Способи й сполуки для лікування вірусних інфекцій paramyxoviridae

Реферат: Представлено способи лікування вірусних інфекцій Paramyxoviridae шляхом введення рибозидів, рибозид-фосфатів і їх проліків Формули (І): R R R 10 8 N 7 O R N O 5 R H R 3 R 1 R N R 9 6 2 , де положення 1' нуклеозидного цукру є заміщеним. Представлені сполуки, композиції й способи є особливо корисними для лікування вірусних інфекцій парагрипу людини й респіраторносинцитіального вірусу людини. UA 111163 C2 (12) UA 111163 C2 R8 R10 N R7 N O O N R5 R1 H R3 R2 R6 R9 UA 111163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь винаходу Даний винахід відноситься в основному до способів і сполук для лікування вірусних інфекцій Paramyxoviridae, зокрема, до способів і нуклеозидам для лікування респіраторно-синцитіальних вірусних інфекцій і вірусних інфекцій парагрипу. Рівень техніки Параміксовіруси сімейства Paramyxoviridae є негативно-полярними, одноланцюговими, РНК вірусами, які відповідають за багато розповсюджених захворювань людей і тварин. Ці віруси включають щонайменше дві основних підродини - Paramyxovirinae і Pneumovirinae. Підродина Paramyxovirina включає вірус парагрипу людини (HPIV), вірус кору й вірус свинки. Хоча існують вакцини для попередження зараження кором або свинкою, ці інфекції обумовили в 2001 році 74500 смертей, тому для сприйнятливого населення необхідні додаткові засоби лікування. HPIV є другою по поширеності причиною інфекцій нижніх дихальних шляхів у маленьких дітей і в цілому обумовлює близько 75 % випадків крупу (http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm). HPIV можуть викликати повторні зараження протягом життя, включаючи захворювання верхніх дихальних шляхів і навіть важкі хвороби нижніх дихальних шляхів (наприклад, запалення легенів, бронхіт і бронхіоліт), останнє особливо стосується людей похилого віку й пацієнтів з ослабленою імунною системою (Sable, Infect. Dis. Clin. North Am. 1995, 9, 987-1003). У цей час ніякі вакцини не можуть запобігти інфекціям HPIV. Тому існує необхідність у лікарських засобах проти Paramyxovirina. Підродина Pneumovirinae включає респіраторно-синцитіальний вірус людини (HRSV). Майже всі діти хворіють на інфекцію HRSV у віці до двох років. HRSV є основною причиною інфекцій нижніх дихальних шляхів у ранньому дитячому віці й підлітковому періоді, при цьому від 0,5 % до 2 % інфікованих дітей мають потребу в госпіталізації. Люди похилого віку й дорослі із хронічною хворобою серця, легенів або люди з подавленим імунітетом також мають високий ризик розвитку серйозного захворювання HRSV (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). У цей час не існує вакцини для попередження інфекції HRSV. Для дітей з високим ризиком, наприклад, недоношених дітей або дітей із захворюваннями серця або легенів, існують моноклональні антитіла палівізумаб, але його ціна для загального застосування найчастіше непомірно висока. Для лікування інфекцій HRSV також використовувався рібавірин, але він має обмежену ефективність. Тому існує необхідність у терапевтичних засобах проти Pneumovirinae і терапевтичних засобах проти Paramyxoviridae у цілому. Рібозиди нуклеотидних основ пірроло[1,2-f][1,2,4]тріазину, імідазо[1,5-f][1,2,4]тріазину, імідазо[1,2-f][1,2,4]тріазину й [1,2,4]тріазоло[4,3-f][1,2,4]тріазину були описані в публікаціях Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; і J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Рібозиди пірроло[1,2-f][1,2,4]тріазинових нуклеотидних основ із противірусної, анти-HCV і анти-RdRp активністю були описані в публікаціях Babu (WO2008/089105 і WO2008/141079) і Francom (WO2010/002877). Butler, et al., WO2009132135, описали 1′-заміщені рібозиди й проліки, що включають пірроло[1,2-f][1,2,4]тріазинові нуклеотидние основи, що володіють анти-HCV і анти-RdRp активністю. Однак, не було описано яких-небудь способів лікування інфекцій Paramyxoviridae за допомогою цих сполук. Сутність винаходу Представлено способи й сполуки для лікування інфекцій, обумовлених вірусним сімейством Paramyxoviridae. Представлено спосіб лікування інфекції Paramyxoviridae у ссавців, що потребують у такому лікуванні, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I: 1 UA 111163 C2 R8 R10 N R7 N O O R5 R1 H R3 5 10 15 20 R9 N R6 R2 Формула I або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру; де: 1 кожний R є H або галогеном; 2 3 5 a a a кожний R , R або R , незалежно, є H, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галогеном, (C1C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом або (C2C8)заміщеним алкінілом; 2 3 5 або будь-які два R , R або R у сусідніх атомах вуглецю, узяті разом, представляють – O(CO)O- або, узяті разом з кільцевими атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють подвійний зв'язок; 6 a a a 11 11 11 12 11 R є OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R , галогеном, (C1C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом, (C2C8)заміщеним алкінілом або арил(C1-C8)алкілом; кожний n, незалежно, дорівнює 0, 1 або 2; a кожний R , незалежно, є H, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, арил(C111 11 11 12 11 C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ) або SO2NR R ; 7 11 11 11 12 11 11 11 11 R є H, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), 11 11 12 S(O)2(OR ), SO2NR R або Y P W1 W2 25 ; 1 + + кожний Y або Y є, незалежно, O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR) або NNR2; 1 2 3 y 3 1 2 3 4 W і W , узяті разом, представляють –Y (C(R )2)3Y -; або один з W або W , разом з R або R , 3 1 2 1 2 представляє –Y -, а інший з W або W має Формулу Ia; або W і W , кожний незалежно, є групою Формули Ia: Y1 Rx Y2 P Y2 Y2 Rx 30 M2 Формула Ia, де: 2 + + кожний Y , незалежно, є зв'язком, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O) або S(O)2; 2 UA 111163 C2 3 кожний Y , незалежно, є O, S або NR; M2 дорівнює 0, 1 або 2; x y кожний R , незалежно, є R або має формулу: ~ Y1 Ry Y Y1 Ry 2 Y2 M12c 10 15 20 25 30 35 40 45 50 M1d M1c M1a 5 Y Ry 2 , де: кожний M1a, M1c і M1d, незалежно, дорівнює 0 або 1; M12c дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; y 1 1 1 кожний R , незалежно, H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, -C(=Y )N(R)2, -N(R)2, + 1 1 1 N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, -OC(=Y )(N(R)2), 1 1 1 1 1 1 SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, -N(R)C(=Y )OR, -N(R)C(=Y )N(R)2, 3 y SO2NR2, CN, N3, NO2, OR або W ; або взяті разом два R в одного атома вуглецю утворюють карбоциклічне кільце з 3-7 атомів вуглецю; кожний R, незалежно, є H, (C1-C8) алкілом, (C1-C8) заміщеним алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2C8) заміщеним алкенілом, (C2-C8) алкінілом, (C2-C8) заміщеним алкінілом, C6C20 арилом, C6C20 заміщеним арилом, C2C20 гетероциклілом, C2C20 заміщеним гетероциклілом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W є W або W ; W є R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R або -SO2W ; й W є карбоциклом або 5 y гетероциклом, де W , незалежно, заміщений 0-3 групами R ; 8 11 12 11 11 11 11 12 кожний R є галогеном, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NNHR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, необов'язково, заміщеним арилом, необов'язково, заміщеним гетероарилом, -C(=O)(C1-C8)алкілом, -S(O)n(C111 11 C8)алкілом, арил(C1-C8)алкілом, OR або SR ; 9 10 11 12 11 11 11 11 12 кожний R або R , незалежно, є H, галогеном, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, 11 11 11 11 11 12 NO2, CHO, CN, -CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , 11 12 11 11 11 11 -C(=S)NR R , -C(=O)OR , R , OR або SR ; 11 12 кожний R або R , незалежно, є H, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, необов'язково, заміщеним арилом, необов'язково, заміщеним 11 12 гетероарилом, -C(=O)(C1-C8)алкілом, -S(O)n(C1-C8)алкілом або арил(C1-C8)алкілом; або R і R , узяті разом з азотом, до якого обидва вони приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, де кожний з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може бути, a необов'язково, замінений на -O-, -S- або –NR -; і 2 3 де кожний (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл кожного R , R , 5 6 11 12 R , R , R або R є, незалежно, необов'язково, заміщеним одним або більше галогенів, гідроксі, a a CN, N3, N(R )2 або OR ; і де один або більше з некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного a (C1-C8)алкілу можуть бути, необов'язково, замінені на -O-, -S- або –NR -. В іншому варіанті втілення спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості рацемату, енантіомеру, діастереомеру, таутомеру, поліморфу, псевдополіморфу, аморфної форми, гідрату або сольвату сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру ссавцеві, що потребує в такому лікуванні. В іншому варіанті втілення спосіб включає лікування інфекції Paramyxovirina у ссавця, що потребує в такому лікуванні, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. В іншому варіанті втілення спосіб включає лікування вірусної інфекції парагрипу, кори або свинки в ссавця, що потребує в такому лікуванні, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. В іншому варіанті втілення спосіб включає лікування вірусної інфекції парагрипу в ссавця, що потребує в такому лікуванні, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. В іншому варіанті втілення спосіб включає лікування інфекції Pneumovirinae у ссавця, що потребує в такому лікуванні, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. 3 UA 111163 C2 5 10 15 20 25 30 35 В іншому варіантівтілення спосіб включає лікування респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції в ссавця, що потребує в такому лікуванні, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. В іншому варіанті втілення спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає ефективну кількість сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. В іншому варіанті втілення спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає ефективну кількість сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, у комбінації щонайменше з одним додатковим терапевтичним засобом. В іншому варіанті втілення спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості комплексного фармацевтичного засобу, що включає: а) першу фармацевтичну композицію, що включає сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або складний ефір; і б) другу фармацевтичну композицію, що включає щонайменше один додатковий фармацевтичний засіб, активний проти інфекційних вірусів Paramyxoviridae. В іншому варіанті втілення даної заявки представлений спосіб інгібування РНК-залежної РНК полімерази Paramyxoviridae, що включає взаємодію клітини, інфікованої вірусом Paramyxoviridae, з ефективною кількістю сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату й/або складного ефіру. В іншому варіанті втілення представлене застосування сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату й/або складного ефіру для лікування вірусної інфекції, обумовленої вірусом Paramyxoviridae. В іншому аспекті даного винаходу представлені також способи й нові проміжні сполуки, описані тут, які є придатними для одержання сполук Формули I цього винаходу. В інших аспектах представлені нові способи синтезу, аналізу, поділу, виділення, очищення, характеристики й випробування сполук даного винаходу. Докладний опис винаходу Тут будуть докладно розглянуті деякі згадані варіанти даного винаходу, приклади яких продемонстровані супровідним описам, структурами й формулами. Незважаючи на те, що даний винахід буде описуватися по нумерованих варіантах, варто розуміти, що вони не призначені для обмеження даного винаходу цими варіантами. Навпроти, даний винахід передбачає охоплення всіх варіантів, модифікацій і еквівалентів, які можуть бути включені в рамки даного винаходу. В іншому варіанті втілення представлений спосіб лікування інфекції Paramyxoviridae у ссавців, що потребують у такому лікуванні, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, представленого Формулою II: R8 N R7 N O O R5 R1 H R3 40 45 R9 N R6 R2 Формула II, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру; де: 1 кожний R є H або галогеном; 2 a кожний R є OR або галогеном; 3 5 a a a кожний R або R , незалежно, є H, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галогеном, (C1C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом або (C2C8)заміщеним алкінілом; 4 UA 111163 C2 2 5 10 3 5 або будь-які два R , R або R у сусідніх атомів вуглецю, узяті разом, представляють – O(CO)O- або, узяті разом з кільцевими атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють подвійний зв'язок; 6 a a a 11 11 11 12 11 R є OR , N(R )2, N3, CN, S(O)nR , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R , галогеном, (C1C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом або (C2C8)заміщеним алкінілом; кожний n, незалежно, дорівнює 0, 1 або 2; a кожний R , незалежно, є H, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, арил(C111 11 11 12 11 C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ) або SO2NR R ; 7 11 11 11 12 11 11 11 11 R є H, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), 11 11 12 S(O)2(OR ), SO2NR R або Y P W1 W2 15 ; + + кожний Y або Y є, незалежно, O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR) або NNR2; 1 2 3 y 3 1 2 3 4 W і W , узяті разом, представляють –Y (C(R )2)3Y -; або один з W або W , разом з R або R , 3 1 2 1 2 представляє –Y -, а інший з W або W має Формулу Ia; або W і W , кожний незалежно, є групою Формули Ia: 1 Y1 Rx Y2 Y2 P Y2 Rx 20 25 M2 Формула Ia, де: 2 + + кожний Y , незалежно, є зв'язком, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O) або S(O)2; 3 кожний Y , незалежно, є O, S або NR; M2 дорівнює 0, 1 або 2; x y кожний R , незалежно, є R або має формулу: ~ Y1 Ry Y Y1 Ry 2 Y2 M12c 35 M1d M1c M1a 30 Y Ry 2 , де: кожний M1a, M1c і M1d, незалежно, дорівнює 0 або 1; M12c дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; y 1 1 1 кожний R , незалежно, є H, F, Cl,Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, -C(=Y )N(R)2, -N(R)2, + 1 1 1 N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, -OC(=Y )(N(R)2), 1 1 1 1 1 1 SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, -N(R)C(=Y )OR, -N(R)C(=Y )N(R)2, 3 y SO2NR2, CN, N3, NO2, OR або W ; або взяті разом два R в одного атома вуглецю утворюють карбоциклічне кільце з 3-7 атомів вуглецю; кожний R, незалежно, є H, (C1-C8) алкілом, (C1-C8) заміщеним алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2C8) заміщеним алкенілом, (C2-C8) алкінілом, (C2-C8) заміщеним алкінілом, C6C20 арилом, C6C20 5 UA 111163 C2 5 10 15 20 25 30 35 заміщеним арилом, C2C20 гетероциклілом, C2C20 заміщеним гетероциклілом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W є W або W ; W є R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R або -SO2W ; і W є карбоциклом або 5 y гетероциклом, де W , незалежно, заміщений 0-3 групами R ; 8 11 12 11 11 11 11 12 кожний R є галогеном, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NNHR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, необов'язково, заміщеним арилом, необов'язково, заміщеним гетероарилом, -C(=O)(C1-C8)алкілом, -S(O)n(C111 11 C8)алкілом, арил(C1-C8)алкілом, OR або SR ; 9 11 12 11 11 11 11 12 кожний R , незалежно, є H, галогеном, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, 11 11 11 11 11 12 11 12 CN, -CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , 11 11 11 11 -C(=O)OR , R , OR або SR ; 11 12 кожний R або R , незалежно, є H, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, необов'язково, заміщеним арилом, необов'язково, заміщеним 11 12 гетероарилом, -C(=O)(C1-C8)алкілом, -S(O)n(C1-C8)алкілом або арил(C1-C8)алкілом; або R і R , узяті разом з азотом, до якого обидва вони приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, де кожний з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може бути, a необов'язково, замінений на -O-, -S- або –NR -; і 3 5 де кожний (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл кожного R , R , 6 11 12 R , R або R є, незалежно, необов'язково, заміщеним одним або більше галогенів, гідроксі, a a CN, N3, N(R )2 або OR ; і де один або більше з некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного a (C1-C8)алкілу можуть бути, необов'язково, замінені на -O-, -S- або –NR -. В одному варіанті втілення способу лікування інфекції Paramyxoviridae шляхом введення 1 6 сполуки Формули II, R Формули II є H. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули II є N3, CN, галогеном, (C1C8)алкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом або (C2C8)заміщеним алкінілом. В іншому 6 аспекті цього варіанта втілення R Формули II є CN, метилом, етенілом або етинілом. В іншому 6 6 аспекті цього варіанта втілення R Формули II є CN. В іншому аспекті цього варіанта втілення R 5 Формули II є метилом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули II є H. В іншому 2 a аспекті цього варіанта втілення R Формули II є OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення 2 2 R Формули II є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули II є F. В іншому 3 a аспекті цього варіанта втілення R Формули II є OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення 3 11 11 3 R Формули II є OH, -OC(=O)R або -OC(=O)OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення R 8 11 12 Формули II є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули II є NR R . В іншому 8 аспекті цього варіанта втілення R Формули II є NH2. В іншому аспекті цього варіанта втілення 8 11 8 R Формули II є OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули II є OH. В іншому 9 9 аспекті цього варіанта втілення R Формули II є H. В іншому аспекті цього варіанта втілення R 11 12 9 Формули II є NR R . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули II є NH2. В іншому 7 11 11 аспекті цього варіанта втілення R Формули II є H, -C(=O)R , -C(=O)OR або O W1 40 7 W2 . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули II є H. В іншому 7 аспекті цього варіанта втілення R Формули II є O W1 45 50 P P W2 . В іншому варіанті втілення способу лікування інфекції Paramyxoviridae, що включає введення сполуки Формули II, інфекція Paramyxoviridae обумовлена вірусом Paramyxovirina. В іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Paramyxovirina є вірусом парагрипу, кору або свинки. В іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Paramyxovirina є вірусом Respirovirus. В іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Paramyxovirina є вірусом парагрипу людини 1 або 3 типу. В іншому варіанті втілення способу лікування інфекції Paramyxoviridae, що включає введення сполуки Формули II, інфекція Paramyxoviridae обумовлена вірусом Pneumovirinae. В 6 UA 111163 C2 5 іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Pneumovirinae є респіраторно-сінцитіальним вірусом. В іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Pneumovirinae є респіраторносінцитіальним вірусом людини. В іншому варіанті втілення представлений спосіб лікування інфекції Paramyxoviridae у ссавців, що потребують у такому лікуванні, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, представленого Формулою III: R8N R7 N O O H H H R3 10 15 20 R9 N R6 R2 Формула III, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру; де: 2 a кожний R є OR або F; 3 a кожний R є OR ; 6 a a a 11 11 11 12 11 R є OR , N(R )2, N3, CN, S(O)nR , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R , галогеном, (C1C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом або (C2C8)заміщеним алкінілом; кожний n, незалежно, дорівнює 0, 1 або 2; a кожний R , незалежно, є H, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, арил(C111 11 11 12 11 C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ) або SO2NR R ; 7 11 11 11 12 11 11 11 11 R є H, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), 11 11 12 S(O)2(OR ), SO2NR R або Y P W1 W2 25 ; 1 + + кожний Y або Y є, незалежно, O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR) або NNR2; 1 2 3 y 3 1 2 3 4 W і W , узяті разом, представляють –Y (C(R )2)3Y -; або один з W або W , разом з R або R , 3 1 2 1 2 представляє –Y -, а інший з W або W має Формулу Ia; або W і W , кожний незалежно, є групою Формули Ia: Y1 Rx Y2 Y2 P Y2 Rx M2 30 , Формула Ia де: 7 UA 111163 C2 2 5 + ~ Y1 Ry Y Y1 Ry 2 Y2 M12c 15 20 25 30 35 40 45 50 Y Ry 2 M1d M1c M1a 10 + кожний Y , незалежно, є зв'язком, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O) або S(O)2; 3 кожний Y , незалежно, є O, S або NR; M2 дорівнює 0, 1 або 2; x y кожний R , незалежно, є R або має формулу: , де: кожний M1a, M1c і M1d, незалежно, дорівнює 0 або 1; M12c дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; y 1 1 1 кожний R , незалежно, є H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, -C(=Y )N(R)2, -N(R)2, + 1 1 1 N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, -OC(=Y )(N(R)2), 1 1 1 1 1 1 SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, -N(R)C(=Y )OR, -N(R)C(=Y )N(R)2, 3 y SO2NR2, CN, N3, NO2, OR або W ; або взяті разом два R в одного атома вуглецю утворюють карбоциклічне кільце з 3-7 атомів вуглецю; кожний R, незалежно, є H, (C1-C8) алкілом, (C1-C8) заміщеним алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2C8) заміщеним алкенілом, (C2-C8) алкінілом, (C2-C8) заміщеним алкінілом, C6C20 арилом, C6C20 заміщеним арилом, C2C20 гетероциклілом, C2C20 заміщеним гетероциклілом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W є W або W ; W є R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R або -SO2W ; і W є карбоциклом або 5 y гетероциклом, де W , незалежно, заміщений 0-3 групами R ; 8 11 12 11 11 11 11 12 кожний R є галогеном, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NNHR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, необов'язково, заміщеним арилом, необов'язково, заміщеним гетероарилом, -C(=O)(C1-C8)алкілом, -S(O)n(C111 11 C8)алкілом, арил(C1-C8)алкілом, OR або SR ; 9 11 12 11 11 11 11 12 кожний R , незалежно, є H, галогеном, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, 11 11 11 11 11 12 11 12 CN, -CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , 11 11 11 11 -C(=O)OR , R , OR або SR ; і 11 12 кожний R або R , незалежно, є H, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, необов'язково, заміщеним арилом, необов'язково, заміщеним 11 12 гетероарилом, -C(=O)(C1-C8)алкілом, -S(O)n(C1-C8)алкілом або арил(C1-C8)алкілом; або R і R , узяті разом з азотом, до якого обидва вони приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, де кожний з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може бути, a необов'язково, замінений на -O-, -S- або –NR -; і 6 11 де кожний (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл кожного R , R 12 або R є, незалежно, необов'язково, заміщеним одним або більше галогенів, гідроксі, CN, N 3, a a N(R )2 або OR ; і де один або більше з некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного (C 1a C8)алкілу можуть бути, необов'язково, замінені на -O-, -S- або –NR -. В одному варіанті втілення способу лікування інфекції Paramyxoviridae, що включає 6 введення сполуки Формули III, R Формули III є N3, CN, галогеном, (C1C8)алкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом 6 або (C2C8)заміщеним алкінілом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є CN, 6 метилом, етенілом або етинілом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є CN. 6 В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є метилом. В іншому аспекті цього 2 a 2 варіанта втілення R Формули III є OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III 2 є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є F. В іншому аспекті цього 3 11 11 варіанта втілення R Формули III є OH, -OC(=O)R або -OC(=O)OR . В іншому аспекті цього 3 8 варіанта втілення R Формули III є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є 11 12 8 NR R . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є NH2. В іншому аспекті цього 8 11 8 варіанта втілення R Формули III є OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III 9 є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є H. В іншому аспекті цього 9 11 12 9 варіанта втілення R Формули III є NR R . В іншому аспекті цього варіанта втілення R 8 UA 111163 C2 7 11 Формули III є NH2. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є H, -C(=O)R , 11 C(=O)OR або O W1 P 7 W2 . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є H. В іншому 7 аспекті цього варіанта втілення R Формули III є O W1 5 10 15 W2 . В іншому варіанті втілення способу лікування інфекції Paramyxoviridae, що включає 6 введення сполуки Формули III, R Формули III є N3, CN, галогеном, (C1C8)алкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом 8 6 або (C2C8)заміщеним алкінілом, а R є NH2. В іншому аспекті цього варіанта втілення R 6 Формули III є CN, метилом, етенілом або етинілом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R 6 Формули III є CN. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є метилом. В іншому 2 a аспекті цього варіанта втілення R Формули III є OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення 2 11 11 2 R Формули III є OH, -OC(=O)R або -OC(=O)OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення R 2 Формули III є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є F. В іншому аспекті 3 11 11 цього варіанта втілення R Формули III є OH, -OC(=O)R або -OC(=O)OR . В іншому аспекті 3 9 цього варіанта втілення R Формули III є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R 9 11 12 Формули III є H. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є NR R . В іншому 9 аспекті цього варіанта втілення R Формули III є NH2. В іншому аспекті цього варіанта втілення 7 11 11 R Формули III є H, -C(=O)R , -C(=O)OR або O W1 20 30 P 7 W2 . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є H. В іншому 7 аспекті цього варіанта втілення R Формули III є O W1 25 P P W2 . В іншому варіанті втілення способу лікування інфекції Paramyxoviridae, що включає 6 8 введення сполуки Формули III, R Формули III є CN, метилом, етенілом або етинілом, R є NH2, і 9 6 R є H. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є CN. В іншому аспекті цього 6 2 варіанта втілення R Формули III є метилом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R a 2 11 Формули III є OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є OH, -OC(=O)R або 11 2 -OC(=O)OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є OH. В іншому аспекті 2 3 цього варіанта втілення R Формули III є F. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули 11 11 3 III є OH, -OC(=O)R або -OC(=O)OR . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є 7 11 11 OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є H, -C(=O)R , -C(=O)OR або O W1 P 7 W2 . В іншому аспекті цього варіанта втілення R Формули III є H. В іншому 7 аспекті цього варіанта втілення R Формули III є 9 UA 111163 C2 O P W1 5 10 W2 . В іншому варіанті втілення способу лікування інфекції Paramyxoviridae, що включає введення сполуки Формули III, інфекція Paramyxoviridae обумовлена вірусом Paramyxovirina. В іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Paramyxovirina є вірусом парагрипу, кори або свинки. В іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Paramyxovirina є вірусом Respirovirus. В іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Paramyxovirina є вірусом парагрипу людини 1 або 3 типу. В іншому варіанті втілення способу лікування інфекції Paramyxoviridae, що включає введення сполуки Формули III, інфекція Paramyxoviridae обумовлена вірусом Pneumovirinae. В іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Pneumovirinae є респіраторно-сінцитіальним вірусом. В іншому аспекті цього варіанта втілення вірус Pneumovirinae є респіраторносінцитіальним вірусом людини. В одному варіанті втілення представлене сполуки Формули IV: R8 N R7 N O O R5 R1 H R9 N R6 R3 15 20 25 30 F Формула IV або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір; де: 1 кожний R є H або галогеном; 3 5 a a a кожний R або R , незалежно, є H, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галогеном, (C1C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом або (C2C8)заміщеним алкінілом; 6 a a a 11 11 11 12 11 R є OR , N(R )2, N3, CN, S(O)nR , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R , галогеном, (C1C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом або (C2C8)заміщеним алкінілом; кожний n, незалежно, дорівнює 0, 1 або 2; a кожний R , незалежно, є H, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, арил(C111 11 11 12 11 C8)алкілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ) або SO2NR R ; 7 11 11 11 12 11 11 11 11 R є H, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), 11 11 12 S(O)2(OR ), SO2NR R або Y W1 P W2 35 ; 1 + + кожний Y або Y є, незалежно, O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR) або NNR2; 1 2 3 y 3 1 2 3 4 W і W , узяті разом, представляють –Y (C(R )2)3Y -; або один з W або W , разом з R або R , 3 1 2 1 2 представляє –Y -, а інший з W або W має Формулу Ia; або W і W , кожний незалежно, є групою Формули Ia: 10 UA 111163 C2 Y1 Rx Y2 Y2 P Y2 Rx M2 5 , Формула Ia де: 2 + + кожний Y , незалежно, є зв'язком, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O) або S(O)2; 3 кожний Y , незалежно, є O, S або NR; M2 дорівнює 0, 1 або 2; x y кожний R , незалежно, є R або має формулу: ~ Y1 Ry Y Y1 Ry 2 Y2 M12c M1a 10 15 20 25 30 35 40 Y Ry 2 M1d M1c , де: кожний M1a, M1c і M1d, незалежно, дорівнює 0 або 1; M12c дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; y 1 1 1 кожний R , незалежно, є H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, -C(=Y )N(R)2, -N(R)2, + 1 1 1 N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, -OC(=Y )(N(R)2), 1 1 1 1 1 1 SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, -N(R)C(=Y )OR, -N(R)C(=Y )N(R)2, 3 y SO2NR2, CN, N3, NO2, OR або W ; або взяті разом два R в одного атома вуглецю утворюють карбоциклічне кільце з 3-7 атомів вуглецю; кожний R, незалежно, є H, (C1-C8) алкілом, (C1-C8) заміщеним алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2C8) заміщеним алкенілом, (C2-C8) алкінілом, (C2-C8) заміщеним алкінілом, C6C20 арилом, C6C20 заміщеним арилом, C2C20 гетероциклілом, C2C20 заміщеним гетероциклілом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W є W або W ; W є R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R або -SO2W ; і W є карбоциклом або 5 y гетероциклом, де W , незалежно заміщений 0-3 групами R ; 8 11 12 11 11 11 11 12 кожний R є галогеном, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NNHR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, необов'язково, заміщеним арилом, необов'язково, заміщеним гетероарилом, -C(=O)(C1-C8)алкілом, -S(O)n(C111 11 C8)алкілом, арил(C1-C8)алкілом, OR або SR ; 9 11 12 11 11 11 11 12 кожний R , незалежно, є H, галогеном, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, 11 11 11 11 11 12 11 12 CN, -CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , 11 11 11 11 -C(=O)OR , R , OR або SR ; 11 12 кожний R або R , незалежно, є H, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, необов'язково, заміщеним арилом, необов'язково, заміщеним 11 12 гетероарилом, -C(=O)(C1-C8)алкілом, -S(O)n(C1-C8)алкілом або арил(C1-C8)алкілом; або R і R , узяті разом з азотом, до якого обидва вони приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, де кожен з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може бути, a необов'язково, замінений на -O-, -S- або –NR -; і 3 5 де кожний (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл кожного R , R , 6 11 12 R , R або R є, незалежно, необов'язково, заміщеним одним або більше галогенів, гідроксі, a a CN, N3, N(R )2 або OR ; і де один або більше з некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного a (C1-C8)алкілу можуть бути, необов'язково, замінені на -O-, -S- або –NR -. 6 В одному варіанті втілення сполуки Формули IV R є N3, CN, галогеном, (C1C8)алкілом, 11 UA 111163 C2 5 10 (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом 6 або (C2C8)заміщеним алкінілом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є CN, метилом, 6 етенілом або етинілом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є CN. В іншому аспекті 6 1 цього варіанта втілення R є метилом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H. В іншому 3 11 11 аспекті цього варіанта втілення R є OH, -OC(=O)R або -OC(=O)OR . В іншому аспекті цього 3 8 11 12 варіанта втілення R є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є NR R . В іншому 8 8 11 аспекті цього варіанта втілення R є NH2. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є OR . В 8 9 іншому аспекті цього варіанта втілення R є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є 9 11 12 H. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є NR R . В іншому аспекті цього варіанта 9 7 11 11 втілення R є NH2. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H, -C(=O)R , -C(=O)OR або O W1 P 7 W2 . В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H. В іншому аспекті цього 7 варіанта втілення R є O W1 15 20 P W2 . 6 В іншому варіанті втілення сполуки Формули IV R є N3, CN, галогеном, (C1C8)алкілом, (C1C8)заміщеним алкілом, (C2C8)алкенілом, (C2C8)заміщеним алкенілом, (C2C8)алкінілом 8 6 або (C2C8)заміщеним алкінілом, а R є NH2. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є CN, 6 метилом, етенілом або етинілом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є CN. В іншому 6 1 аспекті цього варіанта втілення R є метилом. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H. В 3 11 11 іншому аспекті цього варіанта втілення R є OH, -OC(=O)R або -OC(=O)OR . В іншому аспекті 3 9 цього варіанта втілення R є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H. В іншому 9 11 12 9 аспекті цього варіанта втілення R є NR R . В іншому аспекті цього варіанта втілення R є NH2. 7 11 11 В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H, -C(=O)R , -C(=O)OR або O W1 P W2 варіанта втілення O W1 25 30 7 . В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H. В іншому аспекті цього P W2 . 6 8 В іншому варіанті втілення сполуки Формули IV R є CN, метилом, етенілом або етинілом, R 9 1 є NH2, і R є H. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H. В іншому аспекті цього варіанта 6 6 втілення R є CN. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є метилом. В іншому аспекті цього 3 11 11 варіанта втілення R є OH, -OC(=O)R або -OC(=O)OR . В іншому аспекті цього варіанта 3 7 11 11 втілення R є OH. В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H, -C(=O)R , -C(=O)OR або O W1 P 7 W2 . В іншому аспекті цього варіанта втілення R є H. В іншому аспекті цього 7 варіанта втілення R є 12 UA 111163 C2 O P W1 5 10 W2 . В іншому варіанті втілення представлений спосіб лікування інфекції Paramyxoviridae у ссавців, що потребують у такому лікуванні, що включає введення терапевтично ефективної 11 12 кількості сполуки Формул I-IV, де R або R , незалежно, є H, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом, (C4C8)карбоциклілалкілом, необов'язково, заміщеним арилом, необов'язково, заміщеним гетероарилом, -C(=O)(C1-C8)алкілом, -S(O)n(C1-C8)алкілом або арил(C1-C8)алкілом. В 11 12 іншому варіанті втілення R і R , узяті разом з азотом, до якого вони оба приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, де будь-який атом вуглецю зазначеного гетероциклічного a кільця може бути, необов'язково, замінений на -O-, -S- або –NR -. Отже, як приклад, але не 11 12 обмеження, група -NR R може бути представлена гетероциклуми: N N , 15 20 25 30 N O S , , NRa N N , O N NRa , і тому подібними. В іншому варіанті втілення представлений спосіб лікування інфекції Paramyxoviridae у ссавців, що потребують у такому лікуванні, що включає введення терапевтично ефективної 3 4 5 6 11 12 кількості сполуки Формул I-IV, де кожний R , R , R , R , R або R є, незалежно, (C1-C8)алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2-C8)алкінілом або арил(C1-C8)алкілом, де зазначений (C1-C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл є, незалежно, необов'язково, заміщеним одним a a 3 або більше галогенів, гідроксі, CN, N3, N(R )2 або OR . Отже, як приклад, але не обмеження, R , 4 5 6 11 12 R , R , R , R або R можуть представляти групи, такі як -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 і тому подібні. В іншому варіанті втілення представлений спосіб лікування інфекції Paramyxoviridae у ссавців, що потребують у такому лікуванні, що включає введення терапевтично ефективної 3 4 5 6 11 12 кількості сполуки Формул I-IV, де R , R , R , R , R або R є (C1-C8)алкілом, де один або більше некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного (C1-C8)алкілу може бути, необов'язково, a 3 4 5 6 11 12 замінений на -O-, -S- або –NR -. Отже, як приклад, але не обмеження, R , R , R , R , R або R можуть представляти групи, такі як -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, (CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 і тому подібні. В іншому варіанті втілення представлений спосіб лікування інфекції Paramyxoviridae на моделі, що включає введення ефективної кількості сполуки Формули I, обраної із групи, що складається з: NH2 NH2 NH2 N N N O HO HO N N CN O CN HO OH HO , N N F HO , N O HO F , NH2 O O NH2 N O P N O N O H OPh O N F N O P O HO N HO , 13 N O N O H OPh F N , UA 111163 C2 NH2 NH2 N N O O O P P P HO O O O OH OH OH N O HO N O N CN HO F OH , , NH2 NH2 N N O N O OO P O NH N O N N O O OO P O NH N N HO OH HO N O OH , , NH2 N O O OO P O NH N O NH2 N O OO P O NH N N O OH HO N O , N N N N HO OH O HO , NH2 O N HO N OH O N N O HO OH , O S N O O P O O N O CN S HO , NH2 N O O P O O O NH2 NH2 N HO S N F HO N O O N , NH2 O O HN P O O NH N O N O N S HO OH OH , 5 , NH2 NH2 N O O O P P P HO O O O OH OH OH N O N CN HO OH N O O O P P P HO O O O OH OH OH N O HO , OH NH2 N O O O P P P HO O O O OH OH OH N O NH2 N O O O HO P O P O P O OH OH OH N CN HO F N O HO ,й 14 OH N ; N , UA 111163 C2 або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. В іншому варіанті втілення представлене сполука Формули IV, а саме NH2 NH2 N HO N N N CN O HO HO F NH2 , N O N O H OPh HO HO N N O N , N N O , HO F NH2 , N CN O 5 F N O O O P P P HO O O O OH OH OH NH2 O O O P P P HO O O O OH OH OH N NH2 N F N O N O H OPh , N O P O O N N O P O F O N O HO NH2 O OO P O NH O N N N HO F HO F або фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір. В іншому варіанті втілення представлене сполука Формули I, а саме NH2 NH2 N N N HO O O N N O N OO P O CN N NH O HO OH OH , , NH2 , або NH2 N O O OO P O NH N O N N N HO її OH O O OO P O NH N O N N HO OH , , NH2 O S N O O O HN P O O NH 10 NH2 O N O N O N HO N O O P O O N O CN S OH HO , N OH , 15 UA 111163 C2 NH2 O S O O P O O O NH2 N N O N S HO N O O O P P P HO O O O OH OH OH OH N O CN HO , N N O N 10 15 20 25 30 35 40 45 , N O O O HO P O P O P O OH OH OH N O N HO OH OH або ; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір. Визначення Якщо не зазначене інше, наступні терміни й вираження, що використовують тут, мають наступні значення: При використанні тут торговельних назв автори заявки припускають незалежне включення фірмового продукту й активного фармацевтичного компонента(ів) цього фірмового продукту. При використанні тут "сполуки даного винаходу" або "сполуки Формули I" позначає сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль. Точно також, відносно проміжних сполук, які можна виділити, вираження "сполуки Формули (номер)» позначає сполуки цієї формули і її фармацевтично прийнятні солі. "Алкіл" є вуглеводнем, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Наприклад, алкілова група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто C 1-C20 алкіл), від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто C1-C8 алкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто C 1-C6 алкіл). Приклади відповідних алкілових груп включають, не обмежуючись цим, метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, ізо-пропил, -CH(CH3)2), 1-бутил(n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, ізо-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (sBu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (нпентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (CH(CH3)C(CH3)3 й октил (-(CH2)7CH3). "Алкоксі" позначає групу, що має формулу –O- алкіл, у якій алкілова група, як визначено вище, приєднана до вихідної молекули через атом кисню. Алкілова частина алкоксі-групи може мати від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто C1-C20 алкоксі), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто C1-C12 алкоксі) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто C 1-C6 алкоксі). Приклади відповідних алкоксі-груп включають, не обмежуючись цим, метоксі (-O-CH3 або –OMe), етоксі (-OCH2CH3 або -OEt), третбутоксі (-O-C(CH3)3 або –OtBu) і тому подібні. "Галоалкіл" є алкіловою групою, як визначено вище, у якій один або більше атомів водню алкілової групи замінено атомами галогену. Алкілова частина галоалкілової групи може мати від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто C1-C20 галоалкіл), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто C 1-C12 галоалкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто C 1-C6 алкіл). Приклади відповідних галоалкілових груп включають, не обмежуючись цим, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 і тому подібні. "Алкеніл" є вуглеводнем, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми 2 щонайменше з одним центром ненасиченості, тобто подвійний вуглець-вуглецевої, sp зв'язком. Наприклад, алкенілова група може мати від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто C 2-C20 алкеніл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто C2-C8 алкеніл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто C2-C6 алкеніл). Приклади відповідних алкенілових груп включають, не обмежуючись цим, етилен або вініл (-CHCH2), алліл (-CH2CHCH2), циклопентенил (-C5H7) й 5-гексенил (-CH2CH2CH2CH2CHCH2). "Алкініл" є вуглеводнем, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми HO 5 OH NH2 NH2 O O O P P P HO O O O OH OH OH N 16 UA 111163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше з одним центром ненасиченості, тобто потрійний вуглець-вуглецевої, sp зв'язком. Наприклад, алкінілова група може мати від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто C2-C20 алкініл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто C2-C8 алкін) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто C2-C6 алкініл). Приклади відповідних алкінілових груп включають, не обмежуючись цим, ацетиленову (- CCH), пропаргілову (- CH2CCH) і тому подібні. "Алкілен" відноситься до насиченого вуглеводневому радикалові прямої, розгалуженої або циклічної будови, що має два одновалентних радикальних центри, отриманих видаленням двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкана. Наприклад, алкіленова група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали включають, не обмежуючись цим, метилен (-CH2-), 1,1-етил (-CH(CH3)-), 1,2-етил (-CH2CH2-), 1,1-пропил (-CH(CH2CH3)-), 1,2-пропил (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропил (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутил (-CH2CH2CH2CH2-) і тому подібні. "Алкенілен" відноситься до ненасиченого вуглеводневого радикалу прямої, розгалуженої або циклічної будови, що має два одновалентних радикальних центри, отримані видаленням двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкена. Наприклад, алкеніленова група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають, не обмежуючись цим, 1, 2етилен (- CHCH-). "Алкінілен" відноситься до ненасиченого вуглеводневого радикала прямої, розгалуженої або циклічної будови, що має два одновалентних радикальних центри, отриманих видаленням двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіна. Наприклад, алкініленова група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають, не обмежуючись цим, ацетилен (CC-), пропаргіл (- CH2CC-) і 4-пентиніл (- CH2CH2CH2CC-). "Аміно" відноситься в загалі до азотного радикала, що може вважатися похідним аміаку, що має формулу –N(X)2, де кожний "Х", незалежно, є H, заміщеним або незаміщеним алкілом, заміщеним або незаміщеним карбоциклілом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілом і так 3 далі. Гібридизація азоту приблизно є sp . Необмежуючі типи аміногруп включають –NH2, N(алкіл)2, -NH(алкіл), -N(карбоцикліл)2, -NH(карбоцикліл), -N(гетероцикліл)2, -NH(гетероцикліл), N(арил)2, -NH(арил), -N(алкіл)(арил), -N(алкіл)(гетероцикліл), -N(карбоцикліл)(гетероцикліл), N(арил)(гетероарил), -N(алкіл)(гетероарил) і так далі. Термін "алкіламіно" відноситься до аміногрупи, заміщеної щонайменше однією алкіловою групою. Необмежуючі приклади аміногруп включають –NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(феніл), -N(феніл)2, NH(бензил), -N(бензил)2 і так далі. Заміщений алкіламіно відноситься в основному до алкіламіно-груп, як визначено вище, у яких щонайменше один заміщений алкіл, як визначено тут, приєднаний до атома азоту аміногрупи. Необмежуючі приклади заміщених алкіламіно-груп включають -NH(алкілен-C(O)-OH), -NH(алкілен-C(O)-O-алкіл), -N(алкілен-C(O)-OH)2, -N(алкіленC(O)-O-алкіл)2 і так далі. "Арил" позначає ароматичний вуглеводневий радикал, отриманий відщіпленням одного атома водню від одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Наприклад, арилова група може мати від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 10 атомів вуглецю. Типові арилові групи включають, не обмежуючись цим, радикали, отримані з бензолу (наприклад, феніл), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, бифенілу й тому подібних. "Арилалкіл" відноситься до ациклічного алкілового радикала, у якому один з атомів водню, 3 пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим sp атомом вуглецю, заміщений ариловим радикалом. Типові арилалкілові групи включають, не обмежуючись цим, бензил, 2-фенілетан-1іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл і тому подібні. Арилалкілова група може включати від 7 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкілова частина має від 1 до 6 атомів вуглецю, а арилова частина має від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" відноситься до ациклічного алкенілового радикала, у якому один з атомів 3 2 водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим sp атомом вуглецю, а також sp атомом вуглецю, заміщений ариловим радикалом. Арилова частина арилалкеніла може включати, наприклад, кожну з арилових груп, описаних тут, а алкенілова частина арилалкеніла може включати, наприклад, будь-які алкенілові групи, описані тут. Арилалкенілова група може включати від 8 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенілова частина має від 2 до 6 атомів вуглецю, а арилова частина має від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" відноситься до ациклічного алкінілового радикала, у якому один з атомів 3 водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим sp атомом вуглецю, а також sp атомом вуглецю, заміщений ариловим радикалом. Арилова частина арилалкінілу може включати, 17 UA 111163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 наприклад, кожну з арилових груп, описаних тут, а алкінілова частина арилалкінілу може включати, наприклад, будь-які алкінілові групи, описані тут. Арилалкінілова група може включати від 8 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінілова частина має від 2 до 6 атомів вуглецю, а арилова частина має від 6 до 14 атомів вуглецю. Термін "заміщений" відносно алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, алкоксі, гетероциклілу, гетероарилу, карбоциклілу й так далі, наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" і "заміщений карбоцикліл" позначає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у якому один або більше атомів водню, кожний незалежно, заміщені неводневими заступниками. Типові b b b b + b b заступники включають, не обмежуючись цим, -X, -R , -O , =O, -OR , -SR , -S , -NR 2, -N R 3, =NR , b b -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R , -OC(=O)R , b b b b b -NHC(=O)NR 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R , -OS(=O)2OR , -S(=O)2NR 2, -S(=O)R , b b b b -OP(=O)(OR )2, -P(=O)(OR )2, -P(=O)(O )2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR )(O ), -C(=O)R , -C(=O)X, b b b b b b b b b -C(S)R , -C(O)OR , -C(O)O , -C(S)OR , -C(O)SR , -C(S)SR , -C(O)NR 2, -C(S)NR 2, -C(=NR )NR 2, b де кожний X, незалежно, є галогеном: F, Cl, Br або I; і кожний R , незалежно, є H, алкілом, арилом, арилалкілом, гетероциклом або захисною групою, або групою проліків. Алкіленові, алкеніленові й алкініленові групи також можуть бути заміщені аналогічним чином. Якщо не зазначене інше, при використанні терміна "заміщений" у сполученні із групами, такими як арилалкіл, які мають дві або більше частини, здатних до заміщення, заступники можуть приєднуватися до арилової частини, алкілової частини або до обох частин. Термін "проліки", що використовується тут, відноситься до будь-якої сполуки, що при введенні в біологічну систему створює лікарську речовину, тобто активний компонент у результаті мимовільної хімічної реакції(ій), що каталізується ферментами хімічної реакції(ій), фотолізу й/або метаболічної хімічної реакції(ій). Таким чином, проліки є ковалентно модифікованим аналогом або латентною формою терапевтично активної сполуки. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що заступники й інші групи сполук Формул I-IV варто вибирати так, щоб одержати сполуку, що є досить стійкою для одержання фармацевтично корисної сполуки, що може бути уведене до складу прийнятно стійкої фармацевтичної композиції. Сполуки Формул I-IV, які мають таку стійкість, розглядаються як сполуки, що входять у рамки даного винаходу. "Гетероалкіл" відноситься до алкілової групи, де один або більше атомів вуглецю заміщені гетероатомом, таким як O, N або S. Наприклад, якщо атом вуглецю алкілової групи, що приєднаний до вихідної молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, O, N або S), то отримані гетероалкілові групи є, відповідно, алкоксі-групою (наприклад, -OCH3 і так далі), аміногрупою (наприклад, -NHCH3, -N(CH3)2 і так далі) або тиоалкіловою групою (наприклад, -SCH3). Якщо некінцевий атом вуглецю алкілової групи, що не приєднаний до вихідної молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, O, N або S), то отримані гетероалкілові групи, відповідно, є алкілефіром (наприклад, -CH2CH2- O- CH3 і так далі), алкіламіном (наприклад, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 і так далі) або тіоалкілефіром (наприклад, -CH2- S- CH3). Якщо кінцевий атом вуглецю алкілової групи замінений на гетероатом (наприклад, O, N або S), то отримані гетероалкілові групи, відповідно, є гідроксиалкіловою групою (наприклад, -CH2CH2- OH), аміноалкіловою групою (наприклад, -CH2NH2) або алкілтиоловою групою (наприклад, -CH2CH2SH). Гетероалкілова група може мати, наприклад, від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Гетероалкілова група C 1-C6 позначає гетероалкілову групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. "Гетероцикл" або "гетероцикліл", що використовується тут, включає, як приклад, але не обмеження, гетероцикли, описані в книгах Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема, у главах 1, 3, 4, 6, 7 і 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, з 1950 року дотепер), зокрема, у томах 13, 14, 16, 19 і 28; і J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одному конкретному варіанті втілення даного винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл", як визначено тут, де один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю замінені гетероатомом (наприклад, O, N або S). Терміни "гетероцикл" або "гетероцикліл" включають насичені кільця, частково ненасичені кільця й ароматичні кільця (тобто гетероароматичні кільця). Заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероциклічні кільця, заміщені кожним із заступників, описаних тут, включаючи карбонільні групи. Необмежуючим прикладом карбоніл-заміщеного гетероциклілу є: 18 UA 111163 C2 N 5 10 15 NH O Приклади гетероциклів включають, як приклад, але не обмеження, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперідил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, окиснений сірою тетрагідротіофеніл, піримідиніл, фуранил, тіенил, пірроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофуранил, тіанафталенил, індоліл, індоленил, хінолінил, ізохінолінил, бензімідазоліл, піперидиніл, 4піперидонил, пірролідиніл, 2-пірролідонил, пірролінил, тетрагідрофуранил, тетрагідрохінолінил, тетрагідроізохінолінил, декагідрохінолінил, октагідроізохінолінил, азоцинил, тріазиніл, 6Н-1,2,5тіадіазиніл, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазиніл, тіенил, тіантренил, піранил, ізобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пірроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, 1Н-індазоліл, пурінил, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалінил, хіназолінил, циннолінил, птерідиніл, 4аН-карбазоліл, карбазоліл, βкарболінил, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролінил, феназиніл, фенотіазиніл, фуразиніл, феноксазиніл, ізохроманил, хроманил, імідазолидиніл, імідазолінил, піразолідиніл, піразолінил, піперазиніл, індолінил, ізоіндолінил, хінуклидиніл, морфолінил, оксазолідиніл, бензотріазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолінил, ізатиноїл й бис-тетрагідрофуранил O O 20 25 30 35 40 45 50 . Як приклад, але не обмеження, вуглець-зв'язані гетероцикли зв'язуються в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, пірролу або тетрагідропірролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азирідину, положенні 2, 3 або 4 азетідину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Ще більш типово вуглець-зв'язані гетероцикли включають 2-піридил, 3-піридил, 4піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6-піридазиніл, 2піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад, але не обмеження, азот-зв'язані гетероцикли зв'язуються в положенні 1 азирідину, азетідину, пірролу, пірролідину, 2-пірроліну, 3-пірроліну, імідазолу, імідазолідину, 2імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперідину, піперазину, індола, індолину, 1H-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндолину, положенні 4 морфоліну й положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Ще більш типово азот-зв'язані гетероцикли включають 1-азирідил, 1-азетедил, 1-пірроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл й 1-піперидиніл. "Гетероциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкілового радикала, у якому один з атомів 3 водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим sp атомом вуглецю, заміщений гетероцикліловим радикалом (тобто до гетероцикліл-алкіленовою групою). Типові гетероциклілалкілові групи включають, не обмежуючись цим, гетероцикліл-CH2-, 2(гетероцикліл)етан-1-іл і тому подібні, де "гетероциклілова" частина включає кожну з гетероциклілових груп, описаних вище, включаючи групи, описані в книзі Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Фахівцеві в даній галузі також зрозуміло, що гетероциклілова група може бути приєднана до алкілової частини гетероциклілалкілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглець-гетероатомного зв'язку, за умови, що отримана група є хімічно стійкою. Гетероциклілалкілова група включає від 3 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкілова частина арилалкілової групи має від 1 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклілова частина має від 2 до 14 атомів вуглецю. Приклади гетероциклілалкілів включають, як приклад, але не обмеження, 5членні гетероцикли, що містять сірку, кисень і/або азот, такі як тіазолілметил, 2-тіазолілетан-1іл, імідазолілметил, оксазолілметил, тіадиазолілметил і так далі, 6-членні гетероцикли, що містять сірку, кисень і/або азот, такі як піперидинілметил, піперазинілметил, морфолінилметил, піридинілметил, піридизилметил, пирімідилметил, піразинілметил і так далі. "Гетероциклілалкеніл" відноситься до ациклічного алкенілового радикала, у якому один з 3 2 атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим sp атомом вуглецю, а також sp атомом вуглецю, заміщений гетероцикліловим радикалом (тобто гетероцикліл-алкеніленовою 19 UA 111163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групою). Гетероциклілова частина гетероциклілалкенілової групи включає кожну з гетероциклілових груп, описаних тут, включаючи групи, описані в книзі Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкенілова частина гетероциклілалкенілової групи включає кожну з алкенілових груп, описаних тут. Фахівцеві в даній галузі техніки також зрозуміло, що гетероциклілова група може бути приєднана до алкенілової частини гетероциклілалкенілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглець-гетероатомного зв'язку, за умови, що отримана група є хімічно стійкою. Гетероциклілалкенілова група включає від 4 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенілова частина гетероциклілалкенілової групи має від 2 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклілова частина має від 2 до 14 атомів вуглецю. "Гетероциклілалкініл" відноситься до ациклічного алкінілового радикала, у якому один з 3 атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим sp атомом вуглецю, а також sp атомом вуглецю, заміщений гетероцикліловим радикалом (тобто гетероцикліл-алкініленовою групою). Гетероциклілова частина гетероциклілалкінілової групи включає кожну з гетероциклілових груп, описаних тут, включаючи групи, описані в книзі Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкінілова частина гетероциклілалкінілової групи включає кожну з алкінілових груп, описаних тут. Фахівцеві в даній галузі також зрозуміло, що гетероциклілова група може бути приєднана до алкінілової частини гетероциклілалкінілу за допомогою вуглецьвуглецевого зв'язку або вуглець-гетероатомного зв'язку, за умови, що отримана група є хімічно стійкою. Гетероциклілалкінілова група включає від 4 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінілова частина гетероциклілалкінілової групи має від 2 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклілова частина має від 2 до 14 атомів вуглецю. "Гетероарил" відноситься до ароматичного гетероциклілу, що має щонайменше один гетероатом у кільці. Необмежуючі приклади відповідних гетероатомів, які можуть бути включені в ароматичне кільце, включають кисень, сірку й азот. Необмежуючі приклади гетероарилових кілець включають всі ароматичні кільця, перераховані у визначенні "гетероцикліл", включаючи піридиніл, пірроліл, оксазоліл, індоліл, ізоіндоліл, пурінил, фуранил, тіенил, бензофуранил, бензотіофеніл, карбазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, піридазил, пирімідил, піразил і так далі. "Карбоцикл" або "карбоцикліл" відноситься до насиченого (тобто циклоалкілового), частково ненасиченому (наприклад, циклоалкеніловому, циклоалкадіениловому й так далі) або ароматичному кільцю, що має від 3 до 7 атомів як моноцикл, від 7 до 12 атомів вуглецю в якості біциклу й приблизно до 20 атомів вуглецю як поліцикл. Моноциклічні карбоцикли мають від 3 до 7 кільцевих атомів, ще більш типово - від 5 до 6 кільцевих атомів. Біциклічні карбоцикли мають від 7 до 12 кільцевих атомів, наприклад, розташованих як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система, або 9, або 10 кільцевих атомів, розташованих як біцикло [5,6] або [6,6] система, або спиро-конденсовані кільця. Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил й феніл. Необмежуючі приклади біциклічних карбоциклів включають нафтил, тетрагідронафталин і декалін. "Карбоциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкілового радикала, у якому один з атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, заміщений карбоцикліловим радикалом, як описано тут. Типові, але не обмежуючі, приклади карбоциклілалкілових груп включають циклопропилметил, циклопропилетил, циклобутилметил, циклопентилметил і циклогексилметил. "Арилгетероалкіл" відноситься до гетероалкілу, як визначено тут, у якому атом водню (який може бути приєднаний до атома вуглецю або гетероатому) заміщений ариловою групою, як визначено тут. Арилові групи можуть зв'язуватися з атомом вуглецю гетероалкілової групи або з гетероатомом гетероалкілової групи, за умови, що отримана арилгетероалкілова група представляє хімічно стійку групу. Наприклад, арилгетероалкілова група може мати загальні формули -алкілен-О-арил, -алкілен-О-алкілен-арил, -алкілен-NH-арил, -алкілен-NH-алкіленарил, -алкілен-S-арил, -алкілен-S-алкілен-арил і так далі. Крім того, будь-які з алкіленових груп у загальних формулах, представлених вище, можуть бути додатково заміщені будь-якими заступниками, певними або наведеними в приклад тут. "Гетероарилалкіл" відноситься до алкілової групи, як визначено тут, у якій атом водню заміщений гетероариловою групою, як визначено тут. Необмежуючі приклади гетероарилалкілу включають -CH2-піридиніл, -CH2-пірроліл, -CH2-оксазоліл, -CH2-індоліл, -CH2-ізоіндоліл, -CH2-пурінил, -CH2-фуранил, -CH2-тіенил, -CH2-бензофуранил, -CH2-бензотіофеніл, -CH2-карбазоліл, -CH2-імідазоліл, -CH2-тіазоліл, -CH2-ізоксазоліл, -CH2-піразоліл, -CH2-ізотіазоліл, -CH2-хіноліл, -CH2-ізохіноліл, -CH2-піридазил, -CH2-пирімідил, -CH2-піразил, -CH(CH3)-піридиніл, -CH(CH3)-пірроліл, -CH(CH3)-оксазоліл -CH(CH3)-індоліл, 20 UA 111163 C2 5 10 15 20 -CH(CH3)-ізоіндоліл, -CH(CH3)-пурінил, -CH(CH3)-фуранил, -CH(CH3)-тіенил, -CH(CH3)-бензофуранил, -CH(CH3)-бензотіофеніл, -CH(CH3)-карбазоліл, -CH(CH3)-імідазоліл, -CH(CH3)-тіазоліл, -CH(CH3)-ізоксазоліл, -CH(CH3)-піразоліл, -CH(CH3)-ізотіазоліл, -CH(CH3)-хіноліл, -CH(CH3)-ізохіноліл, -CH(CH3)-піридазил, -CH(CH3)-пирімідил, -CH(CH3)-піразил і так далі. Термін "необов'язково заміщена" відносно конкретної групи сполуки Формул I-III (наприклад, необов'язково заміщена арилова група) відноситься до групи, у якій всі заступники є воднем або в якій один або більше воднів цієї групи можуть бути заміщені заступниками, такими як заступники, перераховані вище у визначенні "заміщений". Термін "необов'язково замінений" відносно конкретної групи сполуки Формули I-III (наприклад, атоми вуглецю зазначеного (C1-C8)алкілу можуть бути, необов'язково, замінені на – a O-, -S- або –NR -) означає, що одна або більше метиленових груп (C 1-C8)алкілу можуть бути a замінені 0, 1, 2 або більше зазначених груп (наприклад, –O-, -S- або –NR -). Термін "некінцевий атом(и) вуглецю" у відношенні алкілової, алкенілової, алкінілової, алкіленової, алкеніленової або алкініленової групи відноситься до атомів вуглецю в цій групі, які перебувають між першим атомом вуглецю цієї групи й останнім атомом вуглецю в цій групі. * * Отже, як приклад, але не обмеження, в алкіловій групі -CH2(C )H2(C )H2CH3 або алкіленовій групі * * * -CH2(C )H2(C )H2CH2- атоми C уважаються некінцевими атомами вуглецю. 1 + + Деякими варіантами втілення Y і Y є оксиди азоту, такі як N(O)(R) або N(O)(OR). Ці оксиди азоту, як тут показано, приєднані до атома вуглецю, також можуть бути представлені групами з O N 25 30 35 40 45 50 55 O N R або OR , відповідно, і вони роздільними зарядами, такими як вважаються еквівалентними згаданим вище позначенням для цілей опису даного винаходу. "Лінкер" або "ланка" позначає хімічну групу, що включає ковалентний зв'язок або ланцюг атомів. Лінкери включають повторювані алкоксі-ланки (наприклад, поліетиленоксі, ПЕГ, поліметиленоксі) і алкіламіно-ланки (наприклад, поліетиленаміно, Jeffamine); а також складні ефіри й аміди двохосновних кислот, включаючи сукцинат, сукцинамід, дигліколят, малонат і капроамід. Терміни, такі як « кисень-зв'язаний", "азот-зв'язаний", "вуглець-зв'язаний", "сірка-зв'язаний" або « фосфор-зв'язаний" позначають, що якщо зв'язок між двома групами може бути утворена за допомогою більше одного типу атома групи, то зв'язок, утворений між цими групами, здійснюється через зазначений атом. Наприклад, азот-зв'язана амінокислота зв'язується через атом азоту амінокислоти, а не через атом кисню або вуглецю цієї амінокислоти. 1 2 У деяких варіантах втілення сполук Формули I-IV один або більше W або W , незалежно, є радикалом азот-зв'язаного складного ефіру природної α-амінокислоти. Приклади природних амінокислот включають ізолейцин, лейцин, лізин, метионін, фенілаланін, треонін, триптофан, валін, аланін, аспарагін, аспарагінову кислоту, цистеїн, глутамінову кислоту, глутамін, гліцин, пролин, селеноцистеїн, серин, тірозин, аргинін, гістидин, орнітин й таурин. Складні ефіри цих амінокислот включають будь-які складні ефіри, описані для заступника R, зокрема, ті, у яких R є, необов'язково, заміщеним (C1-C8)алкілом. 6 Термін "пуринове" або "піримідинове" основа включає, не обмежуючись цим, аденін, N 6 6 алкілпурини, N -ацилпурини (де ацил є C(O)(алкіл, арил, алкіларил або арилалкіл), N 6 6 6 6 6 бензилпурин, N -галопурин, N -вінілпурин, N -ацетиленовий пурин, N -ацилпурин, N 6 6 2 2 гідроксиалкілпурин, N -алліламінопурин, N -тиоаллілпурин, N -алкілпурини, N -алкіл-6тіопурини, тімін, цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, 6-азапіримідин, включаючи 65 азацитозин, 2- й/або 4-меркаптопіримідин, урацил, 5-галоурацил, включаючи 5-фторурацил, C 5 5 5 5 алкілпіримідини, C -бензилпіримідини, C -галопіримідини, C -вінілпіримідин, C -ацетиленовий 5 5 5 5 5 піримідин, C -ацилпіримідин, C -гідроксиалкілпурин, C -амідопіримідин, C -цианопіримідин, C 6 5 6 5 5-йодпіримідин, C -йодпіримідин, C -Br-вінілпіримідин, C -Br-вінілпіримідин, C -нітропіримідин, 5 2 2 C -амінопіримідин, N -алкілпурини, N -алкіл-6-тиопурини, 5-азацитидиніл, 5-азаурацилил, тріазолопіридиніл, імідазолопіридиніл, пірролопіримідиніл й піразолопіримідиніл. Пуринові основи включають, не обмежуючись цим, гуанін, аденін, гіпоксантин, 2,6-діамінопурин й 6хлорпурин. Пуринові й піримідинові основи Формули I-III пов'язані із цукром рибози або його аналогом через атом азоту цієї основи. Функціональні кисневі й азотні групи цієї основи можуть бути захищені, якщо це необхідно або бажано. Відповідні захисні групи добре відомі фахівцям у даній галузі техніки й включають триметилсиліл, диметилгексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл й трет-бутилдифенілсиліл, тритил, алкілові групи й ацилові групи, такі як ацетил і пропіонил, 21 UA 111163 C2 5 метансульфонил і п-толуолсульфонил. Якщо не зазначене інше, то мається на увазі, що атоми вуглецю сполук Формули I-IV мають валентність, рівну чотирьом. У деяких зображеннях хімічних структур, де атоми вуглецю не мають достатньої кількості приєднаних змінних для одержання валентності, рівної чотирьом, що залишилися заступники вуглецю, які потрібні для одержання валентності, рівної чотирьом, R8 N R7 N O O N R5 R1 H R3 варто вважати атомами водню. Наприклад, R9 R6 R2 R8 H N R7 H H H N O O N R5 H 10 15 20 25 30 R1 R9 R6 R3 R2 має те ж значення, що й . "Захисна група" відноситься до групи сполуки, що маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості всієї сполуки. Хімічна субструктура захисної групи широко варіюється. У якості однієї функції, захисна група служить як проміжна сполука в синтезі вихідної лікарської речовини. Хімічні захисні групи й способи захисту/зняття захисти добре відомі в даній галузі техніки. Дивися: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Захисні групи часто використовуються для маскування хімічної активності деяких функціональних груп, для посилення ефективності заданих хімічних реакцій, наприклад, створення й руйнування хімічних зв'язків заданим і запланованим чином. Захист функціональних груп сполуки змінює інші фізичні властивості, крім хімічної активності захищеної функціональної групи, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність) і інші властивості, які можуть бути обмірювані звичайними аналітичними засобами. Хімічно захищені проміжні сполуки самі можуть бути біологічно активними або неактивними. Захищені сполуки можуть також мати зміненими й, у деяких випадках, поліпшеними властивостями in vitro і in vivo, такими як проходження через клітинні мембрани й стійкість до ферментативного розкладання або секвестрації. У цій ролі захищені сполуки з передбачуваною терапевтичною дією можуть бути згадані як проліки. Іншою функцією захисної групи є перетворення вихідних ліків у проліки, за допомогою чого вихідні ліки вивільняються при перетворенні проліків in vivo. Оскільки активні проліки можуть поглинатися більш ефективно, ніж вихідні ліки, проліки можуть мати більше сильну дію in vivo, чим вихідні ліки. Захисні групи віддаляються in vitro у випадку проміжних хімічних сполук або in vivo - у випадку проліків. У випадку проміжних хімічних сполук не занадто важливо, чи є отримані після зняття захисту продукти, наприклад, спирти, фізіологічно прийнятними, хоча в цілому більше бажаними є фармакологічно нешкідливі продукти. "Група проліки" позначає рухливу функціональну групу, що відділяється від активної інгібуючої сполуки під час метаболізму, системно, усередині клітини, шляхом гідролізу, ферментативного розщеплення або якого-небудь іншого процесу (Bundgaard, Hans, "Design and 22 UA 111163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Application of Prodrugs" у книзі Textbook of Drug Design and Development (1991), P. KrogsgaardLarsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Ферменти, здатні до механізму ферментативної активації з фосфонатними пролікарняними сполуками даного винаходу, включають, не обмежуючись цим, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази й фосфази. Групи проліків можуть служити для посилення розчинності, абсорбції й ліпофільності для оптимізації доставки, біодоступності й ефективності ліків. Група проліки може включати активний метаболіт або самі ліки. Приклади груп проліків включають гідролітичні чутливі або рухливі ацилоксиметил складні 30 30 30 ефіри CH2 °C(=O)R і ацилоксиметил карбонати CH2 °C(=O)OR , де R є C1C6 алкілом, C1C6 заміщеним алкілом, C6C20 арилом або C6C20 заміщеним арилом. Ацилоксиалкіловий складний ефір застосовувався в якості пролікарської стратегії для карбонових кислот, а потім був використаний для фосфатів і фосфонатів вченими Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; також патенти США під номерами 4816570, 4968788, 5663159 і 5792756. У деяких сполуках даного винаходу група проліків є частиною фосфатної групи. Ацилоксиалкіловий складний ефір може використовуватися для доставки фосфорної кислоти через клітинні мембрани й для поліпшення пероральної біодоступності. Близький варіант ацилоксиалкілового складного ефіру - алкоксикарбонилоксиалкіловий складний ефір (карбонат) - також може поліпшувати пероральну биодоступність як група проліків в сполуках комбінацій даного винаходу. Прикладом ацилоксиметилового складного ефіру є півалоїлоксиметоксі, (POM) CH2 °C(=O)C(CH3)3. Прикладом ацилоксиметилової карбонатної групи проліків є півалоїлоксиметилкарбонат (POC) CH2 °C(=O)OC(CH3)3. Фосфатна група може бути фосфатною групою проліків. Група проліків може бути чутлива до гідролізу, наприклад, але не обмежуючись цим, група, що включає півалоїлоксиметилову карбонатну (POC) або POM групу. Альтернативно група проліки може бути чутлива до ферментативно посилюваного розщеплення, наприклад, лактат-складноефірна або фосфонамідат-складноефірна група. Арилові складні ефіри фосфорних груп, особливо фенілові ефіри, описані для посилення пероральної біодоступності (DeLambert et al (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Також були описані фенілові складні ефіри, що містять складний ефір карбонової кислоти в ортоположенні до фосфату (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Бензилові ефіри описані для одержання вихідної фосфонової кислоти. У деяких випадках заступники в орто- або параположенні можуть прискорювати гідроліз. Бензилові аналоги з ацильованим фенолом або алкільованним фенолом можуть давати фенольні сполуки за допомогою дії ферментів, наприклад, естерас, оксидаз і так далі, які, у свою чергу, піддаються розщепленню по бензиловому зв'язку CO з утворенням фосфорної кислоти й проміжної метильної сполуки хінону. Приклади цього класу проліків описані в публікації Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al WO 91/19721. Були описані й інші бензилові проліки, що містять карбоксильну складноефірну групу, приєднану до бензилового метилену (Glazier et al WO 91/19721).Тіо-утримуючі проліки описані як речовини, застосовні для внутрішньоклітинної доставки фосфонатних ліків. Ці складні проефіри містять етилтіогрупу, у якій тіолова група естерифікована ацильною групою або пов'язана з іншою тіоловою групою з утворенням дисульфіду. Деестерифікація або відновлення дисульфіду дає вільне проміжне тіо-сполуки, що потім розкладається до фосфорної кислоти й епісульфида (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Циклічні фосфонатні складні ефіри також були описані як проліки фосфор-утримуючих сполук (Erion et al, US Patent No. 6312662). Слід зазначити, що всі енантіомери, диастереомери й рацемічні суміші, таутомери, поліморфи, псевдополіморфи сполук у рамках Формули I-IV, а також їх фармацевтично прийнятні солі охоплюються даним винаходом. Всієї суміші таких енантіомерів і диастереомерів входять у рамки даного винаходу. Сполука Формули I-IV і її фармацевтично прийнятні солі можуть існувати як роздільні поліморфи або псевдополіморфи. При використанні тут кристалічний поліморфізм позначає здатність кристалічної сполуки існувати в різних кристалічних структурах. Кристалічний поліморфізм може бути результатом розходжень у кристалічному впакуванні (пакувальний поліморфізм) або розходжень упакування між різними конформерами однієї й тієї ж молекули (конформаційний поліморфізм). При використанні тут кристалічний поліморфізм позначає здатність гідрату або сольвату сполуки існувати в різних кристалічних структурах. Псевдополіморфи цього винаходу можуть існувати за рахунок розходжень у кристалічному впакуванні (пакувальний псевдополіморфизм) або через розходження в упакуванні між різними конформерами однієї й тієї ж молекули (конформаційний псевдополіморфизм). Даний винахід 23 UA 111163 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 включає всі поліморфи й псевдополіморфи сполук Формули I-III і їх фармацевтично прийнятних солей. Сполука Формули I-IV і її фармацевтично прийнятні солі можуть також існувати у вигляді аморфної речовини. При використанні тут аморфна речовина є твердою речовиною, у якій не існує масштабного порядку розташування атомів у твердій речовині. Це визначення використовується також, якщо розмір кристала становить два нанометри або менш. Для створення аморфних форм даного винаходу можуть використовуватися добавки, включаючи розчинники. Даний винахід включає всі аморфні форми сполук Формули I-IV і їх фармацевтично прийнятних солей. Обрані заступники, що містять сполуки Формули I-IV, існують у рекурсивному ступені. У цьому контексті "рекурсивний заступник" позначає, що заступник може містити інший приклад самого себе. Через рекурсивну природу таких заступників, теоретично, у кожному із x представлених варіантів втілення може існувати велика кількість сполук. Наприклад, R включає y y 3 3 4 4 заступник R . R може бути R. R може бути W . W може бути W , і W може бути R або y включати заступники, що включають R . Фахівцеві в галузі медичної хімії зрозуміло, що загальна кількість таких заступників розумно обмежена заданими властивостями передбачуваної сполуки. Такі властивості включають, як приклад, але не обмеження, фізичні властивості, такі як молекулярна вага, розчинність або log P, властивості застосування, такі як активність проти заданої мішені, а також практичні властивості, такі як простота синтезу. Як приклад, але не обмеження, у деяких варіантах втілення рекурсивними заступниками є 3 y W і R . Типово - кожний рекурсивний заступник може, незалежно, виникати 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 або 0 разів у даному варіанті втілення. Більш типово кожний рекурсивний заступник може, незалежно, виникати в даному варіанті втілення 12 або менш раз. Ще більш типово - кожний рекурсивний заступник може, незалежно, виникати в 3 даному варіанті втілення 3 або менш раз. Наприклад, у даному варіанті втілення W виникає від y 3 0 до 8 разів, R виникає від 0 до 6 разів. Ще більш типово - у даному варіанті втілення W y виникає від 0 до 6 разів, а R виникає від 0 до 4 разів. Рекурсивні заступники є передбачуваним аспектом даного винаходу. Фахівцеві в галузі медичної хімії зрозуміла універсальність таких заступників. До ступеня, у якому рекурсивні заступники присутні в якому-небудь варіанті втілення даного винаходу, їхня загальна кількість визначається так, як зазначено вище. Модифікатор "біля", що використовується у зв'язку з кількістю, включає зазначені значення й має позначення, яке треба з контексту (наприклад, включає ступінь погрішності, пов'язаної з виміром конкретної кількості). Термін "лікування", що використовується тут, якщо не зазначене інше, позначає реверсування, полегшення, інгібування розвитку або попередження розладу або стану, до якого відноситься цей термін, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", що використовується тут, відноситься до дії лікування, оскільки факт "лікування" визначений безпосередньо вище. Термін "терапевтично ефективна кількість", при використанні тут, є кількістю сполуки Формули I-IV, що перебуває в композиції, описаної тут, яких необхідно для забезпечення заданого змісту ліки в секреціях і тканинах дихальних шляхів і легенів або, альтернативно, у кровотоці пацієнта, що підлягає лікуванню, для одержання передвіщеної фізіологічної реакції або заданої біологічної дії, коли така композиція вводиться що обрана способом введення. Точна кількість залежить від безлічі факторів, наприклад, конкретної сполуки Формули I-IV, специфічної активності композиції, використовуваного пристрою для доставки, фізичних характеристик композиції, її призначеного застосування, а також оцінки пацієнта, де враховується серйозність хворобливого стану, контакт із пацієнтом і так далі, і воно може бути легко визначено фахівцем у даній галузі техніки на основі інформації, представленої тут. Термін "нормальний сольовий розчин" позначає водяний розчин, що містить 0,9 % (вага/об'єм) NaCl. Термін "гіпертонічний сольовий розчин" позначає водяний розчин, що містить більше 0,9 % (вага/об'єм) NaCl. Наприклад, 3 % гіпертонічний сольовий розчин містить 3 % (вага/об'єм) NaCl. 7 Сполуки Формули I-IV можуть включати фосфатну групу, таку як R , що може бути Y W1 55 пролікарською групою P W2 1 + , де кожний Y або Y є, незалежно, O, S, NR, N(O)(R), 24 UA 111163 C2 + 1 2 3 y 3 1 2 N(OR), N(O)(OR) або NNR2; W і W , узяті разом, є –Y (C(R )2)3Y -; або один з W або W , 3 4 3 1 2 1 2 разом з R або R , є –Y -, а інші W або W мають Формулу Ia; або кожний W і W є, незалежно, групою Формули Ia: Y1 Rx Y2 Y2 P Y2 Rx M2 5 10 15 , де: 2 + + кожний Y , незалежно, є зв'язком, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O) або S(O)2; 3 кожний Y , незалежно, є O, S або NR; M2 дорівнює 0, 1 або 2; y 1 1 1 кожний R , незалежно, є H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, -C(=Y )N(R)2, -N(R)2, + 1 1 1 N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, -OC(=Y )(N(R)2), 1 1 1 1 1 1 SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, -N(R)C(=Y )OR або -N(R)C(=Y )N(R)2, 3 y SO2NR2, CN, N3, NO2, OR, захисною групою або W ; або взяті разом два R в одного атома вуглецю утворюють карбоциклічне кільце з 3-7 атомів вуглецю; x y кожний R , незалежно, є R , захисною групою або має формулу: Y1 Ry ~ 2 Y 25 30 35 40 Y Y M12c Ry 2 2 M1a 20 Y1 Ry M1c M1d ; де: M1a, M1c і M1d, незалежно, рівні 0 або 1; M12c дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; кожний R є H, галогеном, (C1-C8) алкілом, (C1-C8) заміщеним алкілом, (C2-C8)алкенілом, (C2C8) заміщеним алкенілом, (C2-C8) алкінілом, (C2-C8) заміщеним алкінілом, C6C20 арилом, C6C20 заміщеним арилом, C2C20 гетероциклом, C2C20 заміщеним гетероциклілом, арилалкілом, заміщеним арилалкілом або захисною групою; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W є W або W ; W є R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R або -SO2W ; і W є карбоциклом або 5 y гетероциклом, де W , незалежно, заміщений 0-3 групами R . 5 5 y 5 Карбоцикли W і гетероцикли W можуть бути, незалежно, заміщені від 0 до 3 групами R . W може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним кільцем, що включає моно- або 5 біциклічний карбоцикл або гетероцикл. W може мати від 3 до 10 кільцевих атомів, наприклад, 5 від 3 до 7 кільцевих атомів. Кільця W є насиченими, коли вони містять 3 кільцевих атоми, насиченими або мононенасиченими, коли вони містять 4 кільцевих атоми, насиченими або моно-, або диненасиченими, якщо вони містять 5 кільцевих атомів, і насиченими, моно- або диненасиченими, або ароматичними, якщо вони містять 6 кільцевих атомів. 5 Гетероцикл W може бути моноциклом, що має від 3 до 7 кільцевих членів (від 2 до 6 атомів вуглецю й від 1 до 3 гетероатомів, обраних з N, O, P і S), або біциклом, що має від 7 до 10 кільцевих членів (від 4 до 9 атомів вуглецю й від 1 до 3 гетероатомів, обраних з N, O, P і S). 5 Гетероциклічні моноцикли W можуть мати від 3 до 6 кільцевих атомів (від 2 до 5 атомів вуглецю й від 1 до 2 гетероатомів, обраних з N, O і S) або 5, або 6 кільцевих атомів (від 3 до 5 5 атомів вуглецю й від 1 до 2 гетероатомів, обраних з N і S). Гетероциклічні біцикли W мають від 7 до 10 кільцевих атомів (від 6 до 9 атомів вуглецю й від 1 до 2 гетероатомів, обраних з N, O і S), розташованих як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система; або від 9 до 10 кільцевих атомів (від 8 до 9 атомів вуглецю й від 1 до 2 гетероатомів, обраних з N і S), розташованих як біцикло 2 [5,6] або [6,6] система. Гетероцикл W5 може бути пов'язаний з Y через атом вуглецю, азоту, 25 UA 111163 C2 5 сірки або інший атом за рахунок стійкого ковалентного зв'язку. 5 Гетероцикли W включають, наприклад, піридил, ізомери дигідропіридила, піперідин, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, с-тріазиніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, 5 піразоліл, ізотіазоліл, фуранил, тіофуранил, тіенил й пірроліл. W також включає, не обмежуючись цим, такі приклади як: 5 Карбоцикли й гетероцикли W можуть бути, незалежно, заміщені від 0 до 3 групами R, як 5 визначено вище. Наприклад, заміщені карбоцикли W включають: OH Cl OH ~ ~ ~ N Cl 10 ~ NH N S ~ O NH2 N NH ~ N ~ NH ~ ~ ~ N O ~ ~ N N SO2 Приклади заміщених фенілових карбоциклів включають: 26 UA 111163 C2 O HN HN NH2 NMe2 NH2 O O ~ ~ ~ O O O O O NH O NH2 NH2 NH2 ~ ~ ~ O O Y P W1 W2 Варіанти сполук Формули I-IV включають такі субструктури як: O Rx P Y2b Y2b Rx 5 , 2b де кожний Y є, незалежно, O або N(R). В іншому аспекті цього варіанта втілення кожний 2b x Y є O, і кожний R , незалежно, є: O R ~ R R Y2 2 Y M12c , 2 де M12c дорівнює 1, 2 або 3, і кожний Y , незалежно, є зв'язком, O, CR2 або S. В іншому 2b x 2b x x x аспекті цього варіанта втілення один Y -R є NH(R), а інший Y -R є O-R , де R є: O R ~ R M12c , 2b x де M12c дорівнює 2. В іншому аспекті цього варіанта втілення кожний Y є O, і кожний R , незалежно, є: R O R ~ 10 CR3 S CR3 S M12c , 27 UA 111163 C2 де M12c дорівнює 2. В іншому аспекті цього варіанта втілення кожний Y незалежно, є: x є O, і кожний R , O R ~ R 2b 2 R Y O M12c , 2 де M12c дорівнює 1, а Y є зв'язком, O або CR2. Y P W1 W2 Інші варіанти втілення 5 сполук Формули I-IV включають такі субструктури як: Ry Y3 O Ry Ry P Ry Y3 Ry Ry , 3 3 де кожний Y є, незалежно, O або N(R). В іншому аспекті цього варіанта втілення кожний Y є O. В іншому аспекті цього варіанта втілення субструктурою є: O O P O 10 y Ry , 5 де R є W , як визначено тут. Y P W1 W2 Інший варіант втілення R Y2 O Y2c ~ P Формули I-IV включає субструктури: Ry O Y2c W5 , y де кожний Y є, незалежно, O, N(R ) або S. 2c 15 Основа 28