a кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. -кристалічна форма L-аргінінової солі периндоприлу формули (І): 3 89905 4 рмацевтично прийнятних, інертних, нетоксичних носіїв. 9. Фармацевтична композиція за п.8, яка відрізняється тим, що вона додатково містить діуретик. 10. Фармацевтична композиція за п.9, яка відрізняється тим, що діуретик являє собою індапамід. 11. Застосування сполуки, вказаної у будь-якому з пп.1-3, у виробництві лікарських засобів для засто сування як інгібіторів ферменту, що перетворює ангіотензин І. 12. Застосування сполуки, вказаної у будь-якому з пп.1-3, у виробництві лікарських засобів для застосування при лікуванні серцево-судинних захворювань. Даний винахід стосується α кристалічної форми L-аргінінової солі периндоприлу формули (І): тодом і вираженими в показниках кута 2 тета (°): 4,5, 7,9 і 13,5. Переважно, даний винахід стосується α кристалічної форми сполуки формули (І), яка характеризується наступними піками порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії, виміряними з використанням дифрактометра з мідним антикатодом і вираженими в показниках кута 2 тета (°): 4,5, 7,9, 13,5, 17,5 і 20,6. Більш конкретно, даний винахід стосується α кристалічної форми сполуки формули (І), яка характеризується наступною діаграмою порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії, виміряною з використанням дифрактометра (мідний антикатод) і вираженою в показниках міжплощинної відстані d, бреггівського кута 2 тета, інтенсивності і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток найбільш інтенсивної лінії): способу її одержання і фармацевтичних композицій, які її містять. Периндоприл і його фармацевтично прийнятні солі, і особливо його аргінінова сіль, мають цінні фармакологічні властивості. Їх основна властивість полягає в інгібуванні ферменту, що перетворює ангіотензин І (або кініназу II), яке запобігає, з одного боку, перетворенню декапептиду ангіотензину І на октапептид ангіотензин II (судинозвужувальний засіб) і, з іншого боку, розщепленню брадикініну (судинорозширювальний засіб) до неактивного пептиду. Ці дві дії сприяють позитивному впливу периндоприлу при серцево-судинних захворюваннях, особливо при артеріальній гіпертензії і серцевій недостатності. Периндоприл, його приготування і його терапевтичне застосування були охарактеризовані в європейському патентному описі ЕР 0 049 658. Аргінінова сіль периндоприлу розкрита в європейському патентному описі ЕР 1 354 873. Беручи до уваги фармацевтичну цінність цієї сполуки, найважливіше значення мало її одержання з відмінною стійкістю, переважно у значенні гігроскопічності, здатності порошку до обробки, здатності твердої речовини до фільтрування, здатності до подрібнення і утримування розчинника. Одержання цілком визначеної кристалічної форми дозволяє задовольнити ці вимоги. Європейський патентний опис ЕР 1 354 873 розкриває аргінінову сіль периндоприлу. Однак, цей документ не конкретизує умови одержання цієї солі у цілком визначеній кристалічній формі. Заявник в даний момент виявив, що аргінінова сіль периндоприлу може бути одержана у цілком визначеній кристалічній формі, що, в результаті, проявляє цінні властивості фільтрування, висушування і простоти виготовлення. Більш конкретно, даний винахід стосується α кристалічної форми сполуки формули (І), яка характеризується наступними гаками порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії, виміряними з використанням дифрактометра з мідним антика Відносна інКут 2 Міжплощинна Інтенсивність тенсивність тета (°) відстань d (А) (%) 4,52 19,53 2211 88,7 7,94 11,12 2080 83,5 12,152 7,277 682 27,4 13,480 6,563 2492 100,0 14,029 6,308 422 16,9 14,948 5,922 552 22,1 15,873 5,579 493 19,8 17,531 5,055 1600 64,2 18,787 4,719 363 14,5 19,579 4,530 1078 43,3 20,635 4,301 1794 72,0 22,616 3,928 798 32,0 23,367 3,804 473 19,0 23,807 3,735 362 14,5 24,434 3,640 409 16,4 27,148 3,282 450 18,1 28,214 3,160 417 16,7 Винахід стосується також способу одержання α кристалічної форми сполуки формули (І), в якому периндоприл розчиняють у воді з L-аргініном, і потім додають неполярний розчинник і полярний розчинник і одержані кристали відфільтровують, промивають і потім висушують. Серед неполярних розчинників можуть бути згадані, з метою прикладу, метилциклогексан, циклогексан і толуол. Серед полярних розчинників можуть бути згадані, з метою прикладу, диметил сульфоксид, Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід і Nметил-2-піролідинон. 5 89905 Одержані таким чином кристали знаходяться у компактній формі, що складається із багетів. Відповідно до одного втілення винаходу периндоприл розчиняють у воді з L-аргініном і потім додають метилциклогексан і диметил сульфоксид і одержані кристали відфільтровують, промивають і потім висушують. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що включають як активний інгредієнт α кристалічну форму сполуки формули (І) разом з одним або більшою кількістю придатних, інертних, нетоксичних наповнювачів. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані, головним чином, ті, які є придатними для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язичні таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, гелі для нанесення на шкіру, ін'єкційні препарати, суспензії для прийому всередину і т.д. Придатне дозування може бути різним відповідно до характеру і тяжкості захворювання, способу введення і віку та ваги пацієнта. Воно знаходиться в діапазоні від 1 до 500 мг на добу за один або більше прийомів. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть також включати діуретик, такий як індапамід. Наступні приклади ілюструють даний винахід. Спектр порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії був виміряний за наступних експериментальних умов: дифрактометр Siemens D5005, сцинтиляційний детектор, мідний антикатод, напруга 40кВ, сила струму 30мА; розміщення -, фіксований зразок; температура: температура навколишнього середовища; діапазон вимірювань: від 3° до 30°, приріст між кожним вимірюванням 0,04°, час вимірювання на етап: 4 секунди, фіксовані щілини: 1,6мм, фільтр Κβ (Ni), відсутній внутрішній стандарт, процедура обнуління з використанням щілин Siemens, експериментальні дані обробляють із використанням програмного забезпечення EVA (версія 9.0). Приклад 1: α кристалічна форма аргінінової солі периндоприлу Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 6 1,5кг води, 328г периндоприлу і 155г L-аргініну вміщують в реактор при температурі навколишнього середовища і з помішуванням. Коли одержують прозорий розчин, додають 630г метилциклогексану, і потім повільно додають 4,7кг диметил сульфоксиду. Суміш потім перемішують доти, доки температура гетерогенної суміші не стабілізується близько 20,0°С, після чого суміш фільтрують і одержану тверду речовину промивають і висушують. Одержані таким чином кристали знаходяться у компактній формі, що складається із багетів. Водний вміст одержаного продукту складає близько 3,2%, що відповідає моногідрату. Діаграма порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії: Профіль порошкової рентгеноструктурної дифрактометрії (кути дифракції) α форми аргінінової солі периндоприлу поданий за допомогою значимих ліній, зіставлених у наступній таблиці разом з інтенсивністю та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток найбільш інтенсивної лінії). Відносна інКут 2 Міжплощинна Інтенсивність тенсивність тета (°) відстань d (A) (%) 4,52 19,53 2211 88,7 7,94 11,12 2080 83,5 12,152 7,277 682 27,4 13,480 6,563 2492 100,0 14,029 6,308 422 16,9 14,948 5,922 552 22,1 15,873 5,579 493 19,8 17,531 5,055 1600 64,2 18,787 4,719 363 14,5 19,579 4,530 1078 43,3 20,635 4,301 1794 72,0 22,616 3,928 798 32,0 23,367 3,804 473 19,0 24,434 3,640 409 16,4 27,148 3,282 450 18,1 28,214 3,160 417 16,7 Приклад 2: Фармацевтична композиція Склад препарату для 1000 таблеток, кожна з яких містить 4мг активного інгредієнта: сполука за прикладом 1 4г гідроксипропілцелюлоза 2г пшеничний крохмаль 10г лактоза 100г магнію стеарат 3г тальк 3г. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601