Похідні хромен-2-ону та їх застосування як інгібіторів ресорбції моноамінових нейротрансмітерів

1. Сполука формули І: R3 R3' 1 R ( )m N (I) Q ( )n X R2 2' R або будь-який з її ізомерів, або будь-яка суміш її ізомерів, або її фармацевтично прийнятна сіль, де R1 - гідроген або алкіл; причому алкіл, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, гідрокси, аміно, нітро, алкокси, циклоалкокси, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл та алкініл; 2 (19) 1 3 89638 4 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де X - -О-. нестача пам'яті, втрата пам'яті, розлад з дефіци8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Q - хромен-2том уваги та гіперактивністю, ожиріння, тривожон-7-іл. ність, генералізований розлад з компонентом три9. Сполука за п. 1, котрою є воги, розлад харчування, хвороба Паркінсона, екзо-7-(8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3паркінсонізм, слабоумство, слабоумство при стаилокси)хромен-2-он; рінні, старече слабоумство, хвороба Альцгеймера, екзо-4-(8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3комплекс синдрому набутого імунодефіциту і слаилокси)хромен-2-он; боумства, дисфункція пам'яті при старінні, харакекзо-6-(8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-илокси)-4терна фобія, соціальна фобія, в’єтнамський синдметилхромен-2-он; ром, гострий стресовий розлад, медикаментозне екзо-6-(8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3звикання, зловживання наркотиками, зловживання илокси)хромен-2-он; кокаїном, зловживання нікотином, зловживання 7-(1-метилпіперидин-4-ілокси)хромен-2-он; тютюном, хронічний алкоголізм, алкоголізм, біль, 7-(1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин-4-ілокси)хроменхронічний біль, запальний біль, невропатичний 2-он; біль, біль при мігрені, головний біль у стані напру7-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4-ілокси)хромен-2ження, хронічний головний біль у стані напруженон; ня, асоційований з депресією біль, фіброміалгія, екзо-7-(8-Н-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3артрит, остеоартрит, ревматоїдний артрит, біль у илокси)хромен-2-он; спині, біль при раку, біль подразненого кишечнику, екзо-6-(8-Н-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3синдром подразненого кишечнику, постоперативилокси)хромен-2-он; ний біль, синдром болю після мастектомії або її фармацевтично прийнятна сіль. (СБПМЕ), біль після інсульту, індукована ліками 10. Фармацевтична композиція, що містить тераневропатія, діабетична невропатія, симпатично певтично ефективну кількість сполуки за будьпідтримуваний біль, тригемінальна невралгія, зубяким з пп. 1-9 або будь-якого з її ізомерів, або ний біль, міофасціальний біль, фантомний біль, будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично булімія, передменструальний синдром, синдром прийнятної солі разом з принаймні одним фармапізньої лютеальної фази, посттравматичний синдцевтично прийнятним носієм, наповнювачем або ром, синдром хронічної втоми, нетримання сечі, розріджувачем. нетримання сечі при напруженні, нетримання сечі 11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 при позиві, нічне нетримання сечі, сексуальна диабо будь-якого з її ізомерів, або будь-якої суміші її сфункція, передчасна еякуляція, важкість ерекції, ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі дисфункція ерекції, передчасний оргазм у самиць, для виробництва медикаменту. синдром утомлених ніг, розлади харчування, нер12. Застосування за п. 11, для виробництва фарвово-психічна анорексія, розлади сну, глибокі розмацевтичної композиції для лікування, запобігання лади розвитку, аутизм, розлад Асперегера, розлад або полегшення хвороби або розладу чи стану Ретта, дегенеративний розлад дитини, нездатність ссавця, охоплюючи людину, якщо ці хвороба, роздо навчання, розлади моторних навичок, мутизм, лад або стан є чутливими до інгібування ресорбції трихотиломанія, нарколепсія, депресія після інсумоноамінових нейротрансмітерів у центральній льту, індуковане інсультом ушкодження мозку, нервовій системі. індуковане інсультом нейрональне ушкодження 13. Застосування за п. 12, де хворобою, розладом або хвороба Жилля де ла Туретта. або станом є розлад настрою, депресія, атипова депресія, депресія, вторинна до болю, глибокий 14. Спосіб лікування, запобігання або полегшення депресивний розлад, депресивний розлад, біпохвороби або розладу чи стану тварини, охоплююлярний розлад, біполярний розлад І, біполярний чи людину, якщо ці хвороба, розлад або стан є розлад II, циклотимічний розлад, розлад настрою чутливими до інгібування ресорбції моноамінових внаслідок загального медичного стану, індукованейротрансмітерів у центральній нервовій системі, ний речовиною розлад настрою, псевдослабоумсв якому вводять тварині, що цього потребує, тератво, синдром Ганзера, обсесивно-компульсивний певтично ефективну кількість сполуки за будьрозлад, розлад панічного типу, розлад панічного яким з пп. 1-9 або будь-якого з її ізомерів, або типу без агорафобії, розлад панічного типу з агобудь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично рафобією, агорафобія без історії розладу панічноприйнятної солі. го типу, гострий тривожний стан з реакцією паніки, Цей винахід стосується нових похідних хромен-2-ону, корисних як інгібітори ресорбції моноамінових нейротрансмітерів. Згідно з іншими аспектами винахід стосується застосування цих сполук у терапії та фармацевтичних композицій, що містять сполуки винаходу. Інгібітори селективної ресорбції серотоніну (ІСРС) зараз забезпечують ефективність у ліку ванні кількох розладів центральної нервової системи, охоплюючи депресію та розлад панічного типу. Психіатри та основні лікуючі лікарі розглядають ІСРС загалом як ефективні, добре толерантні та легко застосовувані. Однак, вони пов'язані з рядом небажаних особливості. Таким чином, все ще є сильна потреба у сполуках з оптимізованим фармакологічним профілем 5 89638 6 стосовно активності відносно ресорбції моноамінових нейротрансмітерів серотоніну, допаміну та норадреналіну, як-то співвідношення ресорбції серотоніну у порівнянні з активністю стосовно ресорбції норадреналіну та допаміну. Jackson, Sharon A. et al обговорюють будову, синтез та характеристики нового класу інгібіторів на основі кумарину або індуковуваної нітрогеноксид синтази у Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 2723-2739. Серед розкритих сполук є або будь-якого з її ізомерів або будь-якої сутрифлуорацетат 6-бром-4-(піперидин-4-ілокси)-1міші її ізомерів, бензопіран-2-ону, що розкрито у WO 2005/026143. або її фармацевтично прийнятної солі, Згідно з першим своїм аспектом винахід стоде сується сполуки формули І: R1 - гідроген або алкіл; або будь-якого з її ізомерів або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі, де R1, R2, R2', R3, R3', m, n, Χ та Q визначені нижче. Згідно з другим своїм аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, або будь-якого з її ізомерів або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі, разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або розріджувачем. Згідно з наступним аспектом винахід стосується застосування сполуки винаходу, або будь-якого з її ізомерів або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі, для виробництва фармацевтичної композиції для лікування, запобігання або полегшення хвороби або розладу чи стану ссавця, охоплюючи людину, якщо ці хвороба, розлад або стан є чутливими до інгібування ресорбції моноамінових нейротрансмітерів у центральній нервовій системі. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується способу лікування, запобігання або полегшення хвороби або розладу чи стану тварини, охоплюючи людину, якщо ці хвороба, розлад або стан є чутливими до інгібування ресорбції моноамінових нейротрансмітерів у центральній нервовій системі, спосіб має етап застосування до такої тварини, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу, або будь-якого з її ізомерів або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі. Інші об'єкти винаходу зрозумілі фахівцям з наступного опису та прикладів. Похідні хромен-2-ону Згідно з першим аспектом заявлений винахід стосується сполуки формули І: причому алкіл, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, гідрокси, аміно, нітро, алкокси, циклоалкокси, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл та алкініл; 2 2' 3 3' кожний з R , R , R та R , незалежно від кож2 3 ного іншого, - гідроген або алкіл; або R та R ра2' 3' зом утворюють -(СН2)р- та R та R , незалежно від кожного іншого, - гідроген або алкіл; де p = 1, 2 або 3; m - 0, 1 або 2; n - 0, 1 або 2; X - -O- або -NR4-; де R4 - гідроген, алкіл, -C(=O)RS або -SO2R5; де R5 - гідроген або алкіл; а Q - груп хромен-2-ону; причому групу хромен-2-ону, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, гідрокси, аміно, нітро, алкокси, циклоалкокси, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл та алкініл. 1 В одному втіленні R - гідроген. У другому вті1 ленні R - алкіл. 2 3 У наступному втіленні R та R разом утворюють -(СН2)р-. У ще одному втіленні R2 та R3 разом утворюють -(СН2)р- та R2' та R3', кожний, - гідроген. 2 3 В особливому втіленні R та R разом утворюють (СН2)2-. У ще одному особливому втіленні R2 та R3 разом утворюють -(СН2)2- та R2' та R3' - гідроген. 2 2' 3 3' У ще одному втіленні R , R , R та R , кожний, 2 2' 3 3' - алкіл. В особливому втіленні R , R , R та R , 2 2' кожний, - метил. У наступному втіленні R , R , R3 та R3', кожний, - гідроген. У наступному втіленні m=1. У ще одному втіленні n=1. В особливому втіленні m=1 та n=1. У наступному втіленні X - -О-. 2 2' 3 3' У ще одному втіленні R , R , R та R , кожний, - алкіл, як-то метил, m=1 та n=1. У наступному втіленні R2, R2', R3 та R3', кожний, - гідроген, m=1 та n=1. У наступному втіленні R2 та R3 разом утворю2' 3' ють -(СН2)2-, R та R - гідроген, m=1 та n=1. У ще одному втіленні Q - хромен-2-он-4-іл, хромен-2-он-6-іл або хромен-2-он-7-іл. В особливому втіленні Q - хромен-2-он-4-іл. У наступному втіленні Q - хромен-2-он-6-іл. У ще одному втіленні Q - хромен-2-он-7-іл. У наступному втіленні Q 7 89638 8 хромен-2-он заміщено алкілом, як-то метил. В ючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклоособливому втіленні Q - 4-метил-хромен-2-он-6-іл. гексил та циклогептил. В особливому втіленні хімічна сполука винаАлкокси - О-алкіл, де алкіл визначено вище. ходу не є 6-бром-4-(піперидин-4-ілокси)-1Циклоалкокси означає О-циклоалкіл, де цикбензопіран-2-оном. лоалкіл визначено вище. В особливому втіленні хімічною сполукою виЦиклоалкілалкіл означає циклоалкіл, що винаходу є значено вище та алкіл, що визначено вище, наекзо-7-(8-Метил-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3приклад, циклопропілметил. илокси)-хромен-2-он; Аміно - NH2 або NH-алкіл або N-(алкіл)2, де екзо-4-(8-Метил-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3алкіл визначено вище. илокси)-хромен-2-он; У контексті цього винаходу арил означає карекзо-6-(8-Метил-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3боциклічну ароматичну кільцеву систему, як-то илокси)-4-метил-хромен-2-он; феніл, нафтил (1-нафтил або 2-нафтил) або флуекзо-6-(8-Метил-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3ореніл. илокси)-хромен-2-он; Фармацевтично прийнятні солі 7-(1-Метил-піперидин-4-ілокси)-хромен-2-он; Хімічну сполуку винаходу можна пропонувати 7-(1,2,2,6,6-Пентаметил-піперидин-4-ілокси)у будь-якій формі, придатній для призначеного хромен-2-он; застосування. Придатні форми охоплюють фар7-(2,2,6,6-Тетраметил-піперидин-4-ілокси)мацевтично (тобто фізіологічно) прийнятні солі, та хромен-2-он; пре- або проліки хімічної сполуки винаходу. екзо-7-(8-Н-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3-илокси)Приклади фармацевтично прийнятних адитихромен-2-он; вних солей охоплюють, без обмеження, нетоксичні екзо-6-(8-Н-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3-илокси)неорганічні та органічні кислотно-адитивні солі якхромен-2-он; то гідро-хлорид, гідробромід, нітрат, перхлорат, або їх фармацевтично прийнятної солі. фосфат, сульфат, форміат, ацетат, аконат, аскорБудь-яка комбінація двох або більше описаних бат, бензолсульфонат, бензоат, цинамат, цитрат, вище втілень є у рамках заявленого винаходу. ембонат, енантат, фумарат, глутамат, гліколят, Визначення замісників лактат, малеат, малонат, манделат, метансульУ контексті цього винаходу галоген - флуор, фонат, нафталін-2-сульфонат, фталат, саліцилат, хлор, бром або йод. сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-пУ контексті цього винаходу алкіл означає одсульфонат, тощо. Такі солі можна отримувати споновалентний насичений, лінійний або розгалужесобами, добре відомими та описаними у рівні техний вуглеводневий ланцюг. Вуглеводневий ланцюг ніки. переважно містить від одного до шести атомів Приклади фармацевтично прийнятних катіонкарбону (С1-6-алкіл), охоплюючи пентил, ізопентил, них солей хімічної сполуки винаходу охоплюють, неопентил, трет-пентил, гексил та ізогексил. У без обмеження, солі натрію, калію, кальцію, магкращому втіленні алкіл - С1-4-алкіл, охоплюючи нію, цинку, алюмінію, літію, холіну, лізину та амобутил, ізобутил, вторинний бутил, та трет-бутил. У нію тощо хімічної сполуки винаходу, що містить ще одному кращому втіленні цього винаходу алкіл аніонну групу. Так катіонні солі можна отримувати - С1-3-алкіл, котрим може зокрема бути метил, способами, добре відомими та описаними у рівні етил, пропіл або ізопропіл. техніки. У контексті цього винаходу алкеніл означає вуУ контексті цього винаходу "онієві солі" Nглеводневий ланцюг, що містить один чи більше вмісних сполук також охоплено як фармацевтично подвійних зв'язків, охоплюючи дієни, триєни та прийнятні солі. Кращі "онієві солі" охоплюють алполієни. У кращому втіленні алкеніл винаходу має кіл-онієві солі, циклоалкіл-онієві солі, та циклоалвід двох до шести атомів карбону (С2-6-алкеніл), кілалкіл-онієві солі. охоплюючи принаймні один подвійний зв'язок. У Приклади пре- або проліків хімічної сполуки найкращому втіленні алкенілом винаходу є етеніл; винаходу охоплюють приклади придатних проліків 1- або 2-пропеніл; 1-, 2- або 3-бутеніл, або 1,3речовин згідно з винаходом, і стосується сполук, бутадієніл; 1-, 2-, 3-, 4-або 5-гексеніл, або 1,3модифікованих на одній чи більше реакційній або гексадієніл, або 1,3,5-гексатриєніл. дериватизовуваній групі вихідної сполуки. Певний У контексті цього винаходу алкініл означає вуінтерес представляють сполуки, модифіковані при глеводневий ланцюг, що містить один чи більше карбоксильній групі, гідроксильній групі, або амінопотрійних зв'язків, охоплюючи діїни, триіни та полігрупі. Прикладами придатних похідних є естери їни. У кращому втіленні алкініл винаходу має від або аміди. двох до шести атомів карбону (С2-6-алкініл), охопХімічну сполуку винаходу можна пропонувати люючи принаймні один потрійний зв'язок. У найу розчинній або нерозчинній форми разом з фаркращому втіленні алкінілом винаходу є етиніл; 1-, мацевтично прийнятним розчинником, як-то вода, або 2-пропініл; 1-, 2-, або 3-бутиніл, або 1,3етанол, тощо. Розчинні форми можуть також охобутадіїніл; 1-, 2-, 3-, 4-пентиніл, або 1,3плювати гідратовані форми, як-то моногідрат, дипентадіїніл; 1-, 2-, 3-, 4-, або 5-гексиніл, або 1,3гідрат, гемігідрат, тригідрат, тетрагідрат, тощо. гексадіїніл або 1,3,5-гексатриїніл. Загалом, розчинні форми вважають еквівалентниУ контексті цього винаходу циклоалкіл означає ми нерозчинним формам для мети цього винахоциклічний алкіл, що переважно містить від трьох ду. до семи атомів карбону (С3-7-циклоалкіл), охоплюПросторові ізомери 9 89638 10 Фахівцям ясно, що сполуки заявленого винарезонансної візуалізації (МРВ), та рентгеноходу можуть містити один чи більше хіральних комп'ютерної томографії (РКТ), або їх комбінації. центрів та що такі сполуки існують у формі ізомеСпособи отримання рів. Хімічні сполуки винаходу можна отримувати Також, деякі з хімічних сполук винаходу, що звичайними способами хімічного синтезу, напримають подвійний зв'язок -С=С-, можуть існувати у клад, описаними у прикладах. Вихідні матеріали двох формах, син- та анти-формах (Z- та Εдля процесів, описаних у цій заявці, відомі або їх форми), залежно від розташування замісників біля можна легко отримувати звичайними способами з подвійного зв'язку. Хімічна сполука заявленого комерційно доступних хімікатів. винаходу може таким чином бути у син- або антиТакож одну сполуку винаходу можна перетвоформі, або може бути їх сумішшю. рити у ще одну сполуку винаходу застосуванням Більш того, хімічні сполуки заявленого виназвичайних способів. ходу можуть існувати як енантіомери у (+) та (-) Кінцеві продукти реакцій, описаних тут, можна формах, а також у рацемічній формі (±). виділяти звичайними засобами, наприклад, екстВинахід охоплює усі так ізомери та будь-які їх ракцією, кристалізацією, перегонкою , хроматогсуміші, охоплюючи рацемічні суміші. рафією, тощо. Рацемічні форми розділяють на оптичні антиБіологічна активність поди відомими способами. Один шлях розділення Сполуки винаходу можна тестувати на їх здатізомерної солі є застосуванням оптично активної ність інгібувати ресорбцію моноамінів серотоніну, кислоти, та вивільнення оптично активного аміну норадреналіну та допаміну у синаптосомах, наобробкою основою. Ще один спосіб розділення приклад, як описано у WO 97/30997 (NeuroSearch рацемати на оптичні антиподи є на основі хромаA/S). На основі збалансованої активності, спостетографії на оптично активній матриці. Рацемічні реженої у цих тестах, сполуку винаходу вважають сполуки заявленого винаходу можна таким чином корисними для лікування, запобігання або полегрозділяти на їх оптичні антиподи, наприклад, фрашення хвороби або розладу чи стану ссавця, охокційною кристалізацією d- або І-(тартратів, мандеплюючи людину, якщо ці хвороба, розлад або стан латів, або камфорсульфонатів). є чутливими до інгібування ресорбції моноаміноХімічні сполуки заявленого винаходу можна вих нейротрансмітерів у центральній нервовій систакож розділяти утворенням діастереомерних амітемі. дів реакцією хімічних сполук заявленого винаходу В особливому втіленні сполуки винаходу вваз оптично активною активованою карбоновою кисжають корисними для лікування, запобігання або лотою, як-то похідною від (+) або (-) фенілаланіну, полегшення вибраного з групи: розлад настрою, (+) або (-) фенілгліцину, (+) або (-) камфанової депресія, атипова депресія, депресія, вторинна до кислоти, або утворенням діастереомерних карбаболю, глибокий депресивний розлад, депресивний матів реакцією хімічної сполуки заявленого винарозлад, біполярний розлад, біполярний розлад І, ходу з оптично активним хлорформіатом тощо. біполярний розлад її, циклотимічний розлад, розДодаткові способи розділення оптичних ізомелад настрою внаслідок загального медичного старів відомі у рівні техніки. Такі способи охоплюють ну, індукований речовиною розлад настрою, псевописані Jaques J, Collet A, & Wilen S у дослабоумство, синдром Ганзера, обесивно"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John компульсивний розлад, розлад панічного типу, Wiley and Sons, New York (1981). розлад панічного типу без агорафобії, розлад паОптично активні сполуки можна також отримунічного типу з агорафобією, агорафобія без історії вати з оптично активних вихідних матеріалів. розладу панічного типу, гострий тривожний стан з Мічені сполуки реакцією паніки, нестача пам'яті, втрата пам'яті, Сполуки винаходу можна застосовувати у їх розлад з дефіцитом уваги та гіперактивністю, ожиміченій або неміченій формі. У контексті цього виріння, тривожність, генералізований розлад з комнаходу мічена сполука має один чи більше атомів, понентом тривоги, розлад харчування, хвороба заміщених атомом, що має атомну масу або масоПаркінсона, паркінсонізм, слабоумство, слабоумсве число, відмінні від атомної маси або масового тво при старінні, старече слабоумство, хвороба числа, звичайно виявлених у природі. Мічення дає Альцгеймера, комплекс синдрому набутого імунолегке кількісне визначення вказаних сполук. дефіциту і слабоумства, дисфункція пам'яті при Мічені сполуки винаходу можуть бути корисстарінні, характерна фобія, соціальна фобія, в'єтними як діагностичні засоби, радіоізотопи, або занамский синдром, гострий стресовий розлад, месоби моніторингу у різних діагностичних способах, дикаментозне звикання, зловживання наркотиката для in vivo відображення рецептору. ми, зловживання кокаїном, зловживання Мічені ізомери винаходу переважно містять нікотином, зловживання тютюном, хронічний алкопринаймні один радіонуклід як мітку. Емітуючі поголізм, алкоголізм, біль, хронічний біль, запальний зитрон радіонукліди усі є кандидатами для застобіль, невропатичний біль, біль при мігрені, головсування. У контексті цього винаходу радіонуклід ний біль у стані напруження, хронічний головний переважно вибрано з 2Н (дейтерій), 3Н (тритій), біль у стані напруження, асоційований з депресією 13 14 131 125 123 18 С, С, І, І, !, та F. біль, фіброміалгія, артрит, остеоартрит, ревматоїФізичний спосіб визначення міченого ізомеру дний артрит, біль у спині, біль при раку, біль подзаявленого винаходу може бути вибраним з позиразненого кишковику, синдром подразненого киштронної емісійної томографії (ПЕТ), однофотонної ковику, пост-оперативний біль, синдром болю емісійної комп'ютерної томографії (ОФЕКТ), магніпісля мастеїсгомії (СБПМЕ), біль після інсульту, тно-резонансної спектроскопії (МРС), магнітноіндукована ліками невропатія, діабетична невро 11 89638 12 патія, симпатично підтримуваний біль, тригемінармі, придатній для застосування інгаляцією або льна невралгія, зубний біль, міофасціальний біль, вдуванням, охоплюючи застосування порошків та фантомний біль, булімія, передменструальний рідкого аерозолю або систем з безперервним висиндром, синдром пізньої лютеальної фази, поствільненням. Придатні приклади систем з безперетравматичний синдром, синдром хронічної втоми, рвним вивільненням охоплюють напівпроникні нетримання сечі, нетримання сечі при напруженні, матриці з твердого гідрофобного полімеру, що нетримання сечі при позиві, нічне нетримання сечі, містить сполуку винаходу, ці матриці можуть бути сексуальна дисфункція, передчасна еяколяція, у формі формованих виробів, наприклад, плівок важкість ерекції, дисфункція ерекції, передчасний або мікрокапсул. оргазм у самиць, синдром утомлених ніг, розлади Хімічну сполуку винаходу разом зі звичайним харчування, нервово-психічна анорексія, розлади ад'ювантом, носієм або розріджувачем, можна сну, глибокі розлади розвитку, аутизм, розлад Астаким чином уводити у фармацевтичні композиції перегера, розлад Ретта, дегенеративний розлад та їх одиничні дози. Такі форми охоплюють тверді дитини, нездатність до навчання, розлади моторматеріали, а зокрема таблетки, заповнені капсули, них навичок, мутизм, трихотиломанія, напколепсія, порошки та гранули, та рідкі препарати, зокрема депресія після інсульту, індуковане інсультом водні або неводні розчини, суспензії, емульсії, еліушкодження мозку, індуковане інсультом нейронаксири, та капсули, заповнен цим, усі для пероральне ушкодження або хвороба Жилля де ла Тульного застосування, супозиторії для ректального ретта. У кращому втіленні, сполуки вважають козастосування, та стерильні придатні для ін'єкцій рисними для лікування, запобігання або розчини для парентерального застосування. Такі полегшення депресії. фармацевтичні композиції та їх одиничні дози моПрипускають, що придатне дозування активної жуть містити звичайні складові у звичайній пропофармацевтичної складової (АФС) є у межах прибрції з додатковими активними сполуками чи склализно від 0,1 до 1000мг АФС на добу, ще краще довими або без них, і такі одиничні дози можуть приблизно від 10 до 500мг АФС на добу, найкраще містити будь-яку придатну ефективну кількість приблизно від 30 до 100мг АФС на добу, залежно, активної складової, узгоджену з призначеними однак, від режиму застосування, форми застосумежами добового дозування для застосування. вання, у, обґрунтованих показань, суб'єкту, а зокХімічну сполуку заявленого винаходу можна рема маси тіла суб'єкту, та крім того примату та застосовувати у багатьох пероральних та парендосвіду лікаря чи ветеринара. теральних формах дозування. Фахівцям ясно, що Кращі сполуки винаходу показують біологічну наступні форми дозування можуть містити, як акактивності у субмікромолярних та мікромолярних тивний компонент хімічну сполуку винаходу або межах, тобто від нижче 1 до 100мкМ. фармацевтично прийнятну сіль хімічної сполуки Фармацевтичні композиції винаходу. Згідно з ще одним аспектом винахід стосуєтьДля отримання фармацевтичних композицій з ся нових фармацевтичних композицій, що містять хімічної сполуки заявленого винаходу, фармацевтерапевтично ефективну кількість хімічної сполуки тично прийнятні носії можуть бути твердими або винаходу. рідкими. Тверді препарати охоплюють порошки, Хоча хімічну сполуку винаходу для застосутаблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії, та вання у терапії можна застосовувати у формі неодисперсивні гранули. Твердий носій може бути бробленої хімічної сполуки, краще уводити активодною чи більше речовинами, котрі можуть також ну складову, як варіант, у формі фізіологічно діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізаприйнятної солі, у фармацевтичну композицію тори, мастильні матеріали, суспендувальн засоби, разом з одним чи більше ад'ювантами, наповнюзв'язуючі, консерванти, засоби руйнування таблевачами, носіями, буферами, розріджувачами ток, або капсулювальний матеріал. та/або іншими звичайними фармацевтичними доУ порошках носієм є мілко подрібнений твербавками. дий матеріал у суміші з мілко подрібненим активУ кращому втіленні винахід стосується фарним компонентом. мацевтичних композицій, що містять хімічну споУ таблетках активний компонент змішують з луку винаходу або її фармацевтично прийнятну носієм, що має необхідну зв'язувальну здатність у сіль або похідне разом з одним чи більше фармапридатній пропорції та формують до бажаної фоцевтично прийнятними носіями та, як варіант, інрми та розміру. шими відомими терапевтичними та/або профілакПорошки та таблетки переважно містять від 5 тичними складовими, застосовуваними у рівні або 10 до 17 процентів активної сполуки. Придаттехніки. Носії повинні бути "прийнятними" за їх ними носіями єє магній карбонат, магній стеарат, сумісністю з іншими складовими композиції та нетальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, шкідливими для їх реципієнта. желатин, камедь трагаканту, метилцелюлоза, наФармацевтичні композиції винаходу можуть трій-карбоксиметилцелюлоза, низько-плавкий віск, бути придатними для перорального, ректального, масло какао, тощо. Термін "препарат" охоплює бронхіального, назального, легеневого, місцевого композицію активної сполуки з капсулювальним (охоплюючи букальне та під'язикове), трансдерматеріалом як носієм, забезпечуючи капсулу, у мального, вагінального або парентерального (охокотрій активний компонент, з носієм або без нього, плюючи шкірну, підшкірну, внутрішньом'язову, іноточено носієм, котрий є таким чином в асоціації з траперитонеальну, внутрішньовенну, ним. Подібно, охоплені облатки та коржі. Таблетки, інтраартеріальну, інтрацеребральну, інтраокулярпорошки, капсули, пілюлі, облатки та коржі можна ну ін'єкцію або вливання) застосування, або у фо 13 89638 14 застосовувати як тверді форми, придатні для пелізаторів, диспергаторів, суспендувальних засобів, рорального застосування. загусників або барвників. Для отримання супозиторіїв, низько-плавкий Композиції, придати для місцевого застосувіск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот або мавання у роті, охоплюють коржі, що містять активсло какао, спершу плавлять та гомогенно дисперний засіб у смаковій основі, звичайно сахарозі та гують перемішуванням активний компонент. Розпкамеді акації чи трагаканту; пастилки, що містять лавлену гомогенну суміш тоді виливають у форму активну складову в інертній основі, як-то желатин зручного розміру і охолоджують для oтвердження. та гліцерин або сахароза та камедь акації; та поКомпозиції, придатні для вагінального застолоскання для рота, що містять активну складову у сування можуть бути песаріями, тампонами, крепридатному рідкому носії. мами, гелями, пастами, пінами або спреями, що Розчини або суспензії уводять безпосередньо містять на додаток до активної складової носії, у назальну порожнину звичайними засобами, навідомі у рівні техніки як прийнятні. приклад, крапельницею, піпеткою або спреєм. Рідкі препарати охоплюють розчини, суспензії, Композиції можна пропонувати у формі одиничної та емульсії, наприклад, водні або водноабо багатьох доз. пропіленгліколеві розчини. Наприклад, рідкі преЗастосування до дихального тракту можна тапарати для парентеральних ін'єкцій можна формукож досягти засобами аерозольних композицій, у вати як розчини у водно-поліетиленгліколевому котрих активну складову пропонують в аерозольрозчині. ній тарі з придатним пропелентом, як-то хлорфлуХімічну сполуку згідно з заявленим винаходом оркарбон (ХФК) наприклад, дихлордифлуорметан, можна таким чином формувати для парентеральтрихлорфлуорметан, або дихлортетрафлуоретан, ного застосування (наприклад, ін'єкцією, наприкарбон діоксид, або інший придатний газ. Аероклад, болюсною ін'єкцією або безперервним влизоль може також містити ПАР, як-то лецитин. Дозу ванням) в одиничній дозі в ампулах, попередньо ліків можна контролювати дозувальним клапаном. заповнених шприцах, вливаннях малого об'єму Альтернативно активну складову можна проабо у багатодозовій ємності з доданим консерванпонувати у формі сухого порошку, наприклад, потом. Композиції можуть бути у формі суспензії, рошкової суміші сполуки у придатній порошковій розчину або емульсії у масляному або водному основі, як-то лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, носії та можуть містити формувальні засоби, як-то як-то гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпісуспендувальні засоби, стабілізатори та/або дисролідон (ПВП). Зручно, коли порошковий носій пергатори. Альтернативно, активна складова може утворює гель у назальній порожнині. Порошкова бути у порошковій формі, отриманій асептичним композиція може бути в одиничній дозі наприклад, виділенням стерильного твердого продукту, або у капсулах або патронах, наприклад, з желатину, ліофілізацією з розчину, для відтворення придатабо блістерних упаковках, з котрих порошок можна ним носієм, наприклад, стерильною, пірогензастосовувати інгалятором. вільною водою, перед застосуванням. У композиціях, призначених для застосування Водні розчини, придатні для перорального задо дихального тракту, охоплюючи інтраназальні стосування, можна отримувати розчиненням актикомпозиції, сполука загалом має малий розмір вного компоненту у воді та додаванням придатних частинок наприклад, порядку 5 мікрон або менше. барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусТакий розмір частинок можна отримати засобами, ників, за бажанням. відомими у рівні техніки, наприклад, мікронізацією. Водні суспензії, придатні для перорального Коли бажано, можна застосовувати композиції, застосування, можна робити диспергуванням мілпристосовані для отримання безперервного вивіко подрібненого активного компоненту у воді з в'яльнення активної складової. зким матеріалом, як-то природні або синтетичні Фармацевтичні препарати є переважно у фокамеді, смоли, метилцелюлоза, натрійрмах одиничних доз. У такій формі препарат розкарбоксиметилцелюлоза або інші добре відомі поділено в одиничну дозу, що містить прийнятну суспендувальні засоби. кількість активного компоненту. Форма одиничних Також охоплені тверді препарати, призначені доз може бути упакованим препаратом, упаковка для перетворення безпосередньо перед застосумістить дискретну кількість препарату, як-то упаванням у рідкий препарат для перорального заковані таблетки, капсули та порошки у склянках стосування. Такі рідкі форми охоплюють розчини, або ампулах. Також формою одиничної дози може суспензії та емульсії. На додаток до активного бути капсула, таблетка, облатка, або корж або компоненту такі препарати можуть містити барвприйнятне число будь-якої з цих упакованих форм. ники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штуТаблетки або капсули для перорального зачні та природні підсолоджувачі, диспергатори, застосування та рідкі препарати для внутрішньовенгусники, солюбілізатори тощо. ного застосування та безперервного вливання є Для місцевого застосування до епідермісу хікращими композиціями. мічну сполуку винаходу можна формувати як мазі, Наступні деталі стосовно композицій та застокреми або лосьйони, або як трансдермальні плассування можна знайти в останньому виданні тири. Мазі та креми можна, наприклад, формувати Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack з водною або масляною основою з додаванням Publishing Co., Easton, PA). придатного загуснику. Лосьйони можна формувати Терапевтично ефективна доза стосується кіз водною або масляною основою і вони загалом лькості активної складової, котра поліпшує симптакож містять один чи більше емульгаторів, стабітоми або стан. Терапевтичну ефективність та токсичність, наприклад, ЕД50 та ЛД50, можна 15 89638 16 визначити стандартними фармакологічними спосуміш перемішували при 65°С протягом 5 годин. собами у культурах клітин або експериментальних Водний натрій гідроксид (100мл, 1М) додавали та тваринах. Дозове співвідношення між терапевтичекстрагували діетиловим етером (2х100мл). Фазу ною та токсичною дією є терапевтичним індексом діетилового етеру промивали водою (50мл). Хрота може бути вираженим співвідношенням матографія сирої суміші, на силікагелі з дихлормеЛД50/ЕД50. Фармацевтичні композиції, що виявлятаном, метанолом та конц. аміаком (96:3:1) дала ють великі терапевтичні індекси, є кращими. заголовну сполуку як масло та вільну основу. ВиЗастосовувані дози слід обережно пристосохід: 2,0г (13%). Відповідну сіль отримували додавувати до віку, маси та стану особи, яку лікують, а ванням суміші діетилового етеру та метанолу (9:1) також шляху застосування, форми та режиму донасиченого фумаровою кислотою. Темп. пл. зування, та точне дозування може визначити лі252°С. кар. екзо-4-(8-Метил-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3Реальне дозування залежить від природи та илокси)-хромен-2-он, вільна основа суворості хвороби, яку лікують, та залежить від Отримували способом А з 4-гідроксикумарину. вибору лікаря, та може бути зміненим титруванням Темп. пл. 143,5-146,5°С. дозування до конкретних умов цього винаходу для екзо-6-(8-Метил-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3продукування бажаної терапевтичної дії. Однак, илокси)-4-метил-хромен-2-он гідрохлорид зараз припускають, що фармацевтична композиОтримували способом А з 6-гідрокси-4ція, що містить приблизно від 0,1 до 500мг активметилкумарин. Темп. пл. >250°С (розкл.). ної складової на окрему дозу, переважно приблизекзо-7-(8-Трет-бутоксикарбоніл-8-азано від 1 до 100мг, найкраще приблизно від 1 до біцикло[3.2.1]окт-3-илокси)-хромен-2-он, вільна 10мг, є придатною для терапевтичного лікування. основа (Напівпродукт) Активну складову можна застосовувати одною Отримували способом А як масло. або кількома дозами на добу, задовільну дію можекзо-6-(8-Метил-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3на у деяк випадках отримати при низькому дозуилокси)-хромен-2-он гідрохлорид ванні, як-то 0,1мкг/кг внутрішньовенно та 1мкг/кг Отримували способом А з 6-гідроксикумарину. перорально Межі доз, як зараз вважають, є прибТемп. пл. 278°С. лизно 10мг/кг внутрішньовенно та 100мг/кг перо7-(1-Метил-піперидин-4-ілокси)-хромен-2-он рально. Кращі межі приблизно від 0,1мкг/кг до фумарат 10мг/кг/добу внутрішньовенно та приблизно від Отримували способом А з 7-гідроксикумарину 1мкг/кг до 100мг/кг/добу перорально. та 4-гідрокси-1-метилпіперидину. Темп. пл. 205Способи терапії 210°С. Згідно з ще одним аспектом винахід стосуєтьСпосіб В ся способу лікування, запобігання або полегшення 7-(1,2,2,6,6-Пентаметил-піперидин-4-ілокси)хвороби або розладу чи стану тварини, охоплююхромен-2-он гідрохлорид чи людину, якщо ці хвороба, розлад або стан є Суміш трифенілфосфіну (9,4г, 36ммоль) та дічутливими до інгібування ресорбції моноамінових оксану (100мл) перемішували при кімнатній темнейротрансмітерів у центральній нервовій системі, пературі і повільно додавали діетилазодикарбокспосіб полягає у застосуванні до такої тварини, силат (5,5мл, 36ммоль). 4-Гідрокси-1,2,2,6,6охоплюючи людину, що цього потребує, ефективпентаметил-піперидин (5,1г, 30ммоль) (отримано з ної кількості хімічної сполуки винаходу. 1,2,2,6,6-пентаметил-піперидин-4-ону відновленВважають, що придатними межами дозування ням натрій боргідридом) та додавали 7-гідроксиє 0,1-1000мг на добу, 10-500мг на добу, а особликумарин (5,2г, 32ммоль) і реакційну суміш переміво 30-100мг на добу, залежно, як звичайно, від шували протягом 15 годин при кімнатній темперарежиму застосування, формі застосування, покатурі, а потім перемішували при 40°С протягом 4 зань стосовно застосування, суб'єкт та мас тіла годин . Водний натрій гідроксид (100мл, 1М) додасуб'єкту, а крім того вибору та досвіду лікаря або вали та суміш екстрагували діетиловим етером ветеринара. (2x50мл). Фазу діетилового етеру промивали воПриклади дою (50мл). Об'єм фази етеру зменшували до Винахід далі ілюстровано наступними прикла30мл та кристалічний трифеніл-фосфін оксид віддами, котрі не обмежують рамок винаходу. фільтровували. Фільтрат змішували з гідрохлориЗагалом: Усі реакції з чутливими до повітря дною кислотою (30мл, 1М) та промивали двічі діереагентами або напівпродуктами проводили під тиловим етером (2x50мл). Водну суміш робили азотом та у безводних розчинниках. Магній сульлужною додаванням концентрованого аміаку. фат застосовували як сушильний засіб, а розчинПродукт осаджувався як вільна основа та його ники випарювали під зменшеним тиском. збирали фільтруванням. Вільну основу розчиняли Спосіб А у етилацетат (40мл) та додавали гідрохлоридну екзо-7-(8-Метил-8-аза-біцикло[3.2.1 ]окт-3кислоту (2мл, 3М). Продукт осаджувався як гідрохилокси)-хромен-2-он фумарат лорид та його фільтрували. Продукт перекристаліСуміш трифенілфосфіну (17,5г, 67ммоль) та зовували з ізопропанолу (50мл). Вихід: 1,05г діоксану (150мл) перемішували та охолоджували (10%). Темп. пл. 273°С. при 8°С і повільно додавали діетилазодикарбокСпосіб С силат (10,4мл, 67ммоль) нижче 15°С. Охолоджен7-(2,2,6,6-Тетраметил-піперидин-4-ілокси)ня видаляли, додавали тропін (7,9г, 56ммоль) та хромен-2-он гідрохлорид 7-гідрокси-кумарин (10г, 62ммоль) та реакційну Суміш 7-(1,2,2,6,6-пентаметил-піперидин-4суміш перемішували протягом 15 годин. Реакційну ілокси)-хромен-2-ону (0,69г, 2,2ммоль), діетилазо 17 89638 18 дикарбоксилату (1,0мл, 6,5мл) та толуолу (50мл) Спосіб Ε перемішували при 115°С протягом 15 годин. Гідекзо-6-(8-Н-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3-илокси)рохлоридну кислоту (10мл, 2Н) додавали до суміхромен-2-он гідрохлорид ші та гріли при кипінні під зворотним холодильниСуміш екзо-6-(8-метил-8-аза-біцикло[3.2.1]октком протягом 1 години. Суміш охолоджували та 3-илокси)-хромен-2-ону (0,90г, 3,15ммоль), 2,2,2продукт осаджувався як гідрохлорид. Вихід: 0,26г трихлоретилхлорформіату (2,00г, 9,4ммоль) та (37%). Темп. пл. >300°С. толуолу (20мл) гріли при кипінні під зворотним Спосіб D холодильником з перемішуванням протягом 15 екзо-7-(8-Н-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-3-илокси)годин. Воду (20мл) додавали та органічну фазу хромен-2-он гідрохлорид відділяли та промивали водою (20мл). Толуольну Суміш екзо-7-(8-трет-бутоксикарбоніл-8-азафазу випарювали. Оцтову кислоту (5мл), вод (5мл) біцикло[3.2.1]окт-3-илокси)-хромен-2-ону (0,60г, та порошок цинку (1,03г, 15,77ммоль) додавали та 1,5ммоль) та гідрохлоридної кислоти (10мл, 1М) у перемішували протягом 70 годин. Водний натрій оцтовій кислоті перемішували протягом 1 години. гідроксид (10мл, 1М) додавали та суміш екстрагуДіетиловий етер (50мл) додавали та осад фільтвали діетиловим етером (2х30мл). Вільну основу рували та промивали діетиловим етером (10мл). виділяли, вихід: 0,86г (94%). Гідрохлорид осаджуВихід: 0,28г (57%). Темп. пл. >300°С. вався. Темп. пл. >280°С. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601