Місцевий противірусний препарат

1. Спосіб профілактики симптомів або впливів ВІЛ-інфекції у інфікованої тварини, який включає введення зазначеній тварині профілактично ефективної кількості композиції місцевої дії, що містить ефективну кількість НІЗТ у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 2. Спосіб за п. 1, у якому НІЗТ містить діізопропоксикарбонілоксиметиловий ефір [2-(6-амінопурин-9іл)-1-метилетоксиметил]-фосфонової кислоти (тенофовір) або його фізіологічно функціональну похідну. 3. Спосіб за п. 2, у якому препарат містить від приблизно 0,2 до приблизно 2 мас. % тенофовіру. 4. Спосіб за п. 1, у якому НІЗТ містить фізіологічно функціональну похідну тенофовіру, що має структуру: 2 3 R7 N N 93354 R6 N R5 N R4 N O O P OR2 OR1 R3 , у якій R і R2 незалежно один від іншого вибрані з Н, C1-С6алкілу, C1-С6заміщеного алкілу, C6С20арилу, C6-С20заміщеного арилу, C 6С20арилалкілу, C6-С20заміщеного арилалкілу, ацилоксиметилових ефірів -CH2OC(=O)R і ацилоксиметилкарбонатів -CH2OC(=O)OR9, де R9 являє 1 Галузь винаходу Винахід в основному відноситься до препаратів сполук з противірусною активністю та, більш детально, із властивостями проти ВІЛ. Передумови створення винаходу Інфекція вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) і споріднені захворювання є основною проблемою охорони здоров'я у всьому світі. Одним з підходів до проблеми ВІЛ/СНІДу є зниження ризику передачі ВІЛ і, таким чином, зменшення числа осіб, які стають новоінфікованими. Навіть коли лікування або виліковування стають доступними, профілактика інфекцій на початковій стадії залишається першою лінією захисту. З медичних, психологічних та економічних причин краще попереджати початкове інфікування, а не лікування осіб, хворих СНІДом. Досвід в галузі хвороб, що передаються статевим шляхом (ХСШ), способів їх передачі і так званих способів "безпечного сексу" показав деякі перспективи в плані зменшення ризику передачі ХСШ шляхом статевої активності. Перевірка запасів крові допомогла зменшити ризик передачі ХСШ при переливанні крові та подібних медичних процедурах. Навіть при своїй відомій ефективності в плані профілактики ХСШ сучасні способи безпечного сексу не завжди використовуються або не завжди правильно використовуються з багатьох причин (наприклад, недбалість, відсутність знань, невідповідні способи, культурні розходження, незапланована або непідготовлена статева активність тощо). Більше того, навіть при їх використанні способи безпечного сексу (за винятком, можливо, утримання) не завжди ефективні. У цей час є різні комерційні вагінальні креми та мазі. Ноноксинол-9, октоксинол-9 і хлорид бензалконію, як правило, доступні у вигляді супозиторій, вкладишів, кремів, плівок, пін і гелів. Приклади даних комерційних продуктів включають, наприклад, K-Y Plus. (2,2% ноноксинол-9; Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Encare. (3 % ноноксинол-9; Thompson Medical Co., West Pafm Beach, Ffa.); Джинол II (Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Ortho Options Conceptrol (Advanced Care 4 собою C1-С6алкіл, C1-С6заміщений алкіл, C6С20арил або C6-С20заміщений арил; R3 являє собою Н, C1-С6алкіл, C1-С6заміщений алкіл або CH2OR8, де R8 являє собою C1-С6алкіл, C1-С6гідроксіалкіл або C1-С6галогеналкіл; R4 і R5 незалежно один від іншого вибрані з Н, NH2, NHR і NR2, де R являє собою C1-С6алкіл; та R6 і R7 незалежно один від іншого вибрані з Н і C1С6алкілу. 8. Композиція за будь-яким з пп. 5-7 у формі гелю. 9. Композиція за будь-яким з пп. 5-7 у формі крему. 10. Композиція за будь-яким з пп. 5-7 у формі піни. 11. Композиція за будь-яким з пп. 5-7 у формі супозиторія. 12. Презерватив, покритий композицією за будьяким з пп. 5-7. Products, Raritan, N.J.); Семіцид (Whitehall Robbins Healthcare, Madison, N. J.) і Едвантедж-S (Columbia Laboratories, Aventura, Fla.). Однак не існує препарату, що абсолютно ефективний у відношенні ВІЛ. Внаслідок цього необхідно розробити вдосконалені композиції та способи, які зменшують ризик передачі ВІЛ та/або інфекцій при статевій активності. Короткий опис суті винаходу Даний винахід відноситься до препаратів нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ), переважно [2-(6-аміно-пурин-9-ил)-1-метилетоксиметил]-фосфонової кислоти (тенофовір, РМРА) або її фізіологічно функціональної похідної, придатної для місцевого (наприклад, вагінального, ректального тощо) застосування, і їх застосування для профілактики ВІЛ-інфекцій. Даний винахід в основному відноситься до композицій і способів, які попереджають та/або зменшують ризик передачі ВІЛ при статевій активності. Незважаючи на те, що воно в основному спрямоване на гетеросексуальну поведінку (тобто вагінальні статеві відносини чоловіка з жінкою), композиції, що відповідають даному винаходу, можна також використовуватися людьми із сексуальною поведінкою інших типів. Наприклад, композиції, що відповідають даному винаходу, могли б використовувати партнери при анальному сексі (чоловік з жінкою або чоловік із чоловіком); композиції, що відповідають даному винаходу, призначені для застосування при анальному сексі, переважно модифікують таким чином, щоб підвести буферну ємність до значень рН, що виявляють у нормі у прямій кишці, а також шляхом зміни змащуючої здатності препарату. Для вагінальних гетеросексуальних зносин композиція може бути введена у вагіну перед зносинами. Для анальних зносин (гетеросексуальних або гомосексуальних) композиція може бути введена в пряму кишку перед зносинами. При або вагінальних, або анальних зносинах композиція може діяти як агент, що змащує. Для додаткового захисту в цілому краще, щоб композицію наносили до зносин або іншої статевої активності і щоб, як 5 що умови відповідають, був використаний презерватив. Для подальшого захисту композицію можна повторно нанести настільки швидко, наскільки можливо, після завершення статевої активності. За необхідності в композицію можна ввести ароматичні речовини, аромати, запашні речовини та барвники в тій мері, у якій вони не заважають безпечності або ефективності композиції. Справді, включення даних ароматичних речовин, ароматів, запашних речовин і барвників у композиції, що відповідають даному винаходу, може підвищити ймовірність того, що композиція буде використовуватися, під час статевої активності. Одна з переваг даного способу полягає в тому, що він може бути використаний для захисту під час широкого кола статевих активностей (вагінальної або анальної) гетеросексуалами, бісексуалами та гомосексуалами. Інша перевага даного способу зниження рівня передачі ВІЛ полягає в тому, що даний спосіб можна найбільш легко здійснити та/або використати партнерові, у відношенні якого здійснюється проникнення. Таким чином, жінка може використати даний спосіб, щоб захистити себе (а також свого партнера), незалежно від знання або незнання партнера про використання способу. Більше того, партнерові не потрібно покладатися на твердження свого партнера про те, що в нього немає СНІДу, або на згоду використати презервативи для захисту. Один або обоє сексуальних партнера (особливо жінка) може почати та здійснити використання даного способу. Переважно, коли спосіб використовують до статевої активності та, найбільш переважно, як до, так і після статевої активності. Більше того, композиції, що відповідають даному винаходу, представляють додаткову перевагу в тому, що вони ефективні також для профілактики та/або лікування бактеріального вагінозу. Детальний опис ілюстративних варіантів здійснення Тепер буде зроблене докладне посилання на ряд варіантів здійснення винаходу, приклади яких проілюстровані на супровідних малюнках. Хоча винахід буде описано у зв'язку з безліччю варіантів здійснення, варто мати на увазі, що вони не призначені для того, щоб обмежити винахід даними варіантами здійснення. Навпаки, передбачається, що винахід охоплює всі альтернативні варіанти, модифікації та еквівалентні рішення, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу, як визначено у формулі винаходу. Визначення Поки не зазначено інше, передбачається, що наступні терміни та вирази, використовувані в даному контексті, мають наступні значення: Термін "фізіологічно функціональна похідна" являє собою фармацевтично активну сполуку з рівною або майже рівною фізіологічною функціональністю даному НІЗТ. Як використано у даному контексті, термін "фізіологічно функціональна похідна" включає кожну з наступних: фізіологічно прийнятну сіль, ефір, складний ефір, пролікарську форму, сольват, стереоізомер, включаючи енантіомер, діастереомер або стереоізомерно збагачену або рацемічну суміш, та будь-яку іншу сполуку, що 93354 6 при введенні реципієнтові здатна давати (безпосередньо або опосередковано) дану сполуку або її активний відносно вірусів метаболіт або залишок. "Біодоступність" являє собою ступінь, у якому фармацевтично активний агент стає доступним для тканини-мішені після введення агенту в організм. Підвищення біодоступності фармацевтично активного агенту може забезпечити більш раціональне та ефективне лікування пацієнтів, оскільки для даної дози в цільових областях тканин буде доступним більше фармацевтично активного агента. Сполуки комбінацій, що відповідають винаходу, можна назвати "активними інгредієнтами" або "фармацевтично активними агентами". Термін "пролікарська форма", як використовують у даному контексті, відноситься до будь-якої сполуки, що при введенні в біологічну систему генерує лікарську субстанцію, тобто активний інгредієнт, як результат спонтанної хімічної реакції(й) та/або метаболічної хімічної реакції(й). Термін "пролікарська група" являє собою лабільну функціональну групу, що відокремлюється від активної інгібуючої сполуки в процесі метаболізму, системно, усередині клітини, за допомогою гідролізу, ферментного розщеплення або ряду інших процесів (див. роботу Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" (Створення та застосування пролікарських форм) у монографії Textbook of Drug Design and Development (Посібник зі створення та розробки лікарських препаратів), ((1991), під ред. Р. Krogsgaard-Larsen та Η. Bundgaard, Harwood Academic Publishers, стор. 113-191). Пролікарські групи можуть служити для підвищення розчинності, усмоктування та ліпофільності з метою оптимізації доставки, біодоступності та ефективності лікарських препаратів. У такий спосіб "пролікарська форма" являє собою ковалентно модифікований аналог терапевтично активної сполуки. Термін "алкіл" являє собою заміщений або незаміщений, розгалужений, нерозгалужений або циклічний вуглеводневий радикал, отриманий шляхом видалення одного атому водню у одного атому вуглецю батьківського алкану, алкену або алкіну. Типові алкільні групи складаються з 1-18 насичених або ненасичених атомів вуглецю, таких як нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Приклади включають, але без обмеження перерахованими: метил, Me (-CH3), етил, Et (-СН2СН3), ацетиленову групу (-ССН), етилен, вініл (-СН=СН2), 1-пропіл, н-Pr, н-пропіл (СН2СН2СН3), 2-пропіл, ізо-Pr, ізо-пропіл (СН(СН3)2), аліл (-СН2СН=СН2), пропаргіл (СН2С=СН), циклопропіл (-С3Н5), 1-бутил, н-Bu, нбутил (-СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропіл, ізо-Bu, ізобутил (-СН2СН(СН3)2), 2-бутил, втор-Bu, вторбутил (-СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл, третBu, трет-бутил (-С(СН3)3), 1-пентил, н-пентил, (СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), циклопентил (С5Н9), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил ( 7 СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 5-гексеніл (СН2СН2СН2СН2СН=СН2) 1-гексил (СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), циклогексил (-С6Н11), 2метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (С(СН3)2СН(СН3)2) і 3,3-диметил-2-бутил(СН(СН3)С(СН3)3). Термін "арил" являє собою одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю, отриманий за допомогою видалення одного атому водню у одного атому вуглецю батьківської системи ароматичного циклу. Типові арильні групи включають, але без обмеження перерахованими, радикали, отримані з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу тощо. Термін "арилалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикала, у якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, як правило з кінцевим або Sp3 атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Типові арилалкільні групи включають, але без обмеження перерахованими, бензил, 2фенілетан-1-іл, 2-фенілетен-1-іл, нафтилметил, 2нафтилетан-1-іл, 2-нафтилетен-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл тощо. Арилалкільна група з 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна група, що включає алканільну, алкенільну або алкільну групи арилалкільної групи, складається з 1-6 атомів вуглецю та арильна частина складається з 514 атомів вуглецю. Терміни "заміщений алкіл", "заміщений арил" та "заміщений арилалкіл" означають алкіл, арил та арилалкіл, відповідно, у яких кожний з одного або більше атомів водню незалежно один від іншого заміщені замісником. Типові замісники включають, але без обмеження перерахованими, -X, -R, -О', OR, -SR, -S, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O, -S(=O)2OH, S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR-P(=O)(O)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O, C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, C(NR)NRR, де кожен Х являє собою незалежно один від іншого галоген: F, СІ, Вr або І і кожен R являє собою незалежно один від іншого -Н, алкіл, арил, гетероцикл або пролікарську групу. Термін "гетероарил" та "гетероцикл" відносяться до циклічної системи, у якій один або більше атомів циклу являють собою гетероатом, наприклад азот, кисень і сірку (на противагу вуглецю). Гетероцикли описані в монографіях: Katritzky Alan R., Rees CW. і Scriven, Ε, Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Повний курс хімії гетероциклів), (1996) Pergamon Press; Paquette Leo Α., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (Принципи хімії гетероциклічних сполук), W.A, Benjamin, New York, (1968), особливо див. глави 1, 3, 4, 6, 7 та 9; "The Chemistry ot Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (Серія монографій "Хімія гетероциклічних сполук) (John Wiley & Sons, New York, 1950 - дотепер), 93354 8 особливо т.т. 13, 14, 16, 19 та 28. Приклади гетероциклів включають, але без обмеження перерахованими, пірол, індол, фуран, бензофуран, тіофен, бензотіофен, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-хіноліл, 3-хіноліл, 4-хіноліл, 2-імідазол, 4імідазол, 3-піразол, 4-піразол, піридазин, піролідин, піразин, пурин, цинолін, фталізин, хіназолін, хіноксалін, 3-(1,2,4-N)-триазоліл, 5-(1,2,4-N)триазоліл, 5-тетразоліл, 4-(1-О, 3-N)-оксазол, 5-(1O, 3-N)-оксазол, 4-(1-S, 3-N)-тiазол, 5-(1-S, 3-N)тiазол, 2-бензоксазол, 2-бензотіазол, 4-(1,2,3-N)бензотриазол і бензімідазол. Стереохімічні визначення та умови, використовувані в даному контексті, в основному відповідають словнику під ред. S.P. Parker, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Словник хімічних термінів), (1984) McGraw-Hill Book Company, New York і монографії Eliel Ε. і Wilen S., Stereochemistry of Organic Compounds (Стереохімія органічних сполук), (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато з органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. При описанні оптично активної сполуки використовують приставки D та L або R та S, щоб позначити абсолютну конфігурацію молекули відносно її хірального центру(ів). Приставки d та 1 або (+) і (-) використовують для позначення знаку обертання плоскополяризованого світла сполукою, причому () або 1 означає, що сполука є лівообертаючою. Сполука, позначена із приставкою (+) або d є правообертаючою. Для заданої хімічної структури дані сполуки, які називають стереоізомерами, є ідентичними за винятком того, що вони являють собою дзеркальні зображення одна іншої. Специфічний стереоізомер може бути також позначений як енантіомер, і суміш даних ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних молекул, позбавленої оптичної активності. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які мають властивість ненакладання дзеркального зображення партнера, тоді як термін "нехіральний" відноситься до молекул, які можуть накладатися на дзеркальне зображення свого партнера. Термін "стереоізомери" відноситься до сполук, які мають ідентичну хімічну будову, але розрізняються з точки зору розташування атомів або груп у просторі. Термін "діастереомер" відноситься до стереоізомеру з двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальними зображеннями одне іншого. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості і реакційні здатності. Суміші діастереомерів можна розділити за допомогою високоефективних аналітичних процедур, таких як електрофорез і хроматографія. Термін "енантіомери" відноситься до стереоізомерів сполуки, які є не дзеркальними зображеннями, що накладаються, одне ні інше. Термін "нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази" або "НІЗТ" включає ті сполуки, які проявляють ефекти проти ВІЛ шляхом 9 інгібування активності зворотної транскриптази ВІЛ. Приклади включають, але без обмеження перерахованими, абакавір (ABC), диданозин (ddl), емтрицитабін (FTC), ламівудин (ЗТС), ставудин (d4T), тенофовір (TFV), зидовудин (АЗТ) і залцитабін (ddC) та їх фізіологічно функціональні похідні. Один або більше НІЗТ можуть бути використані в препараті, що відповідає даному винаходу. "Місцеві" препарати включають ті, які підходять для назального, орального, ректального, черезшкірного і вагінального введення. РМРА або тенофовір (див. патенти США NoNo 4808716, 5733788, 6057305) має структуру: Хімічні позначення РМРА, тенофовіра, включають: (R)-9-(2-фосфонілметоксипропіл)аденін і фосфонової кислоти, [[(1R)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9іл)-1-метилетокси]метил]. Реєстраційний номер CAS (Реферативної служби з хімії) 147127-20-6. Тенофовір дизопроксил фумарат (DF) являє собою нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази, схвалений у Сполучених Штатах Америки для лікування інфекції ВІЛ-1 у комбінації з іншими протиретровірусними агентами. Тенофовір дизопроксил фумарат або Viread (Gilead Science, Inc.) являє собою сіль фумарової кислоти тенофовіра дизопроксила. Viread можна позначити як: 5[[(1R)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-1метилетокси]метил]-біс(1-метилетиловий) ефір 2,4,6,8-тетраокса-5-фосфанонандіоєвої кислоти, 5оксид, (2Е)-2-бутендіоат (1:1). Реєстраційний номер CAS 202138-50-9. Фізіологічно функціональні похідні тенофовіра включають сполуки РМЕА і РМРА. РМЕА і РМРА мають структури: де РМЕА (R3 являє собою Н) і РМРА (R3 являє собою С1-С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл або CH2OR8, у якому R8 являє собою С1-С6 алкіл, С1-С9 гідроксіалкіл або С1-С6 галогеналкіл. R6 і R7 незалежно один від іншого являють собою Η або С1-С6 93354 10 алкіл. R4 і R5 незалежно один від іншого являють собою Η, ΝΗ2, NHR або NR2, де R являє собою С1С6 алкіл. R1 і R2 незалежно один від іншого являють собою Н, С1-С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С6-С20 арил, С6-С20 заміщений арил, С6-С20 арилалкіл, С6-С20 заміщений арилалкіл, ацилоксиметилові ефіри -CH2OC(=O)R9 (наприклад, РОМ) або ацилоксиметилкарбонати -CH2OC(=O)OR9 (наприклад, РОС), де R9 являє собою С1-С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С6-С20 арил або С6-С20 заміщений арил. Наприклад, R1 і R2 можуть являти собою півалоїлоксиметокси, РОМ, -СН2ОС(=О)С(СН3)3 або РОС, -СН2ОС(=О)ОС(СН3)3. Крім того, наприклад, тенофовір має структуру, у якій R3 являє собою СН3, і R1, R2, R4, R5, R6 і R7 являють собою Н. Діалкілфосфонати можна одержати відповідно до методів, запропонованих у статтях Quast et al. (1974) Synthesis 490; Stowell et al. (1990) Tetrahedron Lett 3261; патенті США No. 5663159. РМРА може бути енантіомерно збагаченим або очищеним (один стереоізомер), у якому атом вуглецю, що несе R3, може являти собою R- або Sенантіомер. РМРА може бути рацематом, тобто сумішшю R- і S-стереоізомерів. Винахід включає всі енантіомери, діастереомери, рацемати і збагачені стереоізомерами суміші РМРА та їх фізіологічно функціональні похідні. Винахід включає всі пролікарські форми тенофовіра. Для фосфонових кислот описане велике число структурно різноманітних пролікарських форм (див. статтю Freeman and Ross, Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997). Використовуваним у більшості випадків класом пролікарських препаратів є ацилоксіалкіловий ефір, що був уперше застосований як стратегія пролікарських форм для карбонових кислот, а потім використаний з фосфатами та фосфонатами (див, статтю Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324, а також патенти США NoNo. 4816570, 4968788, 5663159 і 5792756). Згодом ацилоксіалкіловий ефір був використаний для доставки фосфонових кислот через клітинні мембрани і для підвищення біодоступності при пероральному введенні. Близький варіант стратегії з використанням ацилоксіалкілових ефірів, використання алкоксикарбонілоксіалкілового ефіру, також може підвищувати біодоступність при пероральному введенні як пролікарської частини в сполуках комбінацій, що відповідають винаходу. Показано, що арилові ефіри фосфорних груп, особливо фенілові ефіри підвищують біодоступність при пероральному введенні (див. статтю DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Описані також фенілові ефіри, що включають карбоновий ефір в орто-положенні щодо фосфату (див. статтю Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Бензилові ефіри, як показано, генерують вихідну фосфонову кислоту. У ряді випадків замісники в орто- або пара-положенні можуть прискорювати гідроліз. Бензилові аналоги з ацетильованим фенолом або алкільованим фенолом можуть генерувати фенольну сполуку через дію ферментів, наприклад естераз, оксидаз і т.п., які, у свою чергу, піддаються розщепленню по бензильному зв'язку С-O для генерації фосфорної кислоти і хінонметилової проміжної сполуки, Прик 11 лади даного класу пролікарських форм описані в статті Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perldn Trans. 12345; патентній заявці Brook et al., WO 91/19721. Крім того, описані інші бензильні пролікарські форми, що включають групу, яка містить карбоновий ефір, приєднаний до метилену бензилу (див. патентну заявку Glazier et al., WO 91/19721). Показано, що тіо-вмісні пролікарські форми ефективні в плані внутрішньоклітинної доставки фосфонатних лікарських препаратів. Дані проефіри включають етилтіогрупу, у якій тіолова група або естерифікована ацильною групою, або об'єднана з іншою тіоловою групою з утворенням дисульфіду. При деестерифіакції або відновленні дисульфіду відбувається генерація вільних тіопроміжних сполук, які згодом розкладаються на фосфорну кислоту і епісульфід (див. статті Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22:155-174; Benzaria et af. (1996) J. Med. Chem. 39:4958). Циклічні фосфонатні ефіри також описані як пролікарські форми фосфоровмісних сполук. Пролікарські ефіри, відповідно до винаходу, незалежно один від іншого вибрані з наступних груп: (1) моно-, ди- і трифосфатні ефіри тенофовіра або будь-якої іншої сполуки, які при введенні людині здатні давати (безпосередньо або опосередковано) зазначений моно-, ди- або трифосфатний ефір; (2) ефіри карбонових кислот, (3) сульфонатні ефіри, такі як алкілабо аралкілсульфонілові (наприклад, метансульфонілові); (4) ефіри амінокислот (наприклад аланіну, Lвалілу або L-ізолейцилу); (5) фосфонатні і (6) фосфоамідатні ефіри. Складно-ефірні групи (1)-(6) можуть бути заміщеними С1-С18 алкілом з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, метилом, н-пропілом, ізобутилом або нбутилом); С3-С12 циклоалкілом; алкоксіалкілом (наприклад, метоксиметилом); арилалкілом (наприклад, бензилом); арилоксіалкілом (наприклад, феноксиметилом); С5-С20 арилом (наприклад, фенілом, необов'язково заміщеним, наприклад, галогеном, С1-С4 алкілом або С1-С4 алкоксигрупою) або аміногрупою. Приклад арильної групи, що присутня у даних ефірах, включає фенільну або заміщену фенільную групу. Багато з фосфатних пролікарських груп описані в патенті США No. 6312662; статтях Jones et al. (1995) Antiviral Research 27:117; Kucera et al. (1990) AIDS Res. Hum. Retro Viruses 6:491-501; Piantadosi et al. (1991) J. Med. Chem. 34:1408-14; Hosteller et al. (1992) Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-29; Hostetter et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:611127 і Siddiqui et al. (1999) J. Med. Chem. 42:4122-28. Фармацевтично прийнятні пролікарські форми відносяться до сполуки, яка метаболізуєтся в організмі хазяїна, наприклад, гідролізуються або окисляються або шляхом впливу ферментів, або шляхом загального кислотного або основного сольволізу з утворенням активного інгредієнта. Типові приклади пролікарських форм активних інгредієнтів комбінацій, відповідно до винаходу, мають біологічно лабільні захисні групи на функціональній частині активної сполуки. Пролікарські форми включають сполуки, які можуть бути окислені, відновлені, аміновані, дезаміновані, естерифіковані, 93354 12 дезестерифіковані, алкіловані, дезалкіловані, ацильовані, дезацильовані, фосфорильовані, дефосфорильовані, або інша функціональна група на пролікарської формі може бути піддана зміні або перетворенню, включаючи формування або розщеплення хімічних зв'язків. Будь-яке посилання на будь-яку з вищевказаних сполук включає також посилання на її фізіологічно прийнятну сіль. Приклади фізіологічно прийнятних солей тенофовіра і його фізіологічно прийнятних похідних включають солі, отримані з відповідної основи, такої як лужний метал (наприклад, натрій), лужноземельний метал (наприклад, магній), амоній і NX4+ (де X являє собою С1-С4 алкіл). Фізіологічно прийнятні солі атому водню або аміногрупи включають солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, ізотіонова, лактобіонова і бурштинова кислоти; органічних сульфонових кислот, таких як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова і п-толуолсульфонова кислоти, і неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, сірчана, фосфорна і сульфамінова кислоти. Фізіологічно прийнятні солі гідроксильної групи сполуки включають аніон зазначеної сполуки в комбінації з прийнятним катіоном, таким як Na+ і NX4+ (де X незалежно вибраний з Η або С1-С4 алкільної групи). Для терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів, відповідно до винаходу, будуть фізіологічно прийнятними, тобто будуть солями, отриманими з фізіологічно прийнятних кислот або основ. Однак, солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, можуть також знайти застосування, наприклад, для одержання або очищення фізіологічно прийнятної сполуки. Всі солі, отримані вони або не отримані з фізіологічно прийнятні кислоти або основи, підпадають під обсяг даного винаходу. Препарати включають придатні для назального, перорального, ректального, черезшкірного або вагінального введення. Препарати, що підходять для місцевого застосування в порожнині рота, включають коржі, які містять активний інгредієнт в основі зі смаковою добавкою, як правило, сахарозою і акацією або трагакантом; пастилки, які містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин і гліцерин, або сахароза і акація, а також полоскання для порожнини рота, що включають активний інгредієнт у придатному рідкому носії. Препарати для ректального введення можуть бути представлені супозиторієм з придатною основою, що включає, наприклад, масло какао. Препарати, що підходять для вагінального введення, можуть бути представлені таблетками, песаріями, тампонами, кремами, гелями, пастами, пінами або препаратами у вигляді спреїв, які, як відомо з галузі техніки, є прийнятними. Найбільш переважно, коли фармацевтичні препарати, що підходять для ректального введення, у яких носій є твердою речовиною, представлені у вигляді супозиторіїв, які містять уніфіковану дозу. Придатні носії включають масло какао та інші матеріали, які звичайно використовують в даній галузі техніки. Супозиторії можна зручно 13 одержати змішуванням активного інгредієнта з розм'якшеним або розплавленим носієм(ями) з наступним охолодженням і формуванням. У контексті даного винаходу варто мати на увазі, що термін місцеве застосування включає застосування в порожнинах тіла, а також на шкірі. Таким чином, у кращому варіанті здійснення НІЗТ застосовують у порожнині тіла, такій як анус, порожнина рота або вагіна. В особливо кращому варіанті здійснення НІЗТ наносять на вагіну. Таким чином даний спосіб може включати місцеве нанесення на вагіну для профілактики ВІЛ-інфекції в результаті вагінальних зносин. Як правило, місцеве застосування здійснюють до початку вагінальних зносин, відповідно, за 0-60 хвилин, переважно за 0-5 хвилин до початку вагінальних зносин. НІЗТ можна нанести на вагіну в ряді форм, включаючи аерозолі, піни, гелі, креми, супозиторії, таблетки, тампони і т.п. Композиції, придатні для нанесення на вагіну, розкриті в патентах США NoNo. 2149240, 2330846, 2436184, 2467884, 2541103, 2623839, 2623841, 3062715, 3067743, 3108043, 3174900, 3244589, 4093730, 4187286, 4283325, 4321277, 4368186, 4371518, 4389330, 4415585 і 4551148, які включені в даному контексті у вигляді посилання, і даний спосіб можна здійснити нанесенням НІЗТ на вагіну у формі даної композиції. Композиція, що включає НІЗТ, може бути нанесена на вагіну будь-яким прийнятим способом. Придатні пристрої для нанесення композиції на вагіну розкриті в патентах США NoNo. 3826828, 4108309, 4360013 і 4589880, які включені в даному контексті у вигляді посилання. В іншому варіанті здійснення даний винахід включає місцеве застосування НІЗТ в анусі. Композиція для введення в анус, відповідно, являє собою піну, крем, гель і т.п., як описано вище для вагінального застосування. У випадку анального нанесення може бути кращим використання аплікатору, що розподіляє композицію практично рівномірно по анусу. Наприклад, придатним аплікатором є трубка довжиною 2,5-25 см, переважно 510 см, яка має отвори, рівномірно розподілені по її довжині. В іншому варіанті здійснення даний спосіб може бути реалізований шляхом нанесення НІЗТ у порожнині рота. Нанесення в порожнині рота, здійснюють, відповідно, шляхом нанесення композиції, що знаходиться у формі полоскання для порожнини рота або полоскання для горла. Нанесення в порожнині рота особливо переважно з погляду профілактики інфекції під час стоматологічних процедур. Відповідно, композицію наносять до початку стоматологічної процедури і періодично під час процедури. Даний винахід представляє також композиції для профілактики поширення ВІЛ-інфекції. Як відзначено вище, представлені композиції можуть знаходитися у формі пін, кремів, гелів, супозиторіїв, таблеток, аерозолів, полоскань для горла, полоскань для порожнини рота і т.п. Особливо кращими є вагінальні гелі. Концентрація НІЗТ у композиції така, щоб досягалася ефективна місцева анальна, оральна або вагінальна концентрація при введенні звичайної кількості композиції вико 93354 14 ристовуваного типу. У цьому відношенні варто зазначити, що, якщо композиція знаходиться у формі супозиторії (включаючи вагінальні супозиторії), супозиторій буде, як правило, становити 1-5 г, переважно приблизно 3 г, і будуть застосовувати цілий супозиторій. Вагінальна таблетка буде становити, відповідно, 1-5 г, переважно приблизно 2 г, будуть застосовувати цілу таблетку. Коли композиція являє собою вагінальний крем, відповідно, будуть наносити 0,1-2 г, переважно приблизно 0,5 г крему. Коли композиція являє собою водорозчинний вагінальний крем, відповідно, будуть наносити 0,1-2 г, переважно приблизно 0,6 г. Коли композиція являє собою вагінальну спрей-піну, відповідно, будуть наносити 0,1-2 г, переважно приблизно 0,5 г спрей-піни. Коли композиція являє собою анальний крем, відповідно, будуть наносити 0,1-2 г, переважно приблизно 0,5 г крему. Коли композиція являє собою анальну спрей-піну, відповідно, будуть наносити 0,1-2 г, переважно приблизно 0,5 г спрей-піни. Коли композиція являє собою полоскання для порожнини рота або полоскання для горла, відповідно, будуть застосовувати 1-10 мл, переважно приблизно 5 мл. У випадку полоскання для горла може бути бажаним включити в композицію агент, що буде маскувати смак та/або запах НІЗТ. Дані агенти включають ті смакові добавки, які, як правило, знаходяться у полосканнях для порожнини рота і горла, такі як масло м'яти кучерявої, коричне масло і т.п. Дані композиції можуть бути також представлені у формі композиції з вивільненням у певний період часу. У даному варіанті здійснення НІЗТ включають у композицію, що буде вивільняти активний інгредієнт зі швидкістю, що буде забезпечувати в результаті ефективну вагінальну або анальну концентрацію НІЗТ. Композиції з вивільненням у певний період часу розкриті в монографії Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals (Контрольоване вивільнення пестицидів і фармацевтичних препаратів), під ред. D. Η. Lew, Plenum Press, New York, 1981 і патентах США NoNo 5185155, 5248700, 4011312, 3887699, 5143731, 3640741, 4895724, 4795642, статтях Bodmeier et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, т. 78 (1989); Amies, Journal of Pathology and Bacteriology, т. 77 (1959) і Pfister et al., Journal of Controlled Release, т. 3, стор. 229-233 (1986), усі з яких включені в даному контексті у вигляді посилання. Дані композиції можуть також бути представлені у формі, що вивільняє НІЗТ у відповідь на деяку подію, таку як вагінальні або анальні зносини. Наприклад, композиція може включати НІЗТ у носіях або ліпосомах, які руйнуються при механічній дії під час зносин. Композиції, що включають ліпосоми, описані в патенті США No 5231112 і розділі, написаному Deamer і Uster "Liposome Preparation: Methods and Mechanisms" (Ліпосомальні препарати, методи і механізми) у монографії Liposomes, стор. 27-51 (1983); статтях Sessa et al., J. Biol. Chem., т. 245, стор. 3295-3300 (1970); Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, т. 34, стор. 473-474 (1982) і монографії Topics In 15 Pharmaceutical Sciences (Питання фармацевтичних наук), під ред. D.D. Breimer і P. Speiser, Elsevier, New York, стор. 345-358 (1985), які включені в даному контексті у вигляді посилання. Варто також припустити, що дані композиції можуть бути зв'язані з виробом, таким як внутрішньоматковий пристрій (ВМП), вагінальна діафрагма, вагінальна губка, песарій, презерватив і т.п. У випадку ВМП або діафрагми можуть бути кращими композиції з вивільненням у певний період часу та/або механічним вивільненням, тоді як у випадку презервативів кращими є композиції з механічним вивільненням. В іншому варіанті здійснення даний винахід представляє нові вироби, які використовують для профілактики ВІЛ-інфекції. Зокрема, дані вироби являють собою такі, які вивільняють НІЗТ, коли їх поміщають на відповідну частину тіла або у відповідну порожнину тіла. У такий спосіб даний винахід представляє ВМП, вагінальні діафрагми, вагінальні губки, песарії або презервативи, які включають або зв'язані з НІЗТ. Таким чином даний виріб може являти собою ВМП, що включає один або більше НІЗТ. Придатні ВМП описані в патентах США NoNo 3888975 і 4283325, які включені в даному контексті у вигляді посилання. Даний виріб може являти собою внутрішньовагінальну губку, що містить і вивільняє НІЗТ контрольованим у часі чином. Внутрішньовагінальні губки розкриті в патентах США NoNo 3916898 і 4360013, які включені в даному контексті у вигляді посилання. Даний виріб може також являти собою вагінальний дозатор, що вивільняє НІЗТ. Вагінальні дозатори розкриті в патенті США No 4961931, що включений у даному контексті у вигляді посилання. Даний винахід може також являти собою презерватив, що покритий НІЗТ. У кращому варіанті здійснення презерватив покритий змащуючим агентом, або агентом, що посилює проникнення, який містить НІЗТ. Змащуючі агенти і агенти, що посилюють проникнення, описані в патентах США NoNo 4537776, 4552872, 4557934, 4130667, 3989816, 4017641, 4954487, 5208031 і 4499154, які включені в даному контексті у вигляді посилання. Приклади Наступні приклади далі описують і демонструють конкретні варіанти здійснення, що підпадають під обсяг даного винаходу. Приклади наведені винятково для ілюстрації, а не для того, щоб бути витлумаченими в плані обмеження, оскільки можливі багато варіантів, що не виходять за суть і обсяг винаходу. Наступні приклади призначені тільки для ілюстрації і не передбачають обмеження обсягу винаходу будь-яким чином. Термін "активний інгредієнт" являє собою один або більше НІЗТ, як визначено вище, переважно тенофовір або його фізіологічно функціональну похідну. Препарат А (Препарат з контрольованим вивільненням): Даний препарат одержують мокрим гранулюванням інгредієнтів з очищеною водою з наступним додаванням стеарату магнію і пресуванням. Гіпромелозу можна використовувати при різних ступенях в'язкості. 93354 16 Активний інгредієнт Гіпромелоза Моногідрат лактози Попередньо желатинізований крохмаль Стеарат магнію Очищена вода мг/таблетку 300 112 53 28 7 q.s.* * - у достатній кількості Вивільнення лікарського препарату відбувається протягом приблизно 6-8 годин і завершується через 12 годин. Препарат В (Капсула з контрольованим вивільненням): Наступний препарат капсул з контрольованим вивільненням виготовляють, одержуючи мокрий гранулят інгредієнтів а, b, с і e, а потім пресуючи матеріал з використанням екструдера з наступною сферонізацією екструдату і сушінням. Висушені пелети потім покривають мембраною з контрольованим вивільненням (d) або полімером. Кінцевим продуктом наповнюють тверді желатинові або гідроксипропілметилцелюлозні капсули з двох частин. (а) Активний інгредієнт (b) Мікрокристалічна целюлоза (с) Моногідрат лактози (d) Етилцелюлоза (e) Очищена вода (f) Желатинові капсули мг/капсулу 300 125 125 13 q.s. Препарат С (Суспензія для порожнини рота): Активні інгредієнти змішують з іншими інгредієнтами і наповнюють у вигляді сухого порошку. Додають очищену воду і добре перемішують перед використанням. Активний інгредієнт Кондитерський цукор Симетікон Метилпарабен Пропілпарабен Смакова добавка, персикова Очищена вода q.s/ до 300 мг 2000 мг 300 мг 30 мг 10 мг 500 мг 5,00 мл Препарат D (Супозиторій): Одну п'яту частину Witepsol H15 розплавляють у піддоні з паровою рубашкою при максимальній температурі 45°С. Активні інгредієнти просівають через сито 200 мікронів і додають до розплавленої основи при перемішуванні, використовуючи пристрій Silverson, оснащений ріжучою голівкою, до одержання гладкої дисперсії. Підтримуючи суміш при 45°С, до суспензії додають залишок Witepsol H15 і перемішують, щоб забезпечити утворення однорідної суміші. Всю суспензію пропускають через сито з нержавіючої сталі 250 , при постійному перемішуванні, дають їй охолонути до 40°С. При температурі 38°С-40°С придатні пластикові форми об'ємом 2 мл наповнюють 2,02 г суміші. 17 93354 Супозиторіям дають охолонути до кімнатної температури. Активний інгредієнт Твердий жир, В.Р. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) Препарат Ε (Вагінальні супозиторії) Активний інгредієнт Гексантріол Поліетиленгліколь 1500 300 мг 100 мг q.s. Препарат F (Вагінальний крем) Активний інгредієнт Неіонна основа, що самоемульгується Водний баланс до 300 мг 4г 100 г Препарат G (Вагінальна спрей-піна) Активний інгредієнт Поліетиленгліколь 6000 Неіонний емульгатор Вода Фреон 12/144 (70:30) Лимонна кислота, USP Очищена вода, USP Разом мг/супозиторій 300 1770 300 мг 2г 2г 85 г 10 г Препарат Η (Вагінальний гель) Тенофовір 1,00 (%, мас./мас.) Гідроксіетилцелюлоза, NF 2,50 (Natrasol-250H) Пропілпарабен, NF 0,02 Метилпарабен, NF 0,18 Едетат динатрію, USP* 0,05 Гліцерин, USP 20,00 18 1,00 75,25 100,00 * - Фармакопея США Для доведення рН до необхідного значення 4,4 використовують гідроксид натрію і хлористоводневу кислоту у вигляді 10% мас./мас., розчинів. Метилпарабен і пропілпарабен розчиняють у нагрітому гліцерині. Додають гідроксиметилцелюлозу і диспергують з утворенням органічної фази. Едетат динатрію і лимонну кислоту розчиняють в очищеній воді, додають тенофовір і диспергують, рН доводять до 4,4, і освітлюють розчин пропусканням через фільтр 0,22 мкм. Водну і органічну фази змішують, добре перемішують і потім наповнюють нею трубки або аплікатори. Безпечність і переносимість Вагінальний гель із тенофовіром з використанням 1% BID добре переноситься жінками, що утримуються від сексуального життя і сексуально активними ВІЛ(-) і (ВІЛ+)-жінками при обмеженому системному всмоктуванні і при можливих сприятливих ефектах на вагінальну мікрофлору. Всі публікації і патентні заявки, наведені в даному контексті, включені у вигляді посилання в тому ж самому ступені, як якби для кожної окремої публікації або патентної заявки було спеціально зазначено, що вона включена у вигляді посилання. Незважаючи на те, що ряд варіантів здійснення детально описаний вище, звичайні фахівці в галузі техніки будуть ясно розуміти, що у варіантах здійснення можлива безліч модифікацій, що не виходять за їх ідею. Передбачається, що всі дані модифікації охоплюються формулою винаходу. В описі до патенту на винахід графічні зображення та текст подаються в редакції заявника Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601