Порошкоподібний препарат валганцикловіру

1. Тверда фармацевтична дозована форма, призначена для перорального введення після відновлення у воді, що містить: (а) терапевтично ефективну кількість валганцикловіргідрохлориду; і (б) фумарову кислоту, що присутня в кількості, достатній для стабілізації валганцикловіргідрохлориду в заздалегідь заданій кількості води. 2 (19) 1 3 Дійсний винахід належить до нових твердих фармацевтичних дозованих форм валганцикловіргідрохлориду, призначених для перорального введення після відновлення у воді. Валганцикловіргідрохлорид є активним противірусним засобом, який затверджений для лікування цитомегаловірусного (ЦМВ) ретиніту у пацієнтів, які страждають синдромом набутого імунодефіциту (СНІД), і для попередження ЦМВ захворювання нирок, серця і при трансплантації нирок і підшлункової залози. Валганцикловіргідрохлорид є L-моноваліловим ефіром ганцикловіру і стабільними проліками ганцикловіру, що характеризується покращеним всмоктуванням. Такі характеристики є особливо цінними для придушення герпетичної інфекції у пацієнтів з ослабленим імунітетом, для яких терапевтично переважним є пероральне введення. Валганцикловіргідрохлорид детально описаний в патенті США № 6083953. У твердому стані при зберіганні в умовах довколишнього середовища валганцикловіргідрохлорид має прийнятну фізичну і хімічну стабільність і світлостійкість. Для зберігання не встановлені особливі вимоги, крім того, що слід уникати надмірної вологості. Первинні спроби розробки педіатричного препарату і препаратів для пацієнтів, яким необхідно міняти дозування, були направлені на приготування рідкого продукту, призначеного для перорального введення. Проте дані по короткочасній стабільності показали, що рідка дозована форма недостатньо стабільна для забезпечення необхідного терміну придатності препарату при зберіганні. Первинні спроби розробки дозованої форми валганцикловіргідрохлориду, що підходить для лікування дітей і пацієнтів, яким необхідно міняти дозування, були направлені на рідкий препарат, призначений для перорального введення. Дані по короткочасній стабільності показали, що рідкі дозовані форми недостатньо стабільні для забезпечення необхідного терміну придатності препарату при зберіганні. Тому зусилля були направлені на розробку порошкоподібних дозованих форм, призначених для подальшого відновлення водою із забезпеченням прийнятного терміну придатності при зберіганні для валганцикловіргідрохлориду і отриманої (відновленої) рідкої дозованої форми. Для поліпшення характеристик стабільності і технологічності порошкоподібної дозованої форми і характеристик стабільності відновленої рідкої дозованої форми методику сухого гранулювання суміші замінили на методику мокрого гранулювання суміші. Оскільки валганцикловіргідрохлорид добре розчинний в кислому середовищі, тверда фармацевтична дозована форма повинна включати органічну кислоту, що міститься в кількості, достатній для солюбілізації і стабілізації валганцикловіргідрохлориду в заздалегідь заданій кількості води для передбачуваного терміну придатності при зберіганні для отриманої (відновленої) рідкої дозованої форми. Встановлено, що гігроскопічні органічні кислоти розкладають тверді фармацевтичні дозовані форми валганцикловіргідрохлориду. 93599 4 В основу дійсного винаходу було покладено завдання одержання препарату валганцикловіргідрохлориду, призначеного для застосування в педіатрії і для пацієнтів, яким необхідно міняти дозування препарату. Це завдання може бути вирішене за допомогою твердих фармацевтичних дозованих форм валганцикловіргідрохлориду, призначених для перорального введення після відновлення у воді. Дійсний винахід належить до твердої фармацевтичної дозованої форми, призначеної для перорального введення після відновлення у воді, що включає (а) терапевтично ефективну кількість валганцикловіргідрохлориду; і (б) негігроскопічну органічну кислоту, що міститься в кількості, достатній для стабілізації валганцикловіргідрохлориду в заздалегідь заданій кількості води. Дійсний винахід також належить до рідкої фармацевтичної дозованої форми, призначеної для перорального введення, що включає (а) терапевтично ефективну кількість валганцикловіргідрохлориду; (б) заздалегідь задану кількість води; і (в) негігроскопічну органічну кислоту, що міститься в кількості, достатній для стабілізації валганцикловіргідрохлориду в заздалегідь заданій кількості води. Дійсний винахід також належить до твердої або рідкої дозованої форми, призначеної для застосування для лікування простого герпесу або захворювань, опосередкованих цитомегаловірусом. Дійсний винахід також належить до способу приготування твердої фармацевтичної дозованої форми, призначеної для перорального введення після відновлення у воді, що включає змішування (а) терапевтично ефективної кількості валганцикловіргідрохлориду; і (б) негігроскопічної органічної кислоти, що міститься в кількості, достатній для стабілізації валганцикловіргідрохлориду в заздалегідь заданій кількості води. Тверді фармацевтичні дозовані форми, призначені для перорального введення після відновлення у воді, мають ту перевагу, що дозволяють надати пацієнтові необхідну дозу. Наприклад, тоді як валганцикловіргідрохлорид випускається у вигляді пігулок масою 450мг, призначених для перорального введення, рідкі дозовані форми можна приготувати в широкому діапазоні концентрацій. Переважну рідку дозовану форму можна приготувати при концентрації 50мг/мл і з її допомогою забезпечити широкий діапазон доз для лікування дітей і пацієнтів, яким необхідно міняти дозування. Контейнер для рідкої дозованої форми можна забезпечити каліброваним дозуючим пристроєм для видачі відповідної кількості рідини, що містить необхідну дозу. При використанні в дійсному винаході описані нижче терміни володіють вказаними значеннями: Вираз "ефективна кількість негігроскопічного агента, що додає об'єм" означає кількість негігроскопічного агента, що додає об'єм, достатню для полегшення приготування твердої фармацевтичної дозованої форми, що пропонується в дійсному винаході. Наявність негігроскопічного агента, що 5 додає об'єм, є необов'язковою, але включення негігроскопічного агента, що додає об'єм, робить спосіб одержання твердої фармацевтичної дозованої форми легшим і може забезпечити необхідний обсяг і солодкий смак готового препарату. Термін "захворювання", зокрема, включає будь-який патологічний стан суб'єкта, визначений в дійсному винаході. Таким чином, в дійсному винаході "захворювання" включає будь-яке вірусне або родинне захворювання, яке піддається лікуванню валганцикловіргідрохлоридом або його фармацевтично прийнятними солями. Вираз "негігроскопічна органічна кислота, що міститься в кількості, достатній для стабілізації валганцикловіргідрохлориду у воді" означає кількість негігроскопічної органічної кислоти, необхідну для зменшення рН рідкої фармацевтичної дозованої форми валганцикловіргідрохлориду тим самим стабілізації валганцикловіргідрохлорида в заздалегідь заданій кількості води. Вираз "фармацевтично прийнятний", такий як фармацевтично прийнятний носій, інертний наповнювач і т. п., означає фармакологічно прийнятний і в основному нетоксичний для суб'єкта при використанні в кількості, в якій вводиться конкретна сполука. Вираз "заздалегідь задана кількість води" означає будь-яку кількість води, необхідну для відновлення твердої фармацевтичної дозованої форми, що пропонується в дійсному винаході, в рідку фармацевтичну дозовану форму, призначену для перорального введення. Кількість води може мінятися залежно від потрібної концентрації валганцикловіргідрохлориду у водному розчині. Необхідна концентрація валганцикловіргідрохлориду у водному розчині може залежати від таких чинників, як конкретний суб'єкт, що піддається лікуванню, захворювання, що піддається лікуванню, тривалість лікування і тому подібне. Термін "суб'єкт" включає людей, ссавців, що не є людьми (таких як собаки, кішки, кролики, велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині і олені), і тварин, які не є ссавцями, таких як птахи, риби і тому подібне. Переважно, якщо суб'єкт є людиною або ссавцем, що не є людиною, і переважніше, якщо суб'єкт є людиною. Термін "терапевтично ефективна кількість" стосовно валганцикловіргідрохлориду означає кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, яка при введенні суб'єкту, що потребує його, ефективна для лікування, попередження, полегшення протікання або ослаблення симптомів захворювання. Термін "лікування" означає будь-яке лікування захворювання у суб'єкта і включає: (1) попередження появи захворювання у суб'єкта, який може бути схильний до захворювання, але в якого доки не спостерігаються або не виявляються симптоми захворювання, наприклад, попередження появи клінічних симптомів; (2) придушення захворювання, наприклад, зупинку його розвитку; або (3) полегшення протікання захворювання, наприклад, забезпечення регресії симптомів захворювання. Валганцикловіргідрохлорид (валганцикловір НСl, вальцит®) представляє собою гідрохлорид L 93599 6 валілового ефіру (проліки) ганцикловіру, який існує у вигляді суміші двох діастереоізомерів. Після перорального введення обидва діастереоізомера швидко перетворюються на ганцикловір естеразами кишечника і печінки. Ганцикловір є синтетичним аналогом 2'-дезоксигуанозину, який пригнічує реплікацію цитомегаловірусу людини in vitro і in vivo. Ганцикловір затверджений для лікування цитомегаловірусного (ЦМВ) ретиніту у пацієнтів, які страждають синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) і для попередження ЦМВ захворювання нирок, серця і при трансплантації нирок і підшлункової залози. Валганцикловіргідрохлорид випускається в пігулках по 450мг, призначених для перорального введення. Кожна пігулка містить 496,3мг валганцикловіргідрохлориду (що відповідає 450мг валганцикловіру), і неактивні інгредієнти - мікрокристалічну целюлозу, повід он К-30, кросповідон і стеаринову кислоту. Плівкове покриття, нанесене на пігулку, містить фарбник Opadry® Pink. Валганцикловіргідрохлорид представляє собою білий або майже білий кристалічний порошок і має молекулярну формулу C14H22N6O5HCl і молекулярною масою, рівною 390,83. Хімічна назва валганцикловіргідрохлориду – моногідрохлорид 2[(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурин-9іл)метокси]-3-гідроксипропілового ефіру L-валіну. Хімічна структура валганцикловіргідрохлориду приведена нижче: Розчинність валганцикловіргідрохлориду (активний фармацевтичний інгредієнт, АФІ) у водному розчині залежить від рН. Валганцикловіргідрохлорид є полярною гідрофільною сполукою, що має розчинність, яка дорівнює 70мг/мл у воді при 25С і при рН=7,0 і коефіцієнт розподілу в системі ноктанол/вода, рівний 0,0095 при рН=7,0. Значення рКа валганцикловіргідрохлориду дорівнює 7,6. Валганцикловіргідрохлорид добре розчинний в кислих середовищах і максимальна розчинність, що перевищує 200мг/мл, спостерігається в діапазоні рН 4-6. Стабільність валганцикловіргідрохлориду є найбільшою при рН