Пептидні аналоги паратиреоїдних гормонів
Формула / Реферат
1. Циклічна пептидна сполука формули:
Х-А10-А11-А12-А13-А14-А15-A16-A17-А18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-Y або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник,
де Х вибирають з групи, що складається з:
(a) R1а-А0-А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-,
(b) R1а-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-,
(c) R1b-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-,
(d) R1а-А4-А5-А6-А7-А8-А9-,
(e) R1a-A5-A6-A7-A8-A9-,
(f) R1a-A6-A7-A8-A9-,
(g) R1a-A7-A8-A9-,
(h) R1a-A8-A9-,
(і) R1a-А9-, та
(j) R1a-,
Y вибирають з групи, яка складається з:
(а) -R3,
(b) -A28-R3,
(c) -A28-A29-R3,
(d) -А28-А29-А30-R3,
(e) -А28-А29-А30-А31-R3,
(f) -А28-А29-А30-А31-А32-R3,
(g) -А28-А29-А30-А31-А32-А33-R3, і
(h) -А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-R3,
R1a представляє H; аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою чи розгалуженою та має від біля 1 до біля 20 атомів карбону в ланцюгу (алкіл), ароматичну моноциклічну чи поліциклічну кільцеву систему, що має від 6 до біля 14 (краще від біля 6 до біля 10) атомів карбону, зв'язану з основною молекулярною частиною за допомогою двовалентної групи, одержаної з насиченого вуглеводню з прямим чи розгалуженим ланцюгом шляхом видалення двох атомів гідрогену (аралкіл); або -COR2;
R1b представляє R1a або групу формули:
або ,
R2 представляє алкіл; аліфатичну вуглеводневу групу, яка має карбон-карбоновий подвійний зв'язок і яка може бути прямою чи розгалуженою групою та має від біля 2 до біля 20 атомів карбону у ланцюгу (алкеніл); аліфатичну вуглеводневу групу, котра має карбон-карбоновий потрійний зв'язок і яка може бути прямою чи розгалуженою групою та має від біля 2 до біля 20 атомів карбону у ланцюгу (алкініл), ароматичну моноциклічну чи поліциклічну кільцеву систему, яка має від 6 до біля 14 (краще від біля 6 до біля 10) атомів карбону (аріл); чи аралкіл,
R3 представляє групу формули А35-OR4 чи A35-NR4R5,
R4 та R5 незалежно представляють H; чи аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою чи розгалуженою та має біля 1-4 атомів карбону у ланцюгу (нижчий алкіл),
R6 та R9 незалежно представляють Н чи алкіл,
R7 представляє алкіл,
R8 представляє Н, алкіл чи COR2,
R10 представляє Н чи галоген,
R11 представляє алкіл чи аралкіл,
А0 є відсутнім або представляє пептид, що має від одного до шести амінокислотних залишків,
А1 представляє Ser, Ala, Gly чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А2 представляє Ala, Val чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
А3 представляє Ala, Ser, Gly чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А4 представляє Glu, Ala, чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
A5 представляє Ile, His, Ala чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
А6 представляє Ala, Gln, Gly чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А7 представляє Ala, Leu чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
A8 представляє Leu, Nle, Gly чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А9 представляє His, Ala, D-Рrо чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
A10 представляє Ala, Asn, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, Lys, Orn, Ser, Thr, D-Pro, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-,
A11 представляє Ala, Gly, Leu чи Lys, або еквівалентну амінокислоту,
A12 представляє Ala чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
А13 представляє Ala, Asn, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, Lys, Orn, Ser, Thr,-NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NНСН[(СН2)nСO2Н]-СО-,
А14 представляє Ala, Asn, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, His, Lys, Orn, Ser, Thr, D-Рrо, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NНСН[(СН2)nСO2Н]-СО-,
A15 представляє Ala, Gly, Ile, D-Рrо чи Leu, або еквівалентну амінокислоту,
А16 представляє Asn, Ala, Gly, D-Рrо чи Gln, або еквівалентну амінокислоту,
А17 представляє Ala, Asn, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, Lys, Orn, Ser, Thr, D-Рrо, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]CO-,
А18 представляє Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, His, Leu, Lys, Orn, Nle, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-,
A19 представляє Аrg чи Glu, або еквівалентну амінокислоту,
A20 представляє Аrg або еквівалентну амінокислоту,
А21 представляє Аrg, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Lys, Orn, Ser, Thr, Val, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NНСН[(СН2)nСO2Н]-СО-,
А22 представляє Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, His, Lys, Orn, Phe, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-,
А23 представляє Leu, Phe чи Тrр, або еквівалентну амінокислоту,
A24 представляє Leu або еквівалентну амінокислоту,
А25 представляє Arg, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, His, Lys, Orn, D-Рrо, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NНСН[(СН2)nСO2Н]-СО-,
А26 представляє Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, His, Lys, Orn, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NНСН[(СН2)nСO2Н]-СО-,
A27 представляє Leu чи Lys, або еквівалентну амінокислоту,
А28 представляє Ile чи Leu, або еквівалентну амінокислоту,
А29 представляє Ala, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gln, Lys, Orn, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NНСН[(СН2)nСO2Н]-СО-,
А30 представляє Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, Lys, Orn, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NНСН[(СН2)nСO2Н]-СО-,
m дорівнює 1, 2 чи 3;
n дорівнює 3 чи 4;
А31 представляє Ilе, Leu чи Val, або еквівалентну амінокислоту,
А32 представляє His або еквівалентну амінокислоту,
А33 представляє Asn чи Thr, або еквівалентну амінокислоту,
А34 представляє Ala чи Phe, або еквівалентну амінокислоту,
А35 є відсутнім або представляє пептид з 1-4 амінокислот, і бокові ланцюги, принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків А10 та А14, А13 та А17, А14 та А18, А17 та А21, А18 та A22, А21 та A25, A25 та А29, і А26 та А30, зв'язані за допомогою амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку з утворенням містка, а боковий ланцюг кожного з таких амінокислотних залишків А10, А13, А14, А17, А18, А21, А22, А25, А26, А29 та А30 бере участь, більшою частиною, в утворенні єдиного містка, за умови, що коли бокові ланцюги А13 та А17 чи А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків А10 та А14, А14 та А18, А17 та А21, А18 та А22, А21 та А25 і А25 та A29 також зв'язані за допомогою амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку.
2. Пептидна сполука за п. 1 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняються тим, що місток, утворений з бокових ланцюгів однієї пари амінокислотних залишків, не перекривається з містком, утвореним між боковими ланцюгами іншої пари амінокислотних залишків.
3. Пептидна сполука за п. 2 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що
А10 представляє Ala, Asn, Asp, Gly чи Lys,
А13 представляє Ala, Gly чи Lys,
А14 представляє Ala, Asp, Gly, His, Lys чи Ser,
A17 представляє Ala, Asp, Gly, Lys чи Ser,
A18 представляє Asp, Leu, Lys, Orn чи Nle,
A21 представляє Аrg, Asp, Lys чи Val,
А22 представляє Asp, Glu, Lys, Orn чи Phe,
А25 представляє Arg, Asp, Glu, His чи Lys,
А26 представляє His чи Lys,
A29 представляє Ala, Asp, Glu чи Gin,
А30 представляє Asp, Glu чи Lys, і бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків А10 та А14, А13 та A17, А14 та А18, А17 та A21, А18 та А22, A21 та А25, A25 та A29, і А26 та А30, зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, а боковий ланцюг кожного А10, А13, А14, А17, А18, A21, А22, А25, А26, A29 та А30 бере участь більшою частиною в утворенні єдиного містка, за умови, що:
(a) якщо бокові ланцюги А13 та А17 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з пар А18 та А22, А21 та А25, і А25 та A29, також зв'язані за допомогою амідного зв'язку,
(b) якщо бокові ланцюги амінокислотних залишків А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з пар А10 та А14, А14 та А18, А17 та A21, А18 та А22, і A21 та А25 також зв'язані за допомогою амідного зв'язку,
(c) якщо бокові ланцюги амінокислотних залишків А13 та А17 і А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги А18 та А22 і A21 та А25 також зв'язані за допомогою амідного зв'язку.
4. Пептидна сполука за п. 3 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що R1a представляє Н, a Y представляє NH2.
5. Пептидна сполука за п.4 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Х представляє
(a) R1а-А0-А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-,
(b) R1а-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-, або
(c) R1а-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-.
6. Пептидна сполука за п. 5 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А1 представляє Ala, Gly чи D-Рrо, А8 представляє Nle, і А27 представляє Leu.
7. Пептидна сполука за п. 6 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що
(і) бокові ланцюги А10 та А14 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка,
(іі) бокові ланцюги А14 та А18 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка,
(ііі) бокові ланцюги А17 та А21 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка,
(iv) бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка,
(v) бокові ланцюги А21 та А25 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка,
(vi) бокові ланцюги А25 та А29 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.
8. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asp чи Lys, А13 представляє Lys, А14 представляє Asp чи Lys, А17 представляє Asp чи Ser, А18 представляє Nle, А21 представляє Аrg чи Val, A22 представляє Glu чи Phe, А25 представляє Аrg чи His, A26 представляє Lys чи His, А29 представляє Ala чи Gln, і А30 представляє Asp чи Glu, а бокові ланцюги А10 та А14 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
9. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asn чи Asp, А13 представляє Lys, А14 представляє Asp чи Lys, А17 представляє Asp чи Ser, А18 представляє Nle, А21 представляє Аrg чи Val, A22 представляє Glu чи Phe, А25 представляє Аrg чи His, А26 представляє His чи Lys, A29 представляє Ala чи Gln, і А30 представляє Asp чи Glu, а бокові ланцюги А14 та А18 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
10. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asn чи Asp, А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Lys, А18 представляє Nle, А21 представляє Asp чи Lys, A22 представляє Glu чи Phe, А25 представляє Аrg чи His, А26 представляє His чи Lys, A29 представляє Ala чи Gln, і А30 представляє Asp чи Glu, а бокові ланцюги А17 та А21 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
11. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asn чи Asp, А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Ser, А18 представляє Asp, Lys чи Оrn, А21 представляє Аrg чи Val, A22 представляє Asp, Glu, Lys чи Оrn, A25 представляє Аrg чи His, А26 представляє His чи Lys, А29 представляє Ala чи Gln, і А30 представляє Asp чи Glu, а бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
12. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asn чи Asp, А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Ser, A18 представляє Nle, A21 представляє Asp чи Lys, А22 представляє Glu чи Phe, A25 представляє Asp чи Lys, A26 представляє His чи Lys, A29 представляє Ala чи Gln, і А30 представляє Asp чи Glu, а бокові ланцюги A21 та A25 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
13. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asn чи Asp, А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Ser, А18 представляє Nle, A21 представляє Аrg чи Val, A22 представляє Glu чи Phe, A25 представляє Asp чи Lys, А26 представляє His чи Lys, А29 представляє Asp чи Lys, і А30 представляє Asp чи Glu, а бокові ланцюги А25 та A29 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
14. Пептидна сполука за п. 6 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що
(і) бокові ланцюги А13 та А17 зв'язані амідним зв'язком і бокові ланцюги А18 та A22 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка, і
(іі) бокові ланцюги А18 та A22 зв'язані амідним зв'язком і бокові ланцюги A26 та А30 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
15. Пептидна сполука за п. 14 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asn чи Asp, А13 представляє Lys чи Asp, A14 представляє His чи Ser, А17 представляє Lys чи Asp, А18 представляє Lys чи Asp, A21 представляє Val чи Аrg, A22 представляє Glu, Lys чи Asp, A25 представляє Аrg чи His, A26 представляє His чи Lys, A29 представляє Ala чи Gln, і А30 представляє Asp чи Glu, а бокові ланцюги А13 та А17 зв'язані амідним зв'язком і бокові ланцюги А18 та A22 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
16. Пептидна сполука за п. 14 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asn чи Asp, А13 представляє Lys, A14 представляє His чи Ser, А17 представляє Ser чи Asp, A18 представляє Lys чи Asp, А21 представляє Val чи Аrg, А22 представляє Glu, Lys чи Asp, A25 представляє Аrg чи His, А26 представляє Lys чи Asp, A29 представляє Ala чи Gln, і А30 представляє Lys чи Asp, а бокові ланцюги А18 та A22 зв'язані амідним зв'язком, і бокові ланцюги A26 та А30 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
17. Пептидна сполука за п. 6 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що бокові ланцюги А13 та А17 зв'язані амідним зв'язком, бокові ланцюги А18 та A22 зв'язані амідним зв'язком, і бокові ланцюги A26 та А30 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
18. Пептидна сполука за п. 17 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asn чи Asp, А13 представляє Lys чи Asp, A14 представляє His чи Ser, А17 представляє Lys чи Asp, A18 представляє Lys чи Asp, А21 представляє Val чи Arg, A22 представляє Glu, Lys чи Asp, A25 представляє Arg чи His, А26 представляє Lys чи Asp, А29 представляє Аlа чи Gln, і А30 представляє Lys чи Asp.
19. Пептидна сполука за п. 4 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Х представляє
(a) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9,
(b) R1a-A5-A6-A7-A8-A9-,
(c) R1a-A6-A7-A8-A9-,
(d) R1a-A7-A8-A9-,
(e) R1a-A8-A9-,
(f) R1b-A9-, та
(g) R1b-.
20. Пептидна сполука за п. 19 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А8 представляє Nle, a A27 представляє Leu.
21. Пептидна сполука за п. 24 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що бокові ланцюги А18 та A22 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.
22. Пептидна сполука за п. 21 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А10 представляє Asn чи Asp, А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Ser, A18 представляє Asp, Lys чи Оrn, А21 представляє Arg чи Val, A22 представляє Asp, Glu, Lys чи Orn, A25 представляє Arg чи His, А26 представляє His чи Lys, А29 представляє Аlа чи Gln, і А30 представляє Asp чи Glu.
23. Пептидна сполука за п. 1, вибрана з:
цикло(K18-D22)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:3),
цикло(K18-D22)[A1,2, Nle8, K18, D22, L27]PTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:5),
цикло(K18-D22)[A1,3, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:6),
цикло(K18-D22)[A1,4, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:7),
цикло(K18-D22)[A1,5, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:8),
цикло(K18-D22)[A1,6, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:9),
цикло(K18-D22)[A1,7, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:10),
цикло(K18-D22)[A1,8, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:11),
цикло(K18-D22)[A1,9, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:12),
цикло(K18-D22)[A1,10, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:13),
цикло(K18-D22)[A1,11, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:14),
цикло(K18-D22)[A1,12, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:15),
цикло(K18-D22)[A1,13, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:16),
цикло(K18-D22)[A1,14, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:17),
цикло(K18-D22)[A1,15, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:18),
цикло(K18-D22)[A1,16, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:19),
цикло(K18-D22)[G1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:20),
цикло(K18-D22)[A1, G2, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:21),
цикло(K18-D22)[A1, G3, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:22),
цикло(K18-D22)[A1, G4, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:23),
цикло(K18-D22)[A1, G5, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:24),
цикло(K18-D22)[A1, G6, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:25),
цикло(K18-D22)[A1, G7, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:26),
цикло(K18-D22)[A1, G8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:27),
цикло(K18-D22)[A1, G9, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:28),
цикло(K18-D22)[A1, G10, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:29),
цикло(K18-D22)[A1, G11, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:30),
цикло(K18-D22)[A1, G12, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:31),
цикло(K18-D22)[A1, G13, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:32),
цикло(K18-D22)[A1, G14, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:33),
цикло(K18-D22)[A1, G15, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:34),
цикло(K18-D22)[A1, G16, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:35),
цикло(K18-D22)[D-P1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:36),
цикло(K18-D22)[A1, D-P3, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:37),
цикло(K18-D22)[A1, D-P6, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:38),
цикло(K18-D22)[A1, D-P7, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:39),
цикло(K18-D22)[A1, D-P9, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:40),
цикло(K18-D22)[A1, D-P10, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:41),
цикло(K18-D22)[A1, D-P14, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:42),
цикло(K18-D22)[A1, D-P15, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:43),
цикло(K18-D22)[A1, D-P16, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:44),
цикло(K18-D22)[A1, D-P17, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:45),
цикло(K18-D22)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO:46),
цикло(K18-K22)[A1, Nle8, D18, K22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:47),
цикло(K18-D22)[A1, Nle8, O18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:48),
цикло(K18-O22)[A1, Nle8, D18, O22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:49),
цикло(K18-E22)[A1, Nle8, K18, E22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:50),
цикло(K18-E22)[A1, Nle8, O18, E22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:51),
цикло(K18-D22)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO:52),
цикло(K18-D22)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-29)NH2(SEQ ID NO:53),
цикло(K18-D22)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-28)NH2(SEQ ID NO:54),
цикло(K18-D22)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-27)NH2(SEQ ID NO:55),
цикло(K18-D22)[Nle8, K18, D22, L27]hPTH(3-31)NH2(SEQ ID NO:63),
цикло(K18-D22)[Nle8, K18, D22, L27]hPTH(2-31)NH2(SEQ ID NO:64),
цикло(K10-D14)[A1, Nle8,18, K10, D14, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:66),
цикло(K14-D18)[A1, Nle8, K14, D18, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:67),
цикло(K17-D21)[A1, Nle8,18, K17, D21, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:68),
цикло(K21-D25)[A1, Nle8,18, K21, D25, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:69),
цикло(K25-D29)[A1, Nle8,18, K25, D29, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:70),
цикло(K18-D22)[K18, D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO:71),
цикло(K18-D22)[K18,26,30, D22, L23,28,31, E25,29]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO:72),
біцикло(K13-D17, K18-D22)[A1, Nle8, D17,22, K18, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:73),
біцикло(K18-D22, K26-D30)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:74), і
трицикло(K13-D17, K18-D22, K26-D30)[A1, Nle8, K18, D17,22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:80),
або її фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники.
24. Пептидна сполука за п. 1, вибрана з:
цикло(K18-D22)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:3),
цикло(K18-D22)[A1,10, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:12),
цикло(K18-D22)[A1, G13, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:31),
цикло(K18-K22)[A1, Nle8, D18, K22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:47),
цикло(K18-E22)[A1, Nle8, K18, E22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:50),
цикло(K18-D22)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO:52),
цикло(K18-D22)[K18, D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO:71),
біцикло(K13-D17, K18-D22)[A1, Nle8, D17.22, K18, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:73),
біцикло(K18-D22, K26-D30)[A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:74), і
трицикло(K13-D17, K18-D22, K26-D30)[A1, Nle8, K18, D17.22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:80), або її фармацевтично прийнятні солі чи пролікарський попередник.
25. Пептидна сполука за п. 1, вибрана з:
цикло(K18-D22)[K18, D22, L27]hPTH(10-31)NH2(SEQ ID NO:56),
цикло(K18-D22)[K18, D22, L27]PTH(9-31)NH2(SEQ ID NO:57),
цикло(K18-D22)[Nle8, K18, D22, L27]hPTH(8-31)NH2(SEQ ID NO:58),
цикло(K18-D22)[Nle8, K18, D22, L27]hPTH(7-31)NH2(SEQ ID NO:59),
цикло(K18-D22)[Nle8, K18, D22, L27]hPTH(6-31)NH2(SEQ ID NO:60),
цикло(K18-D22)[Nle8, K18, D22, L27]hPTH(5-31)NH2(SEQ ID NO:61),
цикло(K18-D22)[Nle8, K18, D22, L27]hPTH(4-31)NH2(SEQ ID NO:62),
цикло(K18-D22)[Nle8, K18, D22, L27]hPTH(7-34)NH2(SEQ ID NO:65),
цикло(K18-D22)[K18, D22]hPTHrP(7-34)NH2(SEQ ID NO:77),
або її фармацевтично прийнятні солі чи пролікарський попередник.
26. Пептидна сполука за п. 1, яка є циклo(K18-D22)[D-P1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NО:36), або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.
27. Пептидна сполука за п. 1, яка є цикло(D18-K22)[A1, Nle8, D18, K22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:47), або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.
28. Пептидна сполука за п. 1, яка є циклo(K18-E22)[A1,Nle8,K18, E22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO:50), або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.
29. Пептидна сполука за п. 1, яка є [A1, Nle8, K18, D22, L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ NO:4), або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.
30. Біциклопептидна сполука формули бiциклo(K13-D17, K26-D30)[A1, Nle8,18, D17, L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO:79) або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.
31. Пептидна сполука формули:
Х-А10-А11-А12-А13-А14-А15-А16-А17-А18-А19-А20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-Y або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник, де Х вибирають з групи, що складається з:
(a) R1а-А0-А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-,
(b) R1а-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-A9-,
(c) R1b-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-,
(d) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-,
(e) R1a-A5-A6-A7-A8-A9-,
(f) R1a-A6-A7-A8-A9-,
(g) R1a-A7-A8-A9-,
(h) R1a-A8-А9-,
(і) R1a-А9-, та
(j) R1a-,
Y обирають з групи, що складається з:
(a) -R3.
(b) -A28-R3,
(c) -A28-A29-R3,
(d) -А28-А29-А30-R3,
(e) -А28-А29-А30-А31-R3,
(f) -А28-А29-А30-А31-А32-R3,
(g) -А28-А29-А30-А31-А32-А33-R3, та
(h) -А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-R3,
R1a представляє H, алкіл, аралкіл або -COR2;
R1b представляє R1a або групу формули:
або ,
R2 представляє алкіл, алкеніл, алкініл, арил чи аралкіл,
R3 представляє групу формули А35-ОR4 чи A35-NR4R5,
R4 та R5 незалежно представляють Н чи нижчий алкіл,
R6 та R9 незалежно представляють Н чи алкіл,
R7 представляє алкіл,
R8 представляє Н, алкіл чи COR2,
R10 представляє Н чи галоген,
R11 представляє алкіл чи аралкіл,
А0 є відсутнім або представляє пептид, що має від одного до шести амінокислотних залишків,
А1 представляє Ser, Ala, Gly чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А2 представляє Ala, Val чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
А3 представляє Ala, Ser, Gly чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А4 представляє Glu, Ala, чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
A5 представляє Ile, His, Ala чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
А6 представляє Ala, Gln, Gly чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А7 представляє Ala, Leu чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
А8 представляє Leu, Nle, Gly чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А9 представляє His, Ala, Gly чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
A10 представляє Ala, Asn, Gly, Lys, Asp чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А11 представляє Ala, Gly, Leu чи Lys, або еквівалентну амінокислоту,
А12 представляє Ala чи Gly, або еквівалентну амінокислоту,
А13 представляє Ala, Gly чи Lys, або еквівалентну амінокислоту,
А14 представляє Ala, Gly, His, Ser, Asp, Lys чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А15 представляє Ala, Gly, Ilе, D-Рrо чи Leu, або еквівалентну амінокислоту,
А16 представляє Asn, Ala, Gly, D-Рrо чи Gln, або еквівалентну амінокислоту,
А17 представляє Ala, Asp, Gly, Ser, Lys чи D-Рrо, або еквівалентну амінокислоту,
А18 представляє Lys або еквівалентну амінокислоту,
А19 представляє Аrg чи Glu, або еквівалентну амінокислоту,
А20 представляє Аrg або еквівалентну амінокислоту,
А21 представляє Аrg, Lys, Asp чи Val, або еквівалентну амінокислоту,
А22 представляє Asp, Lys, Orn чи Glu, або еквівалентну амінокислоту,
А23 представляє Leu, Phe чи Тrp, або еквівалентну амінокислоту,
А24 представляє Leu або еквівалентну амінокислоту,
А25 представляє Аrg, His, Asp, Lys чи Glu, або еквівалентну амінокислоту,
А26 представляє Lys чи His, або еквівалентну амінокислоту,
А27 представляє Leu чи Lys, або еквівалентну амінокислоту,
А28 представляє Ilе чи Leu, або еквівалентну амінокислоту,
А29 представляє Ala, Asp, Glu чи Gln, або еквівалентну амінокислоту,
А30 представляє Asp, Lys чи Glu, або еквівалентну амінокислоту,
А31 представляє Ile, Leu чи Val, або еквівалентну амінокислоту,
А32 представляє His або еквівалентну амінокислоту,
А33 представляє Asn чи Thr, або еквівалентну амінокислоту,
А34 представляє Ala чи Phe, або еквівалентну амінокислоту, і
А35 є відсутнім або представляє пептид з 1-4 амінокислот.
32. Пептидна сполука за п. 31 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що R1a представляє Н, a Y представляє NH2.
33. Пептидна сполука за п. 32 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Х представляє
(a) R1а-А0-А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-,
(b) R1а-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-, або
(с) R1а-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-.
34. Пептидна сполука за п. 33 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що
А1 представляє Ser, Ala, Gly чи D-Pro,
А2 представляє Ala, Val чи Gly,
А3 представляє Ala, Ser, Gly чи D-Pro,
А4 представляє Glu, Ala чи Gly,
А5 представляє Ilе, His, Ala чи Gly,
А6 представляє Ala, Gln, Gly чи D-Рго,
А7 представляє Ala, Leu чи Gly,
A8 представляє Leu, Nle, Gly чи D-Pro,
А9 представляє His, Ala, Gly чи D-Pro,
А10 представляє Ala, Asn, Gly, Lys, Asp чи D-Pro,
A11 представляє Ala, Gly, Leu чи Lys,
A12 представляє Ala чи Gly,
А13 представляє Ala, Gly чи Lys,
A14 представляє Ala, Gly, His, Ser чи D-Pro,
A15 представляє Ala, Gly, Ile чи D-Pro,
А16 представляє Asn, Ala, Gly, D-Pro чи Gln,
A17 представляє Ala, Asp, Gly, Ser чи D-Pro,
A18 представляє Lys,
А19 представляє Аrg чи Glu,
A20 представляє Arg,
A21 представляє Arg чи Val,
A22 представляє Asp, Lys, Orn чи Glu,
A23 представляє Leu, Phe чи Тrp,
A24 представляє Leu,
A25 представляє Arg чи His,
А26 представляє Lys чи His,
А27 представляє Leu чи Lys,
А28 представляє Ilе чи Leu або еквівалентну амінокислоту,
A29 представляє Ala чи Gln,
А30 представляє Asp чи Glu,
А31 представляє Ile, Leu чи Val,
А32 представляє His,
А33 представляє Asn чи Thr, і
А34 представляє Аlа чи Phe.
35. Пептидна сполука за п. 34 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А1 представляє Аlа, Gly чи D-Pro, A8 представляє Nle, A22 представляє Asp, і А27 представляє Leu.
36. Пептидна сполука за п. 35 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Х представляє R1а-А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-.
37. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість пептидної сполуки за будь-яким з пп. 1 чи 30 або її фармацевтично прийнятну сіль чи її пролікарський попередник та фармацевтично прийнятний носій.
38. Пептидна сполука за будь-яким з пп. 1, 4, 5 чи 30 або її фармацевтично прийнятна сіль для одержання ліків для лікування хворобливих станів, зв'язаних з регуляцією кальцію.
39. Пептидна сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що захворювання, зв'язані з регуляцією кальцію в організмі, вибирають з гіпокальціємії, остеопенії, остеопорозу, гіперпаратиреозу, гіпопаратиреозу, остеопенії, індукованої глюкокортикоїдами та імунодепресантами, і перелому кісток та повторного перелому кісток.
40. Пептидна сполука за будь-яким з пп. 4, 5 чи 30 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник для одержання ліків для лікування остеопенії та остеопорозу.
41. Пептидна сполука за п. 19 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник для одержання ліків для лікування захворювань, пов'язаних з регуляцією кальцію.
42. Пептидна сполука за п. 41, яка відрізняється тим, що захворювання, зв'язані з регуляцією кальцію в організмі, вибирають з гіперпаратиреозу, гіперкальціємічного кризу, пов'язаного з гіперпаратиреозом, гіперкальціємії при злоякісних пухлинах, нирковій недостатності та гіпертонії.
43. Пептидна сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що ліки призначені для періодичного підшкірного чи внутрішньолегеневого введення.
Текст
Даний винахід стосується сполук та їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, та їх використання для лікування фізіологічних станів, які можуть бути модульовані під дією агоністичної чи антагоністичної активності, спрямованої на рецептори паратиреоїдного гормону. Більш конкретно, даний винахід стосується пептидних аналогів паратиреоїдного гормону та білкових аналогів, споріднених з пептидним паратиреоїдним гормоном. Паратиреоїдний гормон людини (hPTH) є білком, що складається з 84 амінокислот, який є головним регулятором гомеостазу кальцію. Білок, споріднений паратиреоїдному гормону (hPTHrP), є білком, що складається з 139-171 амінокислот і має N-кінцеву гомологію з hРТН. NКінцеві фрагменти hPTH та hPTHrP, зокрема, фрагменти, що складаються з амінокислот 1-34, зберігають повну біологічну активність вихідного гормону. hPTH(1-34) має таку амінокислотну послідовність: Ser-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-SerMet-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe (SEQ ID No: 1). hPTHrP має таку амінокислотну послідовність: Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-AspLeu-Arg-Arg-Arg-Phe-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala (SEQ ID No: 2). Біологічна активність hPTH полягає у активації двох систем вторинного месенджера: зв'язаної з G-білком активності аденілілциклази (АС) та зв'язаної і незв'язаної з G-білком активності протеїнкінази С (РКС). Було продемонстровано, що N-кінцеві фрагменти hPTH(1-34)OH та hPTH(1-31)NH2 мають анаболічну активність, спрямовану на формування кісток у людини та у оваріоектомизованих щурів, відповідно. Було також продемонстровано, що це збільшення росту кістки зв'язано із стимуляцією аденілілциклазної активності. Аналоги цих N-кінцевих фрагментів мають значну терапевтичну активність, яка може бути використана для лікування фізіологічних станів, зв'язаних з регуляцією кальцію у клітинах кістки, включаючи: гіпокальціємію, остеопороз, остеопенію, і розлади, зв'язані з остеопорозом та остеопенією, такі як гіперпаратиреоз, гіпопаратиреоз та синдром Кушинга; для лікування остеопенії, індукованої глюкокортикоїдами та імунодепресантами; і для зрощування кістки після перелому та після повторного перелому. Було також встановлено, що делеція з N-кінця hРТН(1-34) упритул до 6 амінокислотних залишків значно знижує здатність одержаного аналога стимулювати аденілілциклазу, але при цьому чинить незначний вплив на зв'язування з рецептором. Таким чином, аналоги hPTH(1-34), скорочені зі свого N-кінця на упритул до 6 амінокислотних залишків, інгібують дію РТН і можуть бути використані для лікування розладів, що характеризуються надлишком РТН, таких як гіперпаратиреоз та гіперкальціємічний криз, пов'язаний з гіперпаратиреозом, гіперкальціємія при злоякісних пухлинах, ниркова недостатність та гіпертензія. Ациклічні аналоги hPTH(1-27)-(1-34) описані у патенті США № 4086196. Ациклічні аналоги hPTH(1-34) та hPTHrP(1-34) описані у патенті США № 5589452. [Nle8, Nle18, Tyr34 чи Phe34] hPTH(1-34) описані у патенті США № 4656250. [Nle8, Nle18, Tyr34] hPTH(1-34) та їх N-усічені похідні описані у патентах США №№ 4771124 та 4423037. Інші ациклічні аналоги РТН(1-34) описані у патентах США №№ 5723577 та 5434246, WO 97/02834, ЕРА 561412-А1, ЕРА 747817А2, WO 94/02510, WO 96/03437 та WO 95/11988-А1. Аналоги hPTH(1-28)NH2-hPTH(1-31)NH2 та [Leu27]hPTH(1-28)NH2-[Leu27]hPTH(1-33)NH2 описані у патенті США № 5556940. Ациклічні антагоністи рецептора РТН, включаючи усічені з Nкінця аналоги РТН, описані у патентах США №№ 5446130, 5229489, 4771124 та 4423037. Були описані циклічні та біциклічні аналоги hPTH та hPTHrP. Цикло(Lys26-Asp30)[Leu27]hPTH(1-34)NH2 і Цикло(Lys2730 27 Asp )[Leu ]hPTH(1-34)NH2 описані у патенті США № 5556940. Цикло(Lys26-Asp30)[Leu27]hPTH(1-31)NH2, цикло(Glu2226 27 27 30 Lys )[Leu ]hPTH(1-31)NH2 та цикло(Lys -Asp )hPTH(1-31)NH2 описані Barbier et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1373. Моноциклічні та біциклічні похідні hPTH(1-34) чи hPTHrP(1-34) описані у патентних документах WO 96/40193, DE 19508672-A1 та A.Bisello et al., biochemistry, 1997, 36, 3293. Цикло(Lys13-Asp17)hPTHrP(7-34)NH2, сильний антагоніст рецептора РТН, описаний M.Chorev et al., Biochemistry, 1991, 30, 5698. Також, Kanmera та ін. описали ряд амід-вмісних аналогів hPTHrP, Peptide Chemistry, 1993: Okada Y. ed.; Protein Research Foundation, Osaka 1994, 321 -324. Даний винахід стосується циклічної пептидної сполуки формули І: Х-А10-А11-А12-А13-А14-А15-А16-А17-А18-А19-А20А21-А22-А23-А24-А25-А26-А27-Y (I) або її фармацевтично прийнятної солі чи пролікарському попереднику: де (a) R1a-А0-А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-, (b) R1a-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-, (c) R1a-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-, (d) R1a-А4-А5-А6-А7-А8-А9-, (e) R1a-А5-А6-А7-А8-А9-, (f) R1a-А6-А7-А8-А9-, (g) R1a-А7-А8-А9-, (h) R1a-А8-А9-, (i) R1a-А9-, та (j) R1a-; Y обирають з групи, яка складається з: (a) -R3, (b) -А28-R3, (c) -А28-А29-R3, (d) -А28-А29-А30-R3, (e) -А28-А29-А30-А31-R3, (f) -А28-А29-А30-А31-А32-R3, (9) -А28-А29-А30-А31-А32-А33-R3, (h) -А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-R3, R1a представляє Н, алкіл, аралкіл або -COR2; R1b представляє R1a або групу формули: R2 представляє алкіл, алкеніл, алкініл, арил чи аралкіл; R3представляє групу формули A35-OR4 чи A35-NR4R5; R4 та R5 незалежно представляють Н чи нижчий алкіл; R6 та R9 незалежно представляють Н чи алкіл; R7 представляє алкіл; R8 представляє Н, алкіл чи COR2; R10 представляє Н чи галоген; R11 представляє алкіл чи аралкіл; m дорівнює 1, 2 чи 3; n дорівнює 3 чи 4; A0 є відсутнім або представляє пептид, що має від одного до шести амінокислотних залишків; А1 представляє Ser, Ala, Gly чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; А2 представляє Ala, Val чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; А3 представляє Ala, Ser, Gly чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; А4 представляє Glu, Ala, чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; A5 представляє lie, His, Ala чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; А6 представляє Ala, Gin, Gly чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; А7 представляє Ala, Leu чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; А8 представляє Leu, Nie, Gly чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; А9 представляє His, Ala, D-Pro чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; А10 представляє Ala, Asn, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, Lys, Orn, Ser, Thr, D-Pro, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-; A11 представляє Ala, Gly, Leu чи Lys, або еквівалентну амінокислоту; A12 представляє Ala чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; А13 представляє Ala, Asn, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, Lys, Orn, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-; A14 представляє Ala, Asn, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, His, Lys, Orn, Ser, Thr, D-Pro, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCHftCH^CO^J-CO-; A15 представляє Ala, Gly, lie, D-Pro чи Leu, або еквівалентну амінокислоту; A16 представляє Asn, Ala, Gly, D-Pro чи Gin, або еквівалентну амінокислоту; A17 представляє Ala, Asn, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, Lys, Orn, Ser, Thr, D-Pro, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]CO-; A18 представляє Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, His, Leu, Lys, Orn, Nie, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nNH2)]CO- ; A19 представляє Arg чи Glu, або еквівалентну амінокислоту; А20 представляє Arg або еквівалентну амінокислоту; А21 представляє Arg Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Lys, Orn, Ser, Thr, Val, NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-; A22 представляє Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, His, Lys, Orn, Phe, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-; A23 представляє Leu, Phe чи Trp, або еквівалентну амінокислоту; A24 представляє Leu, або еквівалентну амінокислоту; А25 представляє Arg, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, His, Lys, Orn, D-Pro, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-; A26 представляє Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, His, Lys, Orn, Ser, Thr, NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-; A27 представляє Leu чи Lys, або еквівалентну амінокислоту; А28 представляє Не чи Leu, або еквівалентну амінокислоту; Агд представляє Ala, Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gin, Lys, Orn, Ser, Thr, -NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-; A30 представляє Asp, Cys, гомо-Cys, Glu, Gly, Lys, Orn, Ser, Thr, NHCH(CH2)mNH2)CO- чи -NHCH[(CH2)nCO2H]-CO-; A31 представляє lie, Leu чи Val, або еквівалентну амінокислоту; A32 представляє His, або еквівалентну амінокислоту; А33 представляє Asn чи Thr, або еквівалентну амінокислоту; А34 представляє Ala чи Phe, або еквівалентну амінокислоту; А35 є відсутнім або представляє пептид з 1-4 амінокислот, і бокові ланцюги, принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків А10 та А14, А13 та А17, А14 та А18, А17 та А21, А18 та А22, А21 та А25, А25 та А29. і А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку з утворенням містка, а боковий ланцюг кожного з таких амінокислотних залишків А10, А13, А14, А17, А18, А21, А22, А25, А26, A29 та А30 бере участь, більшою частиною, в утворенні одного містка; за умови, що коли бокові ланцюги таких пар амінокислотних залишків А13 та А17 чи А2б та Азо зв'язані за допомогою амідного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків А10 та А14, А14 та А18, А17 та А21, А18 та А22, А21 та А25 і А25 та A29 також зв'язані за допомогою амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку. За іншим своїм аспектом, даний винахід стосується пептидної сполуки формули II: Х-А10-А11-А12-А13-А14-А15-А16-А17-А18-А19А20-А21-А22-А23-А24-А25-А26-А27-Y (II) або її фармацевтично прийнятної солі чи пролікарському попереднику: (a) R1a-А0-А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-, (b) R1a-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-, (c) R1a-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-, (d) R1a-А4-А5-А6-А7-А8-А9-, (e) R1a-А5-А6-А7-А8-А9-, (f) R1a-А6-А7-А8-А9-, (g) R1a-А7-А8-А9-, (h) R1a-А8-А9-, (i) R1a-А9-, та (j) R1a-; Y обирають з групи, яка складається з: (a) -R3, (b) -А28-R3, (c) -А28-А29-R3, (d) -А28-А29-А30-R3, (e) -А28-А29-А30-А31-R3, (f) -А28-А29-А30-А31-А32-R3, (9) -А28-А29-А30-А31-А32-А33-R3, (h) -А28-А29-А30-А31-А32-А33-А34-R3, R1a представляє Н, алкіл, аралкіл або -COR2; R1b представляє R1a або групу формули: R2 представляє алкіл, алкеніл, алкініл, арил чи аралкіл; R3 представляє групу формули A35-OR4 чи A35-NR4R5; R4 та R5 незалежно представляють Н чи нижчий алкіл; R6 та R9 незалежно представляють Н чи алкіл; R7 представляє алкіл; R8 представляє Н, алкіл чи COR2; R10 представляє Н чи галоген; R11 представляє алкіл чи аралкіл; А0 є відсутнім або представляє пептид, що має від одного до шести амінокислотних залишків; А1 представляє Ser, Ala, Gly чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; А2 представляє Ala, Val чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; A3 представляє Ala, Ser, Giy чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; A4 представляє Glu, Ala, чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; A5 представляє lle, His, Ala чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; A6 представляє Ala, Gin, Gly чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; А7 представляє Ala, Leu чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; А8 представляє Leu, Nle, Gly чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; A9 представляє His, Ala, Gly чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; А10 представляє Ala, Asn, Gly, Lys, Asp, чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; А11 представляє Ala, Gly, Leu чи Lys, або еквівалентну амінокислоту; А12 представляє Ala чи Gly, або еквівалентну амінокислоту; А13 представляє Ala, Gly чи Lys, або еквівалентну амінокислоту; А14 представляє Ala, Gly, His, Ser, Asp, Lys чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; A15 представляє Ala, Gly, He, D-Pro чи Leu, або еквівалентну амінокислоту; A16 представляє Asn, Ala, Gly, D-Pro чи Gin, або еквівалентну амінокислоту; A17 представляє Ala, Asp, Gly, Ser, Lys чи D-Pro, або еквівалентну амінокислоту; A18 представляє Lys або еквівалентну амінокислоту; А19 представляє Arg чи Glu, або еквівалентну амінокислоту; А20 представляє Arg або еквівалентну амінокислоту; А21 представляє Arg, Lys, Asp чи Val, або еквівалентну амінокислоту; А22 представляє Asp, Lys, Orn чи Glu, або еквівалентну амінокислоту; А23 представляє Leu, Phe чи Trp, або еквівалентну амінокислоту; А24 представляє Leu, або еквівалентну амінокислоту; А25 представляє Arg, His, Asp, Lys чи Glu, або еквівалентну амінокислоту; А26 представляє Lys чи His, або еквівалентну амінокислоту; А27 представляє Leu чи Lys, або еквівалентну амінокислоту; А28 представляє Не чи Leu, або еквівалентну амінокислоту; А29 представляє Ala, Asp, Glu чи Gin, або еквівалентну амінокислоту; А30 представляє Asp, Lys чи Glu, або еквівалентну амінокислоту; А31 представляє Не, Leu чи Val, або еквівалентну амінокислоту; А32 представляє His, або еквівалентну амінокислоту; А33 представляє Asn чи Thr, або еквівалентну амінокислоту; А34 представляє Ala чи Phe, або еквівалентну амінокислоту; А35 є відсутнім або представляє пептид з 1-4 амінокислот. Пептидні сполуки даного винаходу мають цінні властивості, а більш конкретно, фармацевтичні властивості. Вони є особливо цінними для лікування патологічних станів, які можуть бути піддані модулюванню під дією сполук, що зв'язуються з рецепторами паратиреоїдних гормонів із супутньою стимуляцією аденілілциклазної активності, або без вказаної стимуляції. Тому даний винахід також стосується фармацевтичного використання пептидних сполук та фармацевтичних композицій, що містять ці пептидні сполуки. Слід зазначити, що коли це не оговорено окремо, то нижчевказані терміни, що використовуються вище та в усьому опису, мають такі значення. Термін «пацієнт» стосується як людини, так і інших ссавців. Термін «алкіл» означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою чи розгалуженою і має від біля 1 до біля 20 атомів у ланцюгу. Термін «розгалужений» означає, що одна чи кілька нижчих алкільних груп зв'язані з лінійним алкільним ланцюгом. Термін «нижчий алкіл» означає ланцюг, що має біля 1-4 атомів карбону, який може бути прямим чи розгалуженим. Прикладами алкільних груп є метил, етил, нта ізопропіл, н-, втор-, ізо- та трет-бутил і т.п. Термін «алкеніл» означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить карбон-карбоновий подвійний зв'язок і яка може бути прямою чи розгалуженою групою, що має від біля 2 до біля 20 атомів карбону у ланцюгу. Термін «нижчий алкеніл» означає групу, що має біля 2-4 атомів карбону у ланцюгу, яка може бути прямою чи розгалуженою. Прикладами алкенільних груп є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилбутиніл і деценіл. Термін «алкеніл» означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить карбон-карбоновий потрійний зв'язок і яка може бути прямою чи розгалуженою групою, що має від біля 2 до біля 20 атомів карбону у ланцюгу. Термін «нижчий алкініл» означає групу, що має біля 2-4 атомів карбону у ланцюгу, яка може бути прямою чи розгалуженою. Прикладами алкенільних груп є етініл, пропініл, н-бутиніл, 3-метилбут-2ініл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл та дециніл. Термін «алкілен» означає двовалентну групу, одержану з насиченого вуглеводню з прямим чи розгалуженим ланцюгом шляхом видалення двох атомів гідрогену, наприклад, метилен, 1,2-етилен, 1,1етилен, 1,3-пропілен, 2,2-диметилпропілен і т.п. Термін «аралкіл» означає арильну групу, зв'язану з основною молекулярною частиною за допомогою алкілену. Кращі аралкіли містять нижчу алкільну групу. Характерними аралкільними групами є бензил, 2фенетил, нафталінметил і т.п. Кращою аралкільною групою є бензил. Термін «арил» означає ароматичну моноциклічнучи поліциклічну кільцеву систему, що має від 6 до біля 14 атомів карбону, краще від біля 6 до біля 10 атомів карбону. Арил необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, обраними з алкілу, гідрокси, галогену та галогеналкілу. Характерними арильними групами є феніл та нафтил. Термін «амінокислота» означає амінокислоту, обрану з групи, що складається з природних та неприродних амінокислот, визначених у даному описі. Амінокислоти можуть бути нейтральними, позитивними чи негативними у залежності від замісників, що присутні у боковому ланцюгу. Термін «нейтральна амінокислота» означає амінокислоту, що містить незаряджені замісники у боковому ланцюгу. Прикладами нейтральних амінокислот є аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, триптофан, метіонін, гліцин, серин, треонін та цистеїн. Термін «позитивна амінокислота» означає амінокислоту, у якій замісники у боковому ланцюгу є позитивно зарядженими при фізіологічному pH. Прикладами позитивних амінокислот є лізин, аргінін та гістидин. Термін «негативна амінокислота» означає амінокислоту, у якій замісники у боковому ланцюгу несуть сумарний негативний заряд при фізіологічному pH. Прикладами негативних амінокислот є аспарагінова кислота та глутамінова кислота. Кращими амінокислотами є ос-амінокислоти. Найкращими амінокислотами є а-амінокислоти, що мають L-стереохімічну структуру у a-карбону. Термін «природна амінокислота» означає a-амінокислоту, обрану з групи, що складається з аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, проліну, фенілаланіну, триптофану, метіоніну, гліцину, серину, треоніну, цистеїну, аспарагіну, глутаміну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти та глутамінової кислоти. Термін «неприродна амінокислота» означає амінокислоту, для якої не існує нуклеїновокислотного кодону. Прикладами неприродних амінокислот є, наприклад, D-ізомери природних a-амінокислот, таких як D-пролін (D-P, D-Pro), вказаних вище; Aib (аміномасляна кислота); bАіb (3-аміноізомасляна кислота); Nva (норвалін); b-Ala, Aad (2аміноадипінова кислота); bAad (3-аміноадипінова кислота); Abu (2аміномасляна кислота); Gaba (g-аміномасляна кислота); Аср (6амінокапронова кислота); Dbu (2,4-діаміномасляна кислота); aамінопімелінова кислота; TMSA (триметилсиліл-АІа); alle (алоізолейцин); Nie (норлейцин); трет-Leu; Cit (цитрулін); Orn (Орнітин, О); Dpm (2,2'-діамінопімелінова кислота); Dpr (2,3-діамінопропіонова кислота); a- чи b-Nal, Cha (циклогексил-Ala); гідроксипролін, Sar (саркозин) і т.п.; циклічні амінокислоти, такі як MeGly (Na-метилгліцин), EtGly (Na-етилгліцин) та EtASn (N-етиласпарагін); та амінокислоти, у яких a-карбон має два замісники у боковому ланцюгу. Терміни «пептид» та «поліпептид» означають полімер, у якому мономерами є амінокислотні залишки, зв'язані разом за допомогою амідних зв'язків. Кращими пептидними сполуками даного винаходу є сполуки, що включають а-амінокислоти. Термін «пептидна сполука» означає сполуку, що містить пептид, визначений у даному опису. Термін «амінокислотний залишок» означає окремі амінокислотні ланки, включені до пептиди их сполук даного винаходу. Назви природних та неприродних амінокислот та їх залишків, що використовуються у даному опису, відповідають назвам, прийнятим Комісією ІЮПАК з Номенклатури органічної хімії та Комісією ІЮПАК-IUB з Біохімічної номенклатури, описаної у «Номенклатурі a-амінокислот» [«Nomenclature of a-Amino Acids (Recommendations, 1974)», Biochemistry, 14(2), (1975)]. Ті назви та абревіатури амінокислот та їх залишків, що використовуються у даній заявці та у формулі винаходу, що додається, які за своїми назвами та абревіатурами у якомусь ступеню відрізняються від вказаних амінокислот чи їх залишків, будуть пояснені нижче. Термін «еквівалентна амінокислота» означає амінокислоту, яка може замінювати іншу амінокислоту у пептидних сполуках даного винаходу без якої-небудь помітної втрати їх функції. При здійсненні таких змін, заміщення подібних амінокислот проводять, виходячи з відносної подібності замісників бокового ланцюга, наприклад, виходячи з розміру, заряду, гідрофільності, гідропатичності та гідрофобності, як вказано у даному опису. Вираз «або еквівалентна амінокислота», що використовується у відповідному переліку окремих амінокислот, означає амінокислоту, еквіваленту кожній окремій амінокислоті, включеній до даного переліку. Як детально описано у патенті США № 4554101, який вводиться до даного опису за допомогою посилання, амінокислотним залишкам були присвоєні нижченаведені значення гідрофільності: Arg (+3,0); Lys (+3,0); Asp (+3,0); Glu (+3,0); Ser (+0,3); Asn (+0,2); Gin (+0,2); Gly (0); Pro (-0,5); Thr (-0,4); Ala (-0,5); His (-0,5); Cys (-1,0); Met (-1,3); Val (-1,5); Leu (-1,8); lie (-1,8); Туг (-2,3); Phe (-2,5); та Trp (-3,4). При цьому слід відзначити, що амінокислотний залишок може бути замінений іншим амінокислотним залишком, що має аналогічне значення гідрофільності (наприклад, у межах значень ±2,0), з одержанням біологічно еквівалентного поліпептиду. Аналогічним чином можуть бути зроблені заміни, виходячи з подібності гідропатичного індексу. Кожному амінокислотному залишки був присвоєний гідропатичний індекс, виходячи з його гідрофобності та зарядових характеристик. Такими величинами гідропатичних індексів є Не (+4,5); Val (+4,2); Leu (+3,8); Phe (+2,8); Cys (+2,5); Met (+1,9); Ala (+1,8); Gly (-0,4); Thr (-0,7); Ser (-0,8); Trp (-0,9); Tyr (-1,3); Pro (-1,6); His (3,2); Glu (-3,5); Gin (-3,5); Asp (-3,5); Asn (-3,5); Lys (-3,9) та Arg (-4,5). При здійсненні заміни на основі гідропатичного індексу кращими є значення у межах ±2,0. У пептидних сполуках даного винаходу складноефірний, амідний, дисульфідний чи лантіоніновий зв'язок, за допомогою якого зв'язуються два амінокислотних залишки, утворюється між функціональними групами бокового ланцюга. Таким чином, амід є зв'язком, утвореним між карбоксильною групою бокового ланцюга кислотного амінокислотного залишку та аміногрупою бокового ланцюга основного амінокислотного залишку. Кращими кислотними амінокислотними залишками є Asp, Glu, -NHCH[(CH2)3CO2H]-COта -NHCH[(CH2)4CO2H]-CO-; причому найкращим є Asp. Кращими основними амінокислотними залишками є His, Lys, Orn, -NHCH(CH2NH2)CO- та -NHCH(CH2)2CO2H-CO-; причому найкращим є Lys. Складноефірні зв'язки утворюються між карбоксильною групою бокового ланцюга кислотного амінокислотного залишку, описаного вище, та гідроксильною групою бокового ланцюга амінокислотного залишку, такого як Ser, Thr, Tyr і т.п.; причому особлива перевага надається Ser та Thr. Дисульфіди утворюються з амінокислотних залишків, що містять сульфгідрильні групи бокового ланцюга. Для утворення дисульфідних зв'язків особливо кращим є Cys. Лантіонінові містки утворюються за допомогою десульфуризації відповідного дисульфіду. Число атомів у містку, одержаному з амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку, утвореного як описано вище, варіюється у залежності від довжини бокового ланцюга та типу зв'язку (тобто амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку). Цей місток краще містить від 4 до 12 атомів, ще краще від 6 до 10 атомів. Найкраще число атомів, що містяться у містку, складає 7; причому цей місток краще включає амідний зв'язок між функціональними групами бокового ланцюга залишків Lys та Asp. Характерною пептидною сполукою даного винаходу є, наприклад, цикло(K18-D22)[А1,Nlе8,K18,D22,L27]hРТН(1-31)NН2, де зв'язані амінокислотні залишки вказані у круглих дужках після «цикло», а заміщені амінокислоти з природної послідовності узяті до квадратних дужок. hPTH позначає паратиреоїдний гормон людини, a hPTHrP позначає білок, споріднений паратиреоїдному гормону людини. Цифри у других круглих дужках стосуються числа амінокислотних залишків у пептидній сполуці, починаючи з N-кінця (тобто перші 31 амінокислоти hPTH). У тому випадку, коли пептидна сполука даного винаходу заміщена основною частиною, утворюються кислотно-адитивні солі, які є просто більш зручною формою для застосування; і на практиці, використання сольової форми, по суті, є рівноцінним до використання вільної основної форми. Кислотами, які можуть бути використані для одержання кислотно-адитивних солей, є краще кислоти, які утворюють, при їх взаємодії з вільною основою, фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, аніони яких є нетоксичними при їх використанні у фармацевтичних дозах, таких, при яких сприятливий ефект, властивий вільній основі, не знижується внаслідок побічних ефектів, що приписуються цим аніонам. Хоч фармацевтично прийнятні солі зазначених основних сполук є кращими, однак усі кислотно-адитивні солі можуть бути використані як джерело вільної основи, навіть коли саме ця сіль, per se, є потрібною лише як проміжний продукт, як, наприклад, у тому випадку, коли цю сіль одержують лише з метою очистки та ідентифікації, або коли її використовують як проміжну сполуку при одержанні фармацевтично прийнятної солі шляхом іонообмінної реакції. Фармацевтично прийнятними солями, що входять до обсягу даного винаходу, є солі, похідні від таких кислот: мінеральних кислот, таких як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та сульфамінова кислота; і органічних кислот, таких як оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, циклогексилсульфамінова кислота, хінна кислота і т.п. Відповідними кислотно-адитивними солями є такі солі: гідрогалогеніди, наприклад, гідрохлорид та гідробромід, сульфат, фосфат, нітрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, саліцилат, пропіонат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бісb-гідроксинафтоати, гентизати, мезилати, ізетіонати та ди-птолуоїлтартратметансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат, циклогексилсульфамат та хінат, відповідно. Згідно з іншим аспектом даного винаходу, кислотно-адитивні солі пептидних сполук даного винаходу одержують шляхом реакції вільної основи з відповідною кислотою шляхом застосування чи адаптації відомих методів. Наприклад, кислотно-адитивні солі пептидних сполук даного винаходу одержують чи то шляхом розчинення вільної основи у водному чи водно-спиртовому розчині або у інших придатних розчинниках, що містять відповідну кислоту, з виділенням солі шляхом випарювання розчину, чи то за допомогою реакції вільної основи та кислоти у органічному розчиннику, причому у цьому випадку сіль виділяють безпосередньо, або ж вона може бути одержана шляхом концентрування розчину. Кращими кислотно-адитивними солями є трифторацетат, ацетат та гідрохлорид. Особливо кращими є ацетатні та тетрагідрохлоридні солі. Пептидні сполуки даного винаходу можуть бути продуковані з солей шляхом застосування чи адаптації відомих методів. Наприклад, вихідні пептидні сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їх кислотноадитивних солей шляхом обробки лугом, наприклад, водним розчином бікарбонату натрію чи водним розчином аміаку. У тому випадку, коли пептидна сполука даного винаходу заміщена кислотною частиною, то можуть бути утворені основно-адитивні солі, які є просто більш зручною формою для використання; і на практиці використання сольової форми, по суті, є рівноцінним використанню вільної кислотної форми. Основами, які можуть бути використані для одержання основно-адитивної солі, є, краще, основи, які утворюють при їх взаємодії з вільною кислотою фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, катіони яких є нетоксичними для організму тварини при використанні їх у фармацевтичних дозах, таких, при яких сприятливий ефект, властивий вільній кислоті, не знижується внаслідок побічних ефектів, що приписуються цим катіонам. Фармацевтично прийнятними солями, включаючи, наприклад, солі лужних та лужноземельних металів, що входять до обсягу даного винаходу, є солі, похідні від таких основ: гідриду натрію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду алюмінію, гідроксиду літію, гідроксиду магнію, гідроксиду цинку, аміаку, триметиламіаку, триетиламіаку, етилендіаміну, н-метилглюкаміну, лізину, аргініну, орнітину, холіну, N.N'дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, діетаноламіну, прокаїну, нбензилфенетиламіну, діетиламіну, піперазину, трис(гідроксиметил)амінометану, гідроксиду тетраметиламонію і т.п. Металеві солі пептидних сполук даного винаходу можуть бути одержані за допомогою взаємодії гідриду, гідроксиду, карбонату чи аналогічної реакційноздатної сполуки обраного металу у водному чи органічному розчиннику з вільною кислотною формою пептидної сполуки. Водний розчинник, що використовується, може бути водою, або він може бути сумішшю води з органічним розчинником, краще спиртом, таким як метанол чи етанол; кетоном, таким як ацетон; аліфатичним ефіром, таким як тетрагідрофуран; або складним ефіром, таким як етилацетат. Такі реакції звичайно проводять при кімнатній температурі, але за бажанням їх можна проводити і при нагріванні. Амінові солі пептидних сполук даного винаходу можуть бути одержані шляхом взаємодії аміну у водному чи органічному розчиннику з вільною кислотною формою пептидної сполуки. Придатними водними розчинниками є вода та суміші води із спиртами, такими як метанол чи етанол; ефірами, такими як тетрагідрофуран; нітрилами, такими як ацетонітрил; або кетонами, такими як ацетон. Аналогічним способом можуть бути одержані солі амінокислот. Основно-адитивні солі пептидних сполук даного винаходу можуть бути одержані з солей шляхом застосування чи адаптації відомих методів. Так, наприклад, вихідні пептидні сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їх основно-адитивних солей шляхом обробки кислотою, наприклад, хлористоводневою кислотою. При тому, що ці сполуки, як такі, можуть бути використані як активні сполуки, солі пептидних сполук даного винаходу можуть бути також використані для очистки пептидних сполук, наприклад, виходячи з відмінностей між розчинністю солей та вихідних пептидних сполук, побічних продуктів та/або вихідних матеріалів, із застосуванням техніки, добре відомої фахівцям. Термін «фармацевтично прийнятний складний ефір» означає складні ефіри, які гідролізуються in vivo і легко розщеплюються в організмі людини, внаслідок чого вивільняється вихідна пептидна сполука або її сіль. Придатними складноефірними групами є групи, які, наприклад, походять від фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот, зокрема, алканової, алкенової, циклоалканової та алкандіонової кислот, у яких кожна алкільна чи алкенільна частина має краще не більше 6 атомів карбону. Прикладами конкретних складних ефірів є форміати, ацетати, пропіонати, бутирати, акрилати та етилсукцинати. Термін «пролікарська сполука» означає сполуку, яка швидко трансформується in vivo з одержанням основної пептидної сполуки, наприклад, шляхом гідролізу у крові. Термін «фармацевтично прийнятна пролікарська сполука» означає сполуку, яка за загальновизнаними медичними показниками є придатною для фармацевтичного застосування на пацієнті і не викликає при цьому небажаної токсичної дії, подразнення, алергічної реакції і т.п., а також є ефективним для цільового застосування, включаючи фармацевтично прийнятну складноефірну форму та цвітерйонну форму, якщо вона можлива, пептидних сполук даного винаходу. Фармацевтично прийнятні пролікарські попередники, згідно даному винаходу, описані T.Higuchi & V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, та Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drugs Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обидві ці роботи вводяться до даного опису за посиланням. Термін «сольват» означає фізичну асоціацію сполуки даного винаходу з однією чи кількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає різні ступені іонного та ковалентного зв'язування, включаючи водневі зв'язки. У деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад, у випадку, коли одна чи кілька молекул розчинника включені до кристалічної решітки кристалічного твердого тіла. Термін «сольват» включає до себе як сольвати у вигляді розчину, так і сольвати, що виділяються. Типовими сольватами є етанолати, метанолати і т.п. Термін «гідрат» означає сольват, де молекулой(ами) розчинника є Н2О. Пептидні сполуки даного винаходу у своєму скелеті можуть, окрім хіральних центрів, містить асиметричні центри. Ці асиметричні центри можуть незалежно бути чи то у R-, чи то у S-конфігурації. Для кожного фахівця зрозуміло, що деякі пептидні сполуки формули І можуть виявляти геометричну ізомерію. Геометричні ізомери можуть включати цис- та транс-форми пептидних сполук даного винаходу, що мають алкенільні радикали. Даний винахід стосується окремих геометричних ізомерів та стереоізомерів, а також їх сумішей. Такі ізомери можуть бути виділені з їх сумішей шляхом застосування чи адаптації відомих методів, наприклад, з використанням хроматографічних методів чи методів перекристалізації, чи то вони можуть бути окремо одержані з відповідних ізомерів їх проміжних сполук, наприклад, шляхом застосування чи адаптації відомих методів. Пептидними сполуками, що розглядаються, які входять до обсягу даного винаходу є, без обмеження ними, такі сполуки: цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:3) [A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:4) цикло(K18-D22)[A1,2,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:5) 18 22 1,3 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:6) 18 22 1,4 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:7) 18 22 1,5 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:8) 18 22 1,6 8 18 22 27 цикло(K -D [A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:9) 18 22 1,7 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:10) 18 22 1,9 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:11) 18 22 1,10 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:12) 18 22 1,11 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:13) 18 22 1,12 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:14) 18 22 1,13 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:15) 18 22 1,14 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:16) 18 22 1,15 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:17) 18 22 1,16 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:18) 18 22 1,17 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:19) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(K -D )[G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:20) 18 22 1 2 8 18 22 27 цикло(K -D [A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:21) 18 22 1 3 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,G ,,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:22) 18 22 1 4 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:23) 18 22 1 5 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:24) 18 22 1 6 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:25) 18 22 1 7 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:26) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,G ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:27) 18 22 1 9 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID N0:28) 18 22 1 10 8 18 цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:29) 18 22 1 11 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:30) 18 22 1 13 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:31) цикло(K18-D22)[A1,G14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:32) цикло(K18-D22)[A1,G15,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:33) цикло(K18-D22)[A1,G16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:34) цикло(K18-D22)[A1,G17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:35) цикло(K18-D22)[D-P1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:36) цикло(K18-D22)[A1,D-P3,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:37) цикло(K18-D22)[A1,D-P6,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:38) цикло(K18-D22)[A1,D-P7,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID N0:39) цикло(K18-D22)[A1,D-P9,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:40) цикло(K18-D22)[A1,D-P10,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:41) цикло(K18-D22)[A1,D-P14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID N0:42) цикло(K18-D22)[A1,D-P15,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:43) цикло(K18-D22)[A1,D-P16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:44) цикло(K18-D22)[A1,D-P17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:45) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-34)NH2 (SEQ ID N0:46) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,D18,K22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:47) цикло(O18-D22)[A1,Nle8,O18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:48) цикло(D18-O22)[A1,Nle8,D18,O22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:49) цикло(K18-E22)[A1,Nle8,K18,E22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:50) цикло(O18-E22)[A1,Nle8,O18,E22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:51) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-30)NH2 (SEQ ID N0:52) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-29)NH2 (SEQ ID N0:53) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-28)NH2 (SEQ ID N0:54) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-27)NH2 (SEQ ID N0:55) цикло(K18-D22)[K18,D22,L27]hPTH(10-31)NH2 (SEQ ID N0:56) цикло(K18-D22)[K18,D22,L27]hPTH(9-31)NH2 (SEQ ID N0:57) цикло(K18-D22)[Nle8,K18,D22,L27]hPTH(8-31)NH2 (SEQ ID N0:58) цикло(K18-D22)[Nle8,K18,D22,L27]hPTH(7-31)NH2 (SEQ ID N0:59) цикло(K18-D22)[Nle8,K18,D22,L27]hPTH(6-31)NH2 (SEQ ID N0:60) цикло(K18-D22)[Nle8,K18,D22,L27]hPTH(5-31)NH2 (SEQ ID N0:61) цикло(K18-D22)[Nle8,K18,D22,L27]hPTH(4-31)NH2 (SEQ ID N0:62) цикло(K18-D22)[Nle8,K18,D22,L27]hPTH(3-31)NH2 (SEQ ID N0:63) цикло(K18-D22)[Nle8,K18,D22,L27]hPTH(2-31)NH2 (SEQ ID N0:64) цикло(K18-D22)[Nle8,K18,D22,L27]hPTH(7-34)NH2 (SEQ ID N0:65) цикло(K10-D22)[A1,Nle8,K10,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:66) цикло(K14-D22)[A1,Nle8,K14,D18,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:67) цикло(K17-D21)[A1,Nle8,18,K17,D21,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:68) цикло(K21-D25)[A1,Nle8,18,K21,D25,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:69) цикло(K25-D29)[A1,Nle8,18,K25,D29,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:70) цикло(K18-D22)[K18,D22]hPTH(1-34)NH2 (SEQ ID N0:71) цикло(K18-D22)[K18,26,30,D22,L23,28,31,E25,29]hPTH(1-34)NH2 (SEQ ID N0:72) біцикло(K13-D17,K18-D22)[A1,Nle8,D17,22,K18,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:73) 18 22 26 30 1 8 18 22 27 біцикло(K -D ,K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:74) 13 17 18 22 1 8 17,22 18 27 біцикло(K -D ,K -D )[A ,Nle ,D ,K ,L ]hPTH(1-34)NH2 (SEQ ID N0:75) 18 22 18 22 цикло(K -D )[K ,D ]hPTHrP(7-34)NH2 (SEQ ID N0:77) 13 17 18 22 8 17,22 27 біцикло(K -D ,K -D )[Nle ,K,D ,L ]hPTH(7-34)NH2 (SEQ ID N0:78) 18 22 26 30 8 18 22 27 біцикло(K -D ,K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(7-34)NH2 (SEQ ID N0:79) 13 17 18 22 26 30 1 8 18 17,22 27 трицикло(K -D ,K -D ,K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:80) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські сполуки. Краща циклічна пептидна сполука формули 2 має вищевказану формулу І, де місток, утворений з бокових ланцюгів однієї пари амінокислотних залишків, не перекривається з містком, утвореним між боковими ланцюгами іншої пари амінокислотних залишків. Ще краща пептидна сполука формули 3 має формулу 2, де А10 представляє Ala, Asn, Asp, Gly чи Lys; A13 представляє Ala, Gly чи Lys; A14 представляє Ala, Asp, Gly, His, Lys чи Ser; A17 представляє Ala, Asp, Gly, Lys чи Ser; A18 представляє Asp, Leu, Lys, Orn чи Nie; A21 представляє Arg, Asp, Lys чи Val; A22 представляє Asp, Glu, Lys, Orn чи Phe; A25 представляє Arg, Asp, Glu, His чи Lys; A26 представляє His чи Lys; A26 представляє Ala, Asp, Glu чи Gin; A30 представляє Asp, Glu чи Lys; і бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків, А10 та А14, А13 та А17, А14 та А18, А17 та А21, А18 та А22, А21 та А25, А25 та A29, і А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, а боковий ланцюг кожного з таких амінокислотних залишків А10, А13, А14, А17, А18, А21, А22, А25, А26, A29 та А30 бере участь, головним чином в утворенні містка, що є єдиним та таким, що не перекривається; за умови, що: (a) якщо бокові ланцюги пари амінокислотних залишків А13 та А17 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків А18 та А22, А21 та А25, і А25 та A29, також зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (b) якщо бокові ланцюги пари амінокислотних залишків А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків А10 та А14, А14 та А18, А17 та А21, А18 та А22. і А21 та А25, також зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (c) якщо бокові ланцюги таких пар амінокислотних залишків А13 та А17 і А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги однієї з таких пар амінокислотних залишків А18 та A22, і А21 та А25, також зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; Інша краща пептидна сполука формули 4 має формулу 3, вказану вище, де R1a представляє Н, a Y представляє NH2. Деякі циклічні пептидні сполуки даного винаходу мають агоністичну активність щодо рецептора паратиреоїдного гормону, а тому вони можуть бути використані для лікування фізіологічних станів, асоційованих з регуляцією вмісту кальцію у клітинах кістки, включаючи гіпокальціємію, остеопороз, остеопенію; і розлади, асоційовані з остеопорозом та остеопенією, такі як гіперпаратиреоз, гіпопаратиреоз та синдром Кушинга; остеопенію, індуковану глюкокортикоїдамита імунодепресантами; і для зрощування переломів та повторних переломів кістки. Кращі циклічні пептидні сполуки-агоністи формули 5 мають формулу 4, вказану вище, де X представляє (a) R1a-A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-, (b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-, або (c) R1a-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-, Ще краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули 6 має формулу 5, вказану вище, де А представляє Ala, Gly чи D-Pro; As представляє Nle, і A27 представляє Leu. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули 7 має формулу 6, вказану вище, де (і) бокові ланцюги А10 та А14 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (іі) бокові ланцюги А14 та А18 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (ііі) бокові ланцюги А17 та А21 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (iv) бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (v) бокові ланцюги А21 та А25 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (vi) бокові ланцюги А25 та A29 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (і), вказану вище, де А10 представляє Asp чи Lys; А13 представляє Lys, A14 представляє Asp чи Lys, А17 представляє Asp чи Ser, А18 представляє Nie, А21 представляє Arg чи Val, А22 представляє Glu чи Phe, А25 представляє Arg чи His, А26 представляє Lys чи His, A29 представляє Ala чи Gin; і A30 представляє Asp чи Glu; а бокові ланцюги А10 та А14 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (іі), вказану вище, де А10 представляє Asn чи Asp; А13 представляє Lys, A14 представляє Asp чи Lys, А17 представляє Asp чи Ser, A18 представляє Nie, A21 представляє Arg чи Val, А22 представляє Glu чи Phe, А25 представляє Arg чи His, А26 представляє His чи Lys, A26 представляє Ala чи Gin; і Азо представляє Asp чи Glu; а бокові ланцюги А14 та А18 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (ііі), вказану вище, де А10 представляє Asn чи Asp; А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Lys, А18 представляє Nie, А21 представляє Asp чи Lys, А22 представляє Glu чи Phe, А25 представляє Arg чи His, А26 представляє His чи Lys, А29 представляє Ala чи Gln; і Азо представляє Asp чи Glu; а бокові ланцюги А17 та А21 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (iv), вказану вище, де А10 представляє Asn чи Asp; А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Ser, А18 представляє Asp, Lys чи Orn, A21 представляє Arg чи Val, А22 представляє Asp, Glu, Lys чи От, А25 представляє Arg чи His, A26 представляє His чи Lys, А29 представляє Ala чи Gln; і А30 представляє Asp чи Glu; а бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (v), вказану вище, де А10 представляє Asn чи Asp; А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Ser, А18 представляє Nie, А21 представляє Asp чи Lys, А22 представляє Glu чи Phe, А25 представляє Asp чи Lys, А26 представляє His чи Lys, Ajpg представляє Ala чи Gin; і А30 представляє Asp чи Glu; а бокові ланцюги А21 та А25 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (vi), вказану вище, де А10 представляє Asn чи Asp; А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Ser, А18 представляє Nie, А21 представляє Arg чи Val, А22 представляє Glu чи Phe, А25 представляє Asp чи Lys, А26 представляє His чи Lys, А27 представляє Asp чи Lys; і А30 представляє Asp чи Glu; а бокові ланцюги А25 та А29 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули 8 має формулу б, вказану вище, де (vii) бокові ланцюги А13 та А17 зв'язані за допомогою амідного зв'язку і бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; або (viii) бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані за допомогою амідного зв'язку і бокові ланцюги А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (vii), вказану вище, де А10 представляє Asn чи Asp; А13 представляє Lys чи Asp, A14 представляє His чи Ser, А17 представляє Lys чи Asp, А18 представляє Lys чи Asp, А21 представляє Val чи Arg, А22 представляє Glu, Lys чи Asp, A25 представляє Arg чи His, А26 представляє His чи Lys, A^ представляє Ala чи Gin; і А30 представляє Asp чи Glu; а бокові ланцюги А13 та А17 зв'язані за допомогою амідного зв'язку і бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (viii), вказану вище, де А10 представляє Asn чи Asp; А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Ser чи Asp, А18 представляє Lys чи Asp, А21 представляє Val чи Arg, А22 представляє Glu, Lys чи Asp, А25 представляє Arg чи His, А26 представляє Lys чи Asp, A29 представляє Ala чи Gin; і А30 представляє Lys чи Asp; а бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані за допомогою амідного зв'язку і бокові ланцюги А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули 9 має формулу 6, вказану вище, де бокові ланцюги А13 та А17 зв'язані за допомогою амідного зв'язку; бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані за допомогою амідного зв'язку; і бокові ланцюги А26 та А30 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули 10 має формулу 9, вказану вище, де А10 представляє Asn чи Asp; А13 представляє Lys чи Asp, A14 представляє His чи Ser, А17 представляє Lys чи Asp, А18 представляє Lys чи Asp, А21 представляє Val чи Arg, А22 представляє Glu, Lys чи Asp, A25 представляє Arg чи His, А26 представляє Lys чи Asp, A29 представляє Ala чи Gln; і А30 представляє Lys чи Asp. Кращими циклічними пептидними сполуками-агоністами даного винаходу є: цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:3) [A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:4) цикло(K18-D22)[A1,2,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:5) цикло(K18-D22)[A1,3,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:6) цикло(K18-D22)[A1,4,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:7) цикло(K18-D22)[A1,5,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:8) цикло(K18-D22[A1,6,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:9) цикло(K18-D22)[A1,7,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:10) цикло(K18-D22)[A1,9,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:11) цикло(K18-D22)[A1,10,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:12) цикло(K18-D22)[A1,11,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:13) цикло(K18-D22)[A1,12,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:14) цикло(K18-D22)[A1,13,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:15) цикло(K18-D22)[A1,14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:16) цикло(K18-D22)[A1,15,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:17) цикло(K18-D22)[A1,16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:18) цикло(K18-D22)[A1,17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:19) цикло(K18-D22)[G1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:20) цикло(K18-D22[A1,G2,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:21) цикло(K18-D22)[A1,G3,,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:22) цикло(K18-D22)[A1,G4,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:23) цикло(K18-D22)[A1,G5,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:24) цикло(K18-D22)[A1,G6,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:25) цикло(K18-D22)[A1,G7,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:26) цикло(K18-D22)[A1,G8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:27) цикло(K18-D22)[A1,G9,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID N0:28) цикло(K18-D22)[A1,G10,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:29) цикло(K18-D22)[A1,G11,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:30) цикло(K18-D22)[A1,G13,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:31) цикло(K18-D22)[A1,G14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:32) цикло(K18-D22)[A1,G15,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:33) цикло(K18-D22)[A1,G16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:34) цикло(K18-D22)[A1,G17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:35) цикло(K18-D22)[D-P1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:36) цикло(K18-D22)[A1,D-P3,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:37) цикло(K18-D22)[A1,D-P6,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:38) цикло(K18-D22)[A1,D-P7,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID N0:39) цикло(K18-D22)[A1,D-P9,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:40) цикло(K18-D22)[A1,D-P10,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:41) цикло(K18-D22)[A1,D-P14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID N0:42) цикло(K18-D22)[A1,D-P15,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:43) цикло(K18-D22)[A1,D-P16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:44) цикло(K18-D22)[A1,D-P17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:45) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-34)NH2 (SEQ ID N0:46) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,D ,K ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:47) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(O -D )[A ,Nle ,O ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:48) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(D -O )[A ,Nle ,D ,O ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:49) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(K -E )[A ,Nle ,K ,E ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:50) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(O -E )[A ,Nle ,O ,E ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:51) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-30)NH2 (SEQ ID N0:52) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-29)NH2 (SEQ ID N0:53) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-28)NH2 (SEQ ID N0:54) 18 22 1 8 18 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-27)NH2 (SEQ ID N0:55) 18 22 18 22 27 цикло(K -D )[K ,D ,L ]hPTH(10-31)NH2 (SEQ ID N0:56) 18 22 18 22 27 цикло(K -D )[K ,D ,L ]hPTH(9-31)NH2 (SEQ ID N0:57) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(8-31)NH2 (SEQ ID N0:58) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(7-31)NH2 (SEQ ID N0:59) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(6-31)NH2 (SEQ ID N0:60) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(5-31)NH2 (SEQ ID N0:61) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(4-31)NH2 (SEQ ID N0:62) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(3-31)NH2 (SEQ ID N0:63) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(2-31)NH2 (SEQ ID N0:64) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(7-34)NH2 (SEQ ID N0:65) 10 22 1 8 10 22 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:66) 14 22 1 8 14 18 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:67) 17 21 1 8,18 17 21 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:68) 21 25 1 8,18 21 25 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:69) 25 29 1 8,18 25 29 27 цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:70) 18 22 18 22 цикло(K -D )[K ,D ]hPTH(1-34)NH2 (SEQ ID N0:71) цикло(K18-D22)[K18,26,30,D22,L23,28,31,E25,29]hPTH(1-34)NH2 (SEQ ID N0:72) біцикло(K13-D17,K18-D22)[A1,Nle8,D17,22,K18,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:73) біцикло(K18-D22,K26-D30)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:74) трицикло(K13-D17,K18-D22,K26-D30)[A1,Nle8,K18,D17,22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:80) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники. Ще кращими циклічними пептидними сполуками-агоністами є: цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:3) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-34)NH2 (SEQ ID N0:46) цикло(K18-D22)[A1,3,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:6) цикло(K18-D22)[A1,6,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:9) цикло(K18-D22)[A1,10,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:12) цикло(K18-D22)[A1,11,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:13) цикло(K18-D22)[A1,12,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:14) цикло(K18-D22)[A1,13,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:15) цикло(K18-D22)[A1,14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:16) цикло(K18-D22)[A1,15,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:17) цикло(K18-D22)[A1,16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:18) цикло(K18-D22)[A1,17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:19) цикло(K18-D22)[G1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:20) цикло(K18-D22)[A1,G2,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:21) цикло(K18-D22)[A1,G3,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:22) цикло(K18-D22)[A1,G10,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:29) цикло(K18-D22)[A1,G13,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:31) цикло(K18-D22)[A1,G16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:34) цикло(K18-D22)[A1,G17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:35) цикло(K18-D22)[D-P1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:36) цикло(D18-K22)[A1,Nle8,D18,K22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:47) цикло(O18-D22)[A1,Nle8,O18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:48) цикло(D18-O22)[A1,Nle8,D18,O22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:49) цикло(K18-E22)[A1,Nle8,K18,E22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:50) цикло(O18-E22)[A1,Nle8,O18,E22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:51) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,D18,K22,L27]hPTH(1-30)NH2 (SEQ ID N0:52) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-29)NH2 (SEQ ID N0:53) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,D18,K22,L27]hPTH(1-28)NH2 (SEQ ID N0:54) цикло(K10-D14)[A1,Nle8,18,K10,D14,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:66) цикло(K14-D18)[A1,Nle8,K14,D18,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:67) цикло(K17-D21)[A1,Nle8,18,K17,D21,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:68) цикло(K21-D25)[A1,Nle8,18,K21,D25,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:69) цикло(K25-D29)[A1,Nle8,18,K25,D29,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:70) 18 22 18 22 цикло(K -D )[K ,D ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N0:71) 18 22 18,26,30 22 23,28,31 25,29 цикло(K -D )[K ,D ,L ,E ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N0:72) 13 17 18 22 1 8 17,22 18 27 біцикло(K -D ,K -D )[A ,Nle ,D ,K ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:73) 18 22 26 30 1 8 18 22 27 біцикло(K -D ,K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:74) трицикло(K13-D17,K18-D22,K26-D30)[A1,Nle8,K18,D17,22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:80) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники. Ще кращими циклічними пептидними сполуками-агоністами є: цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:3) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-34)NH2 (SEQ ID N0:46) цикло(K18-D22)[A1,10,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:12) цикло(K18-D22)[A1,12,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:14) цикло(K18-D22)[A1,13,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:15) цикло(K18-D22)[A1,14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:16) цикло(K18-D22)[A1,16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:18) цикло(K18-D22)[A1,17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:19) цикло(K18-D22)[A1,G3,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:22) цикло(K18-D22)[A1,G13,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:31) цикло(K18-D22)[A1,G16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:34) цикло(K18-D22)[A1,G17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:35) цикло(K18-D22)[D-P1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:36) цикло(D18-K22)[A1,Nle8,D18,K22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:47) цикло(K18-E22)[A1,Nle8,K18,E22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:50) цикло(O18-E22)[A1,Nle8,O18,E22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:51) цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-30)NH2 (SEQ ID N0:52) цикло(K14-D18)[A1,Nle8,K14,D18,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:67) цикло(K18-D22)[K18,D22]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N0:71) біцикло(K13-D17,K18-D22)[A1,Nle8,D17,22,K18,LZ7]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:73) біцикло(K18-D22,K26-D30)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:74) трицикло(К13-D17,K18-D22,K26-D30)[A1,Nle8,K18,D17,22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:80) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники. Іншою ще кращою циклічною пептидною сполукою-агоністом є біцикло(K13-D17,K26-D30)[A1,Nle8,18,D17,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:79) або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник. Деякі циклічні пептидні сполуки даного винаходу інгібують дію РТН. Такі циклічні пептидні сполуки-антагоністи можуть бути використані для лікування розладів, що характеризуються надлишком РТН, таких як гіперпаратиреоз і гіперкальціємічний криз, асоційований з гіперпаратиреозом, гіперкальціємія при злоякісних пухлинах, ниркова недостатність і гіпертонія. Краща циклічна пептидна сполука-антагоніст формули 10 має формулу 6, вказану вище, де X представляє (a) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-, (b) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-, (c) R1a-A6-A7-A8-A9-, (d) R1a-A7-A8-A9-, (e) R1a-A8-A9-, (f) R1а-A9-, та (g) R1b-; Краща циклічна пептидна сполука-антагоніст формули 11 має формулу 10, вказану вище, де А8 представляє Nle, а А27 представляє Leu. Інша краща циклічна пептидна сполука-антагоніст формули 12 має формулу 11, вказану вище, де бокові ланцюги А18 та А22 зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка. Інша краща циклічна пептидна сполука-антагоніст формули 13 має формулу 12, вказану вище, де А10 представляє Asn чи Asp; А13 представляє Lys, А14 представляє His чи Ser, А17 представляє Asp чи Ser, А18 представляє Asp, Lys чи Orn, А21 представляє Arg чи Val, А22 представляє Asp, Glu, Lys чи Orn, A25 представляє Arg чи His, А26 представляє His чи Lys, A29 представляє Ala чи Gin; і А30 представляє Asp чи Glu. Кращими циклічними пептидними сполуками-антагоністами є: 18 22 18 22 27 цикло(K -D )[K ,D ,L ]hPTH(10-31)NH2 (SEQ ID N0:56) 18 22 18 22 27 цикло(K -D )[K ,D ,L ]hPTH(9-31)NH2 (SEQ ID N0:57) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(8-31)NH2 (SEQ ID N0:58) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(7-31)NH2 (SEQ ID N0:59) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(6-31)NH2 (SEQ ID N0:60) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(5-31)NH2 (SEQ ID N0:61) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(4-31)NH2 (SEQ ID N0:62) 18 22 8 18 22 27 цикло(K -D )[Nle ,K ,D ,L ]hPTH(7-34)NH2 (SEQ ID N0:65) та 18 22 18 22 цикло(K -D )[K ,D ]hPTHrP(7-34)NH2 (SEQ ID N0:77) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники. Деякі ациклічні пептидні сполуки даного винаходу мають агоністичну активність щодо рецептора паратиреоїдного гормону, а тому вони можуть бути використані для лікування фізіологічних станів, асоційованих з регуляцією вмісту кальцію у кісткових клітинах, включаючи гіпокальціємію, остеопороз, остеопенію та розлади, асоційовані з остеопорозом та остеопенією, такі як гіперпаратиреоз, гіпопаратиреоз та синдром Кушинга; остеопенію, індуковану глюкокортикоїдами та імунодепресантами; і для зрощування кістки при переломі кістки та повторному переломі кістки. Кращою ациклічною пептидною сполукою-агоністом формули 14 є пептидна сполука формули II, де R1a представляє Н, a Y представляє NH2. Краща ациклічна пептидна сполука-агоніст формули 15 має формулу 14, вказану вище, де X представляє: (a) R1a-A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-, (b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-, або (c) R1a-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-, Інша краща ациклічна пептидна сполука-агоніст формули 16 має формулу 15, вказану вище, де A1 представляє Ser, Ala, Gly чи D-Pro; A2 представляє Ala, Val чи Gly, А3 представляє Ala, Ser, Gly чи D-Pro, A4 представляє Glu, Ala чи Gly, А5 представляє lle, His, Ala чи Gly, Aq представляє Ala, Gin, Gly чи D-Pro, A7 представляє Ala, Leu чи Gly, A8 представляє Leu, Nie, Gly чи D-Pro, A9 представляє His, Ala, Gly чи DPro, A10 представляє Ala, Asn, Gly, Asp чи D-Pro; A11 представляє Ala, Gly, Leu чи Lys, A12 представляє Ala чи Gly; A13 представляє Ala, Gly чи Lys; A14 представляє Ala, Gly, His, Ser чи D-Pro; A15 представляє Ala, Gly, lie чи D-Pro; A16 представляє Asn, Ala, Gly, D-Pro чи Gin; A17 представляє Ala, Asp, Gly, Ser чи D-Pro; A18 представляє Lys; A19 представляє Arg чи Glu; A20 представляє Arg; A21 представляє Arg чи Val; A22 представляє Asp, Lys, Orn чи Glu; A23 представляє Leu, Phe чи Trp; A24 представляє Leu; A25 представляє Arg чи His; A26 представляє Lys чи His; A27 представляє Leu чи Lys; A28 представляє Не чи Leu або його еквівалентну амінокислоту; A^ представляє Ala чи Gin; і А30 представляє Asp чи Glu; А31 представляє Не, Leu чи Val; А32 представляє His; A33 представляє Asn чи Thr; і A34 представляє Ala чи Phe. Інша краща пептидна сполука-агоніст формули 17 має формулу 16, вказану вище, де А-і представляє Ala, Gly чи D-Pro; A8 представляє Nle, A22 представляє Asp, і А27 представляє Leu. Інша краща ациклічна пептидна сполука-агоніст формули 18 має формулу 17, вказану вище, де X представляє Ria~A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7A8-A9-. Ще кращою ациклічною пептидною сполукою-агоністом є [A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:4) або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник. Слід відзначити, що до даного винаходу входять усі відповідні комбінації кращих аспектів даного винаходу, описаних у цій заявці. Пептидні сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані будьякими методами, відомими фахівцям у галузі пептидного синтезу. У випадку твердофазового синтезу, опис багатьох методів можна знайти у J.M.Stewart & J.D.Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W.H.Freeman Co. (San Francisco), 1963 та J.Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol.2, p.46, Academic Press (New York), 1973. Опис класичного синтезу у розчині див. G.Schroder and K.Lupke, The Peptides, vol.1, Academic Press (New York), 1965. Загалом, ці методи передбачають послідовне приєднання однієї чи кількох амінокислот чи відповідним чином захищених амінокислот до пептидного ланцюга, що росте. Звичайно, аміно чи то карбоксильну групу першої амінокислоти захищають придатною захисною групою. Захищена чи дериватизована амінокислота може бути потім чи приєднана до інертного твердого носія. Чи то використана у розчині шляхом приєднання наступної амінокислоти у послідовності, що має комплементарну (аміно- чи карбоксильну) групу, придатним чином захищену, за умов, придатних для утворення амідного зв'язку. Потім захисну групу відщеплюють від цього тільки-но приєднаного амінокислотного залишку, після чого приєднують наступну амінокислоту (відповідним чином захищену) і т.д. Після приєднання усіх потрібних амінокислот у відповідній послідовності будь-які захисні групи, що залишились (і будь-який твердий носій) видаляють послідовно чи одночасно з одержанням кінцевої пептидної сполуки. За допомогою простої модифікації цієї загальної методики можна приєднати до ланцюга, що зростає, більш ніж одну амінокислоту за раз, наприклад, шляхом зв'язування (за умов, що не приводять до рацемізації хірального центра) захищеного трипептиду з відповідним чином захищеним дипептидом з утворенням, після деблокування, пентапептиду і т.д. Кращим методом одержання пептидних сполук даного винаходу є твердофазовий пептидний синтез. У цьому найкращому методі функціональну альфа-аміногрупу захищають групою, чутливою до кислоти чи основи. Такі захисні групи повинні мати стабільність до умов утворення пептидного зв'язку, але при цьому вони повинні бути такими, що легко видаляються без порушення пептидного ланцюга, що зростає, або без рацемізації яких небудь хіральних центрів, які він містить. Придатними захисними групами є 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc), третбутилоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Cbz), біфенілізопропілоксикарбоніл, трет-амілоксикарбоніл, ізоборнілоксикарбоніл, (а,а)-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, о-нітрофенілсульфеніл, 2-ціано-трет-бутилоксикарбоніл і т.п. Кращою захисною групоює 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc). Особливо кращими захисними групами бокового ланцюга для аміногруп бокового ланцюга для лізину та аргініну є: 2,2,5,7,8пентаметилхроман-6-сульфоніл (ртс), нітро, п-толуолсульфоніл, 4метоксибензолсульфоніл, Cbz, Вос, АІІос (алілоксикарбоніл) та адамантилоксикарбоніл; для тирозину: бензил, обромбензилоксикарбоніл, 2,6-дихлорбензил, ізопропіл, трет-бутил (tBu), циклогексил, циклопентил і ацетил (Ас); для серину: трет-бутил, бензил та тетрагідропіраніл; для гістидину: тритил, бензил, Cbz, птолуолсульфоніл та 2,4-динітрофеніл; для триптофану: форміл та Вое; для аспарагіну та глутаміну: Trt (тритил); для аспарагінової кислоти та глутамінової кислоти: O-t-Bu та ОАІІуІ. Циклічні пептидні сполуки даного винаходу краще одержують методом з використанням фрагмента, де фрагмент потрібної повної пептидної сполуки, що містить амідний, складноефірний, дисульфідний чи лантіоніновий місток (циклічний пептидний фрагмент) одержують окремо і очищають, а потім приєднують до амінокислоти, зв'язаної з полімером, або к пептидній частині повної пептидної сполуки. Циклічний пептидний фрагмент одержують класичним методом синтезу у розчині чи методом твердофазового пептидного синтезу, описаного у даній заявці. Потім синтез повної пептидної сполуки здійснюють шляхом послідовного приєднання решти амінокислотних залишків до циклічного пептиду, зв'язаного з полімером; шляхом приєднання додаткових циклічних чи ациклічних пептидних фрагментів до циклічного пептиду, зв'язаного з полімером; чи шляхом комбінації вищевказаних методів. Одержання циклічних пептидних аналогів hPTH методом з використанням фрагментів описано у заявці США реєстр.№ 60/081897, поданій 15 квітня 1998, яка вводиться до даного опису за допомогою посилання. Пептиди даного винаходу, де R1c представляє одержують методом, описаним у роботі R.Waelchli et al., Tetrahedron Lett., 6(10), 1151-1156 (1996), яка вводиться до даного опису за допомогою посилання. Для додаткової ілюстрації одержання нових пептидів даного винаходу служать нижченаведені необмежувальні приклади. Загальні методи Пептидні сполуки одержують у відповідності до технології синтезу білків на синтезаторі для автоматичного твердофазового синтезу пептидів (Protein Technologies, Inc., PS3 Automated Solid Phase Peptide Synthesizer) із застосуванням стандартної методики твердофазового пептидного синтезу (ТФПС) з використанням Fmoc. Fmoc-захищені амінокислоти, закуплені чи у Advanced Chem. Tech. (Louisville, KY, USA), Bachern (Torrance, CA, USA), або у Senn Chemicals AG (Dielsdorf, Switzerland), перелічені нижче: Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, FmocAsnfTrtbOH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Asp(OAIIyl), Fmoc-Cys(Acm)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-GlufOAIIyO-OH, FmocGln(Trt)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Alloc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-OrnfAllocbOH, Fmoc-PheOH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH та FmocVal-OH. Амінокислотний аналіз здійснювали у відповідності до ВАСНЕМ Bioscience, King of Prussia, PA і результати аналізу представлені як: амінокислотний залишок: знайдена величина (очікувана величина). Аналіз послідовностей здійснювали на мікрохімічній установці у Emory University School of Medicine, Atlanta, GA. Одержання амідного містка Циклічні пептидні сполуки з амідним місточковим зв'язком одержували шляхом утворення амідного зв'язку між карбоксильною групою бокового ланцюга кислотного амінокислотного залишку та аміногрупою бокового ланцюга основного амінокислотного залишку у присутності активуючого агента, описаного вище. Кращими кислотними амінокислотними залишками є Asp, Glu, -NHCH[(CH2)3CO2H]CO- та NHCH[(CH2)4CO2H]CO-; причому найкращим є Asp. Кращими основними амінокислотними залишками є His, Lys, Orn, NHCH(CH2NH2)CO- та NHCH[(CH2)2NH2CO; причому найкращим є Lys. У тих випадках, коли пептидний попередник циклічної пептидної сполуки містить більш одного кислотного чи основного амінокислотного залишку, захисні групи для додаткових кислотних чи основних амінокислот обирають так, щоб амінокислоти, що циклізуються, могли бути селективно деблоковані. Краще, щоб потрібні кислотні чи основні амінокислотні залишки були деблоковані одночасно. До того, крім стабільності до реагентів, що використовуються для деблокування обраних основних та кислотних амінокислотних залишків, захисні групи на решті амінокислотних залишків обирають так, щоб вони були стабільними до умов циклізації, що використовуються. Термін «ортогональність», що використовується по відношенню до захисних груп на боковому ланцюгу, стосується випадку, описаного у даній заявці, де на молекулі є захисні групи двох чи більше класів, причому групи кожного класу найбільш оптимально видаляються при специфічних умовах, залишаючись при цьому стабільними до умов, що використовуються для видалення захисних груп іншого класу. Таким чином, можна видалити усі захисні групи одного класу, але при цьому усі інші групи залишаться невидаленими. Кращими захисними групами, що мають потрібну ортогональність, є: для кислотного амінокислотного залишку, що циклізується: аліл; для основного амінокислотного залишку, що циклізується: алілоксикарбоніл (alloc); для будь-яких додаткових кислотних амінокислотних залишків: трет-бутил (tBu); і для будь-яких додаткових основних амінокислотних залишків: трет-бутилоксикарбоніл (Вос). Алільну та алілоксикарбонільну захисні групи видаляють одночасно шляхом обробки паладієм, краще тетракис(трифенілфосфін)паладієм(0). Потім утворення амідного містка здійснюють, як описано у даній заявці для утворення амідного зв'язку. Одержання складноефірного містка Циклічні пептидні сполуки із складноефірним місточковим зв'язком одержують шляхом утворення складноефірного зв'язку між карбоксильною групою бокового ланцюга кислотного амінокислотного залишку та гідроксильною групою бокового ланцюга гідроксилвмісного амінокислотного залишку. Кращими кислотними амінокислотними залишками є Asp, Glu, -NHCH[(CH2)3CO2H]COта NHCH[(CH2)4CO2H]CO-; причому найкращим є Asp. Кращими амінокислотними залишками, що містять гідроксильну групу бокового ланцюга, є Ser, Thr, Тhr і т.д. При цьому особливо кращими є Ser та Thr. Утворення складноефірного зв'язку здійснюють з використанням методів та реагентів, описаних вище для утворення амідного містка. Одержання дисульфідного містка Циклічні пептидні сполуки з дисульфідним місточковим зв'язком одержують шляхом утворення дисульфідного зв'язку між амінокислотними залишками, що містять сульфгідрильні групи бокового ланцюга, з яких особливо кращим є Cys. Кращими захисними групами для сульфгідрильних залишків бокового ланцюга є тритил (Trt) та ацетамідометил (Аст). Обробка повністю захищеного пептидного попередника для циклічної пептидної сполуки з дисульфідним містком окисником, наприклад, трифторацетатом талію [TI(CF3CO2)3] у диметилформаміді (ДМФ), призводить до селективного видалення захисної групи Trt чи Аст та до одночасного утворення дисульфідного зв'язку. Одержання лантіонінового містка Лантіонін-вмісні варіанти вищевказаних аналогів з дисульфідним містком одержують з дисульфіду методом десульфуризації, описаним Harp & Gleason (J. Org. Chem., 1971, 36, 73-80). Після оксидативного видалення Cys(Trt) чи Cys(Acm) [або гомо-цис-похідних] та утворення дисульфідного містка цей пептид обробляють трис(діетиламіно)фосфіном у придатному розчиннику. Після рекомендованих промивань решту захисних груп бокового ланцюга видаляють, як описано вище. Потім неочищену пептидну сполуку очищають за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії. ПРИКЛАД 1. Цикло(K18-D22)[А1,NІе8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)МН2 (SEQ ID No:3) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід Метод А Амідну смолу МВНА Rink (Nova Biochem, La Jolla, CA, USA) (0,75г, 0,41ммоль) завантажували в реакційну посудину та залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (10мл). Потім N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину в ДМФ (15мл). Цю смолу шість разів промивали ДМФ (15мл), а потім протягом 20 хвилин обробляли розчином, що містить Fmoc-Val-OH (0,34г, 1,0ммоль) та HBTU (0,38г, 1,0ммоль) в 0.4М N-метилморфоліні (NММ)/ДМФ (5мл). Після приєднання першої амінокислоти, смолу тричі промивали ДМФ (15мл). Процедуру деблокування/приєднання повторювали з використанням таких амінокислотних залишків: Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Asp(OAIIyl)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH та Fmoc-LysfAllocJ-OH. Потім пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату та промивали п'ять разів ДМФ (50мл), п'ять разів ТГФ (50мл) та п'ять разів діетиловим ефіром (50мл). Після сушіння на повітрі, цю смолу суспендували в атмосфері азоту в суміші хлороформу/оцтової кислоти/NMM (37:2:1) (40мл). Потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (2,8г, 2,4ммоль) та гетерогенну суміш злегка помішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Одержаний гомогенний розчин фільтрували та смолу послідовно промивали сумішшю 0,5% діізопропілетиламіну/ДМФ (100мл), сумішшю 0,5% діетилдитіокарбонату натрію/ДМФ (100мл) та ДМФ (200мл). Реакцію циклізації між боковими ланцюгами Lys18 та Asp22 здійснювали протягом 2 годин з використанням HBTU (0,26г, 0,62ммоль), HOBT (0,08г, 0,62ммоль) та NMM (0,14мл, 1,23ммоль) в безводному ДМФ (20мл); після чого здійснювали стадію циклізації вдруге. Розчинник вилучали та смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл) і сушили на повітрі. Частину зв'язаного зі смолою пептиду (0,46г, близько 0,1ммоль) повертали в автоматичний синтезатор та приєднували решту сімнадцять амінокислотних залишків, як описано раніше, в такому порядку: Fmoc-Ser(tBu)-ОН, Fmoc-AsnCTrtbOH, Fmoc-Leu-OH, FmocHis(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, FmocAsn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, FmocGln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, FmocVal-OH та Fmoc-Ala-OH. N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (15мл). Зв'язаний зі смолою пептид вилучали з апарату та послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 10мл TFA, що містить воду (0,5мл), тіоанізол (0,5мл), фенол (0,75г) та етандитіол (0,25мл). Через 2години розчин TFA фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (60мл) при 0°С, в результаті чого осаджувався неочищений пептид. Смолу промивали TFA (2мл), яку додавали до пептидної суміші. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (30мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (50мл), та ліофілізували досуха. Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії з використанням ВЕРХсистеми Rainin, обладнаної напівпрепаративною колонкою 1" з С18 DYNAMAX-60A. Рухому фазу ініціювали водою (0,1% TFA) та витримували протягом 30 хвилин до досягнення суміші 60% ACN (0,08% TFA)/BOfln (0,1% TFA). Чисті фракції, що елююються приблизно через 23 хвилини, об'єднували та ліофілізували з одержанням 40мг очищеного пептиду. IS-MS: 3634 (М+). Амінокислотний аналіз: Asp/Asn: 3,86(4); Sen 1,85(2), Glu/GIn: 4,00(4); Gly: 0,98(1); Ala: 0,97(1); Val: 2,86(3); He: 0,95(1); Leu: 6,49(6); Nie: 0,91(1); Lys: 2,75(3); His: 2,06(2); Arg: 2,09(2); Trp: не визначено (1). Положення амідного містка підтверджувалось розщепленням за Едманом та картуванням шляхом гідролізу трипсином. Метод В Амідну смолу МВНА Rink (Nova Biochem, La Jolla, CA, USA) (0,75г, 0,41ммоль) завантажували до реакційної посудину та залишали на 10хвилин для набухання з використанням ДМФ (10мл). Потім N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину в ДМФ (17мл). Цю смолу шість разів промивали ДМФ (17мл), а потім протягом 20 хвилин обробляли розчином, що містить Fmoc-Val-OH (0,34г, 1,0ммоль) та HBTU (0,38г, 1,0ммоль) в 0,4М N-метилморфоліні (NММ)/ДМФ (8мл). Після приєднання першої амінокислоти, смолу тричі промивали ДМФ (17мл). Процедуру деблокування/приєднання повторювали з використанням таких амінокислотних залишків: Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Asp(OAIIyl)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Lys(Alloc)-OH, FmocSer(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH та Fmoc-Leu-OH. Потім пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату та промивали п'ять разів ДМФ (50мл), п'ять разів ТГФ (50мл) та п'ять разів діетиловим ефіром (50мл). Після сушіння на повітрі, цю смолу суспендували в атмосфері азоту в суміші хлороформу/оцтової кислоти/NMM (37:2:1) (40мл). Потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (1,0г, 0,86ммоль) та гетерогенну суміш злегка помішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Одержаний гомогенний розчин фільтрували та смолу послідовно промивали сумішшю 0,5% діізопропілетиламіну/ДМФ (100мл), сумішшю 0,5% діетилдитіокарбонату натрію/ДМФ (100мл) та ДМФ (200мл). Реакцію циклізації між боковими ланцюгами Lys18 та Asp22 здійснювали протягом 2 годин з використанням HBTU (0,23г, 0,62ммоль), HOBT (0,08г, 0,62ммоль) та NMM (0,13мл, 1,23ммоль) в безводному ДМФ (20мл); після чого здійснювали стадію циклізації вдруге. Розчинник вилучали та смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл), а потім сушили на повітрі. Зв'язаний зі смолою пептид (близько 2,2г) повертали до автоматичного синтезатора та приєднували решту чотирнадцять амінокислотних залишків, як описано раніше, в такому порядку: FmocHis(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, FmocAsn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, FmocGln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, FmocVal-OH та Fmoc-Ala-OH. N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид вилучали з апарату та послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл TFA, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин TFA фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (160мл) при 0°С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Смолу промивали TFA (2мл), яку додавали до пептидної суміші. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (100мл), та ліофілізували досуха. Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії, як описано раніше, з одержанням 261мг продукту, який, як було показано за допомогою масспектроскопії та ВЕРХ-аналізу, був ідентичним аутентичному зразку, одержаному Методом А. Крім того, як показав in vitro-аналіз на сАМР з використанням клітин ROS 17,2/8 (див. вище), продукт, одержаний Методом В, був ідентичним продукту, одержаному Методом А. Метод С Амідну смолу МВНА Rink (Nova Biochem, La Jolla, CA, USA) (0,75г, 0,41ммоль) завантажували в реакційну посудину та залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (10мл). Потім N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину в ДМФ (17мл). Цю смолу шість разів промивали ДМФ (17мл), а потім протягом 20 хвилин обробляли розчином, що містить Fmoc-Val-OH (0,34г, 1,0ммоль) та HBTU (0,38г, 1,0ммоль) в 0,4М N-метилморфоліні (NММ)/ДМФ (8мл). Після приєднання першої амінокислоти, смолу тричі промивали ДМФ (17мл). Процедуру деблокування/приєднання повторювали з використанням таких амінокислотних залишків: Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Asp(OAllyl)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Lys(Alloc)-OH, FmocSer(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, FmocLys(Boc)-OH, Fmoc-GIy-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, FmocHis(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH та Fmoc-Ala-OH. Потім пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату та промивали п'ять разів ДМФ (50мл), п'ять разів ТГФ (50мл) та п'ять разів діетиловим ефіром (50мл). Після сушіння на повітрі цю смолу суспендували в атмосфері азоту в розчині хлороформу/оцтової кислоти/NMM (37:2:1) (40мл). Потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (1,0г, 0,86ммоль) та гетерогенну суміш злегка помішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Одержаний гомогенний розчин фільтрували та смолу послідовно промивали сумішшю 0,5% діізопропілетиламіну/ДМФ (100мл), сумішшю 0,5% діетилдитіокарбонату натрію/ДМФ (100мл) та ДМФ (200мл). Реакція циклізації між боковими ланцюгами Lys18 та Asp22 здійснювали протягом 2 годин з використанням HBTU (0,23г, 0,62ммоль), HOBT (0,08г, 0,62ммоль) та NMM (0,13мл, 1,23ммоль) в безводному ДМФ (20мл); після чого здійснювали стадію циклізації вдруге. Розчинник вилучали та смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл), а потім сушили на повітрі. N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину в ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл TFA, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин TFA фільтрували в третбутилметиловий ефір (160мл) при 0°С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Смолу промивали TFA (2мл), яку додавали до пептидної суміші. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (100мл), та ліофілізували досуха. Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії, як описано раніше, з одержанням очищеного пептиду, який, як було показано за допомогою мас-спектроскопії та ВЕРХ-аналізу, був ідентичним аутентичному зразку, одержаному Методами А та В. Крім того, як показав in virto-аналіз на сАМР з використанням клітин ROS 17,2/8 (див. вище), продукт, одержаний Методом С, був ідентичним продукту, одержаному Методами А та В. Метод D Синтез цільової сполуки на основі фрагментів описано в заявці США реєст. № 60/081897, що вводиться до цього опису за посиланням. ПРИКЛАД 2. [A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID No:4) Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-SerLys-Glu-Arg-Val-Asp-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід. Амідну смолу MBHA Rink (Nova Biochem, La Jolla, CA, USA) (0,75г, 0,41ммоль) завантажували в реакційну посудину та залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (10мл). Потім N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину в ДМФ (17мл). Цю смолу шість разів промивали ДМФ (17мл), а потім протягом 20 хвилин обробляли розчином, що містить Fmoc-Val-OH (0,34г, 1,0ммоль) та HBTU (0,38г, 1,0 ммоль) в 0,4М N-метилморфоліні (NMM)/ДМФ (8мл). Після приєднання першої амінокислоти, смолу тричі промивали ДМФ (17мл). Процедуру деблокування/приєднання повторювали з використанням таких амінокислотних залишків: Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, FmocLeu-ОН, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, FmocLeu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Asp(OAIIyl)-OH, Fmoc-Val-OH, FmocArg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Lys(Alloc)-OH, Fmoc-Ser(tBu)OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, FmocGlu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH та Fmoc-Ala-OH. Потім пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату та промивали п'ять разів ДМФ (50мл), п'ять разів ТГФ (50мл) та п'ять разів діетиловим ефіром (50мл). Після сушіння на повітрі частину смоли (1,5г, 0,25ммоль) суспендували в атмосфері азоту в розчині хлороформу/оцтової кислоти/NMM (37:2:1) (20мл). Потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,5г, 0,43ммоль) та гетерогенну суміш злегка помішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Одержаний гомогенний розчин фільтрували та смолу послідовно промивали сумішшю 0,5% діізопропілетиламіну/ДМФ (100 мл), сумішшю 0,5% діетилдитіокарбонату натрію/ДМФ (200мл), ДМФ (200мл), ТГФ (100мл), діетиловим ефіром (100мл) та сушили на повітрі. N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину в ДМФ (20мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим еф/ром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 20мл TFA, що містить воду (1,0мл), тіоанізол (1,0мл), фенол (1,5г) та етандитіол (0,5мл). Через 2 години розчин TFA фільтрували в третбутилметиловий ефір (160мл) при 0°С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Смолу промивали TFA (2мл), яку додавали до пептидної суміші. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (100мл), та ліофілізували досуха. Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії, як описано раніше, з одержанням 75мг кінцевого очищеного пептиду. IS-MS: 3652 (М+). Амінокислотний аналіз: Asp/Asn: 4,00(4); Ser: 1,78(2), Glu/GIn: 3,92(4); Gly: 0,95(1); Ala: 0,95(1); Val: 3,03(3); lle: 0,90(1); Leu: 6,36(6); Nle: 0,90(1); Lys: 3,06(3); His: 2,01(2); Arg: 2,04(2); Trp: не визначено (1). Первинну послідовність пептиду підтверджували розщепленням за Едманом. ПРИКЛАДИ 3-18 Частину зв'язаного зі смолою пептиду, попередньо одержаного 18 22 Методом А та який закінчується K -D -амідним містком (0,46г, ~0,1ммоль), рівномірно розподіляли по 17 тримілілітрових лунках 96лункового блоку в апараті Advanced Chem. Tech 496 MBS. В кожній лунці N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (0,5мл). Була використана програма синтезу, яка дозволяла незалежно одержувати всі сімнадцять аналогів РТН, де Lаланін був систематично заміщений в кожному з сімнадцяти N-кінцевих положень з використанням стандартних умов Fmoc-приєднання (0,5ммоль Fmoc-амінокислоти на стадії приєднання; потрійне приєднання на один залишок). Після завершення програми синтезу аналоги РТН деблокували та вилучали зі смоли з використанням Реагенту К (1,0мл/лунка) протягом двох годин. Потім розчин для відщеплення окремо додавали до діетилового ефіру (8мл) при кімнатній температурі. Потім, одержані гетерогенні суміші осадженого пептиду в діетиловому ефірі центрифугували та супернатант декантували з неочищених пептидів. Тверді пептиди послідовно промивали п'ятьма частинами діетилового ефіру (8мл), а потім сушили в вакуумі. Білі тверді речовини розчиняли в воді (2мл), яка містить 0,1% TFA, заморожували та ліофілізували. Пептиди зважували, аналізували за допомогою мас-спектроскопії методом іонного напилення та аналізували на їх здатність стимулювати утворення сАМР в клітинах ROS 17,2/8 описаним методом (див. нижче). ПРИКЛАД 3. Цикло(K18-D22)[A1,2,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:5) Ala Ala-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-GluArg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3605 (M+) ПРИКЛАД 4. Цикло(K18-D22)[A1,3,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:6) Ala-Val-Ala-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3617(M+) ПРИКЛАД 5. Цикло(K18-D22)[A1,4,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:7) Ala-Val-Ser-Ala-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3575 (M+) ПРИКЛАД 6. Цикло(K18-D22)[A1,5,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:8) Ala-Val-Ser-Glu-Ala-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3591 (M+) ПРИКЛАД 7. Цикло(K18-D22)[A1,6,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:9) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Ala-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3576 (M+) ПРИКЛАД 8. Цикло(K18-D22)[A1,7,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:10) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Ala-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-HJs-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3591 (M+) ПРИКЛАД 9. Цикло(K18-D22)[A1,8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:81) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Ala-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3591 (M+) ПРИКЛАД 10. Цикло(K18-D22)[A1,9,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:11) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-Ala-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3567 (M+) ПРИКЛАД 11. Цикло(K18-D22)[A1,10,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No: 12) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Ala-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3590 (M+) ПРИКЛАД 12. 18 22 1,11 8 18 22 27 Цикло(K -D )[A ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:13) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Ala-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3591 (M+) ПРИКЛАД 13. цикло(K18-D22)[A1,12,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:14) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Ala-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Giu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3647 (M+) ПРИКЛАД 14. Цикло(K18-D22)[A1,13,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:15) AIa-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Ala-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3576 (M+) ПРИКЛАД 15. Цикло(K18-D22)[A1,14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:16) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-Ala-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3567 (M+) ПРИКЛАД 16. Цикло(K18-D22)[А1,15,Nle8,K18,D22,L27]hРТН(1-31)МН2 (SEQ ID No:17) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Ala-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=359t (M+) ПРИКЛАД 17. Цикло(K18-D22)[A1,16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No: 18) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Ala-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3590 (M+) ПРИКЛАД 18. Цикло(K18-D22)[A1,17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:19) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ala(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3617(M+) ПРИКЛАДИ 19-34 Частину зв'язаного зі смолою пептиду, попередньо одержаного Методом А та який закінчується K18-D22-амідним містком (0,46г, ~0,1ммоль), рівномірно розподіляли по 17 тримілілітрових лунках 96лункового блоку в апараті Advanced Chem. Tech 496 MBS. В кожній лунці N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (0,5мл). Була використана програма синтезу, яка дозволяла незалежно одержувати всі сімнадцять аналогів РТН, де гліцин був систематично заміщений в кожному з сімнадцяти N-кінцевих положень з використанням стандартних умов Fmoc-приєднання (0,5ммоль Fmoc-амінокислоти на стадії приєднання; потрійне приєднання на один залишок). Після завершення програми синтезу аналоги РТН деблокували та вилучали зі смоли з використанням Реагенту К (1,0мл/лунка) протягом двох годин. Потім розчин для відщеплення окремо додавали до діетилового ефіру (8мл) при кімнатній температурі. Потім одержані гетерогенні суміші осадженого пептиду в діетиловому ефірі центрифугували та супернатант декантували з неочищених пептидів. Тверді пептиди послідовно промивали п'ятьма частинами діетилового ефіру (8мл), а потім сушили в вакуумі. Білу тверду речовину розчиняли в воді (2мл), яка містить 0,1% TFA, заморожували та ліофілізували. Пептиди зважували, аналізували за допомогою мас-спектроскопії методом іонного напилення та аналізували на їх здатність стимулювати утворення сАМР в клітинах ROS 17,2/8 описаним методом (див. нижче). ПРИКЛАД 19. Цикло(K18-D22)[G1,NІе8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:20) Gly-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3619 (M+) ПРИКЛАД 20. Цикло(K18-D22)[A1,G2,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:21) Ala-Gly-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3591 (M+) ПРИКЛАД 21. 18 22 1 3 8 18 22 27 Цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:22) Ala-Val-Gly-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3603 (M+) ПРИКЛАД 22. Цикло(K18-D22)[A1,G4,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:23) Ala-Val-Ser-Gly-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3561 (M+) ПРИКЛАД 23. Цикло(K18-D22)[A1,G5,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:24) Ala-Val-Ser-Glu-Gly-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3577 (M+) ПРИКЛАД 24. Цикло(K18-D22)[A1,G6,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:25) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gly-Leu-Nle-HJs-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3562 (M+) ПРИКЛАД 25. Цикло(K18-D22)[A1,G2,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:26) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Gly-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3577 (M+) ПРИКЛАД 26. Цикло(K18-D22)[A1,G8,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:27) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Gly-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3577 (M+) ПРИКЛАД 27. Цикло(K18-D22)[A1,G9,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:28) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-Gly-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3553 (M+) ПРИКЛАД 28. Цикло(K18-D22)[A1,G10,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:29) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Lys-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3576 (M+) ПРИКЛАД 29. цикло(K18-D22)[A1,G11,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:30) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Gly-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3577 (M+) ПРИКЛАД 30. Цикло(K18-D22)[A1,G13,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:31) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Gly-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3562 (M+) ПРИКЛАД 31. Цикло(K18-D22)[A1,G14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:32) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-Gly-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3553 (M+) ПРИКЛАД 32. Цикло(K18-D22)[A1,G15,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:33) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-HJs-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Gly-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3577 (M+) ПРИКЛАД 33. Цикло(K18-D22)[A1,G16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:34) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Gly-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3576 (M+) ПРИКЛАД 34. 18 22 1 17 8 18 22 27 Цикло(K -D )[A ,G ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:35) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Gly(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3603 (M+) ПРИКЛАДИ 35-51. Частину зв'язаного зі смолою пептиду, попередньо одержаного 18 22 Методом А та який закінчується K -D -амідним містком (0,46г, 0,1ммоль), рівномірно розподіляли по 17 тримілілітрових лунках 96лункового блоку в апараті Advanced Chem. Tech 496 MBS. В кожній лунці N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (0,5мл). Була використана програма синтезу, яка дозволяла незалежно одержувати всі сімнадцять аналогів РТН, де Dпролін був систематично заміщений в кожному з сімнадцяти N-кінцевих положень з використанням стандартних умов Fmoc-приєднання (0,5ммоль Fmoc-амінокислоти на стадії приєднання; потрійне приєднання на один залишок). Після завершення програми синтезу аналоги РТН деблокували та вилучали зі смоли з використанням Реагенту K (11,0мл/лунка) протягом двох годин. Потім розчин для відщеплення окремо додавали до діетилового ефіру (8мл) при кімнатній температурі. Потім одержані гетерогенні суміші осадженого пептиду в діетиловому ефірі центрифугували та супернатант декантували з неочищених пептидів. Тверді пептиди послідовно промивали п'ятьма частинами діетилового ефіру (8мл), а потім сушили в вакуумі. Білі тверді речовини розчиняли в воді (2мл), яка містить 0,1% TFA, заморожували та ліофілізували. Пептиди зважували, аналізували за допомогою мас-спектроскопії методом іонного напилення та аналізували на їх здатність стимулювати утворення сАМР в клітинах ROS 17,2/8 описаним методом (див. нижче). ПРИКЛАД 35. Цикло(K18-D22)[D-P1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:36) D-Pro-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3659 (M+) ПРИКЛАД 36. Цикло(K18-D22)[A1,D-P2,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:82) AIa-D-Pro-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3631 (M+) ПРИКЛАД 37. Цикло(K18-D22)[A1,D-P3,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:37) Ala-Val-D-Pro-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3643 (M+) ПРИКЛАД 38. Цикло(K18-D22)[A1,D-P4,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:83) Ala-Val-Ser-D-Pro-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3601 (M+) ПРИКЛАД 39. Цикло(K18-D22)[A1,D-P5,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:84) Ala-Val-Ser-Glu-D-Pro-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3617(M+) ПРИКЛАД 40. Цикло(K18-D22)[A1,D-P6,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:38) Ala-Val-Ser-Glu-lle-D-Pro-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3602 (M+) ПРИКЛАД 41. Цикло(K18-D22)[A1,D-P7,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:39) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-D-Pro-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3617(M+) ПРИКЛАД 42. Цикло(K18-D22)[A1,D-P8,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:85) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-D-Pro-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3617(M+) ПРИКЛАД 43. 18 22 1 9 8 18 22 27 Цикло(K -D )[A ,D-P ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:40) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-D-Pro-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3593 (M+) ПРИКЛАД 44. 18 22 1 10 8 18 22 27 Цикло(K -D )[A ,D-P ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:41) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-D-Pro-Leu-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3616 (M+) ПРИКЛАД 45. 18 22 1 11 8 18 22 27 Цикло(K -D )[A ,D-P ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:86) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-D-Pro-Gly-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3617(M+) ПРИКЛАД 46. 18 22 1 12 8 18 22 27 Цикло(K -D )[A ,D-P ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:87) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-D-Pro-Lys-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3673 (M+) ПРИКЛАД 47. 18 22 1 13 8 18 22 27 Цикло(K -D )[A ,D-P ,Nle ,K ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID N0:88) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-D-Pro-His-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3602 (M+) ПРИКЛАД 48. Цикло(K18-D22)[A1,D-P14,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:42) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-D-Pro-Leu-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3593 (M+) ПРИКЛАД 49. Цикло(K18-D22)[A1,D-P15,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:43) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-D-Pro-AsnSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3617(M+) ПРИКЛАД 50. Цикло(K18-D22)[A1,D-P16,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:44) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-HJs-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-D-ProSer-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3616 (M+) ПРИКЛАД 51. Цикло(K18-D22)[A1,D-P17,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:45) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-DPro-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід IS-MS=3643 (M+) ПРИКЛАД 52. Цикло(K18-D22)[A1,Nle8,K18,D22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:46) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Pheамід. Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод В). Амідну смолу МВНА Rink (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Protein Technologies PS3). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Fmoc послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, FmocHis(Trt)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, FmocLeu-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, FmocLeu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Asp(OAIIyl)-OH, Fmoc-Val-OH, FmocArg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Alloc)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH і Fmoc-Leu-OH. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Pd-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Lys(AlIoc) та Asp(OAIIyl) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг боковий ланцюг». Після описаних процедур обробляння амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoclle-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH і Fmoc-AlaOH. Зв'язаний зі смолою пептид вилучали з апарату та N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл TFA, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин TFA фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (160мл) при 0°С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (100мл), та ліофілізували досуха. Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 320мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини. IS-MS: 4032 (М+). Амінокислотний аналіз: Asp/Asn: 5,00(5); Ser: 1,63(2), Glu/GIn: 3,81(4); Gly: 0,90(1); Ala: 0,85(1); Val: 2,71(3); lle: 0,84(1); Leu: 6,35(6); Me: 0,77(1); Phe: 1,07(1); Lys: 2,90(3); Hls: 2,80(3); Arg: 1,96(2); Trp: не визначено (1). ПРИКЛАД 53. Цикло(D18-K22)[A1,Nle8,D18,K22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:47) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Asp-Glu-Arg-Val-Lys)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід. Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Rink (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Protein Technologies PS3). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Fmoc послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, FmocGln(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, FmocArg(Pmc)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(AI!oc)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, FmocAsp(OAIIyl)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, FmocGInfTiD-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, FmocVal-OH і Fmoc-Ala-OH. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Pd-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Lys(Alloc) та Asp(OAIIyl) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл TFA, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин TFA фільтрували в третбутилметиловий ефір (160мл) при 0°С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (100мл), та ліофілізували досуха. Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії, як описано раніше, з одержанням 252мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини. IS-MS: 3634 (М+). Амінокислотний аналіз: Asp/Asn: 3,97(4); Ser: 1,88(2), Glu/GIn: 3,95(4); Gly: 1,00(1); Ala: 0,99(1); Val: 2,91(3); lle: 0,87(1); Leu: 6,57(6); Nle: 0,80(1); Lys: 2,90(3); His: 2,12(2); Arg: 2,05(2); Trp: не визначено (1). ПРИКЛАД 54. 18 22 1 8 18 22 27 Цикло(O -D )[A ,Nle ,O ,D ,L ]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:48) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Orn-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід. Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Rink (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Protein Technologies PS3). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Fmoc послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, FmocGln(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, FmocArg(Pmc)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Asp(OAIIyl)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Orn(Alloc)OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-His(Trt)OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, FmocIle-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH і Fmoc-AlaOH. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Pd-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Orn(АІІос) та Asp(OAIIyl) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл TFA, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин TFA фільтрували в третбутилметиловий ефір (160мл) при 0°С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (100мл), та ліофілізували досуха. Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії, як описано раніше, з одержанням 251мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини. IS-MS: 3620 (М+). Амінокислотний аналіз: Asp/Asn: 4,00(4); Ser: 1,76(2), Glu/GIn: 3,98(4); Gly: 0,98(1); Ala: 0,95(1); Val: 2,94(3); lle: 0,88(1); Leu: 6,52(6); Nle: 0,84(1); Lys: 2,03(2); His: 1,94(2); Arg: 2,01(2); Trp: не визначено (1). ПРИКЛАД 55. Цикло(D18-O22)[A1,Nle8,D18,O22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:49) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Orn)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід. Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Rink (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Protein Technologies PS3). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Fmoc послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, FmocGln(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, FmocArg(Pmc)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Orn(Alloc)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, FmocAsp(OAIIyl)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, FmocGln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, FmocVal-OH і Fmoc-Ala-OH. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Pd-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Orn(АІІос) та Asp(OAIIyl) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100 мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл TFA, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин TFA фільтрували в третбутил метиловий ефір (160мл) при 0°С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (100мл), та ліофілізували досуха. Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 414мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини. IS-MS: 3620 (М+). Амінокислотний аналіз: Asp/Asn: 4,00(4); Ser: 1,81(2), Glu/GIn: 3,93(4); Gly: 0,99(1); Ala: 0,97(1); Val: 2,67(3); lle: 0,87(1); Leu: 6,39(6); Nle: 0,79(1); Lys: 1,98(2); His: 1,97(2); Arg: 1,97(2); Trp: не визначено (1). ПРИКЛАД 56. Цикло(K18-Е22)[А1,Nle8,K18,Е22,L27]hРТН(1-31)МН2 (SEQ ID No:50) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Lys-Glu-Arg-Val-Glu)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід. Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Rink (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Protein Technologies PS3). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Fmoc послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, FmocGln(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, FmocArg(Pmc)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OHs Fmoc-Glu(OAIIyl)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Lys(Alloc)OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-His(Trt)OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, FmocIle-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH і Fmoc-AlaOH. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Pd-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Lys(Alloc) та Glu(OAIIyl) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл TFA, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин TFA фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (160мл) при 0°С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (100мл), та ліофілізували досуха. Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 95мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини. IS-MS: 3648 (М+). Амінокислотний аналіз: Asp/Asn: 3,00(3); Ser: 1,70(2), Glu/GIn: 4,75(5); Gly: 0,93(1); Ala: 0,89(1); Val: 2,80(3); lle: 0,89(1); Leu: 6,16(6); Nle: 0,87(1); Lys: 2,99(3); His: 1,86(2); Arg: 1,90(2); Trp: не визначено (1). ПРИКЛАД 57. Цикло (O18-E22)[A1,Nle8,O18,E22,L27]hPTH(1-31)NH2 (SEQ ID No:51) Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser(Orn-Glu-Arg-Val-Glu)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-амід. Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Rink (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Protein Technologies PS3). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Fmoc послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Fmoc-Val-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, FmocGln(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, FmocArg(Pmc)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-GlufOAllyO-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Orn(Alloc)OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-His(Trt)OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, FmocIle-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH і Fmoc-AlaOH. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для РсІ-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Orn(АІІос) та Glu(OAIIyl) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». N-кінцеву захисну групу Fmoc вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20% піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл TFA, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин TFA фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (160мл) при 0°С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,1% TFA (100мл), та ліофілізували досуха.
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPeptide analogs of parathyroid hormons
Назва патенту російськоюПептидные аналоги паратиреоидных гормонов
МПК / Мітки
МПК: A61P 3/14, C07K 14/635, C07K 7/64, C07K 7/50, C12N 15/09, A61K 38/00, A61P 19/10, A61P 5/18, A61P 43/00, C07D 211/34
Мітки: гормонів, пептидні, паратиреоїдних, аналоги
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/92-62967-peptidni-analogi-paratireodnikh-gormoniv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Пептидні аналоги паратиреоїдних гормонів</a>
Аналоги гормонів-антагоністів lhrh і спосіб їх отримання
Номер патенту: 41300
Опубліковано: 17.09.2001
Автор: КСІАО Схаобо
МПК: C07K 7/23
Мітки: аналоги, спосіб, отримання, гормонів-антагоністів
Формула / Реферат:
1. Аналоги антагонистов LHRH формулы[NAc-D2Nall-DpClPhe2-DPheз-Ser4-Arg5-DЗPalб-Leu7-Arg8-Pro9-DАla10]NH2[NAc-D2Nall-DpClPhe2-DPheз-Ser4-Tyr5-DЗPalб-Leu7-Arg8-Pro9-DАla10]NH2[NAc-D2Nall-pCl-DPhe2-DЗPalз-Ser4-Mop5-DЗPalб-Leu7-Arg8-Pro9-DАla10]NH2[NAc-D2Nall-DPhe2-DЗPalз-Ser4-Mop5-DЗPalб-Leu7-Arg8-Pro9-DАla10]NH2[NAc-D2Nall-pCl-DPhe2-DЗPalз-Ser4-Arg5-DЗPalб-Leu7-Pap8-Pro9 DАla10]NH2 в качестве...
Спосіб одержання таблеткової лікарської форми тиреоїдних гормонів
Номер патенту: 26206
Опубліковано: 19.07.1999
Автори: Бальон Ярослав Григорович, Тронько Микола Дмитрович, Корпачев Вадим Валерійович, СПІЖЕНКО Юрій Прокопович, Жебровська Філя Іванівна, Рабштина Михайло Васильович, Жилеєв Володимир Тимофійович
МПК: A61K 38/24, A61K 9/20
Мітки: лікарської, тиреоїдних, таблеткової, гормонів, спосіб, одержання, форми
Формула / Реферат:
1. Спосіб одержання таблеткової лікарської форми тиреоїдних гормонів, що включає змішування вихідних компонентів, вологу грануляцію, сушіння, опудрювання та пресування, який відрізняється тим, що суміш прийнятих наповнювачів піддають вологій грануляції з 5 - 20% - ним розчином полівінілпіролідону, а опудрювання проводять сумішшю стеарату Ca або Mn і тритураційною сумішшю лактози з одним або з декількома тиреоїдних гормонів.2. Спосіб за...
Спосіб одержання таблетованої лікарської форми тиреоїдних гормонів
Номер патенту: 8286
Опубліковано: 29.03.1996
Автори: Тронько Микола Дмитрович, Корпачев Вадим Валерійович, Рабштина Михайло Васильович, Бальон Ярослав Григорович
МПК: A61K 9/20
Мітки: спосіб, гормонів, лікарської, таблетованої, тиреоїдних, одержання, форми
Формула / Реферат:
Способ получения таблетированной лекарственной формы тиреоидных гормонов, заключающийся в смешивании лактозы и тиреоидных гормонов, грануляции, опудривании полученных гранул стеаратом металла II группы и прессовании, отличающийся тем, что предварительно лактозу измельчают до достижения насыпной плотности 1010-1030 кг/м3, после чего осуществляют смешивание лактозы и тиреоидных гормонов посредством тритурации, затем перед грануляцией к...
Спосіб визначення гормонів похідних індолу та їх метаболітів в одній пробі біологічного матеріалу
Номер патенту: 51446
Опубліковано: 15.11.2002
Автори: Косюк Людмила Степанівна, Бєлєнічев Ігор Федорович, Середа Наталія Олександрівна
МПК: G01N 33/50
Мітки: одний, біологічного, спосіб, метаболітів, матеріалу, визначення, похідних, гормонів, індолу, проби
Формула / Реферат:
Спосіб визначення гормонів похідних індолу та їх метаболітів в одній пробі біологічного матеріалу шляхом проведення хроматографічного дослідження, який відрізняється тим, що використовують висхідну тонкошарову хроматографію на силуфолових платівках з підбором системи ( ізопропанол, аміак, вода) та додатково здійснюють спектрофотометричне кількісне визначення похідних індолу та їх метаболітів за формулою:
Аналоги камптотецину і фармацевтична композиція
Номер патенту: 57758
Опубліковано: 15.07.2003
Автори: ПОММ'Є Жак, БІГГ Денніс, ПЛА РОДАС Франсіск, ЛАВЕРНЬ Олів'є, УЛІБАРРІ Жерар
МПК: A61K 31/4375, C07D 491/22, C07D 498/22, C07D 471/14, A61P 33/06, A61P 31/12, A61P 33/02, A61K 31/4745, A61P 35/00, A61P 33/00
Мітки: камптотецину, композиція, фармацевтична, аналоги
Формула / Реферат:
1. Аналог камптотецину, який відрізняється тим, що його вибирають зі сполук, що відповідають таким формулам:гідрохлорид...
Попередній патент: Сполуки четвертинного амонію як антагоністи тахікініну, спосіб їх одержання та спосіб лікування
Наступний патент: Пристрій для нагрівання рідини
Випадковий патент: Спосіб радіонуклідної діагностики пухлин та лімфометастазів раку молочної залози