Сполуки четвертинного амонію як антагоністи тахікініну, спосіб їх одержання та спосіб лікування

Цей винахід стосується сполук четвертинного амонію. Більш конкретно, даний винахід стосується солей 1-(2-ацилімідазол-1-ілалкил)хінуклідинія, способів їх одержання, проміжних сполук, які використовуються в їх одержанні, композицій, що містять такі солі, і застосування таких солей, Ці сполуки є антагоністами тахікінінів, які включають NKA (нейрокінін А), NKB (нейрокінін В) і речовину Р, що діють на людські рецептори нейрокініну-1 (МК1), нейрокініну-2 (МК 2) і нейрокініну-3 (МК 3). Зазначені сполуки особливо корисні як подвійні антагоністи рецепторів ΝΚ1 і NK2, і, отже, можуть використовува тися для лікування запальних захворювань, таких як артрит, псоріаз, астма або запальні захворювання кишечнику, розлади центральної нервової системи (ЦНС), такі як неспокій, депресія, деменція або психоз, шлунково-кишкові (ШК) розлади, такі як функціональне кишкове захворювання, хворобливо чутли вий кишковий синдром, шлунково-есофагеальний зворотний потік, нетримання дефекації, коліт або хвороба Крона, захворювання, які викликаються Helicobacter pylori або іншою уреаза-позитивною грам-негативною бактерією, захворювання урогенітального тракту, такі як нетримання, імпотенція, гіперрефлексія або цистит, легеневі захворювання, такі як хронічна обструктивна хвороба дихальних шляхів, алергічні захворювання, такі, як екзема, контактний дерматит, атопічний дерматит, кропивниця, екзематоїдний дерматит або риніт, гіперчутливість, наприклад, до сумаху, що укорінюється, проліферативні захворювання, такі як рак або захворювання, що включає проліферацію фібробластів, вазоспастичні захворювання, такі як ангіогенез, стенокардія або захворювання Рейнауда, фіброзні або колагенові захворювання, такі як атеросклероз, склеродермія або еозинофільний фасціолез, зворотні симпатичні дистрофії, такі як синдром плечі/руки, адикції, такі як алкоголізм, зумовлені стресом соматичні захворювання, периферійні невропатії, такі як діабетична невропатія, невралгія, каузалгія, больова невропатія, опік, герпетична невралгія або пост-герпетична невралгія, невропатологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера або розсіяний склероз, захворювання, які стосуються активізації або пригнічення імунітету, такі як системний червоний вовчак, ревматичні захворювання, такі як фіброзит, блювання, кашель, гострий або хронічний біль, мігрень, офтальмічні захворювання, такі як проліферативна ретинопатія, грип або застуда. ЕР-А-680962 і ЕР-А-0739891 розкривають гетероциклічні сполуки, які є непептидними антагоністами NKA, і те, що вони є корисними при лікуванні захворювань, таких як астма. ЕР-А-0591040 розкриває четвертинні сполуки, які мають антагоністичну активність відносно до тахікініну. Даний винахід стосується сполуки формули: ZA де R являє собою феніл, С3-С7циклоалкіл або гетероарил, кожен з яких є необов'язково конденсованим з бензольним циклом або з С 3-С7циклоалкілом і необов'язково заміщеним, включаючи бензольний або С 3С7циклоалкільний конденсований фрArмент, 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1С4алкілу, фтор(С 1-С4)алкілу, С1-С4алкокси групи, фтор (С1-С4) алкокси групи, фенокси групи, С2С4алканоїлу, галогену, С1-С 4алкоксикарбонілу, С3-С7циклоалкілу, -S(O) m(С1-С4алкілу), ціано-групи, -NR2R3, S(О)mNR2R3, NR4(С1-С4алканоїлу) і -CONR 2R3, або R являє собою 2,3-дигідробензо[b]фураніл або хроманіл; R1 являє собою Η або С 1-С6алкіл; R2 і R3 кожен незалежно вибраний з Η і С 1-С6алкілу, або, взяті разом, являють собою С 4-С6алкілен; R4 являє собою Η або С 1-С6алкіл; W являє собою прямий зв'язок, метилен або етилен; X являє собою нерозгалужений С2-С4алкілен; Υ являє собою феніл, нафтил, бензил, піридил, тієнія або С 3-С7циклоалкіл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1-С4алкілу, фтор(С1С4)алкілу, С1-С4алкокси групи, фтор(С1-С4)алкокси групи, галогену і ціано-групи; Аr являє собою феніл, нафтил, бензил, тієніл, бензо[b]тіоніл або індоліл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1-С4алкілу, фтор(С1-С4)алкілу, С1С4алкокси групи, фтор(С1-С4)алкокси групи, галогену і ціано-групи, або Ar являє собою 1,3-бензодіоксолан-4 або 5-іл, або 1,4-бензодіоксан-5 або 6-іл; m дорівнює 0, 1 або 2; ZA є фармацевтично прийнятним аніоном; і "гетероарил", що використовується у визначенні R, означає тієніл або 5-, або 6-членну циклічну гетероарильну групу, що містить або від 1 до 4 гетероатомів азоту, або 1 чи 2 гетероатоми азоту і 1 гетероатом кисню, або сірки, за умови, що, якщо W являє собою прямий зв'язок, a R є необов'язково конденсованим і необов'язково заміщеним гетероарилом, то зазначений гетероарил зв'язаний з карбонільною групою через вуглецевий атом циклу. У наведених вище визначеннях "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, і алкільні та алкокси групи, що мають три або більше атомів вуглецю, алканоїльні групи, що мають чотири атоми вуглецю, і алкіленові групи, що мають два або більше атомів вуглецю (за винятком спеціально застережених випадків), можуть бути розгалуженими і нерозгалуженими. ZA є фармацевтично прийнятним аніоном, таким як хлорид, бромід, нітрат, метансульфонат, паратолуолсульфонат, бензо-лсульфонат, гідросульфа т або суль фат. Більш прийнятно, ZA є хлоридом або метансульфонатом. Найбільш прийнятно, ZA e метансульфонатом. Сполука формули (І) містить один чи кілька асиметричних атомів вуглецю і, отже, існує в двох або більше стереоізоме-рних формах. Цей винахід включає індивідуальні стереоізомери сполук формули (І) та їх суміші. Поділ діастереоізомерів може досягатись за допомогою підхожих способів, наприклад, шляхом фракційної кристалізації, хроматографії або ВЕРХ стереізомеричної суміші сполук формули (І) або підхожих солей, або їх похідних. Індивідуальний енантіомер сполуки формули (І) може бути також одержаний з відповідної оптично чистої проміжної сполуки або шляхом поділу відповідного рацемату, наприклад, за допомогою ВЕРХ з підхожим хіральним носієм, або шляхом фракційної кристалізації діастереоізомерних солей, одержаних в результаті реакції відповідного рацемату з підхожою оптично активною кислотою. Більш прийнятно, R являє собою феніл, що є необов'язково сполученим з бензольним циклом або з С 3С7циклоалкілом, і необов'язково заміщеним, включаючи фрагмент, сполучений з бензольним циклом чи з С3-С7циклоалкілом, 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1-С4алкілу, фтор(С1С4)алкілу, С1-С4алкокси групи, фтор(С1-С4)алкокси групи, фенокси групи і галогену, або R являє собою 2,3дигідробензо[b]фураніл. Ще більш прийнятно, R являє собою феніл, який є необов'язково конденсованим з бензольним циклом або з С3-С7циклоалкілом, і необов'язково заміщеним, включаючи зазначений конденсований фрагмент, бензольного циклу або С 3-С7циклоалкіла, 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з метилу, етилу, трифторметилу, метокси групи, ізопропокси групи, три-фторметокси групи, фенокси групи, фтор у і хлору, або R являє собою 2, 3-дигідробензо[b]фураніл. Ще більш прийнятно, R являє собою феніл, нафтил або тет-рArідронафтил, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з метилу, етилу, три фторметилу, метокси групи, ізопропокси групи/ трифторметокси групи, фенокси групи, фтору і хлор у, або R являє собою 2,3-дигідробензо[b]фураніл. Ще більш прийнятно, R являє собою феніл, 3,5-диметилфеніл, 2,3-диметилфеніл, 2трифторметоксифеніл, 2-метокси-3-метилфеніл, 2,3-дигідробензо[b]фуран-7-іл, нафт-2-ил, 4-фтор-3трифторметилфеніл, 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-ил, 1,2,3,4-тетрагідронафт-6-ил, 5-хлор-2-метоксифеніл, 2метоксифеніл, 2-трифторметилфеніл, 2-ізопропоксифеніл, 2-етилфеніл, 2-феноксифеніл або 3,5-біс (трифторметил) феніл. Найбільш прийнятно R являє собою 2,3-диметилфеніл, нафт-2-ил, 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-ил або 2метоксифеніл. Більш прийнятно, R1 являє собою Н. Більш прийнятно, W являє собою прямий зв'язок або метилен. Найбільш прийнятно, W являє собою прямий зв'язок. Більш прийнятно, X являє собою 1,2-етилен. Більш прийнятно, Υ являє собою феніл, нафтил або цикло-гексил, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1,2 або 3 С1-С4алкільними замісниками. Ще більш прийнятно, Υ являє собою феніл, 3,5-диметилфеніл, циклогексил або нафт-2-ил. Ще більш прийнятно, Υ являє собою феніл. Більш прийнятно, Ar являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену. Ще більш прийнятно, Ar являє собою феніл, заміщений 1 або 2 атомами хлору. Найбільш прийнятно, Ar являє собою 3,4-дихлорфеніл. Більш прийнятні приклади сполук формули (І) являють собою сполуки формули: ΖΑ (ΙΑ) де 1) R-W - являє собою 3,5-диметилфеніл, У являє собою феніл, і ZA являє собою CH3SO3-; 2) R-W - являє собою 2, 3-диметилфеніл, Υ являє собою феніл, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 3) R-W - являє собою 2-трифторметоксифєніл, У являє собою феніл, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 4) R-W - являє собою 2-метокси-3-метилфеніл, У являє собою феніл, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 5) R-W - являє собою 2,3-дигідробензо[b]фуран-7-іл, Υ являє собою феніл, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 6) R-W - являє собою нафт-2-ил, Υ являє собою феніл, і Ζ Α являє собою CH3SO3-; 7) R-W - являє собою 4-фтор-3-трифторметилфеніл, Υ являє собою феніл, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 8) R-W - являє собою 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-ил, Υ являє собою феніл, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 9) R-W - являє собою 1,2,3,4-тетрагідронафт-6-ил, Υ являє собою феніл, і ΖΛ являє собою CH3SO3-; 10) R-W - являє собою 5-хлор-2-метоксифеніл, Υ являє собою, феніл, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 11) R-W - являє собою 2-метоксифеніл, Υ являє собою феніл, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 12) R-W - являє собою 2-трифторметилфеніл, Υ являє собою феніл, і Ζ Α являє собою CH3SO3-; 13) R-W - являє собою 2-ізопропоксифеніл, Υ являє собою феніл, і Ζ Α являє собою CH3SO3-; 14) R-W - являє собою 2-етилфеніл, Υ являє собою феніл, і ZA являє собою CH3SO3-; 15) R-W - являє собою 2-феноксифеніл, Υ являє собою феніл, і Ζ Α являє собою CH3SO3-; 16) R-W - являє собою бензил, Υ являє собою феніл, і Z A являє собою CH3SO3-; 17) R-W - являє собою 3,5-біс(трифторметил)феніл, Υ являє собою феніл, і ΖΑ являє собою Сl-; 18) R-W - являє собою 2-метоксифеніл, Υ являє собою циклогексил, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 19) R-W - являє собою 4-фтор-3-трифторметилфеніл, Υ являє собою циклогексил, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; 20) R-W - являє собою 2-метоксифеніл, Υ являє собою 3,5-диметилфеніл, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; або 21) R-W - являє собою 2-метоксифеніл, Υ являє собою нафт-2-ил, і ΖΑ являє собою CH3SO3-; або альтернативну фармацевтично прийнятну сіль будь-якої з (ΖΑ) зазначених сполук. Особливо прийнятними прикладами сполук формули (І) є 4-феніл-1-(3(S)-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній метансульфонат і 4-феніл-1-(3(R)-[3,4дихлорфеніл]-4-[2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній метансульфонат. Всі сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки формули: (ІІ) де R, R1, Ar, W і X такі, як визначено раніше для сполуки формули (І), Ζ є підхожою групою, що відходить, здатною до утворення фармацевтично прийнятного аніону (ΖΑ), і Ζ1 є зручною групою, що відходить, з сполукою формули: (ІІІ) де Y такий, як визначено раніше для сполуки формули (І), зазначений спосіб супроводжується також або (а), де Ζ1 є групою, що відходить, яка замінюється на фармацевтично прийнятний аніон (ΖΑ), або (b), необов'язково, де ΖΑ є фармацевтично прийнятним аніоном, який замінюються на інший фармацевтично прийнятний аніон. Більш прийнятними прикладами Ζ є С1-С 4алкансульфонілок-си група, бензолсульфонілокси група, пара-толуолсульфонілокси, група, хлор, бром і йод. Прикладом Ζ1 є три фторметансульфонілокси група. Більш прийнятно, група, що відходить, в сполуці формули (II) утворює фармацевтично прийнятний аніон (Ζ/ΖΑ), наприклад, метансульфонілокси/метансульфонат, і, отже, заміна аніона в кінці процесу не є необхідною. Можливий обмін фармацевтично прийнятних аніонів (re ZA) в робочій методиці, наприклад, метансульфонат може бути замінено на хлорид шляхом обробки виділеної сполуки або неочищеної суміші водним розчином соляної кислоти. Реакцію сполук (II) і (III) зазвичай проводять в підхожому розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, за підвищених температур, більш прийнятно при температурі його кипіння із зворотним холодильником. Вихідні сполуки формули (II) можуть бути одержані відповідно до схеми 1. де R, R1, Ar, W, Χ, Ζ і Ζ1 такі, як визначено раніше для сполуки формули (II), a L і L 1 являють собою зручні групи, що відходять, наприклад, хлор, бром, йод, метансульфонілокси, трифторметансульфонілокси, бензолсульфонілокси і пара-толуолсульфонілокси групу. Підхожі умови реакцій, реагенти і розчинники для будь-якої з стадій, показаних на схемі 1 будуть ясними фахівцям у цій галузі з способів одержання, наведених в даному документі . Що стосується останньої стадії в послідовності реакцій, сполуку формули (XV) може бути перетворено на сполуку формули (II) з використанням традиційних умов. Наприклад, спирт формули (XV) може бути перетворено на сполуку формули (II), в якій Ζ є метансульфонілокси групою, шля хом обробки метансульфонілхлоридом, триетиламіном і дихлорметаном, а сполука формули (II), в якій Ζ1 є трифторметансульфонілокси групою, може бути одержана шляхом обробки спирту формули (XV) трифторметансульфоновим ангідридом, необов'язково в присутності підхожого акцептору кислоти, і в підхожому розчиннику, наприклад, у ди хлорметані. Сполуки формули (XII) можуть бути також одержані відповідно до схеми 2: де R і Ar такі, як визначено раніше для сполуки формули (XII), a L2 і L3 являють собою підхожі групи, що відходять, наприклад, як раніше визначено для L і L1. Підхожі умови реакцій, реагенти і розчинники для виконання будь-якої з стадій, показаних на схемі 2 будуть ясними фахівцям у цій галузі з способів одержання, наведених в даному документі. Сполуки формули (XV) можуть бути також одержані згідно з схемою 3. де R, R1, Ar, W і X такі, як визначено раніше для сполуки формули (XV), L4 і L5 являють собою підхожі групи, що відходять, наприклад, як раніше визначено для L і L1, а Р є підхожою захисною групою. Приклади підхожих захисних груп (Р) разом з способами їх вилучення можна знайти в публікації "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene і P.G.M. Wuts, Second Edition, Wiley-Intersience. Більш прийнятним прикладом Р є тетрагідропіран-2-іл, який може бути вилучено за допомогою іонообмінної смоли Amberlyst 15 (товарний знак), або за допомогою метанолу, насиченого газоподібним хлористим воднем. Підхожі умови реакцій, реагенти і розчинники для виконання будь-якої з стадій, показаних на схемі 3 будуть ясним фахівцям у цій галузі з способів одержання, наведених в даному документі. Сполуки формули (XXXI) можуть бути також одержані шляхом взаємодії сполуки формули (XXIX) з сполукою формули: (XXXI) де R і W такі, як визначено раніше для сполуки формули (XXXI), необов'язково в присутності додаткового акцептору кислоти, наприклад, карбонату калію. Сполуки формули (XXXII) можуть бути одержані за схемою 4. де R і W такі, як визначено раніше для сполуки формули (XXXII). Сполуки формули (III) можуть бути одержані у спосіб, подібно описаний в Chem., Ber., 108, 3475 (1975). Альтернативно сполуки формули (III), де Υ є необов'язково заміщеним циклогексилом, як раніше визначено у визначенні Υ для сполуки формули (І), можуть бути одержані шляхом каталітичного гідрування сполуки формули: (IIIА) де Υ є необов'язково заміщеним фенілом, як раніше визначено в наведеному вище визначенні Υ. Відновлення може проводитись в атмосфері водню з використанням підхожого каталізатора, наприклад, родію-на-окису алюмінію і в підхожому розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті. Сполуки формули (ІІІА) можуть бути одержані за допомогою способів, подібних описаним в Chem, Ber., 108, 3475 (1975) і J. Org. Chem., 22, 1484 (1957). Сполуки формули (III) можуть бути також одержані відповідно до схеми 5. де Υ такий, як визначено раніше для сполуки формули (III). Підхожі умови реакцій, реагенти і розчинники для будь-якої з стадій, показаних на схемі 5, будуть ясними фахівцям у цій галузі з способів одержання, наведених в даному документі . Всі наведені вище реакції і способи одержання нових ви хідних речовин, які використовуються в способах, що передують, є узвичаєними, і відповідні реагенти та умови реакцій для їх проведення або одержання, також як і способи виділення цільових продуктів будуть ясними фахівцям у цій галузі з літературних джерел, прикладів і способів одержанні, наведених у даному документі. Спорідненість сполук формули (І) до рецептора ΝΚι людини може визначатись in vitro шляхом визначення їх здатності інгібувати зв'язування [3Н]-речовини Ρ з мембранами, одержаними з клітинної лінії людини ІМ9, що експресує рецептор NK1 людини, за допомогою модифікації способу, описаного в McLean, S, et al, J. Pharm. Exp, Ther., 267, 472-9 (1993), в якому використовують цілі клітини. Спорідненість сполук формули (І) до рецептора NK2 людини може визначатись in vitro шляхом визначення їх здатності конкурувати з [3H]~NKA (нейрокініном А) за зв'язування з мембранами, одержаними з клітин яєчника китайського хом'яка, що експресують клонований рецептор NK2 людини. В цьому способі промиті мембрани клітин яєчника китайського хом'яка одержують так, як описано в попередньому способі, де замість цих клітин використовуються клітини ІМ9. Мембрани інкубують (90хвил., 25°С) з [3H]-NKA і з тестованою сполукою в різних концентраціях. Неспецифічне зв'язування визначають в присутності 10мкМ NKA. Антагоністична активність сполук формули (І) відносно до рецептора NK1 людини може визначатись in vitro шляхом тестування їх здатності виявляти антагоністичну активність відносно до скорочувальних ефектів речовини Ρ в деепіталізованих смужках трахеї морських свинок. Тканини можуть бути одержані з морських свинок (350-600г), яких умертвляють шляхом оглушення і знекровлювання. Ампутовану трахею очищають від з'єдн увальної тканини і поздовжньо розрізають по боку, протилежному смузі трахейного м'язу. Потім вилучають епітеліальний шар, протираючи внутрішню поверхню трахеї ватним тампоном. Розрізають на смушки завширшки приблизно 4 хрящеві кільця і встановлюють під натягом в 1 г у бані для органів, що містить розчин Кребса (склад: NaCl 118мМ, КСІ 4,6мМ, NaHCO3 25мМ, КН2РО4 1,4мМ, MgSO4 1,2мМ, СаСl2 2,5мМ, глюкоза 11мМ) при 37 °С в атмосфері 95% О2/5% СО2. Потенційну дію речовини Ρ на популяцію рецептора ΝΚ2, виявлену в цій тканині, може бути відвернено шляхом включення селективного антагоніста рецептора NK2±SR-48 968 (1мкМ) в буферний розчин Кребса. Крім того, для усунення впливу ендогенних простаноїдів додають індометацин (3мкМ). Зміну розтягу тканини у відповідь на кумулятивне додання агоніста речовини Ρ записували ізометрично. Ефективність сполук формули (І) може бути оцінено за величиною одержаного зсуву в кривій дозі речовини Р-відповідь, за допомогою стандартного аналізу Шильда, через 30 хвилин після інкубації сполуки з тканиною. Деепіталізований препарат з смужок трахеї морських свинок може також використовуватись для оцінки in vitro антагоністичної активності сполук формули (І) відносно до рецептора NK2 шляхом використання селективного агоніста [β-Ala8]NKA(4-10) рецептора NK2 в якості контрактильного агента. Для таких досліджень смужки готують і встановлюють в бані для органів так, як описано вище, використовуючи розчин Кребса такого складу: NaCl 118мМ, КСl 4,6мМ, NaHCO3 25мМ, КН2РО 4 1,4мМ, MgSO 4 1,2мМ, СаСІ2 2,5мМ, глюкоза 11мМ, ін-дометацин 3мкМ. Ефективність цих сполук може оцінюватись за величиною одержаного зсуву в кривій дозі [b-Ala8]NKA(4-10) відповідь, за допомогою стандартного аналізу Шильда, через 30 хвилин після інкубації сполуки з тканиною. Сполуки формули (І) можуть тестува тись in vitro на антагоністичну активність щодо рецептора NK3 шляхом тестування їх здатності виявляти антагоністичну активність відносно до скорочувальних ефектів селективного Arоніста рецептора NK3 сенктиду у клубовій кишці морських свинок за допомогою способу Maggi et al., Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990). При застосуванні людиною сполуки формули (І) можуть вводитись індивідуально, але як правило їх вводять в суміші з фармацевтичним носієм, вибраним згідно з передбачуваним способом введення і стандартною фармацевтичною практикою. Наприклад, вони можуть вводитись перорально або під'язично у вигляді таблеток, що містять такі ексципієнти, як крохмаль або лактоза, або в капсулах, або в шариках, або індивідуально, або в суміші з ексципіентами, або у вигляді еліксирів, розчинів чи суспензій, що містять ароматизатори або барвники. Вони можуть вводитись парентерально шляхом ін'єкції, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно. Для парентерального введення їх краще використовува ти у вигляді стерильного водного розчину, який може містити інші речовини, наприклад, кількість солей або глюкози, достатню для того, щоб зробити розчин ізотонічним щодо крові. При пероральному і парентеральному введенні людям, рівень щоденної дози сполук формули (І) становить від 0,01 до 20мг/кг (в одиничних або поділених дозах). Таким чином таблетки або капсули сполук містять від 1мг до 1,0г активної сполуки для однократного, дворазового і багаторазового введення за прийом, як призначено. Лікар в будь-якому випадку визначає актуальне дозування, що найбільш підходить для індивідуального пацієнта і варіює залежно від віку, ваги і сприйнятливості конкретного пацієнта. Наведені вище дозування являють собою зразок середнього випадку. Звичайно, можуть існувати індивідуальні випадки, коли застосовуються більш високі або більш низькі дози, і вони знаходяться в сфері цього винаходу. Сполуки формули (І) можуть також вводитись через ніс або шляхом інгаляції, і їх зручно наносити у вигляді сухого порошку-інгалятора або у вигляді аерозольного спрею з контейнера під тиском або розпилювача, з використанням підхожого пропеланту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, ди хлортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан (HFA 134A [товарний знак]) або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропану (HFA 227EA [товарний знак]), діоксиду вуглецю або іншого підхожого газу, У випадку аерозолю, що перебуває під тиском, дозувальну одиницю може бути визначено за допомогою клапана для нанесення відміряної кількості. Контейнер під тиском або розпилювач може містити розчин чи суспензію активної сполуки, наприклад, з використанням суміші етанолу і пропеланту в якості розчинника, що може додатково містити змащувальний агент, наприклад, триолеат сорбітану. Капсули і картриджі (зроблені, наприклад, з желатина), що застосовуються в інгаляторі або інжекторі, можуть містити порошкову суміш сполуки формули (І) і підхожу порошкову основу, таку як лактозу або крохмаль. Аерозольні суміші більш прийнятно готують так, що кожна відміряна доза або порція аерозолю містить від 20 до 1000мкг сполуки формули (І) для передачі пацієнту. Повна денна доза, при застосуванні аерозолю, знаходиться в інтервалі від 20мкг до 20мг, вона може вводитись як однократна доза, або, частіше, її поділяють на кілька доз, які приймаються впродовж дня. Альтернативно, сполуки формули (І) можуть вводитись у вигляді супозиторіїв або песаріїв, або вони можуть застосовуватися зовнішньо у вигляді лосьйонів, розчинів, кремів, мазей або присипок. Наприклад, вони можуть бути включені у крем, який складається з водної емульсії поліетиленгліколів, або з рідкого парафіну, або вони можуть бути включені в концентрації від 1 до 10мас.% у мазь, що складається з білого воску або білої м'якої парафінової основи, і з потрібних стабілізаторів і консервантів. Сполуки формули (І) можуть також вводитись через шкіру за допомогою шкірного пластиру. Слід зазначити, що лікування включає зцілювальне лікування, паліативне і профілактику. Таким чином, даний винахід далі представляє: (I) фармацевтичну композицію, яка включає сполуку формули (І) разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм; (II) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну композицію для застосування в якості лікарського засобу; (III) застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної композиції у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання шляхом продукування антагоністичного ефекту на тахікініновий рецептор, або на комбінацію тахікінінових рецепторів; (IV) застосування за пунктом (III), де антагоністичний ефект справляється на NK1 і NK2 тахікінінові рецептори людини; (V) застосування за пунктом (III) або (IV), де захворювання являє собою запальне захворювання, таке як артрит, псоріаз, астма або запальне захворювання кишечнику, розлад центральної нервової системи (ЦНС), такий як неспокій, депресія, деменція або психоз, шлунково-кишковий (ШК) розлад, такий як функціональне кишкове захворювання, хворобливо чутливий кишковий синдром, шлунково-есофагеальний зворотний потік, нетримання дефекації, коліт або хвороба Крона, захворювання, що викликається Helicobacter pylori або іншою уреаза-позитивною грам-негативною бактерією, захворювання урогенітального тракту, таке як нетримання, гіперрефлексія або цистит, легеневе захворювання, таке як хронічна обструктивна хвороба дихальних шляхів, алергічні захворювання, такі, як екзема, контактний дерматит, атонічний дерматит або риніт, гіперчутливість, наприклад, до сумаху, що укорінюється, периферійну невропатію, таку, як діабетична невропатія, невралгія, каузалгія, больова невропатія, опік, герпетична невралгія або пост-герпетична невралгія, блювання, кашель, мігрень, або гострий, або хронічний біль; (VI) спосіб лікування захворювання людини шляхом продукування антагоністичного ефекту на тахікініновий рецептор або на комбінацію тахікінінових рецепторів, що включає лікування названої людини ефективною кількістю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятною композицією; (VII) спосіб за пунктом (VI), де антагоністичний ефект справляється на NK1 та ΝΚ2 та хікінінові рецептори людини; (VIII) спосіб за пунктом (VI) або (VII), де захворювання являє собою запальне захворювання, таке як артрит, псоріаз, астма або запальне захворювання кишечнику, розлад центральної нервової системи (ЦНС), такий як неспокій, депресія, деменція або психоз, шлунково-кишковий (ЩК) розлад, такий як функціональне кишкове захворювання, хворобливо чутливий кишковий синдром, шлунково-есофагеальний зворотний потік, нетримання дефекації, коліт або хвороба Крона, захворювання, що викликається Helicobacter pylori або іншою уреаза-позитивною грам-негативною бактерією, захворювання урогенітального тракту, таке як нетримання, гіперрефлексія або цистит, легеневе захворювання, таке як хронічна обструктивна хвороба дихальних шляхів, алергічне захворювання, таке, як екзема, контактний дерматит, атопічний дерматит або риніт, гіперчутливість, наприклад, до сумаху, що укорінюється, периферійну невропатію, таку, як діабетична невропатія, невралгія, каузалгія, больова невропатія, опік, герпетична невралгія або пост-герпетична невралгія, блювання, кашель, мігрень, або гострий, чи хронічний біль; і (IX) сполука формули (II), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XXIII), (XXX) або (XXXI): за умови, що для сполуки формули (XXIII), коли R1 є Н, а "С1-С3алкілен" є СН2, тоді Ar не є 2-хлорфенілом або 2,4-дихлорфенілом. Наведені далі приклади ілюструють одержання сполук формули (І): ПРИКЛАД 1 4-Феніл-1-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл]буяил)хінуклідиній метансульфонат 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл]бутан (0,71г) (див. одержання 74) і 4-фенілхінуклідин (0,32г) (див, J. Org. Chem., 22, 1484, (1957)) розчиняють в ацетонітрилі (10 мл) і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску і одержаний залишок розчиняють в дихлорметані, після чого розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 85:15 (об./об.), з одержанням продукту у вигляді білої піни. Потім його розтирають з діетиловим ефіром, фільтрують і висушують при кімнатній температурі за пониженого тиску, одержуючи 4-феніл-1-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(3,5-диметил-бензоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній метансульфонат (0,71г) у ви гляді твердої речовини білого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,62 (2Н, с), 7,16-7,41 (10Н, м), 7,11 (1Н, с), 4,66-4,86 (2H, Μ), 3,52-3,81 (7Н, м), 3,323,47 (1Н, м), 2,91-3,08 (1Η, м), 2,82 (3Н, с), 2,22-2,50 (14Н, м) м. ч. Знайдено: С, 61,53; Н, 6,17; Ν, 6,03. Для C36H41CI 2N3O4S розраховано: С, 61,70; Н, 6,18; Ν, 5,99%. ПРИКЛАДИ 2-16 Сполуки, названі нижче в таблиці прикладів (таблиця 1), які мають загальну формулу: одержують у спосіб, подібний до способу прикладу І, використовуючи відповідний мезилат (див. одержання 75-84 і 86-90) і 4-фенілхінуклідин в якості вихідних речовин. ПРИКЛАД 17 4-Феніл-1-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-{2-[3,5-біс(трифторметил)бензохл]імідазол-1-іл}бутил)хінуклідиній хлорид 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-{2-[3,5-біс-(трифторметил)бензоїл]імідазол-1-іл}бутан (0,7г) (див. одержання 85) і 4-фенілхінуклідин (0,32г) (див. J. Org. Chem., 22, 1484, (1957)) розчиняють в ацетонітрилі (10мл) і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 18 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержаний залишок розчиняють в дихлорметані і двічі промивають 2N водним розчином хлористоводневої кислоти. Потім органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 90:10 (об./об.), з одержанням 4-феніл-1-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-{2-[3,5-біс(трифторме-тил)бензоїл]імідазол-1іл}бутил)хінуклідиній хлориду (0,37г) у вигляді білої піни. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 8,69 (2Н, с), 8,04 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,14-7,41 (9Н, м), 4,76-4,96 (2Н, м), 3,70-3,98 (7Н, м), 3,80-3,93 (1Н, м), 3,10-3,21 (1Н, м), 2,49-2,62 (2Н, м), 2,23-2,40 (6Н, м) м.ч. Знайдено: С, 56,34; Н, 4,53; Ν, 5,55. Для C35H32CI 3F6N3 O. 1 ,00 моль Н 2О розраховано: С, 56,12; Н, 4,58; Ν, 5,61%. ПРИКЛАД 18 4-Феніл-і-(3(S)-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній меяансульфонаш 1-Метансульфонілокси-3(S)-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл]бутан (0,82г) (див. одержання 105) і 4-фенілхінуклідин (0,35г) (див, J. Org. Chem., 22, 1484, (1957)) розчиняють в ацетонітрилі (10мл), суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин і потім залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник вилучають за пониженого тиску і залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 9:1 до 8:2 (об./об.), з одержанням продукту у ви гляді білої піни. Його розчиняють в дихлорметані, фільтрують, з фільтрату вилучають розчинник, одержуючи 4-феніл-1-(3(S)-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(1,2,3,4-тетрагідро-5нафтоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінукліди-ній метансульфонат (0,7г) у вигляді білого порошку. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,05-7,44 (13Н, м), 4,80-4,94 (2Н, м), 3,61-3,89 (7Н, м), 3,38-3,71 (1Н, м), 3,01-3,12 (1Н, м), 2,76-2,91 (5H, м), 2,22-2,69 (10Н, м), 1,63-1,86 (4Н, м) м. ч. Знайдено: С, 63,81; Н, 6,20; Ν, 5,99. Для C38H43CI 2N3O4 розраховано: С, 64,40; Н, 6,12; Ν, 5,93%. ПРИКЛАД 19 4-Феніл-і-(3(R)-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній метансульфонат Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до способу прикладу 18, використовуючи 1метансульфонілокси-3(R)-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-(1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоїл)іміда-зол-1-іл]бутан (див. одержання 106) і 4-фенілхінуклідин (0,36г) (дмв. J. Org. Chem., 22, 1484, (1957)) в якості вихідних речовин. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,05-7,44 (13Н, м), 4,80-4,94 (2Н, м), 3,61-3,89 (7Н, м), 3,38-3,71 (1Н, м), 3,01-3,12 (1Н, м), 2,76-2,91 (5Н, м), 2,22-2,69 (10Н, м), 1,63-1,86 (4Н, м) м. ч. Знайдено: С, 62,69; Η, 6,07; Ν, 5,87. Для C38H43CI2N3O4S. 1,00 моль Н 2О розраховано: С, 62,80; Η, 6,25; Ν, 5,78%. ПРИКЛАД 20 4-Циклогексил-1-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(2-метоксибензохл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній метансульфанат 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-(2-меток-сибензоїл)імідазол-1-іл]бутан (0,59г) (див. одержання 84) і 4-циклогексилхінуклідин (0,27г) (див. одержання 1) розчиняють в ацетонітрилі (8 мл) і нагрівають із зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску і одержаний залишок розчиняють в дихлорметані, після чого розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 85:15 (об./об.), з одержанням 4-циклогексил-1-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2(2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній метансульфонату (0,69г) у ви гляді білої піни. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,21-7,49 (6Η, м), 6,94-7,08 (3Н, м), 4,87 (1Н, дд), 4,71 (1Н, дд), 3,77 (3Н, с), 3,33-3,70 (8Н, м), 2,91-3,06 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,30-2,49 (2Н, м), 1,60-1,89 (11Н, м), 0,80-1,28 (6Н, м) м.ч. Знайдено: С, 56,76; Н, 6,31; Ν, 5,63. Для C35H45CI2N3O 5S. 0,5 моль СН 2Сl2. 0,5 моль Н 2О розраховано: С, 56,64; Н, 6,38; Ν, 5,66%. ПРИКЛАД 21 4-Циклогексил-1-(3-[3,4-дихлорфенхл]-4-[2-(3-трифторметил-4-фторбензохл)імідазол-1іл]бутил)хінуклідиній метансульфонат 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-(3-три-фтор-метил-4-фторбензоїл)імідазол-1-іл]бутан (0,77г) (див, одержання 80) і 4-циклогексилхінуклідин (0,31г) (див. одержання 1) розчиняють в ацетонітрилі (10 мл) і нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску і одержаний залишок розчиняють в дихлорметані, після чого розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 80:20 (об./об.), з одержанням 4-циклогексил-і-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(3трифторметил-4-фторбензоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній метансульфонату (0,69г) у вигляді білої піни. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 8,42-8,50 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,22-7,32 (3Н, м), 7,11-7,20 (2Н, м), 4,80-4,85 (2Н, м), 3,34-3,76 (8Н, м), 2,90-2,98 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,30-2,50 (2Н, м), 1,75-1,81 (6Н, м), 1,61-1,72 (5Н, м), 1,021,27 (4Н, м), 0,81-0,95 (2Н, м) м.ч. Знайдено: С, 56,14; Н, 5,62; Ν, 5,70. Для C35H41CI2 F4N3 O4S розраховано: С, 56,30; Н, 5,53; Ν, 5,63%. ПРИКЛАД 22 4-(3,5-Димегталфеніл)-1-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній метансульфонат 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-(2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл]бутан (0,55г) (див. одержання 84) і 4-(3,5-диметилфеніл)хінуклідин (0,28г) (див. Одержання 12) розчиняють в ацетонітрилі (10мл) і нагрівають із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержаний залишок розчиняють в дихлор-метані і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 90:10 (об./об.), з одержанням 4-(3,5-диметилфеніл)-1-(3-[3,4дихлорфеніл]-4-[2-(2-метоксибензоїл)імідазол-1-іл]бутил) хін уклідиній метансульфонату (0,69г) у вигляді білої піни. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,28-7,48 (5Н, м), 7,23 (1Н, д), 6,92-7,07 (3Н, м), 6,88 (1Н, с), 6,82 (2Н, с), 4,89 (1Н, дд), 4,71 (1Н, дд), 3,53-3,80 (10Н, м), 3,34-3,47 (1Н, м), 3,01-3,12 (1Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,42-2,51 (2Н, м), 2,20-2,34 (12Н, м) м.ч. ПРИКЛАД 23 4-(2-Нафтил)-1-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл]бутил)хінуклідиній метансульфонат 1-Метансульфонілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-(2-метокси-бензоїл)імідазол-1-іл]бутан (0,55г) (див. одержання 84) і 4-(2-нафтил)хінуклідин (0,31г) (див. одержання 7) розчиняють в ацетонітрилі (10мл) і нагрівають із зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержаний залишок розчиняють в дихлорметані і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 95:5 до 85:15 (об./об.), з одержанням 4-(2-нафтил)-1-(3-[3,4-дихлорфеніл]-4-[2-(2-метоксибензоїл)імідазол-1іл]бутил)хінуклідиній метансульфонату (0,65г) у вигляді білої піни. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,71-7,86 (3Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,23-7,51 (8Н, м), 7,71 (1Н, с), 6,92-7,07 (3Н, м), 4,89 (1Н, дд), 4,70 (1Н, дд), 3,61-3,86 (10Н, м), 3,34-3,66 (1Н, м), 3,03-3,16 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,30-2,55 (8Н, м) м.ч. Наведені далі способи одержання описують одержання деяких вихідних речовин, які використовуються в синтезі сполук попередніх прикладів. Одержання 1 Циклогексилхінуклідин 4-Фенілхінуклідин (5г) (див, J. Org. Chem., 22, 1464, (1957)) розчиняють у крижаній оцтовій кислоті (25мл), додають 5% (мас.) родій на окису алюмінію (2г) і суміш гідрують протягом 5 днів при 345кПа (50 фунтів/кв, дюйм) . Суміш фільтрують через коротку колонку з фільтром Arbacel (товарний знак) і підкладку промивають метанолом. Фільтрат збирають і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розчиняють у воді. рН доводять до >10 шляхом додання 0,88 водного розчину аміаку. Водну суміш екстрагують етилацетатом (х3), органічні шари об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4циклогексилхінуклідин (4,7г) у вигляді твердої речовини блідо-рожевого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 2,75-2,96 (6Н, м), 1,60-1,85 (5Н, м), 1,06-1,45 (9Н, м), 1,80-1,98 (3Н, м) м.ч. Одержання 2 Етил 2-(1-бензилпіперидин-4-ілідвн)-2-ціаноацетат N-бензилпіперидин-4-он (25г), етилціаноацетат (16,4г), крижану оцтову кислоту (6мл) і ацетат амонію (2,54г) нагрівають разом в толуолі (200мл), вилучаючи воду за допомогою приладу Діна і Старка, протягом 90 хвилин. Суміш охолоджують, додають додаткову кількість толуолу (100мл) і розчин послідовно промивають водою (100мл) та насиченим розчином солі (100мл), при цьому випадає в осад червоний маслянистий продукт. Фази поділяють і маслянистий продукт розчиняють в дихлорметані. Толуольний і дихлорметановий розчини об'єднують і розчинники вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок. Залишок розчиняють у дихлормєтані і промивають послідовно водою та насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, потім вилучають розчинник за пониженого тиску. Неочищений продукт піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю дихлорметан:метанол 98:2 (об./об.), з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (30,8г) у вигляді масла . 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,24-7,34 (5Н, м), 4,22-4,32 (2Н, кв), 3,54 (2Н, с), 3,12-3,16 (2Н, м), 2,79 (2Н, д), 2,66 (2Н, д), 2,56 (2Н, д), 1,32 (3Н, т) м.ч. Одержання 3 Етил 2-ціано-2-(і-бензил-4-(2-нафтил)піперидин-4-іл)-2-етаноат 2-Бромнафталін (26г) розчиняють в безводному діетиловому ефірі (100мл) і 1/5 частину цього розчину додають при енергічному перемішуванні до суміші магнієвої стружки (3,3г) і 2-3 кристаликів йоду в атмосфері азоту. Для ініціації утворення реагенту Гриньяра застосовують слабке нанрівання, оскільки виявилося важким підтримувати спонтанне кипіння із зворотним холодильником. Залишок розчину 2бромнафталіну додають за 4 прийоми, дозволяючи затихнути кипінню після додання кожної порції, і потім суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години, після чого утворюються дві темні органічні фази. Суміш охолоджують на бані з льодом і додають безводний тетрагідрофуран (50мл), потім краплями додають розчин етил 2-(1-бензилпіперидин-4-іліден)-2ціаноацетату (12г) (див. одержання 2) в тетрагідрофурані (100мл). Однофазну суміш перемішують при 0°С протягом 30 хвилин, потім залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш виливають у насичений водний розчин хлориду амонію (450мл) і екстрагують двічі діетиловим ефіром. Органічні екстракти об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:діетиловий ефір градієнтом від 4:0 до 4:1 (об. /об.), з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (5,9г) у вигляді масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,72-7,90 (4Н, м), 7,46-7,57 (3Н, м), 7,20-7,38 (5Н, м), 3,85 (2Н, кв), 3,71 (1Н, с), 3,37 (2Н, с), 2,60-2,80 (4Н, м), 2,15-2,40 (4Н, м), 0,80 (3Н, т) м.ч. Одержання 4 Етил 2-(1-бензил-4-(2-нафтил)піперидин-4-іл)-3-етаноат Розчин гідроксиду калію (10г) у воді (30мл) додають до розчину етил 2-ціано-2-(1-бензил-4-(2нафтил)піперидин-4-іл)-2-етаноату (5,9г) (див. одержання 3) в етанолі (40мл), що приводить до утворення суспензії, яку перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім нагрівають на паровій бані до утворення прозорого розчину. Цей розчин розподіляють між двома посудинами для мікрохвильового нагрівання і піддають мікрохвильовому нагріванню при тиску 690кПа (100 фунтів/кв. дюйм)/100% енерговіддачі протягом 5 годин. Потім розчини об'єднують, розчинник вилучають за пониженого тиску і залишок піддають 4-кратній азеотропній перегонці з толуолом для вилучення залишків води. Залишок розчиняють в етанолі (250мл), охолоджують на бані зі льодом і розчин насичують газоподібним хлористим воднем, на цій стадії утворюється осад. Суміш залишають стояти при кімнатній температурі протягом 3 днів, фільтрують і з фільтрату вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом суміші розчинників дихлорметан:метанол від 98:2 до 96:4 (об./об.), з одержанням гідрохлориду, зазначеної у заголовку сполуки. Потім сіль хлористоводневої кислоти розподіляють між дихлорметаном і насиченим водним розчином карбонату натрію, органічну фазу відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (3,6г) у ви гляді масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,70-7,85 (4Н, м), 7,40-7,52 (3Н, м), 7,20-7,32 (5Н, м), 3,78 (2Н, кв), 3,41 (2Н, с), 2,582,70 (4Н, м), 2,30-2,50 (4Н, м), 2,10-2,20 (2Н, м), 0,84 (3Н, т) м. ч. Одержання 5 4-(2-Нафтил)-4-(2-гідроксіетил)-N-бензилпіперидин Етил 2-(1-бензил-4-(2-нафтил)піперидин-4-іл)-2-етаноат 5,8г) (див. одержання. 4) розчиняють в безводному діетиловому ефірі (100мл), охолоджують на бані з льодом і порціями додають алюмогідрид літію (0,57г). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім обережно додають воду (0,8мл), 2Ν водний розчин гідроксиду натрію (0,8мл) і ще воду (1,6мл). С уміш перемішують протягом 20 хвилин і одержаний гранулярний осад вилучають шляхом фільтрування. Розчинник вилучають з фільтрату за пониженого тиску, одержуючи тверду речовину, яку розчиняють в дихлорметані, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник знову вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(2-нафтил)-4(2-гідроксіетил)-N-бензилпіперидин (2,2г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Гранулярний осад розтирають з дихлорметаном і фільтрують. Фільтрат промивають водою, сушать над безводним сульфатом натрію, і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи другу порцію 4-(2-нафтил)-4-(2гідроксіетил)-N-бензил-піперидину (2,7г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,75-7,86 (3Н, м), 7,70 (1Н, с), 7,43-7,50 (3Н, м), 7,20-7,35 (5Н, м), 3,35-3,45 (4Н, м), 2,60-2,70 (2Н, м), 2,25-2,40 (4Н, м), 1,92-2,04 (4Н, м), 0,90 (1Н, шир. с) м.ч. Одержання 6 4-(2-нафтил)-N-бензилхінуклідиній 4-метилфенілсульфонат 4-(2-нафтил)-4-(2-гідроксіетил)-N-бензилпіперидин (4,9г) (див, одержання 5) розчиняють в піридині (30мл), охолоджують на бані з льодом і додають 4-метилфенілсульфонілхлорид (3,0г). Перед вилученням розчинника за пониженого тиску суміш залишають при 0°С протягом 16 годин. Залишок суспендують в 10% (мас.) водному розчині карбонату калію (120мл) і екстрагують толуолом (2x130мл) . Об'єднані органічні фази промивають 10% (мас.) водним розчином карбонату калію, сушать над безводним карбонатом калію протягом 10 хвилин і фільтрують. Фільтрат збирають і за пониженого тиску зменшують об'єм до ~60мл, одержуючи суспензію. Потім її нагрівають при 90 °С протягом 6 годин, залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі і одержаний осад відфільтровують. Осад послідовно промивають толуолом і діетиловим ефіром і висушують, одержуючи 4-(2-нафтил)-N-бензилхінуклідиній 4-метилфенілсульфонат (3,5г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,90 (2Н, д), 7,78 (3Н, м), 7,30-7,65 (9Н, м), 7,16 (2Н, д), 4,89 (2Н, с), 3,80-3,95 (6Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,13-2,29 (6Н, м) м.ч. Одержання 7 4-(2-нафтил)хінуклідин 4-(2-нафтил)-N-бензилхінуклідиній 4-метилфенілсульфонат (3,5г) (див. одержання 6) розчиняють в метанолі (35мл), додають 10% (мас.) паладій на вугіллі (0,5г) і суміш гідрують протягом 40 годин при 345кПа (50 фунтів/кв. дюйм) . Суміш фільтрують через коротку колонку з фільтром Arbacel (товарний знак) і розчинник вилучають з фільтрату за пониженого тиску, одержуючи залишок. Його розподіляють між діетиловим ефіром та IN водним розчином гідроксиду натрію. Дві фази поділяють і водну фазу екстрагують двічі діетиловим ефіром. Органічні фази об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску. Одержаний залишок розчиняють в етилацетаті і розчин послідовно промивають 0,88 водним розчином аміаку і насиченим розчином солі, після чого сушать над безводним сульфатом натрію. Потім розчинник знову вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(2-нафтил)хінуклідин (1,56г) у вигляді твердої речовини. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,80 (3Н, д), 7,63 (1Н, с), 7,40-7,52 (3Н, м), 3,00-3,15 (6Н, м), 1,82-1,96 (6Н, м), м.ч. Одержання 8 Етил 2-ціано-2-(1-бензил-4-(3,5-диметилфеніл)піперидин-4-іл)етаноат 1,3-Диметил-5-бромбензол (15,6г) розчиняють в безводному діетиловому ефірі (60мл) і додають при енергійному перемішуванні до суміші магнієвої стружки (2,2г) і 2-3 кристаликів йоду в атмосфері азоту. Для ініціації утворення реагенту Гриньяра застосовують слабке нагрівання, і коли спонтанне кипіння затихає, суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом додатково 30 хвилин. Суміш охолоджують на бані з льодом і додають розчин етил 2-(1-бензилпіперидин-4-іліден)-2-ціаноацетату (8,0г) (див, одержання 2) в безводному тетрагідрофурані (80мл) протягом 20 хвилин. Суміш перемішують при 0°С протягом 15 хвилин, потім залишають стояти при кімнатній температурі протягом 3 днів. Потім суміш виливають у насичений водний розчин хлориду амонію (300мл) і екстрагують двічі діетиловим ефіром. Органічні екстракти об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:діетиловий ефір градієнтом від 3:0 до 3:1 (об./об.), з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (4,7г) у вигляді масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,20-7,35 (5Н, м), 6,91 (3Н, С), 3,94 (2Н, кв), 3,61 (1Н, с), 3,40 (2Н, с), 2,40-2,70 (4Н, м), 2,30 (6Н, с), 2,10-2,22 (4Н, м), 1,00 (3Н, т) м.ч. Одержання 9 Етил 2-(1-бензил-4-(3,5-диметилфеніл)піперидин-4-іл)етаноат Розчин гідроксиду калію (3,4г) у воді (20мл) додають до розчину етил 2-ціано-2-(1-бензил-4-(3,5диметилфеніл)пі-перидин-4-іл)етаноату (4,7г) (див. одержання 8) в етанолі (24мл) і суміш піддають мікрохвильовому нагріванню при тиску 345кПа (100 фунтів/кв, дюйм)/100% енерговіддачі протягом 2,5 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску і залишок піддають азеотропній перегонці з толуолом для вилучення залишків води. Залишок розчиняють в етанолі (100мл), охолоджують на бані з льодом і розчин насичують газоподібним хлористим воднем. Суміш залишають стояти при кімнатній температурі протягом ночі, потім проводять повторне насичення розчину газоподібним хлористим воднем і залишають стояти протягом ще 24 годин. Розчин фільтрують і з фільтрату вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розчиняють в насиченому водному розчині карбонату натрію і екстрагують двічі дихлорметаном. Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 97:3 до 90:10 (об./об.)? одержуючи зазначену у заголовку сполуку (2,0г) у вигляді масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,20-7,35 (5Н, м), 6,90 (2Н, с), 6,82 (1Н, с), 3,80-3,90 (2Н, кв), 3,43 (2Н, с), 2,50-2,63 (4Н, м), 2,20-2,40 (10Н, м), 1,92-2,08 (2Н, м), 0,95-1,03 (3Н, т) м. ч. Одержання 10 4-(3,5-Диметилфеніл)-4-(2-гідроксіетил)-N-бензилпіперидин Етил 2-(1-бензил-4-(3,5-диметилфеніл)піперидин-4-іл)ета-ноат (2,0г) (див. одержання 9) розчиняють в безводному діетиловому ефірі (50мл), охолоджують на бані з льодом і порціями додають алюмогідрид літію (0,21г). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, потім обережно додають воду (0,3мл), 2Ν водний розчин гідроксиду натрію (0,3мл) і ще воду (0,6мл). Суміш перемішують протягом 20 хвилин, одержаний гранулярний осад вилучають шляхом фільтрування і промивають діетиловим ефіром. Розчинник вилучають з фільтрату за пониженого тиску, одержуючи тверду речовину, яку розчиняють в дихлорметані, сушать над безводним сульфатом натрію), і розчинник знову вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(3,5-диметилфеніл)-4-(2-гідроксіетил)-Ν-бензилпіперидин (1,67г) у вигляді масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,20-7,35 (5Н, м), 6,90 (2Н, с), 6,83 (1Н, с), 3,32-3,43 (4Н, м), 2,54-2,64 (2Н, м), 2,132,37 (11Н, м), 1,80-1,90 (4Н, м) м.ч. Одержання 11 4-(3,5-Диметилфеніл)-N-бензилхінукліній 4-метилфенілсульфонат 4-(3,5-диметилфеніл)-4-(2-гідроксіетил)-N-бензилліпери-дин (1,6г) (див, одержання 10) розчиняють в піридині (10мл), охолоджують на бані з льодом і додають 4-метилфенілсу-льфонілхлорид (1,0г) 4-ма порціями протягом 10 хвилин. Перед вилученням розчинника за пониженого тиску суміш залишають при 0°С протягом 16 годин. Залишок суспендують в 10% (мас.) водному розчині карбонату калію (30мл) і екстрагують толуолом (50мл) . Органічну фазу промивають 10% (мас.) водним розчином карбонату калію, сушать над безводним карбонатом калію і фільтрують. Фільтрат збирають і за пониженого тиску зменшують об'єм до ~12мл, одержуючи суспензію, яку потім нагрівають при 90°С протягом 3 годин, залишають охолоджуватися до кімнатної температури і зменшують об'єм до ~5мл, при цьому продукт починає осаджуватися з розчину. Додають діетиловий ефір (30мл), осад відфільтровують, промивають діетиловим ефіром і висушують, одержуючи 4-(3,5-диметилфеніл)-N-бензилхінукліній 4-метилфенілсульфонат (1,59г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,96 (2Н, д), 7,58 (2Н, д), 7,30-7,40 (3Н, м), 7,16 (2Н, д), 6,96 (1Н, с), 6,75 (2Н, с), 4,86 (2Н, д), 3,72-3,82 (6Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,25 (6Н, с), 2,05-2,12 (6Н, м) м.ч. Одержання 12 4-(3,5-Диметилфеніл)хінуклідин 4-(3,5-диметилфеніл)-N-бензилхінукліній 4-метилфенілсу-льфонат (1,4г) (див. одержання 11) розчиняють в метанолі (14мл), додають 10% (мас.) паладій-на-вугіллі (0,2г) і суміш гідр ують протягом 40 годин при 345кПа (50 фунтів/кв. дюйм). Суміш фільтрують через коротку колонку з фільтром Arbacel (товарний знак) і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок. Його розподіляють між діетиловим ефіром і IN водним розчином гідроксиду натрію. Дві фази поділяють і водну фаз у екстрагують двічі діетиловим ефіром. Органічні фази об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску. Одержаний залишок розчиняють в етилацетаті і розчин промивають насиченим розчином солі, після чого сушать над безводним сульфатом натрію. Потім розчинник знову вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(3,5-диметилфеніл)хінуклідин (0,59г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 6,89 (2Н, с), 6,83 (1Н, с), 2,95-3,05 (6Н, м), 2,33 (6Н, с), 1,70-1,81 (6Н, м) м.ч. Одержання 13 2-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропавнітрил Гідрид натрію (60% (мас.) дисперсія в мінеральному маслі)) (4,73г) суспендують в тетрагідрофурані (70мл) в атмосфері азоту і суміш охолоджують на бані з льодом. Розчин 3,4-дихлорфенілацетонітрилу (20г) в тетрагідрофурані (80мл) додають краплями протягом 35 хвилин, суміші дають нагрітися до кімнатної температури і залишають перемішува тись протягом 16 годин. Додають 2-бромметил-1,3-діоксолан (19,71г) і тетра-н-бутиламоній йодид (2г) і одержану суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджують і розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар відділяють і промивають насиченим розчином солі. Органічні розчинники вилучають за пониженого тиску, одержуючи коричневе масло, яке піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат:гексан 80:20 (об. /об.), з одержанням продукту у вигляді оранжевого рухомого масла. Це масло потім розчиняють в метанолі, охолоджують на льоду і осад, що утворився, відфільтровують, промивають метанолом і сушать за пониженого тиску, одержуючи 2-(3,4-дихлорфеніл)-3(1,3-діоксолан-2-іл)пропаннітрил (15,8г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,40-7,50 (2Н, м), 7,20-7,25 (1Н, дд), 4,95 (1Н, дд), 3,82-4,05 (5Н, м), 2,30-2,40 (1Н, м), 2,05-2,15 (1Н, м) м.ч. Одержання 14 2-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан-1-аль 2-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропаннітрил (64г) (див. одержання 13) суспендують в безводному толуолі (500мл) і охолоджують до -70°С в атмосфері азоту. Потім протягом 50 хвилин додають діізобутилалюміний гідрид (200мл 1,5 Μ розчин в толуолі), по закінченні цього часу розчин стає прозорим. Суміш перемішують при -70°С протягом додаткових 30 хвилин і потім залишають повільно нагріватися до 20°С. Потім обережно (екзотермічна реакція) додають воду (24мл), після чого виливають суміш в 15% (мас.) водний розчин лимонної кислоти (1800мл) . Додають толуол (100мл) і суміш енергійно перемішують протягом 1 години. Одержану емульсію фільтрують через коротку колонку з фільтром Arbacel (товарний знак), одержуючи дві прозорі фази, які поділяють. Органічну фазу промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 2-(3,4дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан-1-аль у вигляді жовтого масла (53,5г), 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 9,90 (ІН, с), 7,10-7,50 (3Н, м), 4,89 (1Н, т), 3,70-4,00 (5Н, м), 1,45-1,55 (1Н, м), 2,202,10 (1Н, м) м.ч. Одержання 15 2-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан-1-ол До охолодженого на льоду розчину 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан-1-алю (53,5г) (див. одержання 14) в етанолі (300мл) додають двома порціями боргідрид натрію (5г) протягом 40 хвилин. Суміш перемішують протягом ще 30 хвилин, потім вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок. Його суспендують у воді (200мл), охолоджують до 0°С і суміш підкислюють (рН8) шляхом додання твердого карбонату натрію. Додають додаткову кількість дихлорметану (200мл) і поділяють органічну і водну фази. Водну фазу додатково екстрагують дихлорметаном (200мл) . Органічні фази об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан-1-ол (54,6г) у вигляді жовтого масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,30-7,45 (2Н, м), 7,09 (1Н, дд), 4,79 (1Н, т), 3,70-4,00 (6Н, м), 2,97-3,08 (1Н, м), 1,962,09 (3Н, м) м.ч. Одержання 16 1-Метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан До охолодженого на льоду розчину 2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан-1-олу (12г) (див. одержання 15) і триетиламіну (5,7) в дихлорметані (100мл) додають метансульфонілхлорид (5,5г) протягом 10 хвилин. Суміш перемішують протягом 30 хвилин, після чого додатково додають дихлорметан (50мл) . Потім розчин послідовно промивають водою (3x50мл) і насиченим розчином солі (50мл), після чого сушать над безводним сульфатом натрію. Вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи 1метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан у вигляді жовтого масла (15,6г), яке стає твердим при стоянні. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,41 (1Н, д), 7,34 (1Н, д), 7,10 (1Н, дд), 4,75 (1Н, т), 4,26-4,43 (2Н, м), 3,90-4,00 (2Н, м), 3,80-3,87 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 2,90 (3Н, с), 2,00-2,10 (2Н, м) м.ч. Одержання 17 1-(Імідазол-1-іл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропан 1-Метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксо-лан-2-іл)пропан (15,5г) (див. одержання 16) і імідазол (9г) розчиняють в безводному ацетонітрилі (100мл) і суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 90 годин. Розчинник вилучають за пониженого тиску, залишок розчиняють в дихлорметані (100мл) і розчинник знову вилучають за пониженого тиску. Залишок розчиняють в дихлорметані (300мл) і промивають достатньою кількістю водного розчину карбонату натрію так, щоб рН водної фази гарантовано досягав 14. Дві фази поділяють і водну фазу екстрагують дихлорметаном (100мл) . Потім органічні фази об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 99:1 до 95:5 (об./об.), з одержанням 1-(імідазол-1-іл)-2-(3,4-дихлорфе-ніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропану (11,1г) у вигляді оранжевого масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 6,95-7,40 (4Н, м), 6,85 (1Н, дд), 6,69 (1Н, с), 4,69 (1Н, м), 4,15-4,25 (1Н, м), 3,70-4,10 (5Н, м), 3,15-3,25 (1Н, м), 1,90-2,10 (2Н, м) м.ч. Одержання 18 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-аль 5Ν водний розчин хлористоводневої кислоти (100мл) додають до охолодженого на льоду розчину 1(імідазол-1-іл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)пропану (11г) (див. одержання 17) в тетрагідрофурані (100мл). Суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури і потім залишають стояти на 24 години. Тетрагідрофуран вилучають за пониженого тиску і кислу фазу екстрагують дихлорметаном (2x100мл) . Органічні фази об'єднують, промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи неочищений продукт, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 97,5:2,5 до 95:5 (об./об.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-алю (4,4г) у вигляді в'язкого масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 9,70 (1Н, с), 7,38 (1H, д), 7,20-7,30 (2Η, м), 7,01 (1Η, с), 6,89 (1Н, дд), 6,71 (1Н, с), 4,00-4,22 (2H, м), 3,60 (1Н, м), 2,72-2,92 (2Н, м) м.ч. Одержання 19 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(імідазол-і-іл)бутан-1-ол До охолодженого на льоду розчину 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1-іл)бутан-1-алю (3,3г) (див. одержання 18) в етанолі (25мл) додають трьома порціями боргідрид натрію (0,52г) протягом 5 хвилин. Суміш перемішують протягом ще години, потім вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок. Залишок потім суспендують у воді (50мл), охолоджують до 0°С і суміш підкислюють до pH1 2N водним розчином хлористоводневої кислоти і потім підлуговують до рН14 шляхом додання твердого карбонату натрію, після чого екстрагують етилацетатом (3x200мл) . Органічні фази об'єднують, суша ть над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 3-(3,4-дихлорфеніл4-(імідазол-1-іл)бутан-1-ол (2,84г) у вигляді кремової твердої речовини. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,35 (1Н, д), 7,15-7,30 (2Н, м), 6,95 (1Н, с), 6,89 (1Н, д), 6,70 (1Н, с), 4,00-4,25 (2H, м), 3,60-3,70 (1Н, м), 3,40-3,50 (1Н, м), 3,15-3,30 (1Н, м), 2,10 (1Н, шир. С), 1,75-2,00 (2Н, м) м.ч. Одержання 20 4-ціано-4-(3,4-дихлорфеніл)бут-1-ен 3,4-Дихлорфенілацетонітрил (80г) розчиняють в безводному тетрагідрофурані (800мл) в атмосфері азоту, охолоджують до -70°С і додають літій діізопропіламід (320мл 1,5Μ розчину в циклогексані). Суміш перемішують при -70°С протягом 30 хвилин, протягом 15 хвилин додають алілбромід (63г) і суміш перемішують протягом ще 30 хвилин. Потім додають 2N водний розчин хлористоводневої кислоти (600мл) і суміш екстрагують двічі діетиловим ефіром. Органічні екстракти об'єднують і розчинник вилучають за пониженого тиску. Одержаний залишок розчиняють в дихлорметані, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи червоне рухоме масло. Його піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників гексан: дихлорметан 4:1 (об./об.), з одержанням 4-ціано-4-(3,4-дихлорфеніл)бут-1-ену (94,8г) у вигляді масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,40-7,51 (2Н, м), 7,14-7,21 (1Н, м), 5,70-5,95 (1Н, м), 5,13-5,27 (2Н, м), 3,84 (1Н, τ), 2,56-2,70 (2Н, м) м.ч. Одержання 21 4-(3,4-Дихлорфеніл)-4-формілбут-1-ен 4-Ціано-4-(3,4-дихлорфеніл)бут-1-ен (13г) (див. одержання 20) розчиняють в безводному толуолі (100мл) і охолоджують до -70°С в атмосфері азоту. До розчину протягом 30 хвилин додають діізобутилалюміний гідрид (50мл 1,5Μ розчину в толуолі), суміш перемішують при -70°С протягом ще 30 хвилин і потім залишають повільно нагріватися до -10°С. Обережно додають воду (6мл) (екзотермічна реакція), потім виливають суміш в 15% (мас.) водний розчин лимонної кислоти (500мл), потім додатково додають толуол (300мл) і суміш енергійно перемішують протягом 30 хвилин. Дві фази поділяють, органічну фазу промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 4-(3,4-дихлорфеніл)-4-формілбут-1-ен у вигляді масла (14г). 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 9,68 (1Н, с), 7,48 (1H, д), 7,31 (1Η, с), 7,03 (1Н, д), 5,61-5,77 (1Н, м), 4,94-5,13 (2Η, м), 3,56-3,65 (1Н, м), 2,77-2,91 (1H, м), 2,40-2,54 (1Н, м) м.ч. Одержання 22 4-(3,4-Дихлорфеніл)-5-гідроксипент-і-ен До охолодженого на льоду розчину 4-(3,4-дихлорфеніл)-4-формілбут-1-ену (13г) (див. одержання 21) в етанолі (100мл) додають чотирма порціями боргідрид натрію (2,2г) протягом 10 хвилин. Суміш перемішують протягом ще 30 хвилин, потім вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи залишок. Залишок суспендують у воді (50мл), охолоджують до 0°С і суміш підкислюють (рН7 шляхом додання твердого карбонату натрію. Потім суміш екстрагують ди хлорметаном, органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи темне масло, яке піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 98:2 до 92,5:7,5 (об./об.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)-4(імідазол-1-іл)бутан-1-алю (2,28г) у вигляді безбарвного в'язкого масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 9,70 (1Н, с), 7,38 (1Н, д), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 6,89 (1Н, дд), 6,71 (1Н, с), 4,00-4,22 (2Н, м), 3,60 (1Н, м), 2,72-2,92 (2Н, м) м.ч. Одержання 26 2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)буфаннітрил До суміші гідриду натрію (60% (мас.) дисперсія в мінеральному маслі) (19,24г) і безводного тетрагідрофурану (450мл) при 0°С в атмосфері азоту додають краплями розчин 3,4дихлорфенілацетонітрилу (89,5г) в безводному тетрагідрофурані (450мл) протягом 40 хвилин. Ще через 30 хвилин додають розчин 2-(2-брометокси)тетрагідрофурану (100г) в безводному тетрагідрофурані (100мл) . Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і потім перемішують протягом 14 годин. Додають 30% (мас.) водний розчин хлориду амонію (500мл) і суміш екстрагують діетиловим ефіром (2x400мл) . Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (2x400мл), сушать над безводним сульфатом магнію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників діетиловий ефір;гексан градієнтом від 1:9 до 1:1 (об./об.),·з одержанням 2-(3,4дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутаннітрилу (51г) у вигляді масла, як суміш діастереомерів. 1 Н-ЯМР (CDCl3) (суміш двох діастереомерів): d 7,25-7,50 (2Н, м), 7,20-7,25 (1Н, м), 4,50-4,60 (1Н, м), 4,00-4,10 (1H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 2,40-2,65 (2Н, м), 2,05-2,30 (2Н, м), 1,50-1,90 (6Н, м) м.ч. Одержання 27 2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутан-1-аль 2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутанні-трил (20,2г) (див. одержання 26) розчиняють у безводному толуолі (300мл) і охолоджують до -78°С в атмосфері азоту, Потім краплями додають діізобутилалюміний гідрид (85,6мл 1,0М розчину в толуолі). Суміш перемішують при -78°С протягом 1,5 годин, після чого суміші дають повільно нагрітися до -40°С. Обережно (екзотермічна реакція) додають воду (100мл) і насичений водний розчин хлориду амонію (50мл), суміш залишають нагріватися до 10°С, після чого додають ще воду (100мл) і насичений водний розчин хлориду амонію (50мл) . Додають 10% (мас.) водний розчин солі Rochelle (тетрагідрат тартрату калію, натрію) (400мл) і суміш екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи неочи-щений продукт. Його піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол 98:2 (об./об.), з одержанням 2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофу-ран-2ілокси)бутан-1-алю (17,02г) у вигляді жовтого масла, як суміш діастереомерів. 1 Н-ЯМР (CDCl3) (суміш дво х діастереомерів): d 9,70 (1Н, с), 7,44 (1Н, д), 7,32 (1Н, м), 7,06 (1Н, м), 4,55 (0,5 Н, т), 4,46 (0,5 Н, т), 3,20-3,90 (6Н, м), 2,35-2,50 (1Н, м), 1,45-2,00 (6Н, м) м.ч. Одержання 28 2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутан-і-ол Боргідрид натрію (2,03г) додають порціями до розчину 2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2ілокси)бутан-1-алю (17,02г) (див, одержання 27) в 2-пропанолі (250мл) . Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і обережно додають крижану оцтову кислоту (4мл), потім додають воду (2мл). Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, який розчиняють в дихлорметані і послідовно промивають водою, розбавленим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Розчин сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Неочищений продукт піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників етилацетат:гексан 1:1 (об,/об.), з одержанням 2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутан-1-олу (14,7г) у вигляді безбарвного масла, як суміш діастереомерів. 1 Н-ЯМР (CDCl3) (суміш двох діастереомерів): d 7,30-7,40 (2Н, м), 7,09 (1Н, д), 4,55 (0,5 Н, т), 4,46 (0,5 Η, т), 3,24-3,82 (6Н, м), 2,90-3,0 (1Н, м), 1,45-2,10 (9Н, м) м.ч. Одержання 29 1-Метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-ілокси)бутан Метансуль фонілхлорид (2,4мл) додають краплями до охолодженого на льоду розчину 2-(3,4дихлорфеніл)-4-(тетрагідро-фуран-2-ілокси)бутан-1-олу (8,13г) (див. одержання 28) і триетиламіну (5,32мл) в дихлорметані (100мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішують протягом 10 хвилин при 0°С і потім 90 хвилин при кімнатній температурі, після чого двічі промивають водою. Органічну фазу відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію і вилучають розчинник за пониженого тиску, одержуючи неочищений продукт. Його піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:діетиловий ефір 95:5 (об./об.), з одержанням 1-метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-4(тетрагідропіран-2-ілокси)бутану (8,85г) у вигляді жовтого масла, як суміш діастереомерів. 1 Н-ЯМР (CDCl3) (суміш двох діастереомерів): d 7,42 (1Н, д), 7,32 (1Н, дд), 7,09 (1Н, м), 4,30-4,50 (3Н, м), 3,20-3,80 (5Н, м), 2,89 (3Н, с), 2,05-2,15 (1Н, м), 1,50-1,95 (7Н, м) м.ч. Одержання 30 1-(Імідазол-1-іл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(-гетрагідропіран-2-ілокси)бутан 1-Метансульфонілокси-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутан (10г) (див, одержання 29), імідазол (2,07г) і карбонат калію (7,65г) розчиняють в безводному ацетонітрилі (50мл) і нагрівають із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 3 днів. Потім органічний розчинник вилучають за пониженого тиску і одержану водну суспензію поділяють між дихлорметаном і водою. Органічну фазу відділяють, промивають послідовно водою і насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Неочищений продукт піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол 95:5 (об./об,), з одержанням 1-(імідазол-1іл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутану (3г) у вигляді масла, як суміш діастереомерів. 1 Н-ЯМР (CDCl3) (суміш дво х діастереомерів): d 7,35 (1Н, д), 7,18-7,28 (2Н, м), 6,99 (1Н, с), 6,88 (1Н, м), 6,69 (1Н, с), 4,49 (0,5 Н, т), 4,40 (0,5 Н, т), 4,00-4,25 (2Н, м), 3,10-3,85 (5Н, м), 1,45-2,10 (8Н, м) м,ч. Одержання 31 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-[2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл]бутил 3,5-диметилбензоат 3,5-Диметилбензоїлхлорид (1,33г) додають краплями до суспензії 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-(імідазол-1іл)бутан-1-олу (0,75г) (див. одержання 19) і триетиламіну (1,1г) в безводному ацетонітрилі (15мл) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 120 годин. Потім суміш змішують з водою (30мл) і дихлорметаном (50мл), органічну фазу відділяють і промивають послідовно водою і насиченим розчином солі. Розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи залишок, що піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дихлорметан:метанол градієнтом від 100:0 до 99:1 (об./об.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл]бутил 3,5-диметилбензоату (0,94г) у вигляді жовтої піни. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,69 (2Н, с), 7,49 (2Н, с), 7,10-7,27 (5Н, м), 6,92 (1Н, дд), 6,81 (1Н, с), 4,76 (1Н, дд), 4,51 (1Н, дд), 4,10-4,30 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 2,35 (6Н, с), 2,29 (6Н, с), 2,19 (2Н, м) м.ч. Одержання 32 2,3-Дигідробензо[b]фуран-7-оєва кислота Ν,Ν,Ν',Ν'-Тетраметилетилендіамін (38мл) розчиняють в гексані (300мл), охолоджують на бані з льодом і додають н-бутиллітій (100мл 2,5Μ розчину в гексані). Суміш перемішують при 0°С протягом 15 хвилин, потім краплями додають 2,3-дигідробензо[b]фуран (30г) протягом 30 хвилин. Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури протягом 30 хвилин, перемішують при кімнатній температурі протягом ще 4 годин, виливають в надлишкову кількість твердого діоксиду вуглецю і залишають стояти протягом 3 днів, за цей час розчинник випаровується. Залишок розподіляють між етилацетатом (1л) і 4N водним розчином хлористоводневої кислоти (240мл), шари поділяють і водний шар екстрArують етилацетатом (500мл). Органічні екстракти об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок потім розтирають з діетиловим ефіром, одержуючи 2,3-дигідробензо[b]фуран-7оєву кислоту у вигляді твердої речовини білого кольору (21г). 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,75 (1Н, д), 7,31 (1Н, д), 6,88 (1Н, т), 4,69 (2Н, т), 3,20 (2Н, т) м.ч. Одержання 33 1,2,3,4-Тетрагідро-5-нафтоєва кислота 10% (мас.) паладій-на-вугіллі (10г) додають до розчину 1-нафтоєвої кислоти (33,4г) у крижаній оцтовій кислоті (150мл) і суміш гідрують при 345кПа (50 фунтів/кв. дюйм) і 85°С протягом 4 днів. Теплу суміш фільтрують через коротку колонку з фільтром Arbacel (товарний знак) і підкладку промивають крижаною оцтовою кислотою (150мл). До фільтрату додають воду (1,5л) і одержаний осад відфільтровують і промивають водою. Осад розчиняють в дихлорметані, розчин сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи масло, яке кристалізують з етилацетату, одержуючи 1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоєву кислоту (2,94г) у вигляді твердої речовини білого кольору (т. пл. 148-150°С), 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,85 (1Н, д), 7,28 (1Η, д), 7,16 (1Η, м), 3,15 (2Н, шир. с), 2,84 (2Н, шир. с), 1,72-1,90 (4Н, м) м. ч. Одержання 34 1,2,3,4-Тетрагідро-6-нафтоєва кислота 1,2,3,4-Тетрагідро-6-нафтальдегід (2,0г) суспендують в 0,5Μ водному розчині гідроксиду натрію (125мл), інтенсивно перемішують і додають 70% (мас.) розчин гідропероксиду третинного бутилу у воді (10,3мл). Суміш нагрівають приблизно при 70°С протягом 4 годин і потім залишають стояти при кімнатній температурі на 3 дня. Додають додаткову кількість 70% (мас.) розчину гідропероксиду третинного бутилу у воді (10мл) і суміш нагрівають приблизно при 70°С протягом ще 24 годин. Суміш охолоджують, додають діетиловий ефір (100мл) і фази поділяють. Водну фазу підкислюють до рН 1 з 2Ν водним розчином хлористоводневої кислоти і екстрагують діетиловим ефіром (2x100мл) . Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучають при пониженому тиску, одержуючи залишок, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників діетиловий ефір:пентан градієнтом від 1:1 до 1:0 (об./об.), з одержанням 1,2,3,4-тетрагідро-6-нафтоевої кислоти (0,62г) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,78-7,86 (2Н, м), 7,14 (1Н, д), 2,78-2,87 (4Н, шир. с), 1,79-1,88 (4Н, шир. с) м.ч. Одержання 35 2,3-Дигідробензо[b]фуран-7-оїл хлорид 2,3-Дигідробензо[b]фуран-7-оеву кислоту (3г) (див. одержання 32) суспендують в безводному дихлорметані (30мл) і додають оксаліл хлорид (3,5г), потім додають диметилформамід (3 краплі). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, розчинник вилучають за пониженого тиску, одержаний залишок розчиняють в дихлорметані і розчинник вилучають за пониженого тиску. Залишок знову розчиняють в дихлорметані і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи 2,3дигідробензо[b]фуран-7-оїл хлорид у вигляді твердої речовини рожевого кольору (3,3г). Одержання 36 1,2,3,4-Тетрагідро-5-нафтої.л хлорид Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний одержанню 35, використовуючи в якості вихідної речовини 1,2,3,4-тетрагідро-5-нафтоєву кислоту (див. одержання 33). Одержання 37 1,2,3,4-Тетрагіідро-6-нафтоїл хлорид Зазначену сполуку одержують у спосіб, подібний до одержання 35, використовуючи в якості вхідної речовини 1,2,3,4-тетрагідро-б-нафтоєву кислоту (див. одержання 34). Одержання 38-46 Сполуки одержань, поданих в наведеній далі таблиці (таблиця 2), які мають загальну формулу: одержують у спосіб, подібний до одержання 31, використовуючи З-(3,4-дихлор феніл)-4-(імідазол-1іл)бутан-1-ол (див. одержання 19) і відповідний хлорангідрид кислоти в якості вихідної речовини. Примітки (a) хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників етилацетат:пентан градієнтом від 1:2 до 1:0 (об./об.) (b) хроматографують на силікагелі, елююючи діетиловим ефіром (с) хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників етилацетат:петан градієнтом від 1:2 до 2:1 (об./об.) Одержання 47 3-(3,4-Дихлорфвніл)-4-[2-(3,5-диметилбензоіл)імідазол-1-іл]бутан-1-ол 3-(3,4-Дихлорфеніл)-4-[2-(3,5-диметилбензоїл)імідазол-1-іл]бутил 3,5-диметилбензоат (0,93г) (див. одержання 31) розчиняють в метанолі (10мл) і додають 2N водний розчин гідроксиду натрію (2мл). Утворюється густа смола, додають додатково метанол (50мл) і одержану суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім метанол вилучають за пониженого тиску і залишок розподіляють між дихлорметаном (50мл) і водою (10мл). Органічну фазу відділяють, промивають насиченим розчином солі і розчинник вилучають за пониженого тиску, одержуючи неочищений продукт, який піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю розчинників дих-лорметан:метанол градієнтом від 99:1 до 95:5 (об./об.), з одержанням 3-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-(3,5-диметилбензоїл)імі-дазол-1-іл]-бутан-1-ол (0,67г) у вигляді білої піни. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 7,70 (2Н, с), 7,10-7,32 (4Н, м), 6,89 (1Н, д), 6,72 (1Н, с), 4,83 (1Н, дд), 4,40 (1Н, дд), 3,70-3,80 (1Н, м), 3,50-3,62 (1Н, м), 3,28-3,40 (1Н, м), 2,40 (6Н, с), 1,85-2,07 (ЗН, м) м.ч. Одержання 48-53 Сполуки одержань, поданих в наведеній далі таблиці (таблиця 3), які мають загальну формулу: одержують у спосіб, подібний до одержання 47, використовуючи відповідні вхідні речовини (див. одержання 38-41, 44 і 46).