Застосування похідної лактаміду для зниження токсичності у препараті, який може стикатися зі шкірою або очима людини або тварини, похідні лактаміду та способи їх одержання

1. Застосування похідної лактаміду формули (І) 1 2 CH3CH(OH)C(=O)NR R , (І) 2 3 1 2 95105 4 1 2 де R і R , кожний незалежно, являють собою водень, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл або С3-6-циклоалкіл; за умови, що 1 R не є воднем, метилом, етилом, пропілом, нбутилом, втор-бутилом, ізо-бутилом, н-амілом, ізоамілом, ізо-бутиленілом, н-гексилом, 1,3диметилбутилом, алілом, або циклогексилом, як2 що при цьому R являє собою водень; 1 2 R не є метилом або алілом, якщо при цьому R являє собою метил; 1 2 R не є етилом, якщо при цьому R являє собою етил; 1 2 R не є н-бутилом, якщо при цьому R являє собою н-бутил; 1 2 R не є ізо-бутилом, якщо при цьому R являє собою ізо-бутил; 1 2 R не є н-амілом, якщо при цьому R являє собою н-аміл; 1 R не є ізо-амілом, якщо при цьому R являє собою ізо-аміл; R не є н-гексилом, якщо при цьому R являє собою н-гексил; 1 2 R не є алілом, якщо при цьому R являє собою аліл. 1 7. Сполука за п. 6, де R являє собою водень. 8. Спосіб одержання похідної лактаміду формули (І) за п. 6, що включає стадію взаємодії лактиду із сполукою формули (II) 1 2 HNR R , (II) 1 2 де R і R визначені за п. 6. 9. Спосіб одержання похідної лактаміду формули (І) за п. 6, що включає стадію взаємодії сполуки формули (III) 5 CH3CH(OH)C(=O)OR , (III) 5 де OR є відхідною групою, із сполукою формули (II) 1 2 HNR R , (II) 1 2 де R і R визначені в п. 6. Даний винахід стосується застосування конкретних похідних лактаміду в складі препаратів для зниження токсичності, зумовленої іншими компонентами препарату; застосування конкретних похідних лактаміду як розчинників, особливо в препаратах, конкретно, в агрохімічних препаратах і в екологічних препаратах; нових похідних лактаміду і способів отримання таких сполук. Диметиллактамід розкритий в патенті DE 4112873 А1. Конкретні лактаміди розкриті в Ratchford, W. P. and Fisher, С. Н., Journal of Organic Chemistry, 1950, 15, 317-325; Ratchford, W. P., Journal of Organic Chemistry, 1950, 15, 326-332; Fein, M.L. and Filachione, E.M., Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 2097-2099; і US 4143159. У наші дні необхідно, щоб при розробці нових препаратів хімічний склад відповідав ряду екотоксилогічних критеріїв. В ідеалі, відповідний розчинник демонструє багато які або всі з наступних властивостей: відмінна розчинювальна здатність відносно пестицидів або інших органічних молекул; отриманий з рослинних або тваринних ресурсів, що відновляються; слабке подразнення шкіри; здатність до зменшення подразнення шкіри, зумовленого агресивними компонентами препарату, такими як лаурилсульфат натрію; низька екотоксичність, наприклад, для дафнії; низький вміст летких органічних речовин; і висока температура займання. Кожна сполука згідно з даним винаходом демонструє всі або більшість даних властивостей; конкретно, вони можуть знижувати токсичність [речовини, яка може бути токсична для тварин, особливо ссавців, або для рослин], зумовлену іншими компонентами, присутність яких можлива нарівні з даними сполуками. Відповідно, можливе зменшення ґрунтової токсичності, пероральної токсичності або токсичності для очей. Сполука згідно з даним винаходом може бути присутньою в складі препарату разом з іншим компонентом, або її вводять за допомогою об'єднання двох сполук в препараті, що отримується перед використанням, [подібний препарат потім використовують в концентрованій формі або можливе використання в розбавленій формі, наприклад, при розбавленні водою] або об'єднанням двох сполук в момент використання [це означає отримання препарату на місці]. Відповідно, згідно з даним винаходом пропонується застосування сполуки формули (І) в складі препарату для зниження токсичності, зумовленої, принаймні, одною іншою сполукою, присутньою в препараті 1 2 CH3CH(OH)C(=O)NR R (I), 1 2 де R і R кожний незалежно являють собою водень; або С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл або С3-6 циклоалкіл, кожний з яких необов'язково має до трьох замісників, незалежно вибраних з фенілу, гідрокси, 3 4 3 4 С1-5 алкокси, морфолінілу і NR R , де R і R кожний незалежно являють собою С1-3 алкіл; або феніл, що необов'язково має до трьох замісників, 1 2 незалежно вибраних з С1-3 алкілу; або R і R разом з сусіднім атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінільне, піролідинільне, піперидинільне або азепанільне кільце, кожне з яких необов'язково має до трьох замісників, незалежно вибраних з С1-3 алкілу. 1 2 В одному переважному аспекті, R і R кожний незалежно являють собою водень; або С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл або С3-6 циклоалкіл, кожний з яких необов'язково має до трьох замісників, незалежно вибраних з фенілу, гідрокси, C1-5 алкокси, морфо3 4 3 4 лінілу і NR R , де R і R кожний незалежно явля1 2 ють собою С1-3 алкіл; або R і R разом з сусіднім атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінільне кільце, яке необов'язково має до трьох замісників, незалежно вибраних з C1-3 алкілу. 1 2 У більш переважному аспекті, R і R кожний незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл, який необов'язково має до трьох замісників, незалежно вибраних з фенілу, гідрокси, C1-5 алкокси, 5 3 4 95105 3 4 морфолінілу і NR R , де R і R кожний незалежно 1 3 являють собою С1-3 алкіл; або R і R разом з сусіднім атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінільне кільце, яке необов'язково має до трьох замісників, незалежно вибраних з С13 алкілу. 1 2 У ще більш переважному аспекті, R і R кожний незалежно являють собою водень; або С1-6 1 2 алкіл; або R і R разом з сусіднім атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінільне кільце. 1 У ще більш переважному аспекті, R являє со2 бою метил і R являє собою метил, етил, пропіл 2 або бутил [ще більш переважно, R являє собою 1 2 метил, пропіл або бутил]; або R і R разом з сусіднім атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінільне кільце. 3 Переважно, R являє собою метил. 4 Переважно, R являє собою метил. Для кожного необов'язкового замісника переважно, якщо він являє собою метильну групу. Переважно, алкільні групи є розгалуженими; найбільш придатні включають метильні групи. Переважно, згідно з винаходом пропонується застосування сполуки формули (І) в складі препарату для зменшення токсичності, зумовленої, принаймні, одним компонентом, присутнім в препара1 2 ті, де R і R кожний незалежно являють собою водень, С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл або С3-6 циклоалкіл; 1 2 або R і R разом з сусіднім атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне, піперидинільне або азепанільне кільце. Переважно, сполуку формули (І) застосовують в складі препарату для зменшення токсичності, зумовленої поверхнево-активною речовиною [тобто «принаймні, один інший компонент, присутній в препараті» являє собою поверхнево-активну речовину], яка може бути неіонною [наприклад, нонілфенолетоксилат або алкоголь-етоксилат], аніонною [наприклад, алкілсульфат, такий як лаурилсульфат натрію або сульфонат, такий як додецилбензолсульфонат кальцію] або катіонною [наприклад, третинний амін, такий як етоксилат третинного аміну; або сіль триалкіламонію, така як цетилтриметиламоній бромід]. Більш переважно, сполуку формули (І) застосовують в складі препарату для зменшення токсичності, зумовленої лаурилсульфатом натрію [тобто «принаймні, один інший відмінний компонент, присутній в препараті» являє собою лаурилсульфат натрію]. Дані сполуки можуть бути ефективно використані як розчинники. Тому, в іншому аспекті згідно з даним винаходом, пропонується застосовувати сполуки формули (І), як визначено вище; за умови, 1 2 що R не є метилом, в той час як R являє собою метил. Переважно, для забезпечення функції розчинника сполука формули (І) являє собою рідину при кімнатній температурі і нормальному тиску. Багато які із сполук, розкриті в даному винаході, є новими. Тому, в наступному аспекті, згідно з даним ви1 находом, пропонується сполука формули (І) де R і 2 R кожний незалежно являють собою водень; або C1-6 алкіл, С2-6 алкеніл або С3-6 циклоалкіл, кожний з яких необов'язково має до трьох замісників, не 6 залежно вибраних з фенілу, гідрокси, C1-5 алкокси, 3 4 3 4 морфолінілу і NR R , де R і R кожний незалежно являють собою С1-3 алкіл; або феніл, що необов'язково має до трьох замісників, незалежно вибра1 2 них з С1-3 алкілу; або R і R разом з сусіднім атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінільне, піролідинільне, піперидинільне або азепанільне кільце, кожне з яких необов'язково має до трьох замісників, незалежно вибраних з С1-3 алкілу; за умови, що 1 R не є воднем, метилом, етилом, пропілом, нбутилом, втор-бутилом, ізо-бутилом, н-амілом, ізоамілом, ізо-бутиленілом, н-гексилом, 1,3диметилбутилом, алілом, СН2СН2ОН, 2гідроксипропілом, 2-гідроксіізобутилом, 1,3дигідрокси-2-метил-2-пропілом, трис-гідроксиметил-метилом, СН2СН2ОСН3, циклогексилом, фенілом, бензилом, -метилбензилом, фенілетилом, 3-гідроксипропілом або 1-гідрокси-22 бутилом, якщо при цьому R являє собою водень; 1 R не є метилом, алілом або фенілом, якщо 2 при цьому R являє собою метил; 1 2 R не є етилом, якщо при цьому R являє собою етил; 1 2 R не є н-бутилом, якщо при цьому R являє собою н-бутил; 1 2 R не є ізо-бутилом, якщо при цьому R являє собою ізо-бутил; 1 2 R не є н-амілом, якщо при цьому R являє собою н-аміл; 1 2 R не є ізо-амілом, якщо при цьому R являє собою ізо-аміл; 1 2 R не є н-гексилом, якщо при цьому R являє собою н-гексил; 1 2 R не є алілом, якщо при цьому R являє собою аліл; 1 R не є бутилом або фенілом, якщо при цьому 2 R являє собою феніл; 1 2 R не є бензилом, якщо при цьому R являє собою бензил; 1 R не є СН2СН2ОН або етилом, якщо при цьо2 му R являє собою СН2СН2ОН; 1 R не є 2-гідроксипропілом, якщо при цьому R являє собою 2-гідроксипропіл; і 1 2 R і R разом з сусіднім атомом азоту, до якого вони приєднані, не утворюють морфолінільне, піролідинільне або піперидинільне незаміщене кільце. Переважно, згідно з даним винаходом, пропо1 2 нується сполука формули (І), де R і R кожний незалежно являють собою водень, С1-6 алкіл, С2-6 1 2 алкеніл або С3-6 циклоалкіл; або R і R разом з сусіднім атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне, піперидинільне або 1 азепанільне кільце; за умови, що R не є воднем, метилом, етилом, н-пропілом, ізо-пропілом, нбутилом, втор-бутилом, ізо-бутилом, н-амілом, ізо2 амілом або ізо-бутиленілом, якщо при цьому R 1 являє собою водень; R не є метилом, якщо при 2 1 цьому R являє собою метил; R не є етилом, як2 1 що при цьому R являє собою етил; і R не є н2 бутилом, якщо при цьому R являє собою н-бутил; 1 2 переважно, R і R кожний незалежно являє собою водень або С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл або С3-6 цикло1 алкіл; і більш переважно, R являє собою водень. 7 Алкільні групи або фрагменти являють собою нерозгалужені або розгалужені ланцюги. Прикладами є метил, етил, ізо-пропіл, н-пропіл, н-бутил, втор-бутип, трет-бутил, н-аміл і ізо-аміл [3метилбутил]. Алкенільні групи або фрагменти можуть являти собою нерозгалужені або розгалужені ланцюги, і відносно відповідного положення, можуть мати (Е-) або (Z-) конфігурацію. Прикладами є вініл або аліл. Циклоалкіл включає циклопропіл, циклопентил і циклогексил. 1 2 Переважно, R і R кожний незалежно являють собою водень або C1-6 алкіл, С2-6 алкеніл або С3-6 циклоалкіл; більш переважно, водень або С1-6 алкіл; ще більш переважно, водень або С1-5 алкіл; і ще більш переважно, водень або С1-4 алкіл. В од1 ному аспекті, ще більш переважно, R являє собою водень. В іншому аспекті, ще більш переваж1 но, R являє собою метил. Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися для різних кінцевих застосувань (включаючи агрохімічні препарати), конкретно, як розчинники. Використання даних розчинників можливе для широкого спектра речовин, що включають гербіциди, фунгіциди, акарициди, нематициди і інсектициди [а також регулятори зростання рослин]. Сполуки згідно з винаходом можуть застосовуватися для отримання розчинів різних речовин, включаючи агрохімікати, які можуть бути отримані у вигляді концентратів емульсій або дисперсних систем, емульсій вода-в-маслі, препаратів в мікроінкапсульованій формі, аерозолів, що розпилюються, або препаратів для створення повітряновологового режиму; і такі можуть бути далі включені до складу гранульованих матеріалів або порошків, наприклад, для введення в сухому вигляді або як дисперговані у воді препарати. Розчини, отримані таким чином, так само можуть бути використані безпосередньо для внесення в грунт або розпилення над рослинами, або використовуються поза галуззю агрохімії. Низька токсичність розчинів робить їх особливо придатними для кремів для шкіри, лосьйонів, сонцезахисних кремів, засобів особистої гігієни і фармацевтичних препаратів, таких як таблетки, супозиторії, інгалятори, креми для нанесення на шкіру і мікстури. Низька токсичність і відмінні характеристики відносно навколишнього середовища даних сполук мають на увазі, що вони особливо корисні при застосуванні в галузях, де бажана мінімізація забруднення навколишнього середовища. Приклади подібних галузей включають виготовлення паперу, обробку води, застосування в лісовому господарстві, при вживанні заходів охорони здоров'я, використання в громадських басейнах або в інших водоймищах, в галузях застосування поблизу рік, озер, водосховищ або морів і в тих галузях застосування, в яких викиди в атмосферу повинні бути мінімізовані або знаходитися під контролем, і де небажаний збиток для атмосфери. Приклади включають використання в складі фарб для зовнішніх і внутрішніх робіт, покриттів, лаків, восків і інших шарів захисних або свілтозахисних покрит 95105 8 тів, барвників або фільтрів; при фарбуванні, пігментації або при використанні чорнила; в складі матеріалів, призначених для використання в побутових цілях в приміщенні, в саду або для використання в промисловості; і в складі мила або детергенту для використання в промисловості, в побутових цілях або в умовах навколишнього середовища. Сполуки згідно з даним винаходом так само можуть бути використані в складі шампунів, миючих засобів, що використовуються в побутових цілях, і побутових засобів для чищення [наприклад, засоби для чищення плити або засоби для очищення поверхонь]. Сполуки згідно з даним винаходом є особливо корисними в препаратах, зіткнення яких з шкірою або очима людини або тварини є необхідним або відбувається випадково. З точки зору безпеки для навколишнього середовища даних розчинників, які можуть входити до складу засобу для чищення і які також можуть знижувати подразнення, зумовлене деякими іншими інгредієнтами, такими як поверхнево-активні речовини, вони можуть бути корисні в галузях застосування, таких як використання шампуню або рідин для очищення тіла [таких як, гелі для душу, вологі серветки для рук або тіла і медичні серветки]. Подібним чином, при нанесенні фармацевтичних або ветеринарних продуктів безпосередньо на шкіру або очі перевагою є зниження загального подразнення, зумовленого препаратом, якщо він включає сполуку згідно з даним винаходом. Застосування сполук згідно з даним винаходом також можливе в антибактерійних цілях. Очищаючі засоби для рук і рідини, що використовуються для миття підлоги, кухонь або транспортних засобів, також можуть бути поліпшені з точки зору звичайного ризику, зумовленого нанесенням шкоди розчинником навколишньому середовищу. Промислові процеси, такі як гальванування або нанесення покриття, часто вимагають сильних розчинників і/або кислот для очищення і знежирення металевих або подібних поверхонь. Сполуки згідно з даним винаходом можуть знижувати загальну корозійну здатність подібних рідин, що могло б знизити ризик, зумовлений процесом виробництва. Низька токсичність і відмінні властивості даних сполук при нанесенні на шкіру, так само означають, що вони є придатними для застосування в фармацевтиці, ветеринарії і в галузі засобів особистої гігієни. Вони є особливо корисними при нанесенні на шкіру, введенні перорально, для ін'єкції, в складі супозиторіїв і при підшкірному введенні або введенні в жирову тканину, наприклад, в пристроях для вивільнення, що контролюється, з використанням полімеру. Сполуки згідно з даним винаходом володіють винятковою розчинювальною здатністю для широкого спектра агрохімікатів, фармацевтичних засобів і інших комерційно доступних сполук, додатково, розчинювальна здатність також означає розчинення домішок, жирових речовин і воску; володіють дуже низькою токсичністю для ссавців, птахів, риби і інших гідробіонтів; володіють низькою токсичністю для шкіри або подразнювальною дією, і, в доповнення, розчинники знижують токси 9 95105 чність для шкіри сполук, що володіють сильною ушкоджуючою дією, таких як лаурилсульфат натрію і інші поверхнево-активні речовини; володіють високою температурою займання, що означає, що вони мають перевагу з точки зору вимог безпеки, відповідність яким необхідна для зберігання, транспортування і застосування; володіють низьким тиском пари, що означає низький рівень виділення летких органічних сполук; їх отримують з природних матеріалів, які легко відновлювані з рослинних або тваринних джерел; і процес виробництва не є таким, що дорого коштує, оскільки їх отримують з легкодоступних і недорогих сирих інгредієнтів. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані взаємодією сполуки формули (III) 5 5 [CH3CH(OH)C(=O)OR (III)], де OR є відхідною 1 2 1 групою, і сполуки формули (II) [HNR R (II)], де R і 2 R є такими, як визначено вище. Відповідно, далі згідно з даним винаходом пропонується спосіб отримання сполуки формули (І), як визначено вище, що включає стадію взає5 модії сполуки формули (III) [CH3CH(OH)C(=O)OR 5 (III)], де OR є відхідною групою, і сполуки форму1 2 1 2 ли (II) [HNR R (II)], де R і R є такими, як визначено вище. 5 Переважно, R являє собою С1-4 алкіл. У даному процесі як побічний продукт утворю5 ється HOR ; при проведенні прямої взаємодії вдається уникнути утворення даного побічного продукту: сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути отримані взаємодією лактиду [3,6диметил-[1,4]-діоксан-2,5-діону] із сполукою фор1 2 1 2 мули (II) [HNR R (II)], де R і R є такими, як визначено вище. Подібна взаємодія схематично наведена нижче: Даний винахід не обмежується наведеною вище схемою реакції; вона ілюструє перетворення лактиду [3,6-диметил-[1,4]-діоксан-2,5-діону] в лак 10 тамід при взаємодії лактиду з аміном [переважно, первинний або вторинний амін]. Тому, згідно з даним винаходом, пропонується спосіб отримання похідного лактаміду, що включає стадію взаємодії лактиду [3,6-диметил-[1,4]діоксан-2,5-діону] з аміном. Крім того, пропонується спосіб отримання сполуки формули (І), як визначено вище, що включає стадію взаємодії лак1 2 1 тиду із сполукою формули (II) [HNR R (II)], де R і 2 R є такими, як визначено вище. Задовільне здійснення будь-якого способу згідно з даним винаходом можливе без розчинника. Винахід буде проілюстрований наступними прикладами, в яких: г=грами, °С=градус Цельсію Якщо не вказане інше, кожна концентрація виражена в процентах по вазі. Приклад 1 Найбільш простим способом визначення подразнення шкіри і пошкодження є добре відомий ТФЦК (тестування функції цілісності шкіри) спосіб визначення електричного опору шкіри після впливу цікавлячого матеріалу і порівняння такого з електричним опором шкіри, не підданої обробці. У даному конкретному прикладі готували розчини 1% і 10% мас/мас, диметиллактаміду і проводили тестування для порівняння з 10% мас/мас, розчином лаурилсульфату натрію (ЛСН). ЛСН використовують в складах шампуню і зубної пасти, і він є придатним контролем, оскільки його подразнююча дія на шкіру людини і тканини ока добре відома. У таблиці 1 наведене середнє результату п'яти вимірювань для кожного зразка, а також розраховане для кожного середнього стандартне відхилення. Результати для двох концентрацій диметиллактаміду знаходяться в межах інтервалу, отриманого для контролю за відсутності обробки, з урахуванням стандартного відхилення, що таким чином доводить сприятливий вплив даного розчинника на шкіру. Навпаки, пошкодження, зумовлене дією 10% розчину ЛСН, було значно вищим, ніж зумовлене дією обох розчинів лактаміду. Таблиця 1 Електричний опір після обробки шкіри кожним з розчинів Зразок Електричний опір/кілоОм Контроль за відсутності обробки 10% розчин диметиллактаміду 1% розчин диметиллактаміду 10% розчин ЛСН 8,00 7,72 8,04 0,91 Приклад 2 Було показано, що диметиллактамід зменшує пошкодження, зумовлене речовинами, що надають подразнюючу дію на шкіру. ТФЦК (як обговорюється в прикладі 1) проводили для порівняння пошкодження, зумовленого дією 0,5% мас./мас. водного розчину ЛСН, в порівнянні із зразком водного розчину, що містить 0,5% ЛСН разом з 10% Стандартне відхилення 1,39 2,05 0,72 0,05 мас./мас. диметиллактаміду. Результати, наведені в таблиці 2, продемонстрували, що пошкодження шкіри, підданої обробці диметиллактамідом разом з ЛСН, значно менше пошкодження шкіри, підданої обробці тільки ЛСН. Для порівняння, включили пошкодження, зумовлені дією розчинів 1% і 10% ЛСН, і також значення для контролю за відсутності обробки. 11 95105 12 Таблиця 2 Вимірювання електричного опору для шкіри, підданої дії ЛСН і диметиллактаміду Зразок Контроль за відсутності обробки Розчин 0,5% ЛСН з 10% диметиллактамідом 0,5 % розчин ЛСН 1,0% розчин ЛСН 10,0% розчин ЛСН Приклад 3 Токсичність розчинників для дафнії є придатним способом оцінки вірогідного екологічного впливу при розливі при витоку і потенційного впливу на навколишнє середовище матеріалу при використанні. У даному тестуванні використали різні концентрації диметиллактаміду для виявлення точки, в якій відбувається зниження рухливості daphnia magna. Daphnia magna витримували в резервуарах в присутності розчинів диметиллактаміду протягом 48 годин. Концентрація диметиллактаміду у воді, при якій фіксували 50% зниження рухливості [ЕК50], від 0,1% до 1% мас./мас. Приклад 4 Займистість розчинників являє собою інтерес відносно мінімізування ризику при зберіганні, транспортуванні і застосуванні. Звичайно ризик оцінюється вимірюванням температури займання розчинника. Температуру займання диметиллактаміду вимірювали з використанням приладу із закритим тиглем Seta flash 3 модель 30000-0. Вимірювана величина становила 108°С. Приклад 5 Основна екологічна проблема, пов'язана з розчинниками, полягає в наявності імовірності вивільнення і перенесення у верхні шари атмосфери летких органічних сполук (ЛОС). Показником для даної тенденції є тиск пари розчинника, оскільки він визначає рушійну силу переходу в парову фазу. Було виявлено, що виміряний тиск пари диметиллактаміду складає від 0,08 до 0,2 мм рт.ст. при 20°С. Приклад 6 Препарати, що застосовуються для культурних рослин, часто можуть бути причиною пошкодження внаслідок фітотоксичної дії. Дане пошкодження може являти собою розвиток некротичної Електричний опір/кілоОм 8,00 3,17 2,03 1,84 0,91 Стандартне відхилення 1,39 0,65 0,33 0,57 0,05 плямистості в місцях попадання препарату, що розпилюється на поверхні листя, або воно може являти собою хлороз або обширне пошкодження рослини, таке як усихання і загибель. Для оцінки безпеки розчинників для зразків рослин, їх розпилювали з високими нормами внесення і великими об'ємами води над дуже чутливими молодими рослинами. Зразки рослин амаранту колосистого (AMARE), лисохвісту мишехвістникоподібного (ALOMY), лободи білої (CHEAL) і росичкикривавочервоної (DIGSA) вирощували з насіння в тепличних умовах до досягнення стадії утворення першого листя. Розчинник розводили в дистильованій воді в співвідношенні 1% мас/мас, і розпилювали над рослинами з нормами внесення 2500 літрів на гектар з використанням розбризкувача лабораторного масштабу. Для здійснення спостереження вияву якого-небудь впливу на рослини, їх витримували в теплиці протягом 2-тижневого періоду. Рослини за відсутності обробки, вирощували і підтримували в однакових умовах для безпосереднього порівняння із зразками, підданими обробці. Над другою серією ідентичних рослин також розпилювали новий розчинник, однак, крім того, в цьому випадку до розчину, що розпилюється додавали 0,5% комерційно доступних поверхневоактивних речовини Твін 20 (Т). У даному експерименті для порівняння над рослинами контролю також розпилювали 0,5% Твін 20 без розчинника. Огляд рослин проводили через 1, 2, 6, 7, 9 і 13 днів для виявлення ознак пошкодження рослин, підданих обробці. Всі експерименти проводили двічі. З використанням даного способу тестували наступні розчинники; пошкодження рослин, що спостерігаються, перераховані в таблиці 3. 13 95105 14 Таблиця 3 Розчинник N-пропілморфолініллактамід N-2-гідроксіетиллактамід 3-діетиламінопропіллактамід N-1,3-диметилбутиллактамід N-бензиллактамід N-втор-бутиллактамід N-2гідроксіетилпіперидиніллактамід N-аліллактамід N-3-бутоксипропіллактамід N-ізобутиллактамід N-ізопропіллактамід N-1-етил-2-гідроксіетиллактамід N-етил-N-2-гідроксіетиллактамід N-1-гідроксіетилбутиллактамід N-піролідиніллактамід N-морфолініллактамід N-гідроксіетил-N-бензиллактамід N-етиллактамід N-метил-N-бутиллактамід N-метил-N-пропіллактамід Пошкодження, що спостерігається Пошкодження, що спостерігається в в присутності розчинника присутності розчинника і Твін 20 Немає Немає Немає Немає Незначне пошкодження AMARE, Немає CHEAL, не відтворювалося Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Пошкодження одного AMARE, не відтворювалося Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Приклад 7 Зразок розчинника (200 мікролітрів) вміщували в скляну пробірку об'ємом 4 мл. Пестицид ципроконазол додавали в пробірку і струшували для забезпечення ретельного перемішування. Пробірку залишали на 24 години для урівноваження при 25°С, після даного періоду часу проводили її візуальний огляд. Якщо тверді частинки розчинилися, то додавали наступну кількість ципроконазолу, пробірку струшували і залишали ще на 24 години. Даний процес повторювали до отримання насиченого розчину, після періоду часу, необхідного для Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає Немає його утворення, пробірку залишали для урівноваження на один тиждень. Скляну пробірку ретельно струшували з використанням лабораторного шейкера WhirlimixerTM (Τ) (Fisons Scientific Instruments Limited), раз на день протягом даного періоду. Після даного періоду часу зразок центрифугували, супернатант відбирали і аналізували ВЕРХ для визначення концентрації ципроконазолу в розчині з урахуванням відомої ваги чистого ципроконазолу. У таблиці 4 показано, що розчинники лактаміду володіють відмінною розчинювальною здатністю відносно пестицидів. Таблиця 4 Розчинник N-бутоксипропіллактамід 1-(гідроксіетил)піперидиніллактамід N-метил-N-протллактамід N-(1-етилпропіл)лактамід N, N-диметиллактамід N-1,4-диметилпентиллактамід N-(2-гідроксіетил)-N-бензиллактамід N-морфолініллактамід N-метил-N-бутиллактамід N-ізобутиллактамід N-аліллактамід N-етиллактамід N-етил-N-(2-гідроксіетил)лактамід N-ізопропіллактамід Приклад 8 % ципроконазолу в розчині 17,3% мас./мас. 19,3% мас./мас. 27,3% мас./мас. 12,0% мас./мас. 36,3% мас./мас. 10,5% мас./мас. 25,0% мас./мас. 28,3% мас./мас. 33,0% мас./мас. 16,6% мас./мас. 18,1% мас./мас. 18,8% мас./мас. 18,2% мас./мас. 20,5% мас./мас. У даному прикладі ілюструється отримання конкретних сполук згідно з даним винаходом. 15 95105 Аміни, що використовуються, являли собою комерційно доступні препарати, що поставляються Fisher Scientific або Sigma Aldrich. Аміни вступали у взаємодію з одним з наступних: (-)-Етил (S)-2-гідроксипропіонат ("Етил-Sлактат", від Sigma Aldrich, 98%) (-)-Етил (S)-2-гідроксипропіонат ("Етил-Lлактат", від Fluka, (99%)) 3,6-диметил-1,4-діоксан2,5-діон ("Лактид", від Aldrich, 99%). Спочатку, взаємодію проводили в мікрохвильовому реакторі за умов, перерахованих в таблиці 5. Внаслідок обмеження можливих об'ємів і в світлі високої швидкості взаємодій, далі взаємодії проводили в умовах 16 навколишнього середовища і із збільшенням часових рамок. За взаємодією стежили з використанням ІЧ-Фур'є спектроскопії по зменшенню смуги поглинання, відповідної ефіру, що стосується -1 етиллактату при 1750 см і відповідному збільшенню смуги поглинання, відповідної аміду, при -1 -1 1630 см і 1550 см . Вибіркові зразки очищали препаративною ВЕРХ, і сполуки ідентифікували ГХ-МС і ЯМР. Пізніше використовували новий прямий синтетичний шлях, згідно з яким аміни взаємодіяли з лактидом (3,6-диметил-1,4-діоксан-2,5-діоном). Таблиця 5 Амін Моль Взаємодія з Моль Етиламін 0,126 Етил-S-лактат 0,126 Етаноламін 0,164 Етил-S-лактат 0,164 Ізопропіламін 0,116 Етил-S-лактат 0,116 Діетаноламін 0,104 Етил-S-лактат 0,104 Морфолін 0,114 Етил-S-лактат 0,114 Бензиламін 0,091 Етил-S-лактат 0,091 Діетиламін 0,096 Етил-S-лактат 0,096 N-Метил-трет-бутиламін 0,037 Етил-S-лактат 0,037 N-Етилізопропіламін 0,037 Етил-S-лактат 0,037 втор-Бутиламін 0,098 Етил-S-лактат 0,098 1-Етилпропіламін 0,085 Етил-S-лактат 0,085 N-Ізопропілметиламін 0,096 Етил-S-лактат 0,096 трет-Бутиламін 0,095 Етил-S-лактат 0,095 Піролідин 0,119 Етил-S-лактат 0,119 1,3-диметилбутіламін 0,030 Етил-S-лактат 0,030 2-(Етиламіно)етанол 0,204 Етил-L-лактат 0,183 2-Аміно-1-бутанол 0,208 Етил-L-лактат 0,188 Алліламін 0,267 Етил-L-лактат 0,240 Ізобутіламін 0,199 Етил-L-лактат 0,179 1-Етилпропіламін 0,171 Етил-L-лактат 0,154 Трет-Аміламін 0,170 Етил-L-лактат 0,153 Дипропіламін 0,146 Етил-L-лактат 0,131 Гексиламін 0,151 Етил-L-лактат 0,136 Умови реакції Вихід Мікрохвильовий реактор, >75% 200°С, 20 бар, 3 хвилини Мікрохвильовий реактор, >95% 200°С, 15 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >75% 200°С, 18 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >75% 200°С, 15 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >75% 200°С, 9 бар, 30 хвилини Мікрохвильовий реактор, >75% 200°С, 13 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >50% 200°С, 15 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >25% 200°С, 12 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >25% 175°С, 8 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >75% 200°С, 14 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >75% 200°С, 12 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >25% 150°С, 3 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >95% 200°С, 17 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >75% 200°С, 14 бар, 30 хвилин Мікрохвильовий реактор, >50% 200°С, 10 бар, 30 хвилин 4 дні при температурі і тиску >75% навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску >75% навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску >75% навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску >75% навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску >25% навколишнього середовища 3 дні при температурі і тиску 75% навколишнього середовища 17 95105 18 Продовження Таблиці 5 Амін Моль Взаємодія з Моль DL-2-аміно-1-пентанол 0,044 Етил-L-лактат 0,039 N-Гексилметиламін 0,130 Етил-L-лактат 0,117 N-Метилпропіламін 0,047 Етил-L-лактат 0,042 Дипропіламін Бензиламін 2-Бензиламіноетанол 0,047 0,053 0,069 Лактид Лактид Лактид 0,025 0,028 0,035 N-Метилбензиламін 0,074 Лактид 0,038 N-метилбутиламін 0,078 Лактид 0,040 3-Діетиламінопропіламін 0,065 Лактид 0,033 2-Етил-1-гексиламін 0,116 Лактид 0,108 3-N-Бутоксипропіламін 0,056 Лактид 0,034 3-Пентиламін 0,059 Лактид 0,040 N-(3-амінопропіл) морфолін 0,067 Лактид 0,035 N-Метиланілін 0,081 Лактид 0,042 Приклад 9 Тестування з використанням дафнії звичайно проводять для оцінювання власної токсичності хімічних речовин. У даному тестуванні п'ять дафній вміщували в хімічну склянку, заповнену водою, температура якої підтримується при 18 і 19°С. Представляючу інтерес хімічну речовину лактамід вводили в концентрації 100 мг/л, і дафнії спостерігали через 24 і 48 годин. Будь-яку дафнію, яка Умови реакції 3 дні при температурі і тиску навколишнього середовища 2 дні при температурі і тиску навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску навколишнього середовища 2 години при 50°С 1 година при 40°С 5 годин при 55°С 12 днів при температурі і тиску навколишнього середовища 12 днів при температурі і тиску навколишнього середовища 12 днів при температурі і тиску навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску навколишнього середовища 4 дні при температурі і тиску навколишнього середовища Вихід >75% >50% >50% >10% >95% >25% >50% >50% >75% >95% >25% >95% >95% >25% втрачала рухливість, реєстрували, і їх кількість використовували для оцінювання. Якщо менше половини дафній втрачали рухливість через 48 годин, значення ЕК50 (48 годин) визначали як (100 мг/л [інакше, воно було б менше або дорівнювало 100 мг/л]. Тестували лактаміди, наведені в таблиці 6, і значення їх ЕК50 вносили в таблицю (кожний експеримент повторювали 4 рази, і фактично внаслідок тестування не загинула жодна дафнія): Таблиця 6 Речовина, що тестується N-(2-етилгексил)лактамід N-метил-N-н-бутиллактамід N-3-бутоксипропіллактамід N-морфолініллактамід N-аліллактамід N-[1-(гідроксіетил)]-N-піперидиніллактамід N-етил-N-(2-гідроксіетил)лактамід N-(2-гідроксіетил)-N-бензиллактамід N-метил-N-н-пропіллактамід N-(1-етилпропіл)лактамід Комп’ютерна верстка Л. Купенко Підписне ЕК50 (48 годин) [мг/л] (100 (100 (100 (100 (100 (100 (100 (100 (100 (100 Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601