b кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. -кристалічна форма L-аргінінової солі периндоприлу формули (І): C2 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується β кристалічної форми L-аргінінової солі периндоприлу формули (І): способу її одержання і фармацевтичних композицій, які її містять. Периндоприл і його фармацевтично прийнятні солі, і особливо його аргінінова сіль, мають цінні фармакологічні властивості. Їх основна властивість полягає в інгібуванні ферменту, що перетворює ангіотензин І (або кініназу II), яке запобігає, з одного боку, перетворенню декапептиду ангіотензину І на октапептид ангіотензин II (судинозвужувальний засіб) і, з іншого боку, розщепленню брадикініну (судинорозширювальний засіб) до неактивного пептиду. Ці дві дії сприяють позитивному впливу периндоприлу при серцево-судинних захворюваннях, особливо при артеріальній гіпертензії і серцевій недостатності. Периндоприл, його приготування і його терапевтичне застосування були охарактеризовані в європейському патентному описі ЕР 0 049 658. Аргінінова сіль периндоприлу розкрита в європейському патентному описі ЕР 1 354 873. Беручи до уваги фармацевтичну цінність цієї сполуки, найважливіше значення мало її одержання з відмінною стійкістю, переважно у значенні гігроскопічності, здатності порошку до обробки, здатності твердої речовини до фільтрування, здатності до подрібнення і утримування розчинника. Одержання цілком визначеної кристалічної форми дозволяє задовольнити цим вимогам. Європейський патентний опис ЕР 1 354 873 розкриває аргінінову сіль периндоприлу. Однак, цей документ не конкретизує умови одержання цієї солі у цілком визначеній кристалічній формі. Заявник в даний момент виявив, що аргінінова сіль периндоприлу може бути одержана у цілком визначеній кристалічній формі, що, в результаті, проявляє цінні властивості фільтрування, висушування і простоти виготовлення. Більш конкретно, даний винахід стосується β кристалічної форми сполуки формули (І), яка характеризується наступними піками порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії, виміряними з використанням дифрактометра з мідним антикатодом і вираженими в показниках кута 2 тета (°): 4,3, 19,1 і 21,6. Переважно, даний винахід стосується β кристалічної форми сполуки формули (І), яка характеризується наступними піками порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії, виміряними з використанням дифрактометра з мідним антика 89904 4 тодом і вираженими в показниках кута 2 тета (°): 4,3, 11,1, 12,2, 16,2 19,1 19,6 і 21,6. Більш конкретно, даний винахід стосується β кристалічної форми сполуки формули (І), яка характеризується наступною діаграмою порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії, виміряною з використанням дифрактометра (мідний антикатод) і вираженою в показниках міжплощинної відстані d, бреггівського кута 2 тета, інтенсивності і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток найбільш інтенсивної лінії): Кут 2 Міжплощинна Інтенсив- Відносна інтетета (°) відстань d (A) ність нсивність (%) 4,29 20,58 2314 100,0 9,73 9,088 257 11,1 11,083 7,977 735 31,8 11,400 7,756 452 19,5 12,237 7,227 762 32,9 13,050 6,778 657 28,4 14,604 6,061 619 26,8 15,038 5,886 436 18,8 16,188 5,471 1025 44,3 19,168 4,627 1820 78,6 19,622 4,521 1016 43,9 21,666 4,098 1352 58,4 22,892 3,882 430 18,6 23,399 3,799 394 17,0 24,197 3,675 232 10,0 26,024 3,421 298 12,9 29,490 3,026 291 12,6 Винахід стосується також способу одержання β кристалічної форми сполуки формули (І), в якому L-аргінінову сіль периндоприлу нагрівають з толуолом і ацетонітрилом зі зворотним холодильником, і потім одержані кристали відфільтровують в гарячому стані і висушують. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що включають як активний інгредієнт β кристалічну форму сполуки формули (І) разом з одним або більшою кількістю придатних, інертних, нетоксичних наповнювачів. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані, головним чином, ті, які є придатними для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язичні таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, гелі для нанесення на шкіру, ін'єкційні препарати, суспензії для прийому всередину і т.д. Придатне дозування може бути різним відповідно до характеру і тяжкості захворювання, способу введення і віку та ваги пацієнта. Воно знаходиться в діапазоні від 1 до 500мг на добу за один або більше прийомів. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть також включати діуретик, такий як індапамід. 5 89904 Наступні приклади ілюструють даний винахід. Спектр порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії був виміряний за наступних експериментальних умов: дифрактометр Siemens D5005, сцинтиляційний детектор, мідний антикатод, напруга 40кВ, сила струму 30мА; розміщення -, фіксований зразок; температура: температура навколишнього середовища; діапазон вимірювань: від 3° до 30°, приріст між кожним вимірюванням 0,04°, час вимірювання на етап: 4 секунди, фіксовані щілини: 1,6мм. фільтр Κβ (Ni), відсутній внутрішній стандарт, процедура обнуління з використанням щілин Siemens, експериментальні дані обробляють із використанням програмного забезпечення EVA (версія 9.0). Приклад 1: β кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу 100г L-аргінінової солі периндоприлу і 5л ацетонітрилу вміщують у реактор з перемішуванням. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником з перемішуванням. Тверда речовина, спочатку у суспензії, повністю розчиняється і потім випадає в осад в гарячому стані через декілька хвилин. Після перемішування при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 години одержані кристали відфільтровують при температурі 80°С. Одержані в результаті кристали висушують для одержання вказаного у заголовку продукту у безводній формі. Діаграма порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії: Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 6 Профіль порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії (кути дифракції) β форми аргінінової солі периндоприлу поданий за допомогою значимих ліній, зіставлених у наступній таблиці разом з інтенсивністю та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток найбільш інтенсивної лінії). Кут 2 Міжплощинна Інтенсив- Відносна інтетета (°) відстань d (A) ність нсивність (%) 4,29 20,58 2314 100,0 9,73 9,088 257 11,1 11,083 7,977 735 31,8 11,400 7,756 452 19,5 12,237 7,227 762 32,9 13,050 6,778 657 28,4 14,604 6,061 619 26,8 15,038 5,886 436 18,8 16,188 5,471 1025 44,3 19,168 4,627 1820 78,6 19,622 4,521 1016 43,9 21,666 4,098 1352 58,4 22,892 3,882 430 18,6 23,399 3,799 394 17,0 24,197 3,675 232 10,0 26,024 3,421 298 12,9 29,490 3,026 291 12,6 Приклад 2: Фармацевтична композиція Склад препарату для 1000 таблеток, кожна з яких містить 4 мг активного інгредієнта: сполука за прикладом 1 4г гідроксипропілцелюлоза 2г пшеничний крохмаль 10г лактоза 100г магнію стеарат 3г тальк 3,г. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601