенням терапевтично ефективної кількості сполуки структурної формули І ссавцю, який потребує такого лікування. Крім того, ці сполуки застосовні як інгредієнти у фармацевтичних композиціях як таких або у комбінації з іншими активними агентами. В одному варіанті здійснення сполуки даного винаходу можна застосовувати для лікування станів у індивідуумів-чоловіків, які викликані дефіцитом андрогену або які можна поліпшити заміщенням андрогену, що включають, але не обмежуються перерахованим, остеопороз, остеопенію, індукований глюкокортикоїдом остеопороз, періодонтальне захворювання, виснаження при ВІЛ-інфекції, рак простати, ракову кахексію, ожиріння, артритні стани, анемії, такі як, наприклад, гіперпластична анемія, м'язові дистрофії і хворобу Альцгеймера, зниження пізнавальної здатності, статеву дисфункцію, напади апное уві сні, депресію, доброякісну гіперплазію простати (ВРН), абдомінальне ожиріння, метаболічний синдром, діабет типу II і атеросклероз, причому вказані сполуки застосовують як такі або у комбінації з іншими активними агентами. Лікування проводять введенням терапевтично ефективної кількості сполуки структурної формули І індивідууму-чоловіку, який потребує такого лікування. «Артритний стан» або «артритні стани» стосуються захворювання, при якому запальні пошкодження обмежуються суглобами або будь-якими запальними станами суглобів, особливо остеоарт 31 риту і ревматоїдного артриту (Academic Press Dictionary of Science Technology; Academic Press; 1st edition, January 15, 1992). Сполуки формули I також застосовні як такі або у комбінації для лікування або профілактики артритних станів, таких як хвороба Бехчета; бурсит і тендиніт; захворювання типу депонування CPPD; синдром каналу зап'ястка; синдром Елерса-Данлоса; фіброміалгія; подагра; інфекційний артрит; запальне захворювання кишечнику; хвороба Стілла; системний червоний вовчак; хвороба Лайма; синдром Марфана; міозит; остеоартрит; недовершений остеогенез; остеонекроз; поліартрит; ревматична поліміалгія; псоріатичний артрит; хвороба Рейно; синдром рефлекторної симпатичної дистрофії; хвороба Рейтера; ревматоїдний артрит; склеродерма і синдром Sjogren. Варіант здійснення винаходу включає лікування або профілактику артритного стану, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Субваріантом здійснення є лікування або профілактика остеоартриту, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Див.: Cutolo М, Swriolo В, Villaggio В, Pizzorni С, Craviotto С, Sulli A. Ann. N. Y. Acad.Sci. 2002 Jun; 966: 131-42; Cutolo, M. Rheum Dis Clin North Am 2000 Nov; 26(4): 881-95; Bijlsma JW, Van den Brink HR. Am. J. Reprod. Immunol. 1992 Oct-Dec; 28(3-4): 231-4; Jansson L., Holmdahl R.; Arthritis Rheum 2001 Sep; 44(9): 2168-75; і Purdie DW. Br Med Bull 2000; 56(3); 809-23. Також див. Merck Manual, 17th edition, pp.449-451. При застосуванні у комбінації для лікування артритних станів сполуки формули І можна застосовувати з будь-яким з лікарських засобів, описаних в описі, як придатні для комбінованої терапії, або можна застосовувати з відомими лікарськими засобами для лікування або профілактики артритних станів, такими як кортикостероїди, цитотоксичні лікарські засоби (або інші лікарські засоби, що модифікують або індукують ремісію захворювання), сполуки золота, метотрексат, NSAID та інгібітори СОХ-2. В іншому варіанті здійснення сполуки даного винаходу можна застосовувати для лікування у індивідуумів-жінок станів, які викликані дефіцитом андрогену або які можна полегшити поповненням андрогену, що включають, але не обмежуються перерахованим, остеопороз, остеопенію, старіння шкіри, остеопороз, індукований глюкокортикоїдом, постклімактеричні симптоми, періодонтальне захворювання, виснаження, викликане ВІЛ, ракову кахексію, ожиріння, анемії, такі як, наприклад, гіперпластична анемія, м'язові дистрофії, хворобу Альцгеймера, передчасне згасання функції яєчників, зниження пізнавальної здатності, статеву дисфункцію, депресію, запальний артрит, і лікування для репарації суглобів, лікування атеросклерозу і аутоімунного захворювання, причому такі сполуки застосовують як такі або у комбінації з іншими активними агентами. Лікування проводять введенням терапевтично ефективної кількості сполуки структурної формули І індивідууму-жінці, яка потребує такого лікування. Сполуки формули І можуть бути також застосовні при підвищенні м'язового тонусу у ссавців, 87854 32 таких як, наприклад, люди. Сполуки структурної формули І можна також застосовувати як допоміжні засоби для традиційної терапії при виснаженні андрогену при лікуванні раку простати або для відновлення кісток, мінімізації кісткової втрати і підтримки мінеральної щільності кісток. Цим способом їх можна застосовувати разом з традиційною терапією при недостатності андрогену, що включає застосування агоністів/антагоністів GnRH, таких як агоністи/антагоністи, описані в P. Limonta, et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 10: 709-720 (2001); H.J. Stricker, Urology, 58 (Suppl. 2A): 24-27 (2001); R.P. Millar, et al., British Medical Bulletin, 56: 761-772 (2000); і A.V. Schally et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 28: 157-169 (1997). Сполуки структурної формули I можна застосовувати у комбінації з антиандрогенами, такими як флутамід, 2гідроксифлутамід (активний метаболіт флутаміду), нілутамід і бікалутамід (Casodex™), при лікуванні раку простати. Крім того, сполуки даного винаходу можна також застосовувати при лікуванні раку простати, або для виявлення їх антагоністичних властивостей для андрогену, або як допоміжний засіб для антиандрогену, такого як флутамід, 2гідроксифлутамід (активний метаболіт флутаміду), нілутамід і бікалутамід (Casodex™). Термін «лікування раку» стосується введення ссавцеві, який уражений раковим станом, і стосується дії, яка полегшує раковий стан знищенням ракових клітин, а також дії, яка приводить до придушення росту і/або метастази раку. Сполуки структурної формули І можуть мінімізувати негативні дії на метаболізм ліпідів. Отже, з врахуванням їх тканиноселективних агоністичних властивостей для андрогену, сполуки даного винаходу виявляють переваги у порівнянні з існуючими підходами для гормональної замісної терапії для гіпогонадних (дефіцит андрогену) індивідуумів-чоловіків. Крім того, сполуки даного винаходу можуть підвищувати число клітин крові, таких як еритроцити і тромбоцити, і їх можна застосовувати для лікування гематопоетичних порушень, таких як гіперпластична анемія. В одному варіанті здійснення терапевтично ефективні кількості сполуки формули І вводять ссавцеві для лікування або поліпшення стану при порушеннях, наприклад, для підвищення ослабленого м'язового тонусу, лікування остеопорозу, остеопенії, індукованого глюкокортикоїдом остеопорозу, періодонтального захворювання, перелому кісток, пошкодження кістки після реконструктивної хірургії, саркопенії, крихкості, старіння шкіри, чоловічого гіпогонадизму, постклімактеричних симптомів у жінок, атеросклерозу, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, ожиріння, гіпопластичної анемії та інших гематопоетичних порушень, панкреатичного раку, запального артриту і для лікування з метою репарації суглобів, для лікування виснаження, викликаного ВІЛ, раку простати, доброякісної гіперплазії простати (ВРН), ракової кахексії, хвороби Альцгеймера, м'язових дистрофій, зниження пізнавальної здатності, статевої дисфункції, нападів апное уві сні, депресії, передчасного згасання фу 33 нкції яєчників і аутоімунного захворювання. В іншому варіанті здійснення терапевтично ефективні кількості сполуки можна застосовувати для лікування або поліпшення стану при порушенні, вибраному з ослабленого м'язового тонусу, остеопорозу, остеопенії, індукованого глюкокортикоїдом остеопорозу, періодонтального захворювання, перелому кістки, пошкодження кістки після реконструктивної хірургії кістки, саркопенії, хвороби Альцгеймера і крихкості. В іншому варіанті здійснення сполуку відповідно до винаходу можна застосовувати для лікування або поліпшення стану при порушенні, такому як чоловічий гіпогонадизм, постклімактеричні симптоми у жінок, атеросклероз, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, ожиріння, гіперпластична анемія та інші гематопоетичні порушення, панкреатичний рак, запальний артрит і для лікування з метою репарації суглобів, для лікування виснаження, викликаного ВІЛ-інфекцією, раку простати, доброякісної гіперплазії простати (ВРН), ракової кахексії, м'язової дистрофії, зниження пізнавальної здатності, статевої дисфункції, нападів апное уві сні, депресії, передчасного згасання функції яєчників і аутоімунного захворювання. Сполуки даного винаходу можна вводити в їх енантіомерно чистій формі. Рацемічні суміші можна розділити на їх індивідуальні енантіомери будьяким з числа загальноприйнятих методів. Вони включають хіральну хроматографію, дериватизацію з хіральним допоміжним засобом з подальшим розділенням хроматографією або кристалізацією і фракційну кристалізацію діастереомерних солей. Застосовувана тут сполука даного винаходу, яка функціонує як «агоніст» рецептора андрогену, може зв'язуватися з рецептором андрогену та ініціювати фізіологічну або фармакологічну реакцію, характеристичну для цього рецептора. Термін «тканиноселективний модулятор рецептора андрогену» стосується ліганду рецептора андрогену, який імітує дію природного ліганду у деяких тканинах, але не в інших тканинах. «Частковим агоністом» є агоніст, який не здатний індукувати максимальну активацію популяції рецепторів, незалежно від кількості застосовуваної сполуки. «Повний агоніст» індукує повну активацію популяції рецепторів андрогену при даній концентрації. Сполука даного винаходу, яка функціонує як «антагоніст» рецептора андрогену, може зв'язуватися з рецептором андрогену і блокувати або інгібувати асоційовані з андрогеном реакції у відповідь, звичайно індуковані природним лігандом рецептора андрогену. Термін «фармацевтично прийнятні солі» стосується солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, що включають неорганічні або органічні основи і неорганічні або органічні кислоти. Необмежувальні репрезентативні солі, одержані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза(ІІІ), заліза(ІІ), літію, магнію, марганцю(ІІІ), марганцю(ІІ), калію, натрію, цинку і тому подібне. В одному варіанті винаходу солі вибрані з солей амонію, кальцію, літію, магнію, калію і натрію. Необмежувальні приклади солей, одержаних з фармацевтично прийнятних органічних нетокси 87854 34 чних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, що включають існуючі у природі заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N,N'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, Nетилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і тому подібне. Коли сполука даного винаходу є основною, солі можуть бути одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, що включають неорганічні і органічні кислоти. Репрезентативні кислоти, які можна застосовувати, включають оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, мурашину, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалеву, метансульфонову, малонову, слизову, азотну, памоєву, пантотенову, фосфорну, пропіонову, бурштинову, сірчану, винну, птолуолсульфонову кислоту, трифтороцтову кислоту і тому подібне. В одному варіанті кислоти вибрані з лимонної, фумарової, бромистоводневої, хлористоводневої, малеїнової, фосфорної, сірчаної і винної кислот. Одержання фармацевтично прийнятних солей, описаних вище, та інших типових фармацевтично прийнятних солей більш повно описано Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977: 66, 1-19. Потрібно також зазначити, що сполуки даного винаходу є потенційно внутрішніми солями або цвітер-іонами, оскільки у фізіологічних умовах депротонована кислотна частина у сполуці, така як карбоксильна група, може бути аніонною, і цей електронний заряд може бути потім збалансований внутрішнім чином катіонним зарядом протонованої або алкілованої основної частини, таким як четвертинний атом азоту. Термін «терапевтично ефективна кількість» означає кількість сполуки структурної формули І, яка може викликати біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини, якої намагається досягти дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист. Термін «композиція», що застосовується в описі, призначений для включення продукту, що включає визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-якого продукту, який одержують безпосереднім або опосередкованим чином з комбінації визначених інгредієнтів у визначених кількостях. Термін «фармацевтично прийнятний» означає, що носій, розріджувач або ексципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами препарату і не повинен бути шкідливим для його реципієнта. Має бути зрозуміло, що термін «введення сполуки» і «введена сполука» означає постачання сполуки винаходу або проліків сполуки винаходу індивідууму, який потребує лікування. 35 Термін «модуляція функції, опосередковуваної рецептором андрогену у тканині селективним чином», означає модуляцію функції, опосередковуваної рецептором андрогену у тканині селективно (або дискримінаційно), в анаболічній (кістковій і/або м'язовій) тканині за відсутності такої модуляції в андрогенній (репродуктивній) тканині, такій як тканини простати, яєчка, сім'яних пухирців, яєчника, матки та інших статевих побічних тканинах. В одному варіанті здійснення функція рецептора андрогену в анаболічній тканині активується, тоді як функція рецептора андрогену в андрогенній тканині блокується або придушується. В іншому варіанті здійснення функція рецептора андрогену в анаболічній тканині блокується або придушується, тоді як функція рецептора андрогену в андрогенній тканині активується. Введення сполуки структурної формули І для здійснення на практиці даних методів терапії проводять введенням селективної кількості сполуки структурної формули І пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики. Необхідність для профілактичного введення відповідно до способів даного винаходу визначають за допомогою застосування добре відомих факторів ризику. Ефективна кількість індивідуальної сполуки визначається у кінцевому аналізі лікарем, який очолює даний випадок, але вона залежить від таких факторів, як точне захворювання, що піддається лікуванню, тяжкість захворювання та інші захворювання і стани, якими страждає пацієнт, вибраний шлях введення, інші лікарські засоби і лікування, які одночасно можуть бути потрібні пацієнту, та інші фактори, що враховуються при лікарському рішенні. Якщо такі продукти комбінації виготовляють у вигляді заданої дози, то застосовують кількість сполуки даного винаходу у діапазоні доз, описаних нижче, і кількість іншого фармацевтично активного агента(ів) в його придатному діапазоні доз. Сполуки даного винаходу можна в іншому випадку застосовувати послідовно з відомим фармацевтично прийнятним агентом(ами), коли комбінований препарат є невідповідним. Звичайно добова доза сполуки структурної формули І варіює у широкому діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 1000мг для дорослої людини на день. Наприклад, дози складають від приблизно 0,1 до приблизно 200мг/день. Для перорального введення композиції можуть бути представлені у формі таблеток, що містять від приблизно 0,01 до приблизно 1000мг, наприклад, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3,0, 5,0, 6,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225 і 500 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного регулювання дози для ссавця, який піддається лікуванню. Дозу можна вводити у вигляді однієї добової дози або загальну добову дозу можна вводити у вигляді розділених доз два, три або чотири рази на день. Крім того, на основі властивостей індивідуальної сполуки, вибраної для введення, дозу можна вводити менш часто, наприклад, щотижня, два рази на тиждень, щомісяця і т.д. Уніфікована 87854 36 доза, звичайно, може бути відповідно більша для менш частого введення. При введенні через інтраназальні шляхи, трансдермальні шляхи, ректальними або вагінальними супозиторіями або за допомогою внутрішньовенного розчину введення дози буде, звичайно, безперервним, а не переривчастим протягом всієї схеми прийому лікарського засобу. Прикладом винаходу є фармацевтична композиція, яка включає будь-яку з описаних вище сполук, і фармацевтично прийнятний носій. Прикладом винаходу є також фармацевтична композиція, приготована комбінуванням будь-якої зі сполук, описаних вище, і фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, що включає комбінацію будь-якої зі сполук, описаних вище, і фармацевтично прийнятного носія. Препарати тканиноселективного модулятора рецептора андрогену, що застосовуються у даному способі лікарського застосування, включають сполуку структурної формули І разом з її прийнятним носієм і необов'язково іншими терапевтично активними інгредієнтами. Носій повинен бути фармацевтично прийнятним у значенні сумісності з іншими інгредієнтами препарату і не повинен бути шкідливим для суб'єкта-реципієнта препарату. Отже, даний винахід далі пропонує фармацевтичний препарат, що включає сполуку структурної формули І разом з її фармацевтично прийнятним носієм. Препарати включають препарати, придатні для перорального, ректального, інтравагінального, інтраназального, місцевого і парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне) введення. В одному варіанті здійснення препаратами є препарати, придатні для перорального введення. Придатні місцеві препарати сполуки формули І включають черезшкірні пристрої, аерозолі, креми, розчини, мазі, гелі, лосьйони, присипки і тому подібне. Місцеві фармацевтичні композиції, що містять сполуки даного винаходу, звичайно включають від приблизно 0,005% до приблизно 5% мас. активної сполуки у суміші з фармацевтично прийнятним наповнювачем. Черезшкірні пластири для нанесення на шкіру, придатні для введення сполук даного винаходу, включають пластири, добре відомі середньому фахівцеві у даній галузі. Препарати можуть бути представлені у вигляді уніфікованої лікарської форми і можуть бути одержані будь-яким з методів, відомих у галузі фармації. Всі методи включають стадію об'єднання активної сполуки з носієм, який складається з одного або декількох інгредієнтів. Загалом, препарати одержують однорідним або тісним об'єднанням активної сполуки з рідким носієм, воскоподібним твердим носієм або тонкоподрібненим твердим носієм і потім, якщо необхідно, формуванням продукту у необхідну лікарську форму. Препарати даного винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули, облатки, таблетки або пастилки, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної сполуки; у вигляді порошку або гранул; 37 або суспензії або розчину у водній рідині або неводній рідині, наприклад, сиропу, еліксиру або емульсії. Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або декількома додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можна одержати пресуванням у придатній машині активної сполуки у вільно сипкій формі, наприклад, у формі порошку або гранул, необов'язково змішаної з додатковими інгредієнтами, наприклад, зв'язувальними речовинами, змащувальними речовинами, інертними розріджувачами, дезінтегруючими агентами або барвними агентами. Формовані таблетки можна виготовити формуванням у придатній машині суміші активної сполуки, переважно, у порошкоподібній формі, з придатним носієм. Придатні зв'язувальні речовини включають без обмеження перерахованим, крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджуючі агенти, природні і синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, воски і тому подібне. Необмежувальні репрезентативні змащувальні речовини, що застосовуються у цих лікарських формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і тому подібне. Дезінтегруючі агенти включають, але без обмеження перерахованим, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і тому подібне. Пероральні рідкі форми, такі як сиропи або суспензії у суспендуючих або диспергуючих агентах, що містять придатні коригенти, таких як синтетичні і природні камеді, наприклад, трагакант, аравійська камедь, метилцелюлоза і тому подібне, можна приготувати доданням активної сполуки до розчину або суспензії. Додаткові диспергуючі агенти, які можна застосовувати, включають гліцерин і тому подібне. Препарати для вагінального або ректального введення можна представити у вигляді супозиторіїв із загальноприйнятим носієм, тобто основою, яка є нетоксичною і неподразнюючою для слизової оболонки, сумісної зі сполукою структурної формули І і є стабільною при зберіганні і не зв'язується зі сполукою структурної формули І або не заважає вивільненню цієї сполуки. Придатні основи включають олію-какао, поліетиленгліколи (такі як карбовакс і полігліколі), комбінації глікольповерхнево-активна речовина, поліоксил-40стеарат, ефіри поліоксіетиленсорбітану і жирних кислот (такі як Tween, Myrj і Arlacel), гліцеринований желатин і гідрогенізовані рослинні олії. Коли як супозиторії застосовують гліцеринований желатин, можна застосовувати консервант, такий як метилпарабен або пропілпарабен. Місцеві препарати, що містять активний лікарський компонент, можуть бути змішані з різними матеріалами-носіями, добре відомими у даній галузі, такими як, наприклад, спирти, гель алое вера, алантоїн, гліцерин, масла вітамінів А і Е, мінеральне масло, міристилпропіонат PPG2 і тому подібне, для утворення, наприклад, спиртових розчинів, місцевих очищувальних або дезинфікуючих засо 87854 38 бів, гелів для шкіри, лосьйонів для шкіри і шампунів у формі кремів або гелів. Сполуки даного винаходу можна також вводити у формі ліпосомних систем доставки, таких як дрібні одношарові везикули, великі одношарові везикули і багатошарові везикули. Ліпосоми можна одержувати з різних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Сполуки даного винаходу можна також доставити із застосуванням моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з якими поєднують молекули сполуки. Сполуки даного винаходу можна також поєднувати з розчинними полімерами як носії для направленої доставки лікарського засобу. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон. співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксіетиласпартамідфенол або поліетиленоксид-полілізин, заміщений пальмітоїльними залишками. Крім того, сполуки даного винаходу можна поєднувати з класом біорозкладаних полімерів, придатних для досягнення регульованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, полі-епсилонкапролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліціаноакрилатами і зшитими або амфіпатичними блок-співполімерами гідрогелів. Препарати, придатні для парентерального введення, включають препарати, які включають стерильний водний препарат активної сполуки, який може бути ізотонічним з кров'ю реципієнта. Такі препарати придатним чином включають розчин або суспензію сполуки, яка є ізотонічною з кров'ю реципієнта. Такі препарати можуть містити дистильовану воду, 5% декстрозу у дистильованій воді або фізіологічному розчині і активну сполуку. Часто корисним є застосування фармацевтично і фармакологічно прийнятної кислотно-адитивної солі активної сполуки, яка має придатну розчинність у застосовуваних розчинниках. Придатні препарати включають також концентровані розчини або тверді речовини, що включають активну сполуку, яка при розбавленні придатним розчинником дає розчин, придатний для парентерального введення. Фармацевтична композиція і спосіб даного винаходу можуть додатково включати інші терапевтично активні сполуки, що звичайно застосовуються при лікуванні згаданих вище станів, що включають остеопороз, періодонтальне захворювання, перелом кісток, пошкодження кісток після реконструктивної хірургії кісток, саркопенію, крихкість, старіння шкіри, чоловічий гіпогонадизм, постклімактеричні симптоми у жінок, атеросклероз, гіперхолестеринемію, гіперліпідемію, гематопоетичні порушення, такі як, наприклад, гіперпластична анемія, панкреатичний рак, хворобу Альцгеймера, запальний артрит, і при лікуванні для репарації суглобів. Для лікування і профілактики остеопорозу сполуки даного винаходу можна вводити у комбінації, щонайменше, з одним агентом, що зміцнює кістки, вибраним з антирезорбуючих агентів, остеоанаболічних агентів та інших агентів, корисних для зміцнення скелета за допомогою механізмів, 39 які точно не визначені, таких як кальцієві добавки, флавоноїди і аналоги вітаміну D. Стани при періодонтальному захворюванні, переломі кісток і пошкодженні кісток після реконструктивної хірургії кісток можуть бути також поліпшені у результаті цих комбінованих лікувань. Наприклад, сполуки даного винаходу можна ефективно вводити у комбінації з ефективними кількостями інших агентів, таких як естрогени, бісфосфонати, SERM, інгібітори катепсину К, антагоністи рецептора anb3інтегрину, інгібітори вакуолярної АТФази, поліпептидний остеопротегерин, антагоністи VEGF, тіазолідиндіони, кальцитонін, інгібітори протеїнкінази, паратироїдний гормон (PTH) і аналоги, антагоністи рецептора кальцію, засоби, що посилюють секрецію гормону росту, гормон, що вивільняє гормон росту, інсуліноподібний фактор росту, кістковий морфогенетичний білок (BMP), інгібітори антагонізму BMP, похідні простагландинів, фібробластні фактори росту, вітамін D і його похідні, вітамін K і його похідні, соєві ізофлавони, солі кальцію і фторидні солі. Стани при періодонтальному захворюванні, переломі кісток і пошкодження кісток після реконструктивної хірургії кісток можуть бути також поліпшені у результаті цих комбінованих лікувань. В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуку даного винаходу можна ефективно вводити у комбінації з ефективною кількістю, щонайменше одного агента, що зміцнює кістки, вибраного з естрогену і похідних естрогену, що застосовуються як такі або у комбінації з прогестином або похідними прогестину; бісфосфонатів; антиестрогенів або селективних модуляторів рецептора естрогену; антагоністів рецептора anb3-інтегрину; інгібіторів катепсину К, інгібіторів остеокластної вакуолярної АТФази; кальцитоніну і остеопротегерину. При лікуванні остеопорозу активність сполук даного винаходу відрізняється від активності агентів проти резорбції: естрогенів, бісфосфонатів, SERM, кальцитоніну, інгібіторів катепсину К, інгібіторів вакуолярної АТФази. агентів, що перешкоджають шляхам RANK/RANKL/остеопротегерину, інгібіторів р38 або будь-яких інших інгібіторів генерації остеокластів і активації остеокластів. Замість того, щоб інгібувати резорбцію кістки, сполуки структурної формули І допомагають у стимуляції утворення кістки, діючи, наприклад, на кортикальному шарі кістки, який є відповідальним за значну частину міцності кістки. Потовщення кортикального шару кістки значно сприяє зниженню ризику перелому, особливо переломів стегна. Комбінація тканиноселективних SARM структурної формули І з агентами проти резорбції, такими як, наприклад, естроген або похідні естрогену, бісфосфонати, антиестрогени, SERM, кальцитонін, антагоністи рецептора anb3-інтегрину, інгібітори HMG-CoAредуктази, інгібітори вакуолярної АТФази та інгібітори катепсину К, є особливо застосовною внаслідок комплементарного ефекту анаболічних і антирезорбуючих дій на кістці. Необмежувальні представники естрогену і похідні естрогену включають стероїдні сполуки, що мають естрогенну активність, такі як, наприклад, 17b-естрадіол, естрон, кон'югований естроген (PREMARIN®), кінський естроген, 17b 87854 40 етинілестрадіол і тому подібне. Естроген або похідне естрогену можна застосовувати як таке або у комбінації з прогестином або похідним прогестину. Необмежувальними прикладами похідних прогестину є норетиндрон і ацетат медроксипрогестерону. Необмежувальні приклади бісфосфонатних сполук, які можна також застосовувати у комбінації зі сполукою даного винаходу, включають (a) алендронат (відомий також як алендронова кислота, 4-аміно-1-гідроксибутиліден-1,1бісфосфонова кислота, алендронат-натрій, тригідрат мононатрійалендронату або тригідрат мононатрієвої солі 4-аміно-1-гідроксибутиліден-1,1бісфосфонової кислоти. Алендронат описаний у патентах США: 4922007 на ім'я Kieczykowski et al., виданому 1 травня 1990; 5019651 на ім'я Kieczykowski, виданому 28 травня 1991; 5510517 на ім'я Dauer et al., виданому 23 квітня 1996; 5648491 на ім'я Dauer et al., виданому 15 липня 1997; (b) [(циклогептиламіно)метилен]бісфосфонат (інкадронат), який описаний у патенті США 4970335 на ім'я Isomura et al., виданому 13 листопада 1990; (c) (дихлорметилен)бісфосфонову кислоту (клодронову кислоту) і її двохнатрієву сіль (клодронат), які описані у патенті Бельгії 672205 (1966) і J. Org. Chem. 32,4111 (1967); (d) [1-гідрокси-3-(1піролідиніл)пропіліден]бісфосфонат (EB-1053); (e) (1-гідроксіетиліден)бісфосфонат (етидронат); (f) [1-гідрокси-3(метилпентиламіно)пропіліден]бісфосфонат (ібандронат), який описаний у патенті США №4927814, виданому 22 травня 1990; (g) (6-аміно-І-гідроксигексиліден)бісфосфонат (неридронат); (h) [3-(диметиламіно)-1гідроксипропіліден]бісфосфонат (олпадронат); (i) (3-аміно-1-гідроксипропіліден)бісфосфонат (памідронат); (j) [2-(2-піридиніл)етиліден]бісфосфонат (піридронат), який описаний у патенті США №4761406; (k) [1-гідрокси-2-(3піридиніл)етиліден]бісфосфонат (ризедронат); (1) {[(4-хлорфеніл)тіо]метилен}бісфосфонат (тилудронат), який описаний у патенті США 4876248 на ім'я Breliere et al., October 24, 1989; (m) [1-гідроксі-2-(1Н-імідазол-1іл)етиліден]бісфосфонат (золедронат) і (n) [1-гідроксі-2-імідазопіридин(1,2-а)-3ілетиліден]бісфосфонат (мінодронат). В одному варіанті здійснення способів і композицій даного винаходу бісфосфонат вибраний з алендронату, клодронату, етидронату, ібандронату, інкадронату, мінодронату, неридронату, олпадронату, памідронату, піридронату, ризедронату, тилудронату, золедронату, фармацевтично прийнятних солей цих бісфосфонатів і їх сумішей. В одному варіанті бісфосфонат вибраний з алендронату, ризедронату, золедронату, ібандронату, тилудронату і клодронату. У підкласі цього класу бісфосфонатом є алендронат, його фармацевтич 41 но прийнятні солі і гідрати і їх суміші. Конкретною фармацевтично прийнятною сіллю алендронату є мононатрійалендронат. Фармацевтично прийнятні гідрати мононатрійалендронату включають моногідрат і тригідрат. Конкретною фармацевтично прийнятною сіллю ризедронату є мононатрійризедронат. Фармацевтично прийнятні гідрати мононатрійризедронату включають геміпентагідрат. Далі, антиестрогенні сполуки, такі як ралоксифен (див., наприклад, патент США №5393763), кломіфен, зукломіфен, енкломіфен, нафоксиден, СІ-680, СІ-628, CN-55945-27, Mer-25, U-11555A, U100A і їх солі і тому подібне (див., наприклад, патенти США №№4729999 і 4894373), можна застосовувати і комбінації зі сполукою структурної формули І у способах і композиціях даного винаходу. Ці агенти є відомими також як SERM або селективними модуляторами рецептора естрогену, агентами, відомими у даній галузі для профілактики остеопорозу інгібуванням резорбції кісток через шляхи, які, як вважають, є подібними до шляхів естрогенів. Необмежувальні представники SERM включають, наприклад, тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, тореміфен, азорксифен, ЕМ-800, ЕМ652, TSE 424, кломіфен, дролоксифен, ідоксифен і левормелоксифен [Goldstein, et al., "А pharmacological review of selective estrogen receptor modulators". Human Reproduction Update, 6: 212224 (2000); Lufkin, et al., Rheumatic disease Clinics of North America, 27: 163-185 (2001), і "Targeting the Estrogen Receptor with SERMs", Ann. Rep. Med. Chem. 36: 149-158 (2001)]. Антагоністи рецептора anb3-інтегрину придушують резорбцію кісток і їх можна застосовувати у комбінації з SARM структурної формули І для лікування захворювань кісток, включаючи остеопороз. Пептидил, а також пептидоімітуючі антагоністи рецептора anb-інтегрину описані як у науковій, так і патентній літературі. Наприклад, посилання зроблене на публікацію W.J. Hoekstra and B.L. Poulter. Curr. Med. Chem. 5: 195-204 (1998) і цитовані у ній посилання; WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655; WO 98/08840; WO 98/18460; 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 00/03973; EP 853084; EP 854140; EP 854145; патенти США №5204350; 5217994; 5639754; 5741796; 5780426;5929120; 5952341; 6017925 і 6048861. Інші антагоністи anb описані в R.M. Keenan et al., J. Med. Chem. 40: 2289-2292 (1997); R.M. Keenan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); і R.M. Keenan et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 (1998). Інші необмежувальні репрезентативні приклади опублікованих патентів і заявок на патенти, які описують різні антагоністи рецептора anbінтегрину, включають заявки PCT №WO 96/00574, WO 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/14192, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178. WO 97/34865, WO 99/15506 і патент США 6159964, що описують антагоністи, які включають бензазепін, бензодіазепін і бензоциклогептен; заявки PCT 87854 42 №WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626, WO 99/15508 і патенти США №6008213 і 6069158, що описують антагоністи, які включають дибензоциклогептен і дибензоксапін; заявки PCT №WO 98/00395, WO 99/32457, WO 99/37621, WO 99/44994, WO 99/45927, WO 99/52872, WO 99/52879, WO 99/52896, WO 00/06169, європейські патенти №EP 0820988, EP 0820991 і патенти США №5741796, 5773644, 5773646, 5843906, 5852210, 5929120, 5952281, 6028223 і 6040311, що описують антагоністи, які мають фенольну частину; заявки PCT №WO 99/26945, WO 99/30709, WO 99/30713, WO 99/31099, WO 99/59992, WO 00/00486, WO 00/09503, європейські патенти №EP 0796855, EP 0928790, EP 0928793 і патенти США №5710159, 5723480, 5981546, 6017926 і 6066648, що описують антагоністи, які мають моноциклічне кільце, і заявки PCT №WO 98/23608, WO 98/35949 і WO 99/33798, європейський патент №ЕР 0853084 і патенти США №5760028, 5919792 і 5925655, що описують антагоністи, які мають біциклічне кільце. Катепсин К, раніше відомий як катепсин 02, є цистеїнпротеазою і описаний у публікації міжнародної патентної заявки PCT №WO 96/13523; патентах США №5501969 і 5736357. Цистеїнпротеази, особливо катепсини, зв'язують з рядом патологічних станів, таких як метастази пухлини, запалення, артрит і реконструкція кісток. При кислотних значеннях рН катепсини можуть руйнувати колаген типу-1. Інгібітори катепсинової протеази можуть інгібувати резорбцію остеокластних кісток інгібуванням руйнування колагенових волокон і тому є застосовними при лікуванні захворювань типу резорбції кісток, таких як остеопороз. Необмежувальні приклади інгібіторів катепсину K можна знайти у публікаціях міжнародних патентних заявок PCT WO 01/49288 і WO 01/77073. Виявлено, що члени класу інгібіторів HMGCoA-редуктази, відомі як «статини», запускають ріст нової кістки, відшкодовуючи втрату кісткової маси у результаті остеопорозу (див. The Wall Street Journal, Friday, December 3, 1999, page B1). Тому статини мають перспективу для лікування резорбції кісток. Приклади інгібіторів HMG-CoAредуктази включають статини в їх лактонізованій формі або формі дигідроксикислоти з відкритим ланцюгом і їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, що включають, але не обмежуються ними, ловастатин (див. патент США №4342767); симвастатин (див. патент США №4444784); симвастатин у формі дигідроксикислоти з відкритим ланцюгом, особливо його амонієві або кальцієві солі; правастатин, особливо його натрієву сіль (див. патент США №4346227); флувастатин, особливо його натрієву сіль (див. патент США №5354772); аторвастатин, особливо його кальцієву сіль (див. патент США №5273995); церивастатин, особливо його натрієву сіль (див. патент США №5177080), розувастатин, відомий також як ZD-4522 (див. патент №5260440), і пітавастатин, що позначається також NK-104, ітавастатин або нізвастатин (див. публікацію міжнародної патентної заявки номер WO 97/23200). Інгібітори остеокластної вакуолярної АТФази, які називають також інгібіторами протонного насо 43 са, можна застосовувати разом з SARM структурної формули І. Описано, що протонна АТФаза, яка виявлена на апікальній мембрані остеокласту, грає значну роль у процесі резорбції кісток. Тому цей протонний насос являє собою перспективну мету для розробки інгібіторів резорбції кісток, які є потенційно застосовними для лікування і профілактики остеопорозу і споріднених метаболічних порушень [див. C. Farina et al., DDT, 4: 163-172 (1999)]. Виявлено, що ангіогенний фактор VEGF стимулює активність, що резорбує кістки, виділених зрілих кролячих остеокластів за допомогою зв'язування з його рецепторами на остеокластах [див. М. Nakagawa et al., FEBS Letters, 473: 161-164 (2000)]. Тому розробка антагоністів VEGF, що зв'язуються з рецепторами остеокластів, такими як KDR/Flk-1 і FIt-1, може забезпечити ще один підхід до лікування або профілактики резорбції кісток. Активатори активованого проліфератором пероксисоми рецептора-g (PPARg), такі як тіазолідиндіони (TZD), інгібують утворення клітин, подібних до остеокластів, і резорбцію кісток in vitro. Результати, описані R. Okazaki et al. в Endocrinology, 140: 5060-5065 (1999) вказують локальний механізм на клітинах кісткового мозку, а також системний механізм на метаболізмі глюкози. Необмежувальні приклади активаторів PPARg включають глітазони, такі як троглітазон, піоглітазон, розиглітазон і BRL 49653. Кальцитонін можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Кальцитонін переважно застосовують у вигляді оранжеворожевого назального спрею (Azra et al., Calcitonin. 1996. In: LP. Bilezikian, et al., Ed., Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; and Silverman, "Calcitonin", Rheumatic Disease Clinics of North America, 27: 187-196, 2001). Інгібітори протеїнкінази можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Інгібітори кінази включають інгібітори, описані у WO 01/17562, і в одному варіанті здійснення вибрані з інгібіторів р38. Необмежувальні приклади інгібіторів р38, що застосовуються у даному винаході, включають SB 203580 [Badger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996)]. Відомо, що остеоанаболічними агентами є ті агенти, які будують кістку підвищенням продукування білкової матриці кісток. Такі остеоанаболічні агенти включають, наприклад, паратироїдний гормон (PTH) і його фрагменти, такі як існуючі у природі PTH (1-84), PTH (1-34), їх аналоги, нативні або із заміщеннями, і особливо паратироїдний гормон для підшкірної ін'єкції. Виявлено, що PTH підвищує активність остеобластів, клітин, які утворюють кістки, тим самим активуючи синтез нової кістки (Modern Drag Discovery, Vol. З, №8, 2000). Рекомбінантна форма PTH людини, що ін'єктується, фортео (терипаратид), одержала нормативне схвалення у США для лікування остеопорозу. У комбінації з SARM даного винаходу придатними є також антагоністи рецептора кальцію, які індукують секрецію РТН, як описано Gowen et al., J. Clin. Invest. 105: 1595-604 (2000). 87854 44 Для лікування остеопорозу зі сполуками відповідно до структурної формули І можна застосовувати додаткові остеоанаболічні агенти, що включають засоби, які посилюють секрецію гормону росту, гормон росту, гормон, що вивільняє гормон росту, і тому подібне. Репрезентативні засоби, що посилюють секрецію гормону росту, описані у патентах США №3239345, 4036979, 4411890, 5206235, 5283241, 5284841, 5310737, 5317017, 5374721, 5430144. 5434261, 5438136, 5494919, 5494920, 5492916 і 5536716; публікаціях європейських патентів №0144230 і 0513974; публікаціях міжнародних патентних заявок PCT №WO 94/07486, WO 94/08583, WO 94/11012; WO 94/13696, WO 94/19367, WO 95/03289, WO 95/03290, WO 95/09633, WO 95/11029, WO 95/12598, WO 95/13069, WO 95/14666, WO 95/16675, WO 95/16692, WO 95/17422, WO 95/17423, WO 95/34311 і WO 96/02530; статтях, Science. 260, 1640-1643 (June 11, 1993); Ann. Rep. Med. Chem., 28: 177-186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Lett., 4: 2709-2714 (1994); і Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92; 7001-7005 (1995). Інсуліноподібний фактор росту (IGF) можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Інсуліноподібні фактори росту можуть бути вибрані з інсуліноподібного фактора росту I, що застосовується як такий або у комбінації з IGFзв'язувальним білком 3 і IGFII [див. Johannson and Rosen, "The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases", 1996, In: Bilezikian, et al, Ed., Principles of Bone Biology, San Diego; Academic Press; і Ghiron et al., J. Bone Miner. Res. 10: 18441852 (1995)]. Кістковий морфогенетичний білок (BMP) можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Кістковий морфогенетичний білок включає BMP 2, 3, 5, 6, 7, а також споріднені молекули TGF бета і GDF 5 [Rosen et al., "Bone morphogenetic proteins", 1996. In: J.P. Bilezikian, et al., Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press; і Wang EA, Trends Biotechnol., 1 1: 379-383 (1993)]. Інгібітори антагонізму BMP можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. В одному варіанті здійснення інгібітори антагоніста BMP вибрані з інгібіторів антагоністів SOST BMP, ногіну, хордину, гремліну і дану [див. Massague and Chen, "Controlling TGF-beta signaling". Genes Dev., 14: 627-644, 2000; Aspenberg et al., J. Bone Miner. Res. 16: 497-500, 2001; і Brunkow et al., Am. J. Hum. Genet. 68: 577-89 (2001)]. Тканиноселективні модулятори рецептора андрогену даного винаходу можна також комбінувати з поліпептидним остеопротегерином для лікування стану, асоційованого з кістковою втратою, такого як остеопороз. Остеопротегерин можна вибрати з остеопротегерину ссавців і остеопротегерину людини. Поліпептидний остеопротегерин, член суперсімейства рецептора фактора некрозу пухлин, застосовний для лікування кісткових захворювань, що характеризуються підвищеною кістковою втратою, таких як остеопороз. Посилання дається на патент США №6288032. 45 Похідні простагландину можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Необмежувальні представники похідних простагландину вибрані з агоністів рецепторів простагландину ЕР1, ЕР2, ЕР4, FP, IP і їх похідних [Pilbeam et al., "Prostaglandins and bone metabolism", 1996. In: Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Acadimec Press; Weinreb et al., Bone, 28: 275-281 (2001)]. Фактори росту фібробластів можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Фактори росту фібробластів включають aFGF. bFGF і споріднені пептиди з активністю FGF [Hurley Florkiewicz, "Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor families", 1996. In: J.P. Bilezikian, et al., Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press]. Крім інгібіторів резорбції кісток і остеоанаболічних агентів, є також інші агенти, які, як відомо, є корисними для скелета завдяки механізмам, які точно не визначені. Ці агенти можна також сприятливим чином комбінувати з SARM структурної формули І. Вітамін D, похідні і аналоги вітаміну D можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Вітамін D і похідні вітаміну D включають, наприклад, D3 (холекальциферол), D2 (ергокальциферол), 25-ОН-вітамін D3, 1a,25-(ОН)2вітамін D3, 1a-OH-вітамін D3, 1a-OH-вітамін D2, дигідротахістерол, 26,27-F6-1a,25-(ОН)2-вітамін D3, 19-нор-1a,25-(ОН)2-вітамін D3, 22-оксакальцитріол, кальципотріол, 1a,25-(ОН)2-16-ен-23-інвітамін D3 (Ro 23-7553), ЕВ1089, 20-епі-1a,25-(ОН)2-вітамін D3, КН1060, ED71, 1a,24(8)-(ОН)2-вітамін D3, 1a,24(R)-(OH)2-вітамін D3 [див. Jones G., "Pharmacological mechanisms of therapeutics: vitamin D and analogs", 1996. In: J.P. Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press]. Вітамін K і похідні вітаміну K можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Вітамін K і похідні вітаміну K включають менатетренон (вітамін К2) [див. Shiraki et al., J. Bone Miner. Res., 15: 515-521 (2000)]. Соєві ізофлавони, у тому числі іприфлавон, можна застосовувати разом з SARM структурної формули І. Фторидні солі, у тому числі фторид натрію (NaF), і мононатрійфторфосфат (MFP), можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Харчові кальцієві добавки можна також застосовувати разом з SARM структурної формули І. Харчові кальцієві добавки включають карбонат кальцію, цитрат кальцію і природні кальцієві солі (Heaney. Calcium. 1996. In: J.P. Bilezikian, et al., Ed., Principles of Bone Biology, San Diego: Academic Press). Діапазони добових доз для інгібіторів резорбції кісток, остеоанаболічних агентів та інших агентів, які можна застосовувати для сприятливого впливу на скелет, коли їх застосовують у комбінації зі сполукою структурної формули І, є діапазонами доз, які є відомими у даній галузі. У таких комбінаціях звичайно діапазон добових доз для SARM структурної формули І складає від приблизно 0,01 87854 46 до приблизно 1000мг для дорослої людини на день, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 200мг/день. Однак, внаслідок підвищеної ефективності комбінованого агента можуть бути зроблені коректування для зниження дози кожного агента. Зокрема, коли застосовують бісфосфонат, дози від приблизно 2,5 до приблизно 100мг/день (виміряні як вільна бісфосфонова кислота) є придатними для лікування, наприклад, дози, що становлять 5-20мг/день або приблизно 10мг/день. У випадках профілактики треба застосовувати дози від приблизно 2,5 до приблизно 10мг/день і, особливо, приблизно 5мг/день. Для зниження побічних дій може бути бажано вводити комбінацію сполуки структурної формули І і бісфосфонату один раз на тиждень. Для введення один раз на тиждень можна застосовувати дози, що складають від приблизно 15мг до приблизно 700мг бісфосфонату на тиждень і від приблизно 0,07 до приблизно 7000мг сполуки структурної формули І, що вводять або окремо, або у комбінованій лікарській формі. Сполуку структурної формули І можна відповідним чином вводити у пристрої з доставкою при регульованому вивільненні, особливо, для введення один раз на тиждень. Для лікування атеросклерозу, гіперхолестеринемії і гіперліпідемїї сполуки структурної формули І можна ефективно вводити у комбінації з одним або декількома додатковими активними агентами. Додатковий активний агент або агенти можна вибрати зі сполук, що змінюють ліпіди, таких як інгібітори HMG-CoA-редуктази, агентів, що мають інші фармацевтичні дії, і агентів, які мають як дії, що змінюють ліпіди, так і інші фармацевтичні дії. Необмежувальні приклади інгібіторів HMG-CoAредуктази включають статини і їх лактонізовані форми або форми дигідроксикислот з відкритим ланцюгом і їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, що включають, але не обмежуються перерахованим, ловастатин (див. патент США №4342767); симвастатин (див. патент США №4444784); симвастатин у формі дигідроксикислоти з відкритим ланцюгом, особливо його амонієві або кальцієві солі; правастатин, особливо його натрієву сіль (див. патент США №4346227); флувастатин, особливо його натрієву сіль (див. патент США №5354772); аторвастатин, особливо його кальцієву сіль (див. патент США №5273995); церивастатин, особливо його натрієву сіль (див. патент США №5177080) і нізвастатин, що позначається також NK-104 (див. публікацію міжнародної патентної заявки номер WO 97/23200). Додаткові активні агенти, які можна застосовувати у комбінації зі сполукою структурної формули І, включають, але не обмежуються перерахованим, інгібітори HMG-CoA-синтази; інгібітори скваленепоксидази; інгібітори скваленсинтетази (відомі також як інгібітори скваленсинтази), інгібітори ферменту ацилкофермент А: холестеринацилтрансфераза (ACAT), що включають селективні інгібітори ACAT-1 або АСАТ-2, а також подвійні інгібітори ACAT-1 і 2; інгібітори білка перенесення мікросомальних тригліцеридів (МТР); пробукол; ніацин; інгібітори абсорбції холестерину, такі як SCH58235, відомий також як езетиміб і 1-(4 47 фторфеніл)-3(R)-[3(S)-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)]-4(S)-(4-гідроксифеніл)-2-азетидинон, який описаний у патентах США №5767115 і 5846966; речовини, що посилюють екскрецію жовчних кислот; індуктори рецептора LDL (ліпопротеїну низької щільності); інгібітори агрегації тромбоцитів, наприклад, антагоністи рецептора фібриногену глікопротеїну ІІb/ІIIа і аспірин; агоністи гаммарецептора, активованого проліфератором пероксисоми людини (PPARg), що включають сполуки, які звичайно називають глітазонами, наприклад, троглітазон, піоглітазон і розиглітазон, і включають такі сполуки, включені у структурний клас, відомий як тіазолідиндіони, а також такі агоністи PPARg поза структурним класом тіазолідиндіону; агоністи PPARa, такі як клофібрат, фенофібрат, що включає мікронізований фенофібрат, і гемфіброзил; подвійні a/g-агоністи PPAR; вітамін B6 (відомий також як піридоксин) і його фармацевтично прийнятні солі, такі як сіль HCl; вітамін B12 (відомий також як ціанокобаламін); фолієву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, таку як сіль натрію і сіль метилглутаміну, або ефір; антиоксидантні вітаміни, такі як вітамін C i E i бета-каротин; бетаблокатори; антагоністи ангіотензину II, такі як лозартан; інгібітори ферменту, що перетворює ангіотензин, такі як еналаприл і каптоприл; блокатори кальцієвих каналів, такі як ніфедрин і дилтіазем; антагоністи ендотеліну; такі агенти, як ліганди LXR, які посилюють експресію гена ABC1; бісфосфонатні сполуки, такі як алендронатнатрій; та інгібітори циклооксигенази-2, такі як рофекоксиб і целекоксиб, а також інші агенти, які, як відомо, є застосовними при лікуванні вказаних станів. Діапазони добових доз для інгібіторів HMGCoA-редуктази при застосуванні у комбінації зі сполуками структурної формули І відповідають діапазонам, які відомі у даній галузі. Аналогічно до цього, діапазони добових доз для інгібіторів HMGCoA-синтази; інгібіторів скваленепоксидази; інгібіторів скваленсинтетази (відомих також як інгібітори скваленсинтази), інгібіторів ферменту ацилкофермент А: холестеринацилтрансфераза (ACAT), що включають селективні інгібітори ACAT-1 або АСАТ-2, а також подвійні інгібітори ACAT-1 і 2; інгібіторів білка перенесення мікросомальних тригліцеридів (МТР); пробуколу; ніацину; інгібіторів абсорбції холестерину, таких як езетиміб; речовин, що посилюють екскрецію жовчних кислот; індукторів рецептора LDL (ліпопротеїну низької щільності); інгібіторів агрегації тромбоцитів, що включають антагоністи рецептора фібриногену глікопротеїну IIb/ІIIа і аспірин; агоністів гамма-рецептора, активованого проліфератором пероксисоми людини (PPARg); агоністів PPARa; подвійних a/g-агоністів PPAR; вітаміну B6; вітаміну В12; фолієвої кислоти; антиоксидантних вітамінів; бета-блокаторів; антагоністів ангіотензину II; інгібіторів ферменту, що перетворює ангіотензин; блокаторів кальцієвих каналів; антагоністів ендотеліну; агентів, таких як ліганди LXR, які посилюють експресію гена ABC1; бісфосфонатних сполук та інгібіторів циклооксигенази-2 також відповідають діапазонам доз, які є відомими у даній галузі, хоча внаслідок комбінованої дії зі сполуками структурної формули І доза 87854 48 може бути трохи нижчою при введенні у комбінації. Одним варіантом здійснення винаходу є спосіб впливу на маркер метаболізму кісток у ссавця, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до формули І. Необмежувальні приклади маркерів кісткового метаболізму можна вибрати з С-тілопептидних продуктів розкладання колагену типу І сечі (СТХ), зшитих Nтелопептидів колагену типу І сечі (NTX), остеокальцину (кістковий білок G1a), маркера, що ідентифікується двохпроменевою рентгенівською абсорбціонметрією (DXA), специфічної для кісток лужної фосфатази (BSAP), маркера, що ідентифікується кількісним ультразвуковим аналізом (QUS), і зшитого деоксипіридиноліну (DPD). Відповідно до способу даного винаходу індивідуальні компоненти комбінації можна вводити окремо у різний час протягом курсу терапії або одночасно у розділених формах або у вигляді однієї комбінованої форми. Має бути зрозуміло, що даний винахід включає всі такі схеми одночасного лікування або лікування, що чергується, і термін «введення» повинен бути інтерпретований відповідно. Має бути зрозуміло, що діапазони комбінацій сполук даного винаходу з іншими агентами є придатними для лікування захворювань, які викликані дефіцитом андрогену або симптоми яких можна зменшити доданням андрогену. Абревіатури, що застосовуються в описі одержання сполук даного винаходу. AcOH Оцтова кислота Dess-Martin Періодинан Dess-Martin DHT Дигідротестостерон DIPEA Діізопропілетиламін DMAP 4-Диметиламінопіридин DMEM Модифіковане способом Дульбекко середовище Ігла ДМСО Диметилсульфоксид ДМФА (DMF) N,N-Диметилформамід EA Етилацетат EDC 1-(3-Диметиламінопропіл)-3етилкарбодиімід HCl EDTA Етилендіамінтетраоцтова кислота EtOH Етанол Et3B Триетилборан Et3N Триетиламін FCS Фетальна бичача сироватка год. година HEPES (2-Гідроксіетил)-1піперазинетансульфонова кислота HOAt або HOAT 1-Гідроксі-7-азабензотриазол ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія KHMDS Бістриметилсиліламід калію РХ/МС Рідинна хроматографія/масспектрометрія LDA Діізопропіламід літію LG Відхідна група MeOH Метанол NBS N-Бромсукцинамід n-Bu4NI Йодид тетра-N-бутиламонію 49 Pd(PPh3)4 Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) PMBCl п-Метоксибензилхлорид p-TosCl п-Толуолсульфонілхлорид PyBop Гексафторфосфат бензотриазол1-ілокситрипіролідино-фосфонію К.т. або к.т. Кімнатна температура t BuSONH2 трет-Бутилсульфінамід TFA Трифтороцтова кислота ТШХ Тонкошарова хроматографія ТГФ (THF) Тетрагідрофуран Сполуки даного винаходу можна одержати із застосуванням реакцій, що показуються на наведених нижче схемах, крім інших стандартних маніпуляцій, які є відомими у літературі або вказуються як приклади в експериментальних методиках. Тому наведені нижче ілюстративні схеми не обмежуються перерахованими сполуками або будьякими конкретними замісниками, що застосовуються в ілюстративних цілях. Число замісників, що показуються на схемах, необов'язково відповідає числу замісників, які застосовуються у формулі винаходу, і часто для ясності показаний один замісник, приєднаний до сполуки, замість декількох замісників, які дозволяються при визначенні значень символів формули І, вказаних раніше. На схемах A-F показані загальні принципи одержання сполук формули І. На схемі А показано 87854 50 одержання амідів, виходячи з комерційно доступного хлорангідриду 2-фенілбутанової кислоти або (2S)-фенілбутанової кислоти. На схемі В вказані синтетичні шляхи введення функціональної групи у 3-положення і введення різних 5-алкільних груп у 2-піридинову частину, виходячи з комерційно доступного 5-бром-2-фторпіридину (B-1). Схема C є синтетичним шляхом для створення 2фторпіридинової частини з різними R4, виходячи з комерційно доступних 5-заміщених 2амінопіридинів (С-1). На схемі D показана синтетична методологія для введення дифторметиленової групи у 5-положення бензиламінової частини. Хімічні перетворення, наведені на схемі Е, показують одержання 2-алкіл-2гідроксифенілоцтових кислот (Е-3), виходячи з комерційно доступних бензоїлмурашиних кислот (E-1). На схемі F показано два різних синтетичних шляхи для синтезу 2-гідрокси-2-перфторалкіл-2арилоцтової кислоти (F-5) або з F-1, або з F-3. На схемі G показано, що R3, який може бути вибраний з галогенідів або будь-якої групи, яку можна ввести реакціями перехресного сполучення, можна ввести у бензиламінову частину (G-1). На схемі H показані синтетичні шляхи введення аміноацилоксиметильної групи у 2-положення частини фенілоцтової кислоти, виходячи з комерційно доступної тропової кислоти (Н-1). 51 87854 52 53 ПРИКЛАДИ Приклад 1-1 Розчин (S)-2-фенілбутанової кислоти (1-d, 50мг, 0,30ммоль, Sigma-Aldrich, Milwaukee, Wisconsin) і діізопропілетиламіну (98мкл, 0,60ммоль) в N,N-диметилформаміді (1мл) обробляють при кімнатній температурі гексафторфосфатом бензотриазол-1ілокситрипіролідинофосфонію (РуВор, 158мг, 0,30ммоль). Через 15хв. додають (2-фтор-5 87854 54 Сполуки прикладів 1-1 і 1-2 синтезують відповідно до схеми 1. (трифторметил)феніл)метанамін (1-g, 60мг, 0,30ммоль, Synthesis, Inc., Wyndham, New Hampshire). Реакційну суміш перемішують протягом 3 год., розподіляють між дихлорметаном і 0,5н NaOH. Водний шар видаляють, і органічний шар промивають 0,5н HCl. Водний шар видаляють фільтруванням через пластикову фриту. Органічний шар концентрують у вакуумі, одержуючи при цьо 55 87854 56 му необхідний продукт (1-1). NRMS (M+1) = 340,129. 1H ЯМР (500МГц, CDCl3) d 7,49 (ушир.с, 1Н), 7,41 (д, 1Н, J=6,5Гц), 7,34-7,26 (м, 5Н), 7,10 (т, 1H, J=9,0Гц), 5,77 (ушир.с, 1Н), 4,47 (д, 1Н, J=3,0Гц), 3,30 (т, 2Н, J=7,5Гц), 2,22 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 0,89 (т, 3Н, J=7,5Гц). Приклад 1-2 N-(2-Фтор-5-метилбензил)-2-фенілбутанамід (1-2) Розчин (2-фтор-5-метилфеніл)метанаміну (1-f, 50мг, 0,26ммоль, Oakwood Products, Inc., West Columbia, South Calorina) і діізопропілетиламіну (88мкл, 0,52ммоль) у дихлорметані (1мл) обробляють при кімнатній температурі 2фенілбутаноїлхлоридом (1-а, 47мг, 0,26ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 30хв.. розподіляють між дихлорметаном і 0,1н NaOH. Водний шар видаляють і органічний шар промивають 0,1н HCl. Водний шар видштяють фільтруванням через пластикову фриту. Органічний шар упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому необхідний продукт (1-2); HRMS (M+1)= 286,1586. Додатково, сполуки прикладів від 1-3 до 1-28, вказані нижче у таблиці 1, одержують відповідно до процедур, описаних на схемі 1. Конкретні подробиці синтезу конкретних сполук наведені нижче. Сполуки прикладів від 1-6 до 1-9 одержують безпосереднім введенням етильної, вінільної або циклопропільної групи у відповідний бромід (1-4 або 1-15) відповідно до процедури, показаної на схемі 2 (1-6 і 1-7), або відомими синтетичними способами, описаними у Weichert, A. et al., Synlett 1996, 473, і Krolski, М.Е. et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 1171 (1-8 і 1-9). Залишок 2-арилбутаново'ї кислоти у сполуках прикладів 1-10, 1-11, 1-16 і 1-17 одержують алкілуванням (діізопропіламід літію; етилйодид) відповідного етиларилацетату з подальшим гідролізом (KOH у MeOH). Залишок 2-арилбутанової кислоти у сполуках прикладів 1-19 і від 1-20 до 1-28 одержують відповідно до методики, описаної у Myers, A.G.. et al., J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 9361. Залишки бензиламіну сполук прикладів 1-13, 1-14 і 1-18 (2-е, 2-g і 2-к), відповідно, синтезують, як показано на схемі 2. Стадія А 5-Етил-2-фторпіридин (2-b) Суміш 5-бром-2-фторпіридину (2-а, 5,03г, 28,6ммоль, Lancaster Synthesis, Inc., Wyndham, New Hampshire), триетилборану (1M у тетрагідрофурані, 42,8мл, 42,8ммоль), K2CO3 (15,8г, 114,2ммоль) і Pd(PPh3)4 (1,65г, 1,43ммоль) в N,Nдиметилформаміді нагрівають при 85°С протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують гексанами. Органічний шар промивають водою (х2), відділяють, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі. Хроматографія (50% CH2Cl2 у гексанах) дає необхідний продукт (2-b); 1H ЯМР (500МГц, CDCl3) d 8,04 (д, 1Н, J=1,0Гц), 7,60 (дт, 1Н, J=8,0, 2,5Гц), 6,85 (дд, 1Н, J=8,3, 2,8Гц), 2,65 (кв, 2Н, 1=7,8Гц), 1,21 (т, 3Н,.1=7,7Гц). Стадія В 5-Етил-2-фторпіридин-3-карбальдегід (2-f) Розчин діізопропіламіну (1,01мл, 7,19ммоль) у тетрагідрофурані (20мл) обробляють на льодяній бані н-бутиллітієм (2,5М, 2,9мл, 7,19ммоль), перемішують протягом 30хв. Утворений розчин при 78°С піддають взаємодії з 5-етил-2-фторпіридином (2-b, 0,75г, 5,99ммоль), перемішують протягом 4 годин і обробляють N,N-диметилформамідом (482мг, 6,59ммоль). Реакційну суміш гасять оцтовою кислотою (1мл), розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар промивають 0,5н HCl і потім насиченим розчином солі, відділяють, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі. Хроматографія (30% етилацетат у гексанах) дає необхідну сполуку (2-f); 1H ЯМР (500МГц, CDCl3) d 10,3 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, J=2,0Гц), 8,12 (дд, 1H, J=9,0, 2,5Гц), 2,73 (кв, 2Н, J=7,8Гц), 1,29 (т, 3Н, J=7,5Гц). Стадія С Гідрохлорид (5-етил-2-фторпіридин-3 57 87854 58 іл)метанаміну (2-g) Розчин 5-етил-2-фторпіридин-3-карбальдегіду (2-f, 152мг, 0,99ммоль), трет-бутилсульфінаміду (144мг, 1,19ммоль) і тетраетоксиду титану (679мг, 2,98ммоль) у тетрагідрофурані (5мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджують до 0°C і вводять борогідрид натрію (150мг, 3,97ммоль). Утворену суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30хв. і гасять метанолом. Густу суспензію фільтрують через подушку целіту і промивають етилацетатом. Розчин-фільтрат промивають насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому проміжний сульфінамід (148мг, 58%). Проміжний продукт (148мг, 0,57ммоль) обробляють етанолом, насиченим HCl (5мл). Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом 30хв. і розбавляють ета нолом (20мл). Всі леткі компоненти видаляють у вакуумі, одержуючи при цьому гідрохлорид (5етил-2-фторпіридин-3-іл)метанаміну (2-g); 1H ЯМР (500МГц, ДМСО-d6) d 8,49 (ушир.с, 3Н), 8,10 (ушир.с, 1Н), 8,03 (дд. 1Н, J=9,5, 2,5Гц), 4,05 (д, 2Н, J=5,0Гц), 2,64 (кв., 2Н, J=7,5Гц), 1,21 (т, 3Н, J=7,7Гц). (2-Фтор-5-метилпіридин-3-іл)метанамін (2-е) (2-Фтор-5-метилпіридин-3-іл)метанамін (2-е) одержують таким самим синтетичним шляхом, як шлях для (2-g), але із застосуванням комерційно доступного 2-фтор-5-метилпіридину (2-е) як вихідної сполуки; 1H ЯМР (500МГц, ДМС0-d6) d 8,65 (ушир.с, 3Н), 8,07 (д, 1Н, J=1,0Гц), 8,01 (дд, 1H, J=15,5, 3,0Гц), 4,02 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н). Приклад 1-3 Сполуку 1-3 синтезують, як показано на схемі 3 і описано нижче. R1 являє собою Н, F, Cl, С1-6алкіл, С1 гексанах), одержуючи при цьому 5(трифторметил)-3-йодпіридин-2-амін (3-b з R4=CF3). Йодид (3-b з R4=CF3, 1,0г, 3,47ммоль) і ціанід міді(І) (CuCN, 78г, 8,68ммоль) розчиняють в N,N-диметилформаміді (6мл) і нагрівають при обробці мікрохвильовим випромінюванням при 100°C протягом 30хв., охолоджують до температури навколишнього середовища і розбавляють етилацетатом. Осади видаляють фільтруванням. Розчинфільтрат розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відділяють, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі. Розтирання залишку з гексанами дає необхідний продукт, 2-аміно-5(трифторметил)піридин-3-карбонітрил (3-е з R4=CF3). 2-Аміно-5-(трифторметил)піридин-3карбонітрил (3-е з R4=CF3, 545мг, 29,2ммоль) перемішують у метанолі (10мл, насичений аміаком) в атмосфері водню у присутності Pd/C (200мг) протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і розчинфільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому неочищений амін (3-d з R4=CF3). Розчин (S)2-фенілбутанової кислоти (300мг, 18,3ммоль) і діізопропілетиламіну (888мкл, 52,4ммоль) в N,N 6циклоалкіл, R2, R3 являють собою, незалежно, Н, ОН, С1С1-6циклоалкіл, С1-6перфторалкіл, R4 являє собою, незалежно, Н, С1-6алкіл або разом утворює 5-6-членне кільце Стадія А (S)-N-((2-Аміно-5-(трифторметил)піридин-3іл)метил)-2-фенілбутанамід (3-g) 6алкіл, Розчин 5-(трифторметил)піридин-2-аміну (3-а з R4=CF3, 1,6г, 9,87ммоль) (Maybridge Chemical company, Cornwall, England) в N,Nдиметилформаміді (30мл) обробляють при кімнатній температурі сульфатом срібла (3,1г, 9,87ммоль) і йодом (2,5г, 9,87моль). Реакційну суміш перемішують протягом 14 годин і фільтрують. Розчин-фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують (SiO2, 25% етилацетат у 59 диметилформаміді (5мл) обробляють при кімнатній температурі гексафторфосфатом бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію (РуВор, 953мг, 18,3ммоль). Через 15хв. додають 3(амінометил)-5-(трифторметил)піридин-2-амін (500мг, 26,2ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, розподіляють між етилацетатом і 0,5н NaOH. Водний шар видаляють і органічний шар промивають насиченим розчином солі. Органічний шар відділяють, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому необхідний продукт (3-g); HRMS (M+1)=338,1405. Стадія В (2S)-N-((2-Фтор-5-(трифторметил)піридин-3іл)метил)-2-фенілбутанамід (1-3) До розчину 3-g (100мг, 0,30ммоль) у системі HF-піридин (2мл, у пробірці з ПЕГ для культури) додають порціями при охолоджуванні на льодяній бані нітрит натрію (61,5мг, 0,89ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 30хв., виливають у лід, розподіляють між етилацетатом і насиченим водним бікарбонатом натрію. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відділяють, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі. Хроматографія (SiO2, 15% етилацетат у гексанах) дає (2S)-N-((2-фтор-5-(трифторметил)піридин-3іл)метил)-2-феніл-бутанамід (1-3); HMRS (M+1) = 341,1283; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) d 8,37 (с, 1H), 7,76 (д, 1H, J=8,5Гц), 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,26 (м, 3Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), 4,50 (дд, 1Н,.1=16,0, 6,0Гц), 4,40 (дд, 1Н, J=16,0, 6,0Гц), 3,31 (т, 2Н, J=7,8Гц), 2,20 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 0,88 (т, 3Н, J=7,5Гц). Приклад 1-29 Сполуку 1-29 синтезують, як показано на схемі 4 і описано нижче. R1 являє собою Н, F, Cl, С1-6алкіл, С16циклоалкіл, R2, R3 являють собою, незалежно, Н, ОН, C1С1-6циклоалкіл, С1-6перфторалкіл, R4 являє собою, незалежно, Н, С1-6алкіл або разом утворюють 5-6-членне кільце. Стадія А 5-Ацетил-2-фторбензонітрил (4-d) 6алкіл, 87854 60 До перемішуваного розчину 2-фтор-5формілбензонітрилу (110мг, 0,74ммоль) у ТГФ (5мл) додають при -78°C розчин метилмагнійброміду (3M у ТГФ, 0,27мл, 0,81ммоль). Реакційну суміш перемішують при такій самій температурі протягом 6 год., нагрівають до кімнатної температури, розподіляють між етилацетатом і насиченим NH4Cl. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відділяють, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому неочищений продукт, який окиснюють у кетон. Розчин неочищеного спирту, одержаного вище, в CH2Cl2 (10мл) піддають взаємодії при кімнатній температурі з періодинаном Dess-Martin (493мг, 1,16ммоль) протягом 2 год. Реакційну суміш розподіляють між CH2Cl2 і 0,5н NaOH. Органічний шар відділяють, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому неочищений продукт, який розтирають з гексанами (4-d, 106мг); 1H ЯМР (500МГц, CDCl3) d 8,26-8,21 (м, 2Н), 7,34 (т, 1H, J=8,5Гц), 2,63 (с, 3Н). Стадія В N-[-5-(1,1-Дифторетил)-2-фторбензил1-2фенілбутанамід (1-29) До перемішуваного розчину кетону (4-d, 106мг, 0,65ммоль) в CH2Cl2 (5мл) додають при 0°C по краплях [біс-(2-метоксіетил)аміно]сіркотрифторид (717мг, 3,25ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год., розподіляють між етилацетатом і насиченим водним NaHCO3. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, відділяють, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт розбавляють в MeOH (10мл) і перемішують в атмосфері H2 у присутності Pd/C (50мг). Через 3 години реакційну суміш фільтрують і розчин-фільтрат концентрують у вакуумі. Неочищений амін розбавляють CH2Cl2 (5мл) і піддають взаємодії з 2фенілбутаноїлхлоридом (119мг) у присутності DIEA (0,45мл, 2,6ммоль). Через 3 години реакційну суміш концентрують у вакуумі і хроматографують (SiO2, 20% етилацетат у гексанах), одержуючи при цьому необхідний продукт (1-29); HRMS (M+1) = 336,1573; 1H ЯМР (500МГц, CDCl3) d 7,27 (м, 7Н), 7,04 (т, 1Н, J=8,5Гц), 5,78 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н, J=6,0Гц), 3,28 (т, 1H, J=7,5Гц), 2,21 (м, 1H), 1,82 (т, 1Н, J=18,0Гц), 0,89 (т, 1H, J=7,5Гц).