Спосіб одержання 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1н-індолу

Реферат: Cпосіб одержання 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1Н-індолу формули 1 шляхом реакції 2-бромо-4'-бензилоксипропіофенону та гідрохлориду 4-бензилоксіаніліну, у якому висока чистота продукту досягається шляхом виділення проміжного продукту, N-(4-бензилоксифеніл)-аміно-4-бензилоксипропіофенону формули 10, у твердому стані. Спосіб можна застосувати для одержання базедоксифену формули 2. O O N H , (1) UA 99725 C2 (12) UA 99725 C2 HO OH N O OBn BnO HN O (10). N , (2) UA 99725 C2 Технічна галузь Винахід стосується нового способу одержання 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил1H-індолу формули 1 5 який застосовують для виробництва 2-(4-гідроксифеніл)-1-[4-(2-азепан-1-ілетокси)бензил]-3метил-1H-індол-5-олу (базедоксифену) формули 2. 10 15 Базедоксифен є агоністом естрогену; його застосовують при заміщувальній гормональній терапії для запобігання втратам кісткової тканини, заміщення естрогену та попередження серцевих та венозних захворювань у жінок у постменопаузний період. Передумови винаходу У літературі було знайдено два аналогічні способи одержання базедоксифену – див. Схему 1. Способи відрізняються захисною групою (PG (protective group) – метил, бензил), шляхом одержання та зв'язком ланцюга з атомом азоту індольного гетероцикла, а також шляхом видалення захисної групи. Схема 1 20 25 5-Метокси-2-(4-метоксифеніл)-3-метил-1H-індол формули 3a одержують способом Bischler (J.Med.Chem. 1984, 27, 1439-1447; WO 9603375) з 2-бромо-4’-метоксипропіофенону формули 5 та п-анізидину формули 6 у o-ксилені у присутності N, N-диметиланіліну. 2-Бромо-4’метоксипропіофенон формули 5 одержують бромуванням 4-метоксипропіофенону формули 4 бромом в оцтовій кислоті (WO 9603375), див. Схему 2. Схема 2 Загальний вихід двостадійного синтезу становить 22 %. 1 UA 99725 C2 5 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індол формули 1 також одержують способом Bischler з 2-бромо-4’-бензилоксипропіофенону формули 8 та гідрохлориду 4-бензилоксианіліну формули 9 у N, N-диметилформаміді (EP 0802183). 2-Бромо-4’бензилоксипропіофенон формули 8 одержують бромуванням 4-бензилоксипропіофенону формули 7 бромом в оцтовій кислоті. Загальний вихід двостадійного синтезу (див. Схему 3) становить 47 %. Схема 3 10 15 20 25 30 35 40 У заявці на патент № WO 9919293 згадується здійснення другої стадії у толуолі з N, N-діізопропілетиламіном (DIPEA) при кип'ятінні зі зворотним холодильником; однак, без жодного додаткового опису у прикладах або посилань на літературу. Перевірочний синтез показав, що за допомогою вищевказаних способів, сполука формули 1 не може бути одержана з достатньо високим виходом та, зокрема, достатньої чистоти. При відтворенні способу згідно з патентом № EP 802183 (Схема 4) було виявлено, що під час цього синтезу утворюється велика кількість небажаних речовин. Схема 4 Виділення сполуки формули 1, одержаної таким шляхом, є вельми складним завданням та її очищення суттєво знижує вихід синтезу. При здійсненні реакції у відповідності із заявкою на патент № WO 9919293, яка описує одержання сполуки формули 1 у середовищі толуолу та N, N-діізопропілетиламіну при одночасному видаленні води шляхом азеотропної дистиляції, було виявлено, що час протікання реакції займає декілька десятків годин. Протягом цього часу вже утворюється значна кількість вторинних речовин, що зменшує вихід та якість продукту. З цієї причини були здійсненні заходи для винайдення більш ефективного шляху синтезу, результатом яких став новий спосіб одержання 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил1H-індолу формули 1, що є суттю об'єкта даного винаходу. Розкриття винаходу Винахід стосується нового способу одержання 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил1H-індолу формули 1, який базується на виділенні проміжної сполуки N-(4-бензилоксифеніл)-αаміно-4-бензилоксипропіофенону формули 10. Проміжний продукт переважно одержують взаємодією 4-бензилоксианіліну або його солі з речовиною формули 11, де LG - це відхідна група, наприклад, Cl, Br, I, алкілсульфоніл або арилсульфоніл. Спосіб одержання включає: a) Реакцію 2-бром-4’-бензилоксипропіофенону формули 8 з гідрохлоридом пбензилоксианіліну формули 9 здійснюють у середовищі органічного розчинника з групи C 1-C4 спиртів, толуолу, ацетону, метилтетрагідрофурану, та у присутності неорганічної або органічної основи з групи, яку складають карбонат натрію, карбонат калію, DIPEA та тріетиламін; 2 UA 99725 C2 OBn *HCl BnO NH 2 Br + основа BnO (8) O HN (9) OBn O (10) 5 Схема 5 b) Виділення N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенону формули 10 у твердому стані; c) Циклізацію N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенону формули 10 шляхом взаємодії з гідрохлоридом п-бензилоксианіліну формули 9 у середовищі придатного органічного розчинника з групи, яку складають C 1-C4 спирти, толуол, ацетон, метилтетрагідрофуран, з одержанням 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу формули 1 у твердому стані. 10 Схема 6 15 Було виявлено, що існує перевага в здійсненні синтезу 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)3-метил-1H-індолу формули 1 в 2 стадії з виділенням проміжного продукту формули 10 у відповідності зі Схемою 7. Схема 7 20 25 30 35 На першій стадії вихідні сполуки 8 та 9 реагують у середовищі органічного розчинника, вибраного з групи, яку складають C1-C4 спирти, толуол, кетони, метилтетрагідрофуран, переважно етанол, та неорганічної або органічної основи з групи, яку складають карбонат натрію, тріетиламін та DIPEA, переважно тріетиламін, при температурі кипіння протягом 4-6 годин. Таким способом після декількох годин утворюється суспензія проміжного продукту 10 та можливих неорганічних солей (відповідно до застосованої основи). Проміжний продукт виділяють шляхом фільтрації. Вихід продукту становить від 81 до 100 %. Продукт можна перекристалізувати шляхом розчинення у суміші полярного та неполярного розчинника (етилацетат-етанол, толуол-метанол, THF-метанол). На другій стадії N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенон формули 10 суспендують, разом з гідрохлоридом п-бензилоксианіліну формули 9 (молярне співвідношення 1:20-1:1, переважно 1:5 по відношенню до сполуки формули 10), в органічному розчиннику з групи, яку складають C1-C4 спирти, толуол та метилтетрагідрофуран, переважно етанол, та суміш нагрівають в резервуарі високого тиску в інертній атмосфері до 100-120 °C. Після декількох годин (4-5) реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Кристалізований продукт 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу формули 1 фільтрують, промивають етанолом та, за бажанням, перекристалізовують з суміші полярного та 3 UA 99725 C2 5 10 15 20 неполярного розчинника (етилацетат-етанол, толуол-метанол, THF-метанол). Вихід реакції становить від 75 до 80 %. Перевагою є те, що вихідний анілін формули 9 можна одержати з маточного розчину після концентрування та перемішування концентрованої речовини у етилацетаті, забезпечуючи майже 100 % вихід. Цей новий спосіб базується на одержанні та виділенні нової речовини, проміжного продукту N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенону формули 10. Основні переваги способу включають вищий вихід (60-75 %) в порівнянні з опублікованими способами (35-53 %), легке виділення проміжного продукту N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4бензилоксипропіофенону формули 10, а також кінцевого продукту 5-бензилокси-2-(4бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу формули 1 шляхом фільтрації безпосередньо з реакційної суміші без застосування будь-яких додаткових хімічних продуктів та, в першу чергу, досягнення високої якості навіть неочищеного продукту (ВЕРХ 98-100 %). Інша перевага полягає в тому, що вихідний гідрохлорид бензилоксианіліну формули 9, застосований для реакції циклізації, не використовується та може бути одержаний з маточного розчину після виділення 5-бензилокси2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу формули 1 з кількісним виходом. Короткий опис креслень Фігура 1 показує дифракційну рентгенограму N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4бензилоксипропіофенону формули 10 (умови рентгенографічного аналізу: дифрактометр X'Pert PRO PANalytical, CuKa випромінювання (l=1,542 Å) в діапазоні 4-40° 2θ з інкрементом 0,008). Приклади Винахід більш детально описаний у наступних прикладах. Одержання N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенону (10) 25 30 35 40 45 50 55 1) α-Бромо-4-бензилоксипропіофенон (20 г; 62,7 ммоль), 4-бензилоксианілін (16 г; 67,9 ммоль) та тріетиламін (19 мл; 136,4 ммоль) суспендували у 250 мл толуолу та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Потім реакційну суміш відфільтрували та концентрували до приблизно 1/3 об'єму. До концентрованої речовини додавали етанол (80 мл) та суміш охолоджували до 5 °C. При фільтруванні одержували 19,2 г (71 %) сірого продукту N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенону (10), з температурою плавлення 124,5-126 °C. 2) α-Бромо-4-бензилоксипропіофенон (26 г; 81,5 ммоль), 4-бензилоксианілін (23 г; 97,8 ммоль) та карбонат натрію (20,7 г; 196 ммоль) суспендували у 300 мл етанолу та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Протягом вказаного періоду продукт осаджували. Після охолодження реакційної суміші, суміш солей (NaBr, NaCl, карбонат натрію) та кристалізованого продукту виділяли шляхом фільтрації. Виділену суміш речовин розчиняли у суміші толуолу і води. Після відокремлення водної фази, органічну фазу концентрували. До концентрованого залишку додавали етанол. Осаджений злегка жовтуватий кристалічний продукт виділяли шляхом фільтрації та промивали етанолом. Було одержано 30,2 г (85 %) N-(4бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенону (10). Температура плавлення: 126,0127,1 °C. 3) α-Бромо-4-бензилоксипропіофенон (16,1 г; 50,5 ммоль), 4-бензилоксианілін (14,2 г; 60,1 ммоль) та тріетиламін (16,1 мл; 115,6 ммоль) суспендували у 130 мл етанолу та суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Потім перемішану суміш охолоджували до кімнатної температури впродовж 1 години. Відфільтрований продукт промивали етанолом та висушували. Було одержано 21,9 г (99,5 %) N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4бензилоксипропіофенону (10). Температура плавлення: 122.6-125.4 °C. Неочищений продукт, N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенон (10) (15,4 г), розчиняли у толуолі (40 мл) шляхом нагрівання до 60 °C. Розчин відфільтровували та до фільтрату додавали етанол (40 мл). Після охолодження до 10-15 °C одержували 13,8 г (89,6 %) 1 білого продукту з температурою плавлення 126,1-127,1 °C. H-ЯМР (ДМСО)  8,10 (д, 2H); 7,37,5 (м, 12H); 7,19 (д, 2H); 7,06 (д, 2H); 5,5 (к, 1H); 5,24 (с, 2H); 5,08 (с, 2H); 1,48 (д, 3H). Рентгенівська дифрактограма одержаного продукту показана на фігурі 1; значення характеристичних кутів дифракції 2θ: 6,71; 19,00, 19,13; 23,49; 23,63. 4 UA 99725 C2 Одержання 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу (1) 5 10 15 20 1) Вихідний N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенон (22) (30,4 г; 69,7 ммоль) та гідрохлорид 4-бензилоксианіліну (3,3 г; 13,9 ммоль) суспендували в етанолі (380 мл) та суміш нагрівали до 110-115 °C в інертній атмосфері у резервуарі високого тиску. Через 5 годин нагрів відключали та реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Кристалізований білий продукт відфільтровували та промивали етанолом. Було одержано 23,3 г (79 %) 5бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу (3b) із температурою плавлення 152,41 153,4 °C. H-ЯМР (ДМСО)  10,65 (с, 1H); 7,55 (д, 2H); 7,50 (д, 4H); 7,30-7,45 (м, 6H); 7,21(д, 1H); 7,10 (д, 2H); 7,10 (д, 1H); 6,91 (дд, 1H); 5,16 (с, 2H); 5,11 (с, 2H); 2,33 (с, 3H). МС eI m/z 419. 2) Вихідний N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенон (22) (30,4 г; 69,7 ммоль) та гідрохлорид 4-бензилоксианіліну (3,3 г; 13,9 ммоль) суспендували в пропан-2-олі (380 мл) та суміш нагрівали до 110-115 °C в інертній атмосфері у резервуарі високого тиску. Через 5 годин нагрів відключали та реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Кристалізований бежевий продукт відфільтровували та промивали невеликою кількістю пропан2-олу. Було одержано 24,2 г (82 %) 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу (3b) із температурою плавлення 152,0-153,2 °C. Маточний розчин після фільтрування концентрували та концентровану речовину перемішували в етилацетаті (30 мл). Осаджену кристалічну речовину відфільтровували. Було одержано 3,3 г бежевого гідрохлориду 4-бензилоксианіліну. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу формули 1 O O 25 N H , (1) який відрізняється тим, що 2-бром-4'-бензилоксипропіофенон формули 8 піддають реакції з гідрохлоридом п-бензилоксіаніліну формули 9 OBn BnO *HCl Br NH2 + основа OBn HN O BnO O (8) 30 (9) (10) у середовищі органічного розчинника та у присутності неорганічної або органічної основи, з одержанням проміжного N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенону формули 10, що виділяють у твердому стані, і яку циклізують під дією гідрохлориду п-бензилоксіаніліну формули 9 в середовищі органічного розчинника з групи С 1-С4 спиртів, толуолу, ацетону і метилтетрагідрофурану 5 UA 99725 C2 BnO *HCl NH2 H N O + O OBn HN (9) 5 10 15 20 25 30 OBn BnO (10) (1) з утворенням 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу формули 1. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію 2-бром-4'-бензилоксипропіофенону формули 8 з гідрохлоридом п-бензилоксианіліну формули 9 проводять в середовищі органічного розчинника з групи С1-С4 спиртів, толуолу, ацетону, метилтетрагідрофурану та у присутності неорганічної або органічної основи з групи, яку складають карбонат натрію, карбонат калію, триетиламін, діізопропілетиламін. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що як розчинник використовують етанол та як основу використовують триетиламін. 4. Спосіб за п. 2 або 3, який відрізняється тим, що реакцію проводять при кип'ятінні зі зворотним холодильником. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що проміжний N-(4-бензилоксифеніл)α-аміно-4-бензилоксипропіофенон додатково очищують шляхом кристалізації з органічного розчинника, вибраного з групи, яку складають рідкі С 1-С15 аліфатичні, аліциклічні або ароматичні вуглеводні або їх окислені або азотовмісні похідні, або їх суміші. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що для кристалізації проміжної сполуки використовують суміш полярного та неполярного розчинника, таку як суміші етилацетат-етанол, толуол-метанол, THF-метанол. 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що гідрохлорид п-бензилоксіаніліну формули 9 використовують у молярному співвідношенні 1:20-1:1, переважно 1:5, по відношенню до сполуки формули 10. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що реакцію проводять в реакторі високого тиску в інертній атмосфері при підвищеній температурі 100-120 °C. 9. Спосіб за п. 7 або 8, який відрізняється тим, що використовують органічний розчинник з групи С1-С4 спиртів, переважно етанол. 10. Кристалічний N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенон формули 10. 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється наступними значеннями характеристичних кутів дифракції 2θ у порошковій дифракційній рентгенограмі (XRPD): 6,71; 19,00; 19,13; 23,49; 23,63. 12. Застосування N-(4-бензилоксифеніл)-α-аміно-4-бензилоксипропіофенону формули 10 для одержання 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1H-індолу формули 1. 6 UA 99725 C2 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7