Індольні, азаіндольні та споріднені гетероциклічні 4-алкенілпіперидинаміди

1. Сполука Формули І, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, 3 79470 4 азолілу; за умови, що коли m має значення 1 і А значений (C1-6)алкіл є необов'язково заміщений від являє собою бензоімідазоліл, 1Н-імідазо[4,5одного до трьох однаковими або різними галогеb]піридин-2-іл або 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-2-іл, D нами; не є Н; R8, R9 і R28 вибрано з групи, що складається з вод15 16 17 18 19 20 21 22 R , R , R , R , R , R , R , R кожен незалежню і (C1-6)алкілу; но вибрано з групи, що складається з Н і (C1Х вибрано з групи, що складається з NR31, О і S; R23, R24, R 25, R26 , R27, R29, R 30, R31 незалежно виб6)алкілу; де (C 1-6)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галорано із групи, що складається з водню, (C1генами, аміно, ОН, CN або NO2; 6)алкілу, (C 1-6)алкокси, фенілу і гетероарилу; де В вибрано з групи, що складається з (C1-6)алкілу, зазначені (C1-6)алкіл, феніл і гетероарил є необо(C3-6)циклоалкілу, C(O)NR23R24, фенілу і гетеров'язково заміщеними від однієї до трьох однаковиарилу; де вказані (C1-6)алкіл, феніл і гетероарил є ми або різними групами J; гетероарил вибрано з необов'язково заміщеними від одного до трьох групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазоліоднаковими або різними галогенами або від однолу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазого до трьох однаковими або різними замісниками, лілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетравибраними з F; гетероарил вибрано з групи, що золілу, триазолілу, піридинілу, піразинілу, складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піридазинілу і піримідинілу; піримідинілу, фуранілу, тієнілу, бензотієнілу, тіазоJ вибрано з групи, що складається з (C1-6)алкілу, лілу, ізотіазолілу, оксазолілу, бензооксазолілу, фенілу, ге тероарилу, гідрокси, (C1-6)алкокси, галоізоксазолілу, імідазолілу, бензоімідазолілу, 1Нгену, бензилу, -NR32C(O)-(C1-6)алкілу, -NR32R 33, імідазо[4,5-b]піридин-2-ілу, 1Н-аніндазо[4,5морфоліно, нітро, с]піридин-2-ілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразо-S(C1-6)алкілу, -SPh, NR32S(O) 2-R33 , піперазинілу, лілу, тетразолілу, тетразинілу, триазинілу і триN-Ме-піперазинілу, (CH2)nCOOR28 i азолілу; -CONR32R33; де зазначений (C1-6)алкіл, гетероарил F вибрано з групи, що складається з (C1-6)алкілу, або феніл є необов'язково заміщений від одного (C3-6)циклоалкілу, ціано, фенілу, гетероарилу, гедо трьох однаковими або різними галогенами, амітероаліциклілу, гідрокси, (C1-6)алкокси, галогену, но або метильними групами; бензилу, гетероарил вибрано з групи, що складається з 25 26 27 -NR C(O)-(C1-6)алкілу, -NR R , морфоліно, нітро, фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолі-S(C1-6)алкілу, -SPh, NR25S(O) 2-R26 , піперазинілу, лу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіаN-Ме-піперазинілу, С(O)Н, (CH2)nCOOR28 і золілу, піразолілу, тетразолілу, триазолілу, піриCONR29R30; де вказаний (C1-6)алкіл, гетероарил динілу, піразинілу, піридазинілу і пиримідинілу; або феніл є необов'язково заміщений від одного R32 і R33 незалежно вибрано з групи, що склададо трьох однаковими або різними галогенами або ється з водню і (C1-6)алкілу; де зазначений (C1від однієї до трьох метильними групами; гетеро6)алкіл є необов'язково заміщений від одного до арил вибрано з групи, що складається з фуранілу, трьох однаковими або різними галогенами, метилтієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксаьними або CF3-групами. золілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, 2. Сполука за пунктом 1, де піразолілу, тетразолілу, триазолілу, піридинілу, Z являє собою піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; гетероаліO цикліл вибрано з групи, що складається з азириQ дину, азетидину, піролідину, піперазину, N2 метилпіперазину, піперидину, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, азепіну і морфоліну; ; G вибрано з групи, що складається з (C1-6)алкілу, R1 являє собою водень; (C3-6)циклоалкілу, ціано, триметилсилілу, фенілу, - - являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок; і гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, (C1R6 відсутній. 25 галогену, бензилу, -NR C(O)-(C16)алкокси, 3. Сполука за пунктом 2, де: 26 27 26 27 6)алкілу, -NR R , -C(O)NR R , морфоліно, нітро, R7 являє собою водень; і 25 26 -S(C1-6)алкілу, -SPh, NR S(O) 2-R , піперазинілу, R15, R16, R 17, R18 , R19, R20, R 21, R22 кожен незалежN-Ме-піперазинілу, (CH2)nCOOR28 і -CONR29R30 ; де но являє собою H або метил, за умови, що максизазначений (C1-6)алкіл, гетероарил або феніл є мально один з R15-R22 являє собою метил. необов'язково заміщений від одного до трьох од4. Сполука за пунктом 3, де Q являє собою член, наковими або різними галогенами або від однієї до вибраний з груп (А) і (В), які складаються з: трьох метильними групами; гетероарил вибрано з (А) групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазоліR2 лу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазоR2 R R3 R R3 лілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетраR1 R золілу, триазолілу, піридинілу, піразинілу, R1 N N 4 N N N R R4 R піридазинілу і піримідинілу; гетероаліцикліл вибR7 R R7 R5 R R6 рано з групи, що складається з азиридину, азети, , ; 2 R дину, піролідину, піперазину, N-метилпіперазину, R6 піперидину, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, N R1 азепіну і морфоліну; N R3 К вибрано з групи, що складається з (C1-3)алкілу, R7 R4 гідрокси, (C1-3)алкокси, галогену і -NR26R27; де за; 2 3 1 6 4 7 5 79470 6 за умови, що R2 і R3 кожен незалежно являє собою R2 і R3 являють собою водень; і водень, метокси або галоген; і А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетеВ) роарилу; де вказаний феніл і гетероарил кожен є R6 незалежно необов'язково заміщений одним фтоR2 N ром, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил R1 вибрано з групи, що складається з піридинілу, фуN ранілу і тієнілу. R3 R7 8. Сполука за пунктом 4, де R4 ; Q являє собою за умови, що R2 являє собою водень, метокси або галоген. R2 5. Сполука за пунктом 4, де 3 R Q являє собою член, вибраний з груп (А), (В) і (С), R1 які складаються з: N 4 N R (А) R7 R2 R R6 ; R3 R 2 R являє собою водень, метокси або галоген; N 1 R R N R3 і R4 являють собою водень; і N N R6 R А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетеR7 R R4 R і ; роарилу; де вказаний феніл і гетероарил кожен є 2 за умови, що R являє собою водень, метокси або незалежно необов'язково заміщений одним фтогалоген; ром, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил 3 R являє собою водень; вибрано з групи, що складається з піридинілу, фу(В) ранілу і тієнілу. R6 9. Сполука за пунктом 4, де R2 N Q являє собою 2 6 1 3 4 7 R1 R2 N R3 R3 7 R R4 ; за умови, що R2 і R3 являють собою водень; і (С) R2 R2 R1 R1 N R4 R4 R7 R5 N 6 N R7 R ,і ; 2 за умови, що R являє собою водень, метокси або галоген; і R3 і R4 являють собою водень. 6. Сполука за пунктом 4, де Q являє собою R2 R3 R6 R1 N N R7 R4 ; за умови, що R2 являє собою водень, метокси або галоген; R3 являє собою водень; і А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де зазначений феніл і гетероарил кожен є незалежно необов'язково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил вибрано із групи, що складається з піридинілу, фуранілу і тієнілу. 7. Сполука за пунктом 4, де Q являє собою R6 R2 N R1 N R3 R4 R7 ; R5 R7 ; R являє собою водень, метокси або галоген; R3 і R4 являють собою водень; і А вибрано з групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл і гетероарил кожен є незалежно необов'язково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил вибрано із групи, що складається із піридинілу, фуранілу і тієнілу. 10. Сполука за пунктом 3, де В вибрано з групи, що складається з -C(O)NR 23R24, фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл або гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи F. 11. Сполука за пунктом 5, де В вибрано з групи, що складається з -C(O)NR 23R24, фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл або гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи F. 12. Сполука за пунктом 6, де В вибрано з групи, що складається з -C(O)NR 23R24, фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл або гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибраними з групи F. 13. Сполука за пунктом 7, де В вибрано з групи, що складається з -C(O)NR 23R24, фенілу і гетероарилу; де вказаний феніл або гетероарил є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до двох 2 R3 R3 R1 N R4 7 79470 8 однаковими або різними замісниками, вибраними з феніл і гетероарил кожен незалежно є необов'язгрупи F. ково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом 14. Сполука за пунктом 9, де В вибрано з групи, або аміно; і гетероарил вибрано з групи, що склащо складається з -C(O)NR 23R24, фенілу і гетеродається з піридинілу, фуранілу і тієнілу. арилу; де вказаний феніл або гетероарил є необо26. Сполука за пунктом 5, де D вибрано з групи, в'язково заміщений від одного до трьох однаковищо складається з водню, (C1-6)алкілу, (C1ми або різними галогенами або від одного до двох 6)алкінілу, (C 3-6)циклоалкілу, галогену, ціано, однаковими або різними замісниками, вибраними з C(O)NR32R33, -SO 2R32, COR32, COOR8, те трагідрогрупи F. фурилу, піролідинілу, фенілу і гетероарилу; де 15. Сполука за пунктом 10, де В являє собою вказаний (C1-6)алкіл, (C1-6)алкініл, феніл і гетероC(O)NR23R24. арил кожен незалежно є необов'язково заміщений 16. Сполука за пунктом 10, де В являє собою гетевід одного до трьох однаковими або різними члероарил; де вказаний гетероарил є необов'язково нами, вибраними з групи G; гетероарил являє созаміщений від одного до трьох однаковими або бою (1) п'ятичленне кільце, обране з групи, що різними галогенами або від одного до двох однаскладається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіаковими або різними замісниками, вибраними з грузолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксапи F. діазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу і 17. Сполука за пунктом 11, де В являє собою триазолілу; або (2) шестичленне кільце, вибране з C(O)NR23R24. групи, що складається з піридинілу, піразинілу, 18. Сполука за пунктом 11, де В являє собою гетепіридазинілу і піримідинілу; і А вибрано з групи, що роарил; де вказаний гетероарил є необов'язково складається з фенілу і гетероарилу; де вказаний заміщений від одного до трьох однаковими або феніл і гетероарил кожен незалежно є необов'язрізними галогенами або від одного до двох однаково заміщений одним фтором, гідрокси, метилом ковими або різними замісниками, вибраними з груабо аміно; і гетероарил вибрано з групи, що склапи F. дається з піридинілу, фуранілу і тієнілу. 19. Сполука за пунктом 12, де В являє собою 27. Сполука за пунктом 25, де D являє собою (C1C(O)NR23R24. 6)алкіл, причому вказаний (C 1-6)алкіл є необов'яз20. Сполука за пунктом 12, де В являє собою гетеково заміщений від одного до трьох однаковими роарил; де вказаний гетероарил є необов'язково або різними членами, вибраними з групи G. заміщений від одного до трьох однаковими або 28. Сполука за пунктом 26, де D являє собою (C1різними галогенами або від одного до двох одна6)алкіл, причому вказаний (C 1-6)алкіл є необов'язковими або різними замісниками, вибраними з груково заміщений від одного до трьох однаковими пи F. або різними членами, вибраними з групи G. 21. Сполука за пунктом 13, де В являє собою 29. Сполука за пунктом 25, де D являє собою (C1C(O)NR23R24. 6)алкініл, причому вказаний (C 1-6)алкініл є необо22. Сполука за пунктом 13, де В являє собою гетев'язково заміщений одним з атомів групи G. роарил; де вказаний гетероарил є необов'язково 30. Сполука за пунктом 26, де D являє собою (C1заміщений від одного до трьох однаковими або 6)алкініл, причому вказаний (C 1-6)алкініл є необорізними галогенами або від одного до двох однав'язково заміщений одним із атомів групи G. ковими або різними замісниками, вибраними з гру31. Сполука за пунктом 26, де D являє собою (C3пи F. 6)циклоалкіл. 23. Сполука за пунктом 14, де В являє собою 32. Сполука за пунктом 26, де D являє собою C(O)NR23R24. C(O)NR32R33. 24. Сполука за пунктом 14, де В являє собою гете33. Сполука за пунктом 26, де D являє собою роарил; де вказаний гетероарил є необов'язково SO2R32 . заміщений від одного до трьох однаковими або 34. Сполука за пунктом 26, де D являє собою галорізними галогенами або від одного до двох однаген. ковими або різними замісниками, вибраними з гру35. Сполука за пунктом 3, де D являє собою феніл, пи F. причому вказаний феніл є необов'язково заміще25. Сполука за пунктом 3, де D вибрано з групи, ний від одного до трьох однаковими або різними що складається з водню, (C1-6)алкілу, (C1членами, вибраними з групи G. 36. Сполука за пунктом 5, де D являє собою феніл, 6)алкінілу, (C 3-6)циклоалкілу, галогену, ціано, C(O)NR32R33, -SO 2R32, COR32, COOR8, те трагідропричому вказаний феніл є необов'язково заміщефурилу, піролідинілу, фенілу і гетероарилу; де ний від одного до трьох однаковими або різними вказаний (C1-6)алкіл, (C1-6)алкініл, феніл і гетерочленами, вибраними з групи G. арил кожен незалежно є необов'язково заміщений 37. Сполука за пунктом 26, де D являє собою февід одного до трьох однаковими або різними членіл, причому вказаний феніл є необов'язково занами, вибраними з групи G; гетероарил являє соміщений від одного до трьох однаковими або різбою (1) п'ятичленне кільце, обране з групи, що ними членами, вибраними з групи G. складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіа38. Сполука за пунктом 37, де D являє собою фезолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксаніл, причому вказаний феніл є необов'язково задіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, і міщений від одного до двох однаковими або різтриазолілу; або (2) шестичленне кільце, обране з ними членами, вибраними з групи G; а А являє групи, що складається з піридинілу, піразинілу, собою феніл або піридил. піридазинілу і піримідинілу; і А вибрано з групи, що 39. Сполука за пунктом 38, де D являє собою 3,5складається з фенілу і гетероарилу; де вказаний дифторфеніл. 9 79470 10 40. Сполука за пунктом 38, де D являє собою 3одного до двох однаковими або різними членами, гідроксиметилфеніл. вибраними з групи G. 41. Сполука за пунктом 38, де D являє собою 357. Сполука за пунктом 43, де D являє собою піраметилфеніл, причому метил є заміщений одним золіл, необов'язково незалежно заміщений від гетероарилом; де вказаний гетероарил є необов'яодного до двох однаковими або різними членами, зково заміщений від одного до трьох однаковими вибраними з групи G. або різними галогенами або від однієї до трьох 58. Сполука за пунктом 44, де D являє собою піраметильними групами; гетероарил вибрано з групи, золіл, необов'язково незалежно заміщений від що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізоодного до двох однаковими або різними членами, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, вибраними з групи G. оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолі59. Сполука за пунктом 6, де D являє собою оксалу, триазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу діазоліл, необов'язково незалежно заміщений оді піримідинілу. ним галогеном або метильною групою; А являє 42. Сполука за пунктом 3, де D являє собою гетесобою піридил або феніл; і В являє собою гетеророарил, необов'язково заміщений від одного до арил, необов'язково заміщений однією або двома трьох однаковими або різними членами, вибранигрупами F. ми з групи G. 60. Сполука за пунктом 6, де D являє собою окса43. Сполука за пунктом 26, де D являє собою гетедіазоліл, необов'язково незалежно заміщений одроарил, необов'язково заміщений від одного до ним галогеном або метильною групою; А являє трьох однаковими або різними членами, вибранисобою піридил або феніл; і В являє собою імідазоми з групи G. ліл, триазоліл, піразоліл або тетразоліл, кожен 44. Сполука за пунктом 43, де А являє собою фенезалежно необов'язково заміщений однією-двома ніл або піридил. групами F. 45. Сполука за пунктом 6, де D являє собою гете61. Сполука за пунктом 44, де D являє собою окроарил, необов'язково заміщений від одного до садіазоліл, необов'язково незалежно заміщений трьох однаковими або різними членами, вибранивід одного до двох однаковими або різними члеми з групи G. нами, вибраними з групи G. 46. Сполука за пунктом 6, де D являє собою гете62. Сполука за пунктом 5, де В являє собою роарил, необов'язково заміщений від одного до С(O)NН-гетероарил, де вказаний гетероарил є трьох однаковими або різними членами, вибранинеобов'язково заміщений від одного до двох заміми з групи G; і А являє собою феніл або піридил. сниками, вибраними з групи, що складається із 47. Сполука за пунктом 7, де D являє собою гетегалогену, (C1-C6алкіл), аміно, -NНС(O)-(C1роарил, необов'язково заміщений від одного до C6алкіл), -метокси, -СООН, -СН2СООН, трьох однаковими або різними членами, вибраниCH2CH2COOH, -NH(C1-C6алкіл) і -N(C1-C6алкіл)2. ми з групи G. 63. Сполука за пунктом 6, де В являє собою 48. Сполука за пунктом 7, де А являє собою феніл С(O)NН-гетероарил, де вказаний гетероарил є або піридил. необов'язково заміщений від одного до двох замі49. Сполука за пунктом 8, де D являє собою гетесниками, вибраними з групи, що складається з роарил, необов'язково заміщений від одного до галогену, (C1-C6алкіл), аміно, -NНС(O)-(C1трьох однаковими або різними членами, вибраниC6алкіл), -метокси, -СООН, -СН2СООН, ми з групи G. CH2CH2COOH, -NH(C1-C6алкіл) і -N(C1-C6алкіл)2. 50. Сполука за пунктом 43, де гетероарил являє 64. Сполука за пунктом 7, де В являє собою собою піридил, де гетероарил є необов'язково С(O)NН-гетероарил, де вказаний гетероарил є заміщений від одного до трьох однаковими або необов'язково заміщений від одного до двох замірізними членами, вибраними з групи G. сниками, вибраними з групи, що складається з 51. Сполука за пунктом 9, де D являє собою гетегалогену, (C1-C6алкіл), аміно, -NНС(O)-(C1роарил, необов'язково заміщений від одного до C6алкіл), -метокси, -СООН, -СН2СООН, трьох однаковими або різними членами, вибраниCH2CH2COOH, -NН(С1-С6алкіл) і -N(C1-C6алкіл)2. ми з групи G. 65. Сполука за пунктом 9, де В являє собою 52. Сполука за пунктом 9, де А являє собою феніл С(O)NН-гетероарил, де вказаний гетероарил є або піридил. необов'язково заміщений від одного до двох замі53. Сполука за пунктом 43, де D являє собою оксниками, вибраними із групи, що складається з садіазоліл, необов'язково незалежно заміщений галогену, (C1-C6алкіл), аміно, -NHC(O)-(C1від одного до двох однаковими або різними члеC6алкіл), -метокси, -СООН, -СН2СООН, нами, вибраними з групи G. CH2CH2COOH, -NН(C1-C6алкіл) і -N(C1-C6алкіл)2. 54. Сполука за пунктом 44, де D являє собою ок66. Сполука за пунктом 5, де В являє собою садіазоліл, необов'язково незалежно C(O)NH2 або -С(O)NНСН3. заміщений від одного до двох однаковими або 67. Сполука за пунктом 6, де В являє собою різними членами, вибраними із групи G. C(O)NH2 або -С(O)NНСН3. 55. Сполука за пунктом 43, де D являє собою ок68. Сполука за пунктом 7, де В являє собою сазоліл, необов'язково незалежно заміщений від C(O)NH2 або -С(O)NНСН3. одного до двох однаковими або різними членами, 69. Сполука за пунктом 9, де В являє собою вибраними з групи G. C(O)NH2 або -С(O)NНСН3. 56. Сполука за пунктом 44, де D являє собою ок70. Сполука за пунктом 4, де В являє собою гетесазоліл, необов'язково незалежно заміщений від роарил, необов'язково заміщений від одного до двох однаковими або різними замісниками, вибра 11 79470 12 ними з групи, що складається з галогену, гідрокси, -NН(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл), гетероарилу, піпеC1-C6алкілу, C1-C6алкокси, C1-C3тіоалкокси, аміно, разинілу, піролдинілу, N-піролідонілу і трифторме-С(O)Н, -СООН, -СООC1-C6алкілу, -NHC(O)-(C1тилу. C6алкіл), -NHS(O)2-(C1-C6алкіл), -C(O)-NH2, 76. Сполука за пунктом 4, де В являє собою гетеC(O)NHMe, C(O)NMe2, трифторметилу, -NR26R27, роарил, вибраний з групи, що складається з тіазоС(O) NR29R30, -тіазолілу, піролілу, піперазинілу, лілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазопіролідинілу і N-піролідонілу, -CH2COOH, лілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, СН2СН2СООН, -NН(C1-C6алкіл) і -N(C1-C6алкіл)2. оксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідині71. Сполука за пунктом 5, де В являє собою гетелу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу роарил, необов'язково заміщений від одного до і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язкодвох однаковими або різними замісниками, вибраво заміщений від одного до двох однаковими або ними з групи, що складається з галогену, гідрокси, різними замісниками, вибраними з групи F, що C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, C1-C3тіоалкокси, аміно, складається з гідрокси, C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, -С(O)Н, -СООН, -СООC1-C6алкілу, -NHC(O)-(C1C1-C3тіоалкокси, аміно, -С(O)Н, -СООН, -СООC1C6алкіл), -NHS(O)2-(C1-C6алкіл), -C(O)-NH2, C6алкілу, -NHC(O)-(C1-C6алкіл), -NHS(O)2-(C1C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифторметилу, -NR26R27, C6алкіл), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, С(O) NR29R30, -тіазолілу, піролілу, піперазинілу, C(O)NR29R30, -NR26R27, -СН2СООН, -СН2СН2СООН, піролідинілу і N-піролідонілу, -CH2COOH, -NН(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл), гетероарилу, піпеСН2СН2СООН, -NН(C1-C6алкіл) і -N(C1-C6алкіл)2. разинілу, піролдинілу, N-піролідонілу і трифторме72. Сполука за пунктом 6, де В являє собою гететилу. роарил, необов'язково заміщений від одного до 77. Сполука за пунктом 5, де В являє собою гетедвох однаковими або різними замісниками, вибрароарил, вибраний з групи, що складається з тіазоними з групи, що складається з галогену, гідрокси, лілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазоC1-C6алкілу, C1-C6алкокси, C1-C3тіоалкокси, аміно, лілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, -С(O)Н, -СООН, -СООC1-C6алкілу, -NHC(O)-(C1оксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідиніC6алкіл), -NHS(O)2-(C1-C6алкіл), -C(O)-NH2, лу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифторметилу, -NR26R27, і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язкоС(O) NR29R30, -тіазолілу, піролілу, піперазинілу, во заміщений від одного до двох однаковими або піролідинілу і N-піролідонілу, -CH2COOH, різними замісниками, вибраними з групи F, що СН2СН2СООН, -NН(C1-C6алкіл) і -N(C1-C6алкіл)2. складається з гідрокси, C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, 73. Сполука за пунктом 7, де В являє собою гетеC1-C3тіоалкокси, аміно, -С(O)Н, -СООН, -СООC1роарил, необов'язково заміщений від одного до C6алкілу, -NHC(O)-(C1-C6алкіл), -NHS(O)2-(C1двох однаковими або різними замісниками, вибраC6алкіл), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, ними з групи, що складається з галогену, гідрокси, C(O)NR29R30, -NR26R27, -СН2СООН, -СН2СН2СООН, C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, C1-C3тіоалкокси, аміно, -NН(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл), гетероарилу, піпе-С(O)Н, -СООН, -СООC1-C6алкілу, -NHC(O)-(C1разинілу, піролдинілу, N-піролідонілу і трифтормеC6алкіл), -NHS(O)2-(C1-C6алкіл), -C(O)-NH2, тилу. C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифторметилу, -NR26R27, 78. Сполука за пунктом 6, де В являє собою гетеС(O) NR29R30, -тіазолілу, піролілу, піперазинілу, роарил, вибраний з групи, що складається з тіазопіролідинілу і N-піролідонілу, -CH2COOH, лілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазоСН2СН2СООН, -NН(C1-C6алкіл) і -N(C1-C6алкіл)2. лілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, 74. Сполука за пунктом 9, де В являє собою гетеоксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідиніроарил, необов'язково заміщений від одного до лу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу двох однаковими або різними замісниками, вибраі піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язконими з групи, що складається з галогену, гідрокси, во заміщений від одного до двох однаковими або C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, C1-C3тіоалкокси, аміно, різними замісниками, вибраними з групи F, що -С(O)Н, -СООН, -СООC1-C6алкілу, -NHC(O)-(C1складається з гідрокси, C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, C6алкіл), -NHS(O)2-(C1-C6алкіл), -C(O)-NH2, C1-C3тіоалкокси, аміно, -С(O)Н, -СООН, -СООC1C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифторметилу, -NR26R27, C6алкілу, -NHC(O)-(C1-C6алкіл), -NHS(O)2-(C1С(O) NR29R30, -тіазолілу, піролілу, піперазинілу, C6алкіл), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, піролідинілу і N-піролідонілу, -CH2COOH, C(O)NR29R30, -NR26R27, -СН2СООН, -СН2СН2СООН, СН2СН2СООН, -NН(C1-C6алкіл) і -N(C1-C6алкіл)2. -NН(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл), гетероарилу, піпе75. Сполука за пунктом 3, де В являє собою гетеразинілу, піролдинілу, N-піролідонілу і трифтормероарил, вибраний з групи, що складається з тіазотилу. лілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазо79. Сполука за пунктом 7, де В являє собою гетелілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, роарил, вибраний з групи, що складається з тіазооксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідинілілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу лілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язкооксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідиніво заміщений від одного до двох однаковими або лу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу різними замісниками, вибраними з групи F, що і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язкоскладається із гідрокси, C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, во заміщений від одного до двох однаковими або C1-C3тіоалкокси, аміно, -С(O)Н, -СООН, -СООC1різними замісниками, вибраними з групи F, що C6алкілу, -NHC(O)-(C1-C6алкіл), -NHS(O)2-(C1складається з гідрокси, C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, C6алкіл), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, C1-C3тіоалкокси, аміно, -С(O)Н, -СООН, -СООC1C(O)NR29R30, -NR26R27, -СН2СООН, -СН2СН2СООН, C6алкілу, -NHC(O)-(C1-C6алкіл), -NHS(O)2-(C1 13 79470 14 C6алкіл), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, золілу; де вказаний гетероарил є необов'язково C(O)NR29R30, -NR26R27, -СН2СООН, -СН2СН2СООН, заміщений від одного до двох однаковими або -NН(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл), гетероарилу, піперізними замісниками, вибраними з групи, що скларазинілу, піролдинілу, N-піролідонілу і трифтормедається з галогену, гідрокси, C1-C6алкілу, аміно, тилу. метокси, -NНС(O)-(C1-C6алкіл), -СООН, 80. Сполука за пунктом 9, де В являє собою гетеCH2СООН, -CH2CH2COOH, -С(O)-NH2, C(O)NHMe, роарил, вибраний з групи, що складається з тіазоC(O)NMe2 i -NR26R 27. лілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазо85. Сполука за пунктом 83, де В являє собою гетелілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, роарил, вибраний з групи, що складається з триоксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідиніазолілу; де вказаний гетероарил є необов'язково лу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу заміщений від одного до двох однаковими або і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язкорізними замісниками, вибраними з групи, що склаво заміщений від одного до двох однаковими або дається з галогену, гідрокси, C1-C6алкілу, аміно, різними замісниками, вибраними з групи F, що метокси, -NНС(O)-(C1-C6алкіл), -СООН, складається з гідрокси, C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, CH2СООН, -CH2CH2COOH, -С(O)-NH2, C(O)NHMe, C1-C3тіоалкокси, аміно, -С(O)Н, -СООН, -СООC1C(O)NMe2 i -NR26R 27. C6алкілу, -NHC(O)-(C1-C6алкіл), -NHS(O)2-(C186. Сполука за пунктом 83, де В являє собою гетеC6алкіл), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, роарил, вибраний з групи, що складається з тетраC(O)NR29R30, -NR26R27, -СН2СООН, -СН2СН2СООН, золілу; де вказаний гетероарил є необов'язково -NН(C1-C6алкіл), -N(C1-C6алкіл), гетероарилу, піпезаміщений від одного до двох однаковими або разинілу, піролдинілу, N-піролідонілу і трифтормерізними замісниками, вибраними з групи, що склатилу. дається з галогену, гідрокси, C1-C6алкілу, аміно, 81. Сполука за пунктом 5, де В являє собою гетеметокси, -NНС(O)-(C1-C6алкіл), -СООН, роарил, вибраний з групи, що складається з тіазоCH2СООН, -CH2CH2COOH, -С(O)-NH2, C(O)NHMe, лілу, піридазинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазоC(O)NMe2 i -NR26R 27. лілу, ізотіазолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, 87. Сполука, вибрана з Прикладів 1-121. оксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піримідині88. Фармацевтична композиція, що містить ефеклу, піразолілу, триазинілу, триазолілу, тетразолілу тивну противірусн у кількість сполуки Формули І, і піридилу; де вказаний гетероарил є необов'язковключаючи її фармацевтично прийнятні солі, за во заміщений від одного до двох однаковими або будь-яким з пунктів 1-87, і фармацевтично прийнярізними замісниками, вибраними з групи, що склатний носій. дається з галогену, гідрокси, C1-C6алкілу, аміно, 89. Фармацевтична композиція за пунктом 88 для метокси, -NНС(O)-(C1-C6алкіл), -СООН, лікування ВІЛ-інфекції, що містить ефективну проCH2СООН, -CH2CH2COOH, -С(O)-NH2, C(O)NHMe, тивірусн у кількість агента для лікування СНІД, виC(O)NMe2 i -NR26R 27. браного із групи, що складається із: 82. Сполука за пунктом 81, де В являє собою гете(a) СНІД-противірусного агента; роарил, вибраний з групи, що складається з піри(b) протиінфекційного агента; мідинілу, піразинілу, піразолілу, триазолілу, тетра(c) імуномодулятора; і золілу і піридилу; де вказаний гетероарил є (d) ВІЛ-вхідних інгібіторів. необов'язково заміщений від одного до двох одна90. Спосіб лікування ссавців, інфікованих вірусом, ковими або різними замісниками, вибраними з груякий включає введення вказаним ссавцям ефектипи, що складається з галогену, гідрокси, C1вної противірусної кількості сполуки Формули І, C6алкілу, аміно, метокси, -NНС(O)-(C1-C6алкіл), включаючи її фармацевтично прийнятні солі, за СООН, -CH2СООН, -CH2CH2COOH, -С(O)-NH2, будь-яким з пунктів 1-87. C(O)NHMe, C(O)NMe2 i -NR26R27. 91. Спосіб за пунктом 90, який включає введення 83. Сполука за пунктом 82, де В являє собою гетезазначеним ссавцям ефективної противірусної роарил, вибраний з групи, що складається з піракількості сполуки Формули І в комбінації з противізолілу, триазолілу і тетразолілу; де вказаний гетерусною ефективною кількістю агента для лікуванроарил є необов'язково заміщений від одного до ня СНІДу, вибраних з групи, що складається із: двох однаковими або різними замісниками, вибраСНІД противірусного агента, протиінфекційного ними з групи, що складається з галогену, гідрокси, агента, імуномодулятора і ВІЛ-вхідних інгібіторів. C1-C6алкілу, аміно, метокси, -NНС(O)-(C1-C6алкіл), 92. Спосіб за пунктом 90, де вірус являє собою -СООН, -CH2СООН, -CH2CH2COOH, -С(O)-NH2, ВІЛ. C(O)NHMe, C(O)NMe2 i -NR26R27. 93. Спосіб за пунктом 91, де вірус являє собою 84. Сполука за пунктом 83, де В являє собою гетеВІЛ. роарил, вибраний із групи, що складається із піра Цей винахід належить до сполук, що мають лікувальні та біологічно активні властивості, їх фармацевтичних композицій, а також способів їх застосування. Зокрема, винахід стосується нових похідних 4-алкенілпіперидину, які мають унікаль ну противірусну активність. Більш конкретно, цей винахід стосується сполук, придатних для лікування ВІЛ-інфекції і СНІДу. ВІЛ-1 (вірус-1 імунодефіциту людини) залишається головною медичною проблемою, оскіль 15 79470 16 ки, за всесвітньою оцінкою наприкінці 2002 року пройшли клінічні випробування. Дипіридодіазепібуло інфіковано 42 мільйони чоловік. Число винон (невірапін), бензоксазинон (ефавіренц) і похіпадків ВІЛ-інфекції і СНІДу (синдрому набутого дні біс(гетероарил) піперазину (делавірдин) імунодефіциту) швидко зростає У 2002р. було схвалені для клінічного застосування. Однак, повідомлено про нові інфекційні захворювання у головним недоліком у розвитку і застосуванні ~5.0 мільйонів чоловік і про 3.1 мільйона чоловік, NNRTIs e їхня здатність до швидкого утворення що померли від СНІДу. Наразі доступні лікарські штамів, резистентних до лікарських препаратів як препарати для лікування ВІЛ-інфекції включають у к ультурі клітинної тканини, так і у пацієнтів, що дев'ять нуклеозидних інгібіторів зворотної транспройшли лікування, особливо у вигляді монотекриптази (RT) або апробовані поодинокі комбінарапії. Як наслідок, виникає значний інтерес до ції таблеток (зидовудин або AZT (чи Retrovir®), виявлення великої кількості NNRTIs зі зниженою диданозин (або Videx®), ставудин (або Zerit®), здатністю до розвитку резистентності (Pedersen & ламівудин (або ЗТС або Epivir®), залтитабін (або Pedersen, Пос.15). Останній огляд ненуклеозидDDC або Hivid®), сукцинат абасавіру (або них інгібіторів зворотної транскриптази: з'я вилися Ziagen®), фумарова сіль тенофовір дизопроксилу перспективні нові терапевтичні комбінації і стра(або Viread®), Combivir® (містить - ЗТС плюс AZT), тегії лікування ВІЛ-інфекцій (Buckheit, Пос.99). Trizi vir® (містить абасавір, ламівудин і зидовудин); З'явився огляд, що о хоплює NRTI і NNRTIs три ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрип(De clercq, Пос.100). Був виданий короткий огляд тази: невірапін (або Viramune), делавірдин (або поточного стану ВІЛ препаратів (De clercq, Rescriptor®) і ефавіренц (або Sustiva®) і сім пепПос.101). тидоміметичних інгібіторів протеази або апробоІснують повідомлення про деякі похідні індованих складів: саквінавір, індинавір, ритонавір, лу, включаючи індол-3-сульфони, піперазиніндонельфінавір, ампренавір, лопінавір і Kaletra® (лоли, піразиніндоли і похідні 5Н-індоло[3,2пінавір і ритонавір). Кожен із зазначених лікарсьb][1,5]бензотіазепіну, як про інгібітори зворотної ких препаратів здатний тільки на короткий термін ВІЛ-1 транскриптази [Greenlee et al, Пос.1; Wilобмежити розмноження вірусів, якщо їх викорисliams et al, Пос.2; Romero et al, Пос.3; Font et al, товують поодинці. Однак, коли їх використовують Пос.17; Romero et al, Пос.18; Young et al, Пос.19; у комбінації, ці лікарські препарати сильно вплиGenin et al, Пос.20; Silvestri et al, Пос.21]. Індольні вають на віруси і процес прогресування хвороби. 2-карбоксаміди також були описані як інгібітори Фактично, було підтверджено документально, що клітинної адгезії і ВІЛ-інфекції [Boschelli et al, US істотне зниження показників смертності серед 5,424,329, Пос.4]. Були описані як інгібітори ВІЛ-1 пацієнтів, які захворіли на СНІД, є наслідком шипротеази природні продукти на основі тризамірокого застосування комбінаційної терапії. Однак, щеного індолу (семікохліодинол А і В, дидеметинезважаючи на ці вражаючі результати, від 30 до ластерихінон та ізокохліодинол [Fredenhagen et 50% пацієнтів не виліковуються при застосуванні al, Пос.22]. комбінаційної терапії лікарськими препаратами. Раніше були описані близькі за структурою Неефективність дії лікарських препаратів, невідазаіндоламідні похідні [Kato et al, Пос.23; Levaповідність, обмежена проникність у тканину і дія cher et al, Пос.24; Mantovanini et al, Пос.5(a); всередині деяких типів клітин (наприклад, більCassidy et al, Пос.5(b); Scherlock et al, Пос.5(c)]. шість нуклеозидних аналогів не можуть бути фоОднак, ці структури відрізняються від тих, що сфорильовані в клітинах, що перебувають у стані патентуються, оскільки вони являють собою скоспокою) можуть призводити до неповного пригніріше азаіндолмоноаміди, ніж несиметричні 4чення сприйнятливих вірусі в. Крім того, висока аленільні похідні азаіндолпіперидину і, крім того, швидкість розмноження і швидке перетворення відсутні згадування про застосування цих сполук ВІЛ-1 разом з частим включенням мутацій, придля лікування вірусних інфекцій, зокрема, ВІЛзводять до появи стійкості до лікарських препаінфекції. Індол і азаіндолпіперазин, включаючи ратів, внаслідок чого лікування стає неефективпохідні, був розкритий у трьох різних РСТ заявках ним при застосуванні субоптимальних і відповідних [заявках США (посилання 93-95, концентрацій лікарських препаратів [Larder and 106)]. Ці сполуки описують оксоацетил заміщені Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; піперазинаміди. Жодна з цих заявок не розкриває Schinazi et al; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout похідні алкенілпіперидину, такі як описані в даі Ren et al; (Пос.6-14)]. Таким чином, існує необному винаході. Вибір групи, що приєднується до хідність створення нових анти-ВІЛ засобів, що оксиацетилу, є критичним для активності сполук і демонструють як відмінні властивості стійкості і тільки певні групи забезпечують сполуки, що десприятливу фармакокінетику, а також безпечмонструють корисні рівні противірусної потенції і ність, для того щоб забезпечити альтернативне властивості, аналогічні лікарським засобам. лікування. РСТ [заявка WO 97/24350] описує антагоністи Наразі серед ВІЛ-1 лікарських препаратів, що Тахічину (Tachychin), деякі з них подібні за струкзнаходяться в продажу, домінують або нуклеозитурою до дуже незначної частини структур у дадні інгібітори зворотної транскриптази, або інгібіній заявці: тори пептидоміметичної протеази. Ненуклеозидні А і В являють собою або обоє С або один з інгібітори зворотної транскриптази (NNRTIs) відіних являє собою N грають все більш і більш важливу роль у терапії R являє собою Н, галоген, гідрокси або С1ВІЛ-інфекцій [Pedersen & Pedersen, Пос.15]. У 6алкокси літературі описані, принаймні, 30 різних класів NNRTI [De Clercq, Пос.16] і декілька NNRTIs 17 необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, С1-4алкілу, або моно, ди або тригалогенметилу. Два замісники, обрані з С1-4алкілу або моно, ди або три галогенметилу Ці сполуки не підпадають під формулу винаходу даного винаходу. Ніщо в перерахованих посиланнях не може бути визначено як розкриття або припущення щодо нових сполук за даним винаходом та їхнього застосування для інгібірування ВІЛ-інфекції. Наведені посилання Патентні документи 1. Ureenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transciprase inhibitors. U.S. Patent 5,124,327. 2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 530907. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS Pharmaceuticals. PCT WO 93/01181. 4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.С lndole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U.S. Patent 5,424,329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa), (b) Cassidy, F.; Hughes, L; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PC X WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. С Substituted IH-pyrrolopyridine-3-carboxamides. U. S. Patent 5,023,265. Інші публікації 6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-I reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158. 7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6,471-474. 8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67. 9. Morris-Jones, S.; Mo yle, G.; Easterbrook, PJ. Antiretroviral therapies in HIV-I infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 10491061. 10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5,129-142. 11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-I protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272. 12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338,1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-I e volution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305. 79470 18 14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 57,1-31. 15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 70, 285-314. 16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-I infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45. 17. Font, M.; Monge, Α.; Cuartero, Α.; Elorriaga, Α.; Martinez-lrujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, L; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HW-I reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971. 18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C; Busso, M,; Resnick, L; Althaus, I. W.; Reusser, F.; Thomas, R.C and Tarpley, W.G. Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) re verse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamide 1H indol yl) carbonil] 4 [3 [1 methylethyl)amino] pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508. 19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-re verse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496. 20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C; Althaus, L; Keiser, B.J.; Kopta, LA; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L. Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275. 21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, В.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pani, Α.; De Montis, A and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148. 22. Fredenhagen, Α.; Petersen, F.; TintelnotBlomley, M.; Rosel, J.; Mett, Η and Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-I protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401. 23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. 19 79470 20 Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357. functionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3scope of NADH models by using chiral and non substituted quinoline 1-oxides. Part H, Heterocycles, chiral pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives. Tetrahe1993, 36, 1005-1016. (c) Profit, V.E.; Rolle, W. Uber dron, 1991, 47, 429-440. 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. 25. Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; PoPrakf. Chem., 1960, 283(11), 22-34. nomarev, V,G.; Lapkin, I.I. Reactions of organomag36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., nesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to diethyl oxalate and the reactivity of ethoxal ylindoles. the isoxazolo[4,5-6]pyridine system. Synth. Comm., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209. 1992, 22, 2349-2355. 26. Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, 37. (a) Walser, Α.; Zenchoff, G.; Fryer, R.I. Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyanoQuinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 76-chloro-7-azaindoles and lactam-iactim tautomerHydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. ism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106. Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I 6-Amino- and 627. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, hydroxy-2-substituted chromones. J. Chem. Soc, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. 1970, 2230-2233. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) 38. Ayyangar, N.R.; Lahoti, R J.; Daniel, T. An Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamide alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 627-631. 28, 470-474. (c) Rossen, K.; Weissman, S.A.; 39. Mahadevan, L; Rasmussen, M. Ambident Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyriReider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, dropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert1993, 49, 7337-7352. butylcarboxamide, intermediate in the preparation of 40. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Baltimore, D. Distinct modes of human immunodefiLett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, Т.; Zhang, Z.; ciency type 1 proviral latency revealed by superinMeanwell, N. A. Benzoylation of Dianions: Preparafection of nonproductively infected cell lines with tion of mono-Benzoylated Symmetric Secondary recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol, Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662. 1994, 68, 654-660. 28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, 41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. "The Practice Т.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3of Peptide Synthesis" 2nd Ed., Springer-Verlag: Berbenzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling lin Heidelberg, Germany, 1994. reagent with remarkable resistance to racemization. 42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, Organic Lett., 1999, 2, 91-93. 9678. 29. Harada, N.; Kawaguchi, Т.; Inoue, L; Oha43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, shi, M.; Oda, K.; Hashiyama, Т.; Tsujihara, K. Syn30,1927. thesis and antitumor activity of quaternary salts of 244. (a) Jaszay Z. M. et al. Synth. Commun., (2'-oxoalkoxy)-9-h ydroxyellipticines. Chem. Pharm. 1998, 28,2761 and references cited therein; (b) BerBull, 1997, 45, 134-137. nasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385. 30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K. Synthesis of 445. (a) Jaszay Ζ. Μ. et al. Synthesis, 1989, 745 amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,7and references cited therein; (b) Nicolaou, K. С. Et Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669. (1,7-Dideazahypoxanthine). J.Org. Chem., 1980, 45, 46. Ooi, T. et al. Synlett. 1999,729. 4045-4048 47. Ford, R. E. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. 538. XXII [I]. Elaboration of the C-substitutents alpha to 48. (a) Yeung, K.-S. et al. Bristol-Myers Squibb the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, -[3.2-b]-, Unpublished Results, (b) Wang, W. et al. Tetrahe[2.3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, dron Lett. 1999, 40, 2501. 901-907. 49. Brook, M. A. et al. Synthesis, 1983,201. 32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Re50. Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, gioselective functionalization of 1H-pyrrolo[2,35047. b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663. 51. Barry A. Bunin "The Combinatorial Index" 33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thie1998 Academic Press, San Diego / London pages nopyridines. XXIV. Two transformations of 78-82. thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 52. Richard С Larock Comprehensive Organic 1976, 13, 1197-1200. Transormations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons 34. Antonini, L; Claudi, F; Cristalli, G.; New York. Franchetti, P.; Crifantini, M., Martelli, S. Synthesis of 53. M.D. Mullican et al. J Med. Chem. 1991, 34, 4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1H-pyrrolo[2,32186-2194. b]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitu54. Protective groups in organic synthesis 3rd mor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261. ed. / Theodora W.Greene and Peter G.M. Wuts. 35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; New York: Wiley, 1999. Marsura, A. New symmetric and unsymmetric poly55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The 21 79470 22 principles of heterocyclic Chemistry. New York. 83. Sorrel, T.N. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589. Academic Press, 1968 84. Nitz, T.J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 56. Paquette, Leo A. Principles of modem het5828-5832. erocyclic chemistry. New York: Benjamin. 85. Bowden, K. et al. J. Chem. Soc. 1946, 953. 57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Com86. Nitz, T.J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, prehensive heterocyclic chemistry: the structure, 5828-5832. reactions, synthesis, and uses of heterocyclic com87. Scholkopf et al. Angew. Int. Ed. Engl. 1971, pounds 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York : 10(5), 333. Pergamon Press, 1984. 8v. 88. (a) Behun, J. D.; Levine, R. J. Org. Chem. 58. Katritzky, Alan R. Handbook of heterocyclic 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S.A.; 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Press, 1985. Reider, PJ. Asymmetric Hydrogenation of tetrahy59. Davies, David I Aromatic Heterocyclic Oxdropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tertford ; New York : Oxford University Press, 1991. butylcarboxamide, an intermediate in the preparation 60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron [Sussex]; New York: Wiley, c1987-c1992. Chemistry Lett, 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L. W.; of heterocyclic compounds ; v.47. Mahy, J.; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, 61. Joule, J. A Mills, K.,Smith, G. F. Heterocyclic L; Lugtenburg, J. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, Chemistry, 3rd ed London; New York Chapman & 114, 97. Hall, 1995. 89. Wang, Т.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Ben62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., zo ylation of Dianions: Preparation of monoScriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic Benzoylated Symmetric Secondary Diamines, J. chemistry II: a re view of the literature 1982-1995. Org. Cliem., 1999, 64, 7661-7662. 63. The structure, reactions, synthesis, and 90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of uses of heterocyclic compounds 1st ed. Oxford; New procainamide metabolites. N-acetyl desethylproYork: Pergamon, 1996.11v. in 12: ill.; 28cm. cainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. 64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang, Т.; Zhang, chemistry of heterocycles: structure, reactions, synZ.; Meanwell, N.A. Regioselective monotheses, and applications Stuttgart; New York: G. Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Thieme, 1995. Chem., in press. 65. Grimmett, M. R. Imidazole and benzimida91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull zole Synthesis London; San Diego: Academic Press, Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245. 1997. 92. Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K. 66. Ad vances in heterocyclic chemistry. PubTetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354. lished in New York by Academic Press, starting in 93. Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, 1963-present. Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy P.; Wallace, 67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) HeteroOwen В.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxcyclic chemistry 3rd ed. Harlow, Essex: Longman, ing; Yeung, Кар-sun. Preparation of Antiviral indole1997.414p.: ill.; 24cm. oxoacetyl piperazine derivatives US patent 68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent 6,469,006. Preparation of Antiviral indoleoxoacetyl advances in the Stille reaction; Ad v. Met.-Org. Chan. piperazine derivatives. PCT Int. Appl. 1996, 5, 1-53. (PCT/US00/14359), WO 0076521 A1, filed May 69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; 24,2000, published December 21,2000. Scott, William J. The Stille reaction; Org. React. (N. 94. Wang, Tao; Wallace, Owen В.; Zhang, Y.) (1997), 50,1-652. Zhongxing; Meanwell, Nicholas Α.; Bender, John A. 70. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Anti viral azaindole derivatives. U.S. patent 6476034 1986, 25, 508-524. and Wang, Tao; Wallace, Owen В.; Zhang, Zhongx71. Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. ing; Meanwell, Nicholas Α.; Bender, John A. Prepa1995, 95, 2457. ration of Antiviral azaindole derivatives. PCT hit. 72. Home, D.A. Heterocycles 1994, 39, 139. Appl. (PCT/US01/02009), WO 0162255 Al, filed 73. Kaniltoil, Y. et. al. Heterocycles 1994, 37(1), January 19, 2001, published August 30, 2001. 153. 95. Wallace, Owen В.; Wang, Tao; Yeung, Кар74. Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976, Sun; Pearce, Bradley C; Moanwoll, Nicholas Α., Qlu, 13,989. Zhilci, Fang, Haiquan, Xuc, Qlufen Ma y, Yin, Zhiwei. 75. a) Kende, A.S.et al. Org. Photochem. Synth. 9 Composition and antiviral activity of substi1972, 1, 92. b) Hankes, L. V.; Biochem. Prep. tuted indoleoxoacetic piperazine derivatives. U.S. 1966,11, 63. c) Synth. Meth. 22, 837. Patent Application Serial Number 10/027,612 76. Hulton et. al. Synth. Comm. 1979, 9, 789. filed December 19, 2001, which is a continuation-in77. Pattanayak, B.K. et.al. Indian J Chem. 1978, part application of U.S. Serial Number 09/888,686 16, 1030. filed June 25,2001 (corresponding to PCT Int. Appl. 78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545. (PCT/US01/20300), WO 0204440 Al, filed June 79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493. 26,2001, published January 17,2002. 80. Moubarak, L, Vessiere, R. Synthesis 1980, 96. J. L Marco, S. T. Ingate, and P. M. Chinchon Vol.1, 52-53. Tetrahedron 1999, 55, 7625-7644. 81. Ind J. Chem. 1973, 11, 1260. 97. С Thomas, F. Orecher, and P.Gmeiner Syn82. Roomi et al. Can J. Chem. 1970, 48, 1689. thesis 1998, 1491. 23 79470 24 98. M. P. Pa via, S. J. Lobbestael, С P. Taylor, COOR8, XR9 , і В; F. M. Hershenson, and D. W. Miskell m має значення 1 або 2; 99. Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on R6 являє собою О або відсутній; Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442. R7 являє собою (CH2)nR10; 100. Balzarini, J.; De Clercq, E. Antiretroviral n має значення 0-6; Therapy 2001, 31-62. R10 обрано з групи, що складається з Н, (С1101. E. De clercq Journal of Clinical Virology, -С(О)-С1-6алкілу, С(О)-фенілу і 6)алкілу, 2001, 22, 73-89. CONR11R12; 102. Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit. Curr. R11 і R12 кожен незалежно являє собою Н, (С1Org. Chem. (2001), 5(5), 471-506. )алкіл або феніл; 6 103. T. W. von Geldern et al. J. Med. Chem - - являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок 1996, 39, 968. або відсутній; 104. M. Abdaoui et al. Tetrahedron 2000, 56, D обраний з групи, що складається з водню, 2427. (С1-6алкілу, (С1-6)алкінілу, (С3-6)циклоалкілу, гало105. W. J. Spillane et al. J. Chem. Soc, Perkin гену, ціано, -CONR32R33, -SO2 R32 , COR32, COOR8 , Trans. 1, 1982, 3, 677 тетрагідрофурилу, піролідинілу, фенілу і гетеро106. Wang, Tao; Wallace, Owen В.; Zhang, арилу; де вказаний (С1-6)алкіл, (С1-6)алкініл, феніл Zhongxing; Meanwell, Nicholas Α.; Kadow, John F. і гетероарил кожен незалежно є необов'язково Yin, Zhiwei. Composition and Antiviral Activity of заміщений від одного до трьох однаковими або Substituted Azaindoloxoacetic Piperazine Derivaрізними членами, обраними з групи G; гетероtives. U.S. Patent Application Serial Number арил обраний з групи, що складається з фурані10/214,982 filed August 7, 2002, which is a conлу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоtinuation-in-part application of U.S. Serial Number ксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, 10/038,306 filed January 2,2002 (corresponding to піразолілу, тетразолілу, тріазолілу, піридинілу, PCT Int. Appl. (PCT/US02/00455), WO 02/062423 піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; Al, filed January 2,2002, published August 15, 2002. А обраний з групи, що складається з фенілу і Даний винахід включає сполуки Формули І, гетероарилу; де вказаний феніл і гетеро арил фармацевтичні композиції і їх застосування щодо кожен незалежно є необов'язково заміщений від пацієнтів, які страждають або сприйнятливі до одного до трьох однаковими або різними членавірусу, такого як ВІЛ. Сполуки Формули І, що ми, обраними з групи K; гетероарил обраний з включають нетоксичні фармацевтично прийнятні групи, що складається з піридинілу, піразинілу, солі і/або їх гідрати, мають формулу і значення, піридазинілу, піримідинілу, фуранілу, тієнілу, як описано нижче. Кожне втілення конкретного бензотієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, аспекту винаходу залежить від попереднього бензооксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, бензовтілення, якщо не заявлено щось інше. імідазолілу, 1Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-їлу, 1НДаний винахід включає сполуки Формули І, імідазо[4,5-с]піридин-2-їлу, оксадіазолілу, тіадіаабо їх фармацевтично прийнятні солі, що є ефекзолілу, піразолілу, тетразолілу, тетразинілу, тріативними противірусними агентами, зокрема, як зинілу і тріазолілу; за умови, що коли m має знаВІЛ інгібітори. чення 1 і А являє собою бензоімідазоліл, 1НПершим втіленням винаходу є сполуки Форімідазо[4,5-b]піридин-2-їл або 1Н-імідазо[4,5мули І, включаючи їх фармацевтично прийнятні с]піридин-2-їл, D не є -Н; солі, R15, R16 , R17, R18, R19, R20 , R21, R22 кожен незалежно обрано з групи, що складається з Η і (С1(I) 6)алкілу; де (С 1-6)алкіл є необов'язково заміщений де: від одного до трьох однаковими або різними галогенами, аміно, ОН, CN або NO2; В обрано з групи, що складається з (С123 24 6)алкілу, (С 3-6)циклоалкілу, C(O)NR R , фенілу і Ζ являє собою ; гетероарилу; де зазначений (С1-6)алкіл, феніл і Q обрано з групи, що складається з гетероарил є необов'язково заміщені від одного до трьох однаковими або різними галогенами або від одного до трьох однаковими або різними замісниками, обраними з F; гетероарил обрано з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, фуранілу, тієнілу, бензотієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, -W- являє собою бензооксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, бензоімідазолілу, 1Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілу, 1Намідазо[4,5-с]піридин-2-їлу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу, тетразинілу, тріазинілу і тріазолілу; F обрано з групи, що складається з (С16)aлкілу, (С 3-6)циклоалкілу, ціано, фенілу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, (С1-6)алкокси, R1, R2, R3 , R4, і R5 , незалежно обрані з групи, галогену, бензилу, що складається з водню, галогену, ціано, нітро, -NR25C(O)-(С1-6)алкілу, -NR26R27 , морфоліно, 25 79470 26 нітро, -S(С1-6)алкілу, -SPh, NR25S(O) 2- R26, одного до трьох однаковими або різними галогепіперазинілу, N-Me піперазинілу, C(O)H, нами, аміно або метильными групами; гетеро(CH2)nCOOR28 і -CONR29R30; де вказаний (С1арил обрано з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізокса6)алкіл, гетероарил або феніл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або золілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, різними галогенами, або від одного до трьох мепіразолілу, тетразолілу, тріазолілу, піридинілу, тильними групами; гетероарил обрано з групи, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; і що складається із фуранілу, тієнілу, тіазолілу, R32 і R33 незалежно обрано із групи, що склаізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, дається з водню і (С1-6)алкілу; де вказаний (С1оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолі6)алкіл є необов'язково заміщений від одного до лу, тріазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинітрьох однаковими або різними галогенами, мелу і піримідинілу; гетероаліцикліл обрано з групи, тильними або CF3 гр упами. що складається з азиридину, азетидину, піроліПрийнятним втіленням винаходу є сполуки дину, піперазину, N-метилпіперазину, піперидину, Формули І, де: тетрагідрофурану, те трагідропірану, азепіну і морфоліну; G обрано з групи, що складається з (С1Ζ являє собою ; 6)алкілу, (С 3-6)циклоалкілу, ціано, триметилсилілу, фенілу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, R1 являє собою водень; (С1-6)алкокси, галогену, бензилу, -NR25C(O)-(C1- - являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок; і 26 27 26 27 R6 відсутній. 6)алкілу, -NR R , -C(O)NR R , морфоліно, нітро, Більш прийнятним втіленням винаходу є спо-S(С1-6)алкілу, -SPh, NR25S(O)2-R26, піперазилуки Формули І, де: нілу, N-Me піперазинілу, (CH2)nCOOR28 і R7 являє собою водень; і -CONR29R30; де вказаний (С1-6)алкіл, гетероR15, R16 , R17, R18, R19, R20 , R21, R22 кожен неарил або феніл є необов'язково заміщений від залежно являє собою Η або метил за умови, що одного до трьох однаковими або різними галогемаксимально один R15 -R22 є метилом. нами або від однієї до трьох метальними групаБільш прийнятним втіленням є сполуки Форми; гетероарил обрано з групи, що складається з мули І де: Q являє собою член, обраний з груп (А) фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазоі (В), що складаються з: лілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіа(А) діазолілу, піразолілу, тетразолілу, тріазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу, і піримідинілу; гетероаліцикліл обрано з групи, що складається із азиридину, азетидину, піролідину, піперазину, N-метилпіперазину, піперидину, за умови, що R2 і R3 кожен незалежно являє собою водень, метокси або галоген; і тетрагідрофурану, те трагідропірану, азепіну і (В) морфоліну; K обрано з групи, що складається з (С126 3)алкілу, гідрокси, (С 1-3)алкокси, галогену і -NR 27 R ; де вказаний (С1-6)алкіл є необов'язково заміщений від одного до трьох однаковими або різними галогенами; за умови, що R2 являє собою водень, метокR8, R9 і R28 обрано з групи, що складається з си або галоген. водню і (С1-6)алкілу; Іншим прийнятним втіленням є сполуки ФорX обрано з групи, що складається з NR31, О і мули І, де: Q являє собою член, обраний з груп S; (А), (В) і (С), що складається із: R23, R24 ,R25 , R26, R27, R29 , R30, R31 незалежно (А) обрано з групи, що складається з водню, (С16)алкілу, (С 1-6)aлкокси, фенілу і гетероарилу; де вказаний (С1-6)алкіл, феніл і гетероарил є необов'язково заміщені від одного до трьох однаковими або різними групами J; гетероарил обрано з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, за умови, що R2 являє собою водень, метокізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, си або галоген; оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразоліR3 являє собою водень; лу, тріазолілу, піридинілу, піразинілу, піридазині(В) лу, і піримідинілу; J обрано з групи, що складається з (С16)алкілу, фенілу, гетероарилу, гідрокси, (С1-6)алкокси, галогену, бензилу, -NR32C(O)(C1-6)алкілу, -NR32R33 , морфоліно, нітро, за умови, що R2 і R3 являють собою водень; і -S(С1-6)алкілу, -SPh, NR32S(O) 2- R33, піперази28 (С) нілу, N-Me піперазинілу, (CH2)nCOOR і -CONR32R33; де вказаний (С1-6)алкіл, гетероарил або феніл є необов'язково заміщений від 27 за умови, що R2 являє собою водень, метокси або галоген; і R3 і R4 являють собою водень. Іншим кращим втіленням даного винаходу є сполуки формули І де: D обрано з групи, що складається з водню, (С1-6)алкілу, (С1-6)алкінілу, (С3-6)циклоалкілу, галогену, ціано, -CONR32R33, -SO2 R32 , COR32, COOR8 , тетрагідрофурилу, піролідинілу, фенілу і гетероарилу; де зазначений (С1-6)алкіл, (С1-6)алкініл, феніл і гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщеним від одного до трьох однаковими або різними членами, обраними з групи G; гетероарил являє собою (1) п’ятичленне кільце, обране з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу і тріазолілу або (2) шестичленне кільце, обране з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу і піримідинілу; і А обраний із групи, що складається з фенілу і гетероарилу; де зазначений феніл і гетероарил кожен є незалежно необов'язково заміщеним одним атомом фтору, гідрокси, метилом або аміно; і гетероарил обраний із групи, що складається з піридинілу, фуранілу і тієнілу. Іншим втіленням даного винаходу є спосіб лікування ссавців, інфікованих вірусом, головним чином таких, у яких зазначений вірус являє собою ВІЛ, що включає введення зазначеним ссавцям ефективної противірусної кількості сполуки Формули І, та одного або більшої кількості фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів або розріджувачів, необов'язково сполука Формули І може бути введена в комбінації з противірусною ефективною кількістю агента для лікування СНІДу, обраного із групи, що складається з: (а) СНІД противірусного агента; (b) протиінфекційного агента; (с) імуномодулятора; і (d) ВІЛ-вхідних інгібіторів. Оскільки сполуки даного винаходу можуть мати центри асиметрії, даний винахід включає індивідуальні діастереомерні і енантіомерні форми сполук Формули І на додаток до їх сумішей. Термін "С1-6алкіл", як його використовують у даному описі й у формулі винаходу (якщо контекст не вказує на інше), означає лінійний або розгалужений ланцюг алкільних груп, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, аміл, гексил та їм подібні. Термін "галоген" стосується хлору, брому, йоду або фтору. Група "арил" стосується всіх вуглецьвмісних моноциклічних або конденсованих кільцевих поліциклічних (тобто, до кілець, що спільновикористовують суміжні пари атомів вуглецю) гр уп, що мають цілковито спряжену p-електронну систему. Приклади, без обмеження, арильних гр уп являють собою феніл, нафталеніл і антраценіл. Арильна група може бути заміщеною або незаміще 79470 28 ною. Коли заміщують одну або більше замінних груп, переважно, вибирають з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, ге тероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, О-карбамілу, Nкарбамілу, С-амідо, N-амідо, С-карбокси, Окарбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметилу, уреїдо, аміно і -NRxRy, де Rx і Ry незалежно обрані з групи, що складається з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, карбонілу, Скарбокси, сульфонілу, тригалогенметилу, і об'єднані в п'яти-або шестичленне гетероаліциклічне кільце. Термін "гетероарильна" група, як його використовують у даному описі, стосується моноциклічних або конденсованих кільцевих (тобто, кільця, які спільно використовують суміжну пару атомів) груп, що мають у кільці(ях) один або більш атомів, обраних із групи, що складається з азоту, кисню і сірки і, крім того, ці групи мають цілковито спряжену p-електронну систему. Якщо інше не вказано, то гетероарильна група може бути приєднана або до атома вуглецю, або до атома азоту всередині гетероарильної групи. Слід зазначити, що термін "гетероарил" призначений, щоб охопити N-оксид вихідного гетероарилу, якщо такий N-оксид може бути хімічно отриманий, як відомо пересічному фа хівцю в даній галузі. Прикладами без обмеження гетероарильних груп є фурил, тієніл, бензотієніл, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, піраніл, тетрагідропіраніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл, карбазоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, індоліл, ізоіндоліл, піразиніл, діазиніл, піразин, триазинілтриазин, тетразиніл і тетразоліл. При заміщенні одну або більше замінних групу(груп) переважно обирають з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіоалкокси, тіогідрокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, О-карбамілу, N-карбамілу, С-амідо, N-амідо, С-карбокси, Окарбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметилу, уреїдо, аміно, і -NRxRy, де R x і Ry мають значення, як визначено вище. Термін "гетероаліциклічна" група, як його використовують у даному описі, стосується моноциклічної або конденсованої кільцевої групи, що має в кільці(ях) один або більше атомів, обраних із групи, що складається з азоту, кисню і сірки. Кільця обрані з тих, що забезпечують стабільне розташування зв'язків і не призначені, щоб охоплювати системи, які не можуть існувати. Кільця можуть також мати один або більше подвійних зв'язків. Проте, кільця не мають повністю спряжену π-електронну систему. Прикладами без обмеження гетероаліциклічних груп є азетидиніл, піперидил, піперазиніл, імідазолініл, тіазолідиніл, 3-піролідин-1-їл, морфолініл, тіоморфолініл і тетрагідропіраніл. Коли заміщають одну або більше замінних груп(гр упу), переважно вибирають з 29 79470 30 алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетеронаймні, одного вуглець-вуглецевого подвійного аліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетерозв'язку. арилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоал"Алкінільна" група стосується алкільної групи, кокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, як визначено в даному описі, що складається з, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карпринаймні, двох атомів вуглецю і, принаймні, одбонілу, тіокарбонілу, О-карбамілу, N-карбамілу, ного потрійного вуглець-вуглецевого зв'язку. О-тіокарбамілу, N-тіокарбамілу, С-амідо, С"Гідрокси" група стосується -ОН групи. тіоамідо, N-амідо, С-карбокси, О-карбокси, суль"Алкокси" група стосується як -О-алкільної, фінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметак і -О-циклоалкільної груп, як визначено в датансульфонамідо, тригалогенметансульфонілу, ному описі. силілу, гуанілу, гуанідино, уреїдо, фосфонілу, "Арилокси" група стосується як -О-арильної, аміно і -NRxRy, де Rx і Ry мають значення, як витак і -О-гетероарильної груп, як визначено в дазначено вище. ному описі. Група "алкілу" стосується насичених аліфа"Гетероарилокси" група стосується гетеротичних вуглеводнів, включаючи гр упи з лінійними арил-О- групи з гетероарилом, як визначено в і розгалуженими ланцюгами. Переважно, алкільданому описі. на група має від 1 до 20 атомів вуглецю (кожного "Гетероаліциклокси" група стосується гетеразу, коли числовий ряд; наприклад, "1-20", нароаліциклічної-О- групи з гетероаліциклілом, як водиться у даному описі, це означає, що група, у визначено в даному описі. даному випадку - алкільна група, може містити 1 "Тіогідрокси" група стосується -SH групи. атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю, "Тіоалкокси" група стосується як S-алкільної, і так далі, включаючи 20 атомів вуглецю). Краще так і -S-циклоалкільної груп, як визначено в дамати середній алкіл, що має від 1 до 10 атомів ному описі. вуглецю. Найкраще мати нижчий алкіл, що має "Тіоарилокси" група стосується як -Sвід 1 до 4 атомів вуглецю. Алкільна група може арильної, так і -S-гетероарильної груп, як визнабути заміщеною або незаміщеною. При заміщенні чено в даному описі. одну або більше замінну груп у(гр упи) переважно "Тіогетероарилокси" група стосується гетероіндивідуально вибирають із тригалогеналкілу, арильної -S- групи з гетероарилом, як визначено циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклів даному описі. лу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, "Тіогетероаліциклокси" група стосується гегетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоалкокси, тіотероаліциклічної -S- групи з гетероаліциклілом, як арилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклоквизначено в даному описі. си, ціано, галогену, нітро, карбонілу, тіокарбонілу, "Карбонільна" група стосується -C(=O)-R" О-карбамілу, N-карбамілу, О-тіокарбамілу, Nгрупи, де R" обраний із групи, що складається з тіокарбамілу, С-амідо, С-тіоамідо, N-амідо, Сводню, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через вуглецеве сульфонамідо, тригалогенметансульфонамідо, кільце) і гетероаліциклілу (зв'язаного через вугтригалогенметансульфонілу, і об'єднані в п'ятилецеве кільце), як кожний визначений у даному або шестичленне гетероаліциклічне кільце. описі. "Циклоалкільна" група стосується всіх вугле"Альдегідна" група стосується карбонільної ців моноциклічних або до конденсованих кільцегрупи, де R" являє собою водень. вих (тобто, кільця, що спільно використовують "Тіокарбонільна" група стосується -C(=S)-R" суміжні атоми вуглецю) гр уп, де одне або більше групи, з R", як визначено в даному описі. "Кето" гр упа стосується -СС(=О)С- групи, де кілець не мають цілком спряженої pi-електронної вуглець в одній з двох або в обох позиціях С =О системи. Прикладами без обмеження циклоалкіможе бути алкілом, циклоалкілом, арилом або льньїх груп є циклопропан, циклобутан, циклопевуглецем з гетероарильною або гетероаліациклінтан, циклопентен, циклогексан, циклогексадієн, циклогептан, циклогептатрієн і адамантан. Цикчною групою. "Тригалогенметанкарбонільна" група стосулоалкільна група може бути заміщена або незається Z3CC(=O)- групи із зазначеним Z, що є гаміщена. Коли заміщують одну або більше замінлогеном. них груп (у), переважно індивідуально вибирають "С-карбокси" група стосується -C(=O)O-R" з алкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гегрупи, з R", як визначено в даному описі. "О-карбокси" група стосується R"C(-O)Oтероаліциклокси, тіогідрокси, тіоалкокси, тіоаригрупи, з R", як визначено в даному описі. локси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, Група "карбонової кислоти" стосується Сціано, галогену, нітро, карбонілу, тіокарбонілу, Окарбоксильної групи, у якій R" являє собою вокарбамілу, N-карбамілу, О-тіокарбамілу, Nтіокарбамілу, С-амідо, С-тіоамідо, N-амідо, Сдень. "Тригалогенметильна" група стосується -CZ3 карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, групи, де Ζ являє собою галогенову груп у, як висульфонамідо, тригалогенметансульфонамідо, значено в даному описі. тригалогенметансульфонілу, силілу, гуанілу, гуа"Тригалогенметансульфонільна" група стосунідино, уреїдо, фосфонілу, аміно і -NRxRy з Rx і Ry як визначено вище. ється Z3CS (=ПРО)2- групи з Z, як визначено вище. "Алкенільна" група стосується всіх алкільних "Тригалогенметансульфонамідо" група стогруп, як визначено в даному описі, що складаєтьсується Z3CS(=O)2NRх- групи з Ζ і Rx, як визначеся з, щонайменше, двох атомів вуглецю і, при 31 79470 32 но в даному описі. кам. Розкриття і основні положення даного вина"Сульфінільна" група стосується -S(=O)-R" ходу базуються на відомих загальних принципах групи, з R", як визначено в даному описі і, крім утворення хімічного зв'язку. Припускається, що того, може стосуватись тільки зв'язку; тобто, пункти формули винаходу не включають структуS(O)-. ри, що, як відомо з рівнятехніки, є нестабільними "Сульфонільна" група стосується -S(=O)2R" або нездатними до існування. групи, з R", як визначено в даному описі і, крім Фізіологічно прийнятні солі і проліки сполук, того, може стосуватись тільки зв'язку; тобто, наведених у даному описі, входять у межі кола S(O)2-. цього винаходу. Термін "фармацевтично прийня"S-сульфонамідна" група стосується тні солі», як його використовують в описі й у фоS(=O)2NRxR y, з Rx і Ry, як визначено в даному рмулі винаходу, як передбачено, включає нетокописі. сичні основні адитивні солі. Придатні солі "N-сульфонамідна" група стосується включають ті, що одержують з органічних і неорR"S(=O)2NRX- групи, з Rx, як визначено в даному ганічних кислот, таких як, без обмеження, соляна описі. кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна O-карбамільна" група стосується кислота, сірчана кислота, метансульфонова кисOC(=O)NRxRy, як визначено в даному описі. лота, оцтова кислота, винна кислота, молочна "N-карбамільна" група стосується кислота, сульфінова кислота, лимонна кислота, ROC(=O)NRy групи, з Rx і Ry, як визначено в дамалеїнова кислота, фумарова кислота, сорбінова ному описі. кислота, аконітова кислота, саліцилова кислота, "О-тіокарбамільна" група стосується фталева кислота тощо. Термін "фармацевтично OC(=S)NR xRy гр упи, з Rx і Ry, як визначено в даприйнятна сіль», як його в даному описі викорисному описі. товують, як передбачено, включає солі кислотних "N-тіокарбамільна" група стосується груп, таких як карбоксилат, з такими протиіонами, RxOC(=S)NR y- групи, з Rx і R y, як визначено в даяк амоній, солі лужних металів, зокрема, натрію ному описі. або калію, солі лужноземельних металів, зокре"Аміно" група стосується -NH2 гр упи. ма, кальцію або магнію і солі, з придатними орга"С-амідна" група стосується -C(=O)NR xRy гр унічними основами, такі як нижчі алкіламіни (меx y пи, з R і R , як визначено в даному описі. тиламін, етиламін, циклогексиламін тощо) або "С-тіоамідна" група стосується -C(=S)NRxRy заміщені нижчі алкіламіни (наприклад, гідроксилгрупи, з Rx і Ry, як визначено в даному описі. заміщені алкіламіни, такі як диетаноламін, три"N-амідна" група стосується RxC(=O)NR y- гр уетаноламін або тріс(гідроксиметил)- амінометан), пи, з Rx і Ry, як визначено в даному описі. або з основами, такими як піперидин або морфо"Уреїдна" група стосується -NRx(=O)NR yR y2 лін. групи, з Rx ι Ry, як визначено в даному описі і Ry2 У способі за даним винаходом термін "антивизначений також, як Rx і Ry. вірусна ефективна кількість" означає загальну "Гуанідино" група стосується кількість кожного активного компонента засобу, RxNC(=N)NRyRy2 гр упи, з Rx, R y і R y2, як визначено якої досить, щоб показати помітну перевагу при в даному описі. лікуванні хворих, тобто, досягти зцілення гостро"Гуанільна" група стосується RxRyNC(=N)го стану, що характеризується інгібіруванням ВІЛгрупи, з Rx ι RY, як визначено в даному описі інфекції. Коли засіб застосовують для індивідуа"Ціано" група стосується -CN групи. льних активних інгредієнтів, що вводяться по "Силільна" група стосується -Si(R")3, з R", як одному, він належить до одного інгредієнта. Коли визначено в даному описі. термін застосовують в комбінації, він належить "Фосфонільна" група стосується P(=O)(ORx)2 до загальної кількості активних інгредієнтів, як з Rx, як визначено в даному описі. результату терапевтичного ефекту, при введенні "Гідразино" група стосується -NRxNRyRy2 гр укомбінації, послідовно або одночасно. Терміни пи, з Rx, R y і R y2 , як визначено в даному описі. "обробляти, лікування, обробка", як їх використоБудь-які дві суміжні R групи можуть поєднувують у даному винаході й у формулі винаходу, ватися, щоб утворити додаткове арильне, циклоозначають запобігання або поліпшення стану при алкільне, гетероарильне або гетероциклічне кізахворюваннях, зв'язаних із ВІЛ-інфекцією. льце, сконденсоване з кільцем, що спочатку несе Даний винахід стосується також комбінації ці зазначені R групи. сполук з одним або більшою кількістю засобів, Пересічному фа хівцю в даній галузі відомо, придатних для лікування СНІДу. Наприклад, спощо атоми азоту в гетероарильній системі можуть луки даного винаходу можуть ефективно бути "брати участь у гетероарильному кільцевому повведені або в періоди попереднього виявлення двійному зв'язку", і це має відношення до форми і/або наступного виявлення, в комбінації з ефекподвійних зв'язків у двох таутомерних структурах, тивною кількістю антивірусних препаратів проти що включають п"ятичленне кільце гетероарильСНІДу, імуномодуляторів, протиінфекційних прених гр уп. Це визначає положення, у якому атоми паратів або вакцин, таких, що наведені в даній азоту можуть бути заміщені, що зрозуміло хімітаблиці: 33 79470 34 Таблиця Противірусні препарати Лікарський препарат 097 Ампренівір 141 W94 GW141 Абакавір(1592U39) GW 1592 Акеманан Ацикловір AD-439 AD-519 Аде фовір дипівоксил AL-721 Альфа інтерферон Анзаміцин LM427 Антитіло, яке нейтралізує рН лабільний альфа аберантний інтерферон AR177 Бета-фтор-ddA BMS-232623 (CGP-73547) BMS-234475 (CGP-61755) СІ-1012 Цидофовір Сульфат к урдлану Цитомегаловірус імуноглобулін Цитовен Ганцикловір Делавіридин Сульфат декстрану ddC Дидезоксицидин ddl Дидезоксицидин DMP-450 Виробник Показання до застосування ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (ненуклеHoechst/Bayer озидні інгібітори зворотної транскриптази (RT)) ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор Glaxo Wellcome протеази) ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор Glaxo Wellcome ЗТ) Carrington Labs (Irving, TX) ARC ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC, в комбіBurroughs Wellcome нації з AZT Tanox Biosystems ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC Tanox Biosystems ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC Gilead Sciences Ethigen (Los Ange- ВІЛ-інфекція, ARC, PGL, ВІЛles, CA) позитивний, СНІД Саркома Капоші, ВІЛ в комбінації з Glaxo Wellcome w/ретровірусом Adria Laboratories (Dublin, ОН) Er- ARC bamont (Stamford, CT) Ad vanced Biotherapy (Rockville, MD) Concepts СНІД, ARC Aronex Pharm Nat'l Cancer Institute ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC Хвороби, пов'язані зі СНІДом ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор Bristol-Myers Squibb / Novartis протеази) ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор Bristol-Myers Squibb/ Novartis протеази) Warner-Lambert ВІЛ-1 інфекція CMV ретиніт, герпес, вірусна папіGilead Science лома AJI Pharma USA ВІЛ-інфекція Medlmmune CMV ретиніт Synte x Загроза зору CMV периферичний CMV ретиніт ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітори Pharmacia-Upjohn ЗТ) Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, СНІД, ARC, ВІЛ позитивна асимпJapan) томатика Hoffman-La Roche ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC; комбінаBristol-Myers Squibb ція з AZT/d4T ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор AVID (Camden, NJ) протеази) Ефавіренц (DMP 266) (-)6-хлор-4(S) циклопропілетиніл-4(S)- DuPont Merck трифтор-метил-1,4-дигідро-2Н-3,1бензоксазин-2-он, СТОКРИН EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Фамцикловір Smith Kline FTC Emory University GS840 Gilead HBY097 Hoechst Marion Roussel Гіперицин VIMR x Pharm. ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) ВІЛ-інфекція герпес оперізувальний, герпес простий ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор зворотної транскриптази) ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор зворотної транскриптази) ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC 35 79470 36 Рекомбінантний β-інтерферон лю- Triton Biosciences (Almeda, CA) In- СНІД, Саркома Калоші, ARC ARC, дини Інтерферон альфа-пЗ terferon Sciences СНІД ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC, асимпІндинавір Merck томатичний ВІЛ позитивний, також в комбінації з AZT/ddl/ddC ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV ретиніт KNI-272 Nat'l Cancer Institute Хвороби, пов'язані з ВІЛ-інфекціею ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор Ламівудин, ЗТС Glaxo Wellcome зворотної транскриптази); також з AZT Лобукавір Bristol-Myers Squibb CMV інфекція ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор Нельфінавір Agouron Pharmaceuticals протеази) ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор Невірапін Boeheringer Ingleheim ЗТ) Новапрен Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) інгібітор ВІЛ Пептид Τ октапептидна послідов- Peninsula Labs (Belmont, CA) СНІД ність CMV ретиніт, ВІЛ-інфекція, інші Тризодіум Фосфонофор Astra Pharm. Products, Inc. CMV інфекції ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор PNU-140690 Pharmacia Upjohn протеази) Πробукол Vyre x ВІЛ-інфекція, СНІД RBC-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston, TX) ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор Ритонавір Abbott протеази) ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC (інгібітор Саквінавір Hoffinann-LaRoche протеази) Ставудин; d4T Дидегідродезокси- Bristol-Myers Squibb ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC тимідин Валацикловір Glaxo Wellcome Генітальні HSV & C MV інфекції асимптоматичний ВІЛ позитивний, Віразол Рибавірин Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) LAS, ARC VX-478 Verte x ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC Залцитабін Hoffmann-LaRoche ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC, з AZT ВІЛ-інфекція, СНІД, ARC, саркома Задовудин; AZT Glaxo Wellcome Капоші, в комбінації іншими видами терапії Тенововір дизопроксил, сіль тума- Gilead ВІЛ-інфекція, СНІД, (інгібітор зворату (Viread®) ротної транскриптази) ВІЛ-інфекція, СНІД, (інгібітор звоКомбівір® GSK ротної транскриптази) ВІЛ інфекція, СНІД, (інгібітор звоАбакавіру сукцинат (или Ziagen®) GSK ротної транскриптази) Імуномодулятори Лікарський препарат Виробник Показання до застосування AS-101 Wyeth-Ayerst СНІД Pharmacia Upjohn Carrington Labs, Розвинений СНІД, СНІД, ARC Бропіримін Ацеманан Inc. (Irving, TX) CL246J38 American Cyanamid Lederle Labs СНІД, Саркома Капоші EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) ВІЛ-інфекція Блоки ВІЛ, об'єднані з CD4+ клітиFP-21399 Fuki ImmunoPharni нами ARC, в комбінації з w/TNF (фактор Гама Інтерферон Genentech некрозу пухлини) Гранулоцитна макрофагова коло- Genetics Institute Sandoz СНІД нія стимулюючого фактора Гранулоцитна макрофагова коло- Hoechst-Roussel Immunex СНІД нія стимулюючого фактора Гранулоцитна макрофагова коло- Schering-Plough СНІД, в комбінації з w/AZT нія стимулюючого фактора ВІЛ основна частина імуностиму- Rorer Cetus Серопозитивна ВІЛ-інфекція СНІД, лятора IL-2 Інтерлейкін-2 в комбінації з w/AZT IL-2 Інтерлейкін -2 Hoffman-LaRoche Immunex СНІД, ARC/ВІЛ, в комбінації з 37 79470 Imreg (New Orleans, LA) Imreg (New Orleans, LA) Merieux Institute Sobering Plough TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) Ciba-Geigy Corp. 38 w/AZT СНІД, збільшення CD4 в загальній кількості клітин Педіатрія СНІДу, в комбінації з w/AZT СНІД, Саркома Капоші, ARC, PGL СНІД, Саркома Капоші, ARC, PGL СНІД, ARC Саркома Капоші, w/AZT, СНІД СНІД, ARC Саркома Капоші Amgen СНІД, в комбінації з w/AZT Immune Response Corp. Імунотерапія Genentech СНІД, ARC IL-2 Інтерлейкін -2 (альдеслукін) Chiron Імуноглобулін внутрішньовенний (людини) IMREG-I IMREG-2 Імутіолдиетил-дитокарбамат Альфа-2 Інтер ферон Метіонін Енкефалін МТР-РЕ Міраміл-Трипептид Гранулоцитна колонія стимулюючого фактора Ремун rCD4 Рекомбінантний розчинний CD4 людини rCD4-lgG гібриди Рекомбінантний розчинний CD4 людини Cutter Biological (Berkeley, C A) Biogen СНІД, ARC Інтерферон Альфа 2а Hofmann-La Roche Саркома Капоші СНІД, ARC, в комбінації з w/AZT ВІЛ-інфекція СНІД, ARC SK&F106528 Розчинний Т4 Smith Kline Immunobiology Research Institute ВІЛ-інфекція (Annandale, NJ) ARC, в комбінації з w/гама інтерФактор некрозу пухлини; TNF Genentech фероном Протиінфекціині Лікарський препарат Виробник Показання до застосування Кліндаміцин з Примаксином Pharmacia Upjohn PCP. Криптококовий менінгит, кандидоз Флуконазол Ністатинова пастилка Pfizer Squibb Corp. Попередження орального кандидозу Орнідил Ефлорнітин Merrell Dow PCP Пентамідин Ізетіонат (IМ & IV] LyphoMed) (Rosemont, IL) Лікування PCP Триметоприн Антибактеріальний Триметоприн / сульфа Антибактеріальний Піритрексим Burroughs Wellcome PCP лікування Пентамідин ізетіонат для інгаляції Fisons Согрогирования PCP профілактика Спіраміцин Rhone-Poulenc diarrhea Криптоспоридіоз Гістоплазмоз; Криптококовий меніІнтраконазол-R51211 Janssen-Pharm. нгит Триметрексат Warner-Lambert РСР Даунорубіцин NeXstar, Sequus Саркома Капоші Рекомбінантний Еритропоетин Ortho Pharm. Corp. Серйозна анемія, пов'язана з AZT людини терапією Виснаження, пов'язане зі СНІДом, Рекомбінантний гормон людини Serono кахексія Лікування анорекси, повязаної' з Ацетат Мегестролу Bristol-Myers Squibb W/СНІДом Тестостерон Al za, Smith Kline Виснаження, пов'язане зі СНІД-ом Діарея і малабсорбція, пов'язані зі Загальне ентеральне живлення Norwich Eaton Pharmaceuticals СНІДом Тимопентин Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути застосовані в комбінації з іншим класом речовин для лікування СНІДу, які називаються ВІЛ-вхідними інгібіторами. Приклади таких ВІЛвхідних інгібіторів розглянуто [в DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp.1355-1362; CELL, Vol.9, pp.243-246, Oct. 29, 1999; and DRUG DISCOVERY TODAY, Vol.5, No.5, Ma y 2000, pp.183-194]. Слід мати на увазі, що набір комбінацій сполук за даним винаходом із противірусними препаратами проти СНІДу, імуномодуляторами, про тиінфекційними препаратами, ВІЛ-вхідними інгібіторами або вакцинами, не обмежується переліком, наведеним у вищезазначеній таблиці, і він може включати в принципі будь-яку комбінацію з будь-якою фармацевтичною структурою, корисною для лікування СНІДу. Більш прийнятними є комбінації для одночасного або альтернативного лікування, що включає сполуки за даним винаходом та інгібітори ВІЛ-протеази і/або ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ. Необов'язковим четве 39 79470 40 ртим компонентом у комбінації є нуклеозидний 6-azaindol= 1H-Піроло[2,3-с]піридин інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, такий як 7-azaindol = 1H-Піроло[2,3-b]піридин AZT, ЗТС, ddC або ddl. Більш прийнятним інгібіРМВ= 4-Метоксибензил тором ВІЛ-протеази є індинавір, що являє собою DDQ= 2,3-Дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон сульфатн у сіль N-(2(R)-гідрокси-1-(S)-інданіл)OTf= Трифторметансульфонокси 2(R)-фенілметил-4-(8)-гідрокси-5-(1-(4-(3NMM = 4-Метилморфолін піридилметил)-2(8)-N'-(тpeт-бутилкарбоксамідо)PIP-COPh= 1-Бензоїл піперазин піперазиніл))-пентанамід етанолату, який синтеNaHMDS= Гексаметилдисилазид натрію зують відповідно [до U.S. 5,413,999]. Індинавір, як EDAC= 1-(3-Диметиламінопропіл)-3правило, вводять у вигляді дози 800мг тричі на етилкарбодиімід день. Інші прийнятні інгібітори протеази являют TMS= Триметилсиліл собою нельфінавір і ритонавір. Інший інгібітор DCM= Ди хлорметан ВІЛ-протеази, якому надають перевагу, являє DCE= Дихлоретан собою саквінавір, який вводять в дозі 600 або MeOH= Метанол 1200мг на день. І, врешті решт, новий інгібітор THF= Тетрагідрофуран протеази, BMS-232632, який наразі проходить ЕtOАс= Етилацетат клінічні випробування, може стати найкращим LDA= Диізопропіламід літію інгібітором. Найкращі ненуклеозидні інгібітори TMP-Li = 2,2,6,6-Те траметилпіперидиніл літію зворотної транскриптази ВІЛ включають ефавіDME= Диметоксиетан ренц. Отримання ddC, ddl і AZT також [описано в DIBALH= Гідрид диізобутилалюмінію ЕР 0,484,071]. Зазначені комбінації можуть виявНОВТ= 1 -Гідроксибензотріазол ляти неочікуваний вплив на скорочення, пошиCBZ= Бензилоксикарбоніл рення і ступінь інфікування ВІЛ-інфекцією. БажаРСС= Хлорхромат піридинію но надати перевагу таким комбінаціям, як (1) Методики синтезу і анти-ВІЛ-1 активність індинавір з ефавіренцом і, необов'язково, AZT аналогів, що містять 4-алкенілпіперидинамід, і/або ЗТС і/або ddl і/або ddC; (2) індинавір і будьнаведено нижче. який з AZT і/або ddl і/або ddC і/або ЗТС, зокрема, Отримання сполуки винаходу: індинавір і AZT, а також ЗТС; (3) ставудин і ЗТС і/або зидовудин; (4) зидовудин і ламівудин, і 141W94 і 1592U89; (5) зидовудин і ламівудин. В таких комбінаціях сполука за даним винаходом та інші активні агенти можуть бути введені окремо або всі разом. Крім того, введення одного елемента може бути здійснено до, одночасно або послідовно з введенням іншого засобу(ів). Опис стадії D: Як показано на Схемі А, проСкорочення міжна сполука H-W (де W відповідає пункту 1 ФоНаступні скорочення, більшість з яких є трармули і Η являє собою водень) може взаємодіяти диційними, добре відомі пересічному фа хівцю в з кислотою QC(O)C(O)OH (яка може також бути даній області, використовуються протягом всього зображена як Z-OH), використовуючи стандартні опису винаходу і прикладів. реагенти утворення стандартного амідного або Використовують деякі з наступних скорочень: пептидного зв'язку. Комбінацію EDAC і триетилаh= Година(и) міну в тетрагідрофурані або ВОРСІ і диізопропіrt= Кімнатна температура летиламіну в хлороформі використовують частіmol= Моль(і) ше, але й DEPBT, або інші реагенти взаємодії, mmol= Мілімоль(і) такі як РуВор можуть бути використані. Іншими g= Грам(и) прийнятними умовами зв'язування є HATU [L.A. mg= Міліграм(и) Carpino et. al. J.Chem.Soc. Chem Comm. 1994, mL= Мілілітр(и) 201-203; A. Virgilio et al. J.Ann. Chem. Soc. 1994, TFA= Три фтороцтова кислота 116, 11580-11581]. Загальна методика для викоDCE= 1,2-Дихлоетан ристання цього реагента включає наступне: кисСН2СІ2= Дихлорметан лоту (1екв.) і H-W-A або хлоргідрат (2екв.) в ТРАР= Тетрапропіламонію перутенат ДМФА, перемішують при кімнатній температурі THF= Тетрагідрофуран протягом періоду від 1 години до 2 днів. Додають DEPBT= 3-(Диетоксифосфорилокси)-1,2,3однією порцією HATU (2екв.), а потім DMAP бензотріазин-4(3Н)-он (3екв.). Реакційну суміш перемішують при кімнатDMAP= 4-Диметиламінопіридин ній температурі протягом періоду від 2 до 15 гоP-EDC= Нанесений на полімер 1-(3дин (хід реакції контролюють за допомогою стандиметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід дартних способів, тобто TLC, LC/MS). Суміш EDC= 1-(3-Диметиламінопропіл)-3фільтрують через фільтрувальний папір, для того етилкарбодиімід щоб зібрати тверду речовину. Фільтрат концентDMF= N,N-Диметилформамід рують, а потім додають воду. Суміш відфільтроHunig'sBase= Ν,Ν-Диізопропілетиламін вують знову і тверду речовину промивають воmCPBA= мета-Хлорпербензойна кислота дою. Тверду речовину об'єдн ують, а потім azaindol= 1Н-Піролопіридин промивають водою. Пересічному фа хівцю в об4-azaindol= 1Н-Піроло[3,2-b]піридин ласті органічної хімії відомо багато реагентів для 5-azaindol= 1Н-Піроло[3,2-с]піридин утворення амідного зв'язку ι майже всі вони при 41 79470 42 йнятні для отримання конденсованих амідних продуктів. Як згадано вище, DEPBT (3(диетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотріазин4(3H)-он) і N,N-диізопропілетиламін, зазвичай відомий як основа Ханіга, являє собою інший ефективний спосіб утворення амідного зв'язку (Стадія D) і забезпечення отримання сполук за пунктом І. DEPBT або купують в фірмі Aldrich, або отримують [відповідно до методики за Пос.28, Li, Η,; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, С; Romoff, Т.; Goodman, M. Organic Lett, 1999, 1, 91-93]. Використовують звичайний інертний розчинник, такий як ДМФА або ТГФ, але можуть бути використані й інші апротонні розчинники. Реакція утворення амідного зв'язку може бути виконана, використовуючи, переважно, умови, описані вище, EDC умови, описані нижче, інші умови взаємодії, описані в цій заявці, або альтернативно, застосовуючи умови або реагенти взаємодії для утворення амідного зв'язку, описані далі в цій заявці у випадку утворення замісників R2-R5. Деякі конкретні необмежуючі приклади наведені в цій заявці. Альтернативно, кислота може бути перетворена в метиловий ефір, використовуючи надлишок діазометану в суміші ТГФ/ефір. Ме тиловий ефір в сухому ТГФ може взаємодіяти з амідом Як показано на схемах В і С, сполуки Формулітію проміжної сполуки H-W. Амід літію H-W, Liли І можна також отримати при взаємодії аміну, W утворюється шляхом взаємодії проміжної споH-W с галоїдангідридом кислоти QC(O)C(O)-CI луки 1 з біс-триметилсиліламідом літію в ТГФ (також зображений як Z-CI), як правило, в присупротягом 30 хвилин на водяній бані, охолодженій тності основи третинного аміну, що забезпечує льодом. Аміди натрію або калію можуть бути отримання потрібних сполук винаходу. Такі реакутворені подібним чином і використані, якщо буде ції звичайно починають при температурі, приблипотрібна додаткова реакційна здатність. Інші зно 2°С, після чого дають можливість нагрітись складні ефіри, такі як етиловий, феніловий або до температури оточуючого середовища, однак пентафторфеніловий можуть бути використані і зниження температури або навіть нагрівання моможуть бути утворені з використанням стандартже бути використано, якщо це необхідно. Реакція ної методики. Схема А1 описує загальну реакцію QC(O)C(O)-CI (Z-CI) протікає з відповідним H-W-A взаємодії, використовуючи BOP-СІ спосіб взаєза наявності третинного аміну (3-10екв.), такого модії, в той час як Схема А2 описує специфічну як триетиламін орто-ізопропілетиламін в безводреакцію, яка слугує типовим прикладом викорисному апротонному розчиннику, такому як дихлотання реакцій взаємодії, для того щоб отримати рметан, дихлоретан, диетиловий ефір, діоксан, сполуки Формули І або їх попередники. ТГФ, ацетонітрил, ДМФА або їм подібні при температурі, що змінюється від 0°С до температури кипіння. Більш прийнятними є дихлорметан, дихлоретан або ТГФ. Реакційна суміш може бути проконтрольована за допомогою LC/MS. Кислоти QC(O)C(O)OH (Z-OH) можуть бути перетворені в хлорангідриди кислот QC(O)C(O)CI (Z-CI), використовуючи оксалілхлорид в розчиннику, такому як бензол або тіонілхлорид в чистому ефірі або такому, що містить каталітичну кількість ДМФА. Температури від 0°С до температури кипіння можуть бути використані залежно від субстрату Методики взаємодії піперазинамідів з оксоацетильними похідними описані у Blair, Wang, 43 79470 44 Wallace або в посиланнях Wang 93-95 і 106 відповідно. Повна методика розкрита [в U.S No 6,469,006 від 22.10.2002; U.S No 6,476,034, від 05.11.2002; U.S No 10/027,612 від 19.12.2001, які є частковим продовженням U.S. No 09/888,686, поданої 25.06.2001 (відповідає РСТ WO02/04440, опублікованій 17.12. 2002); і U.S No 10/214,982, Стандартні умови олефінування, такі як ті, поданій в 07.082002, які продовжено в частині U.S No 10/038,306, зареєстрованій 22.01.2002 що основані на реакціях Віттіга, Хорнера Еммонса, Петерсена або Арсеніка, можуть бути викори(відповідає РСТ WO02/62423, опублікованій стані для перетворення кетону в потрібні продук15.08.2002)]. Використовувані методики зв'язути. Деякі загальні огляди цієї методики та вання індолу або азаіндолоцтових кислот з піпеінструкції для застосування включені [в наступні разинамідами, розкриті в цих посиланнях, можуть бути використані аналогічно, для того щоб утвопосилання: Wadsworth, W.S, Jr., in "Organic Reactions", Dauben, W.G., Ed., Wiley, New York, 1977, рити сполуки даного винаходу за винятком того, 25, 73. McMurry, J.E. Acct. Chem. Res. що піперидиналкени використовують замість пі1983,16,405. Cushman, M., et al. Bioorg. Med. перазинбензамідів. Chem. 2002, 10, 2807]. Коли Ζ= три фенілфосфін, Загальні Схеми: Схема D описує прийнятний спосіб отриманможуть бути використані бутиллітій або LDA, для того щоб утворився фосфорний ілід в ТГФ, а поня сполук, позначених як H-W, де W має значентім відбулась взаємодія іліду з кетоном, що заня, що визначені в описі і в формулі винаходу. Як безпечує отримання бажаного продукту. Реагенправило, ця методика краще працює, коли D явти, основані на фосфінаті або оксиді фосфіну, ляє собою групу, що знижує РКА воднів на сусідньому метиленовому залишку. Наприклад, ціано, можуть бути використані з подібними основами або з метоксидом натрію або етоксидом натрію сульфоніл, амідо та їм подібні групи, як визначечи калію у відповідних спиртових розчинниках. но в формулі винаходу. А переважно може бути арильним або гетероарильним залишком, як описано в формулі винаходу, п ункт 1. А може також бути іншими групами, описаними в формулі винаходу, п ункт 1. Можуть бути використані алкоксидні основи спиртів від С1 до С4, але інші основи, такі як диалкіламіди літію, натрію або калію або відповідні біс-триметилсиліламіди можуть також бути використані. Отримання проміжних сполук: D= гетероарил, арил, алкіл Проміжна сполука 1 Металоорганічний =MgBr, Li, CeCI2, ZnBr Як показано на Схемі Е, додавання металоорганічного реагента до кетону може забезпечити отримання проміжного третинного алкоксиду, який піддають протонуванню і елімінуванню, що каталізується кислотою, для того щоб утворився потрібний подвійний зв'язок Кількість органометалічних реагентів може бути достатньою, як показано на схемі, але може існувати потреба в надеквіваленті (принаймні, 2), для того щоб у багатьох випадках компенсувати зняття захисту з азоту на аміні. Як показано вище на Схемі Н, заміщені азаіндоли, що містять хлор, бром, йод, трифлат, або фосфонат, зазнають реакції взаємодії з боронатом (реакції типу Сузукі) або стананом, що забезпечує отримання заміщених азаіндолів. Станани і боронати отримують за допомогою стандартної методики, відомої з рівня техніки або як описано в експериментальній частині цієї заявки. Вінілброміди, хлориди, трифлати або фосфонати можуть підлягати сполученню, яке ініціюється металом, що забезпечує отримання сполук Формули W-H. Сполучення за Штилле або Сузукі особливо прийнятні. Детальне обговорення посилань і кращих умов для подібного типу сполучень, що ініціюються металом, описано далі в цій заявці, якщо обговорення пов'язано з розкриттям того, які типи реакцій можуть також бути використані, для того щоб зробити функціональними індоли і 45 79470 46 азаіндоли. сполучень наведено в даному описі. Якщо Ar являє собою бензол, вихідні продукти є комерційно доступними Альтернативно, сполуки W-H можуть бути отримані через олефіновий метатезис, використовуючи високоактивні родієві каталізатори. Вихідний метиленовий продукт може бути отриманий шляхом простого метилювання за Віттігом попередника кетону, який отримують за допомогою способів, відомих з рівня техніки. Олефіновий метатезис переважно виконують, використовуючи 1% імідазоліден рутеній бензиліденовий каталізатор, описаний в наступних посиланнях. Реакцію виконують, починаючи з низьких температур (-40°) або тому подібних. Ви хідний метиленовий продукт змішують з надлишком олефіну (від 5 до 100 еквівалентів) і реакційну суміш нагрівають до температури ~40°С. Синтез симетричних тризаміщених олефінів за допомогою перехресного метатезису. Chatterjee, Arnab К.; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H.. Organic Letters ACS ASAP. Додаткові посилання, наведені нижче, демонструють додаткові умови і субстрати, що можуть бути використані з цими каталізаторами. Різноманітність функціональних гр уп перехресного олефінового метатезису, який каталізується рутенієм. [Toste, F. Dean; Chatterjee, Arnab К., Grubbs, Robert Η . Arnold ё Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Pure and Applied Chemistry (2002), 74(1), 7-10]. Універсальний попередник для синтезу нових рутенієвих каталізаторів для реакції олефінового метатезису. [Sanford, Melanie S.; Love, Jennifer Α.; Grubbs, Robert Η.. Arnold and Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318]. Олефіновий метатезис з 1,1дифторетиленом. [Trnka, Tina M.; Da y, Michael W.; Grubbs, Robert H.. Arnold and Mabef Beckman Lab. of Chemical Synthesis, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40(18), 34413444]. Схема K демонструє послідовність, в якій піперидон перетворюють на монофункціональний олефін шляхом олефінування за Віттігом. Бромування і дегідробромування забезпечує універсальний проміжний вінілбромід. Ця проміжна сполука зазнає взаємодії з QC(O)C(O)OH кислотою в присутності ВОРСІ, що забезпечує отримання сполуки Формули І. Потім цю проміжну сполуку переводять в інші функціональні похідні, використовуючи сполучення, яке ініціюється паладієм, або з боронатами, або з стананами. Умови таких Схема L демонструє конкретні приклади із загальної Схеми K, деякі з них описані в експериментальній частині. Схема Μ демонструє, як захищений вінілбромід може бути перетворений в карбонову кислоту шляхом літій бромідного обміну і реакції з діоксидом вуглецю. Як описано в цій заявці і наведених в ній посиланнях, карбонові кислоти є дуже хорошими попередниками утворення багатьох гетероциклів або амідів. Решта С хеми Μ демонструє перетворення в функціональні похідні оксадіазолів. Інші хімічні методики, описані в цій заявці, описують інші способи перетворення кислотних гр уп в групи інши х сполук винаходу. R1= Η, Me, CF 3 Схема N описує більш специфічний приклад Схеми М. 47 79470 48 Схема S забезпечує конкретні приклади Схеми R. Схема Ρ описує способи отримання функціональних похідних вінілброміду, для того щоб ввести групи D (або А). Зображені або модифікація сполучення за Штилле, або сполучення, що ініціюється цинком. Деталі таких перетворень будуть розглянуті пізніше при розгляді процесів сполучення в присутності металу. Схема Т демонструє способи перетворення вінілброміду в похідну з більш функціональними групами D (або А). Ключовий проміжний альдегід отриманий з вінілброміду і може бути використаний, для того щоб отримати гетероарили, такі як оксазол за допомогою реакції з Тосмік (Tosmic). Схема Q описує деякі конкретні приклади Схеми Р. Схема U демонструє як гідразид (похідний від кислоти) може бути використаний, для того щоб отримати оксадіазоли з різними замісниками. Схема R описує способи отримання функціональних похідних вінілброміду, для того щоб ввести групи D (або А). Зображені або модифікація сполучення за Штилле, взаємодії, що ініціюється цинком, або сполучення з бороновою кислотою за Сузукі. Показано спосіб перетворення вінілброміду у вінілйодид. Якщо вінілбромід не забезпечує проведення ефективної реакції, хімічно активніший йодид може бути приготовлений, як кращий контрагент. Деталі таких перетворень описані пізніше при розгляді процесів взаємодії в присутності металу. Схема V забезпечує більш конкретні приклади Схеми U. Схема W демонструє деякі способи введення D (або А). 49 Схема X демонструє окремий приклад, в якому функціональний гетероарил або, в даному випадку, арил, зв'язують, після чого може наступити подальша функціоналізація (в даному випадку відновлення складного ефіру до спирту). Схема Υ забезпечує більш конкретні приклади Схеми X. Методики одержання Q(C-O)m-OH або Q(CO)m-X (як визначено в формулі І опису винаходу і на схемах А-С вище) описані в цій заявці і в тих же самих посиланнях, що розкривають реакцію сполучення (Blair, Wang, Wallace, або Wang посилання 93-95 і 106, відповідно). Додаткові загальні методики для створення заміщеного азаіндолу Q і Ζ Формули І і проміжних Сполук, прийнятних для такого синтезу, описані в наступ 79470 50 них Схемах. Наступні Схеми розкривають конкретні приклади, методика яких може бути використана, для того щоб отримати Q або Q(CO) m-OH або їх похідні, в яких кислоту перетворюють в галоїдангідрид кислоти або складний ефір. 51 Стадія А на схемах Iа-Iе відображує синтез азаіндольних або індольних проміжних Сполук, 2а-2е за допомогою добре відомої реакції Бартолі (Bartoli), в якій вінілмагнійбромід взаємодіє з арильною або гетероарильною нітрогрупою, такою як в 1а-1е, для того щоб утворити, як показано, п'ятичленне азотовмісне кільце. Деякі посилання для розкриття деталей того, як здійснюється перетворення, включають: [Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. PerTdn Trans. 1 1991, 2757. с) J. Спет. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. e) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas Α.; Kadow, John F.; Wang, Tao. "A General Method for the Preparation 4- and 6Azaindoles". Journal of Organic Chemistry 2002, 67 (7), 2345-2347 WO 0262423 August 15, 2002 "Preparation and antiviral activity for HIV-I of substituted azaindoleoxoacetylpiperazines" Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas Α.; Kadow, John R; Yin, Zhiwei]. В методиці, яка є найбільш прийнятною, розчин вінілмагнійброміду в ТГФ (звичайно 1.0М, але від 0.25 до 3.0М) додають по краплинах до розчину нітропіридину в ТГФ при температурі -78° в інертній атмосфері або у струмені азоту чи аргону. Після того як додавання завершено, реакційній суміші дають можливість нагрітись до температури -20°С, а потім суміш перемішують протягом приблизно 12 годин, перед гасінням 20% водним розчином хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом, а потім обробляють у звичайний спосіб, використовуючи засіб для висушування, такий як безводний сульфат магнію або сульфат натрію. Продукти, як правило, очищують, використовуючи хроматографію на силікагелі. Кращих результатів, як правило, можна досягти, використовуючи лише щойно отриманий вінілмагнійбромід. В деяких випадках, вінілмагнійхлорид може бути заміщений вінілмагнійбромідом. В деяких випадках, модифікація методики може забезпечити збільшення виходу. Іноді можуть бути застосовані методики протилежного додавання (розчин нітропіридину додають до розчину вінілового Гриньяра. В деяких випадках можуть бути прийнятними розчинники, такі як диметоксиетан або діоксан. Процес, в якому нітросполуку в ТГФ додають до 1M розчину вінілмапнійброміду в ТГФ при температурі -40°С може дати кращі результати. Після цього, визначаючи повне завершення реакції за допомогою TLC, реакцію гасять насиченим водним розчином хлориду амонію і очи 79470 52 щують стандартними способами. Посилання на таку альтернативну методику міститься [у М.С. Pirrung, Μ. Wedel, and Y. Zhao et. al. Syn Lett 2002, 143-145]. Заміщені азаіндоли можуть бути отримані за допомогою способів, описаних в рівні техніки або можуть бути доступні з комерційних джерел. Таким чином, існує багато способів для синтезу проміжних Сполук 2a-2d і конкретні приклади, які занесені до переліку, також численні. Методика одержання багатьох Сполук, що становлять інтерес, [описана в посиланнях Dlah, Wang, Wallace, і в посиланнях Wang 93, 95 і 103], відповідно. Огляд синтезу 7-азаіндолів опублікований [Merour et. al. Ref. 102]. Альтернативний синтез азаіндолів і загальні способи синтезу проміжних Сполук 2 включають, але не обмежені тими, що описані в наступних посиланнях (а-к нижче): [a) Prokopov, Α. Α.; Yakhontov, L. N. Khim.-FaniLZh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Рак. J. Phannacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4,439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Ad van. Heterocycl Chem. 1968, 9, 27105; g) Mahadevan, L; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Maliadevan, L; Rasmussen, M. J. Heterocycl Chem. 1992 ,29(2), 359-67; i) Spivey, A. C; Fekner, Т.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, Т.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol.52, pg 235236] і посилання даного опису. Інші посилання наведені нижче в цьому описі. Вихідні індольні проміжні сполуки Формули 2е (Схема Іе) є відомими, або їх легко можна отримати відповідно до методик з рівня техніки, таких як ті, що описано в [Gribble, G. (посилання 24 і 99), Bartoli et al (посилання 36), посилання 37, або в книзі Richard A. Sundberg в посиланні 40]. Інші способи одержання індольних проміжних сполук включають: синтез за Leimgruber-Batcho Lidole (посилання 93); синтез індолу за Фішером (посилання 94 і 95); протокол 2,3-перегрупування, опрацьований Гассманом (посилання 96); анелування піролів (посилання 97); циклізація, що ініціюється оловом (посилання 98); і циклізація 2-алкініланілінів за Лароком, яка ініціюється паладієм. Відомо багато інших способів синтезу індолу, і пересічний фахівець в галузі хімії може легко визначити умови одержання індолів, що можуть бути використані для одержання Сполук Формули І. Стадія В. Проміжна сполука 3а-е може бути отримана шляхом реакції проміжних Сполук 2 з надлишком СІСОСООМе в присутності АІСІ 3 (хлориду алюмінію) [Sycheva et al, Ref. 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N.. Деякі подальші описи конкретних методик проведення цієї реакції включені в a) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhohg; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas Α.; Kadow, John F.; Wang, Tao. "An Effecti ve Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3. J. Org. Chem. 2002, 67(27), 6226-6227; b) Tao Wang et. al. US Patent 53 79470 54 6,476,034 B2 "Antiviral Azaindole derivatives" інших з умов для гідролізу складного ефіру, добpublished Nov 5, 2002; c) W. Blair et al. PCT публире відомі пересічному фа хівцю в галузі хімії. кації WO 00/76521 Al published Dec 21, 2000; d) O. Альтернативні методики для стадії В і С: Wallace et. al. PCT публікація WO 02/04440AI pubХлоралюмінат імідазолію: lished January 17,2002. Деякі реакції 5-ціано-6Було виявлено, що іонна рідина хлоралюміхлор-7-азаіндолів і лактам-лактим таутомерія в 5нату 1-алкіл-3-алкілімідазолу є, як правило, приціано-6-гідрокси-7-азаіндолінах. Khim. Geterotsikl. датною для промотування процесу ацилювання Soedin, 1987, 100-106]. Зазвичай використовують індолів і азаіндолів за Фріделем-Крафтом. інертний розчинник, такий як СН 2СІ2, але можуть Іонну рідину отримують шляхом змішування знайти застосування й інші розчинники, такі як хлориду 1-алкіл-3-алкілімідазолію з хлоридом ТГФ, Et2O, DCE, діоксан, бензол, або толуол алюмінію при кімнатній температурі при енергійокремо або в суміші один з одним. Інші оксалатоному перемішуванні. Молярне співвідношення 1:2 ві ефіри, такі як етил або бензилмоноефіри щавабо 1:3 хлориду 1-алкіл-3-алкілімідазолію до хлолевої кислоти можуть також бути використані для риду алюмінію є найбільш прийнятним. Одним з будь-якого зі способів, показаних вище. Більш особливо прийнятних хлоралюманатів імідазолу ліпофільні ефіри полегшують виділення під час для ацилювання азаіндолію з метил-або етилводних екстракцій. Фенольні або заміщені фенохлороксоацетатом є хлоралюмінат 1-етил-3льні (такі як пентафторфенол) складні ефіри заметилімідазолію. Реакцію зазвичай проводять безпечують пряме сполучення H-W-A на стадії D при температурі оточуючого середовища і азаінбез активації. Такі каталізатори, як кислота Льюдолгліоксиловий ефір може бути виділений. са, а саме тетрахлорид олова, хлорид титану IV і Більш зручно, було встановлено, що гліоксилохлорид алюмінію застосовують на стадії В з хловий ефір може бути гідролізований in situ при ридом алюмінію, який є кращим. Альтернативно, температурі оточуючого середовища протягом азаіндол обробляють реагентом Гриньяра, таким тривалого часу реакції (зазвичай, протягом ночі), як MeMgl (метилмагніййодид), метилмагнійбромід що дає відповідну гліоксилову кислоту (проміжні або етилмагнійбромід і галоїдом цинку, таким як сполуки 4а-4е) для утворення аміду (Схема 2). ZnCI2 (хлорид цинку) або бромідом цинку, з подальшим додаванням моноефіру оксалілхлориду, такого як СІСОСООМе (метилхлороксоацетат) або іншого ефір у, як зазначено вище, для того щоб отримати гліоксиловий ефір азаіндолу [Shadrina et al, Пос.25]. Використовують складні ефіри щавлевої кислоти, такі як метилоксалат, етилоксалат або як зазначено вище. Можуть бути використані для цієї послідовності апротонні розНаведена експериментальна методика являє чинники, такі як СН2СІ2, Et2O, бензол, толуол, собою наступне: хлорид 1-етил-ЗDCE або їм подібні поодинці або у комбінації. метилімідазолію (2екв.; отриманий після ТСІ; Крім моноефірів оксалілхлориду, оксалілхлорид зважений в струмені азоту) перемішують в сухій сам може взаємодіяти з азаіндолом, а потім в круглодонній колбі при кімнатній температурі в подальшому взаємодіяти з відповідним аміном, атмосфері азоту і додають туди хлорид алюмінію таким як H-W-A. (6екв.; безводний порошок, внесений в атмосфері Стадія С. Гідроліз метилового ефіру, (проміаргону в ампули, найбільш прийнятним є той, що жні сполуки 3а-3е, Схеми Iа-Iе) дає калієву сіль придбано у Aldrich; зважений в струмені азоту). проміжних сполук 4, яка взаємодіє з алкенілпіпеСуміш енергійно перемішують, з отриманням ридинами H-W-A, як показано на стадії D Схеми рідини, до якої потім додають азаіндол (1екв.) і 1а-1е. Деякі типові умови включають метанольперемішують до тих пір, поки не утвориться гомоний або етанольний гідроксид натрію з наступним генна суміш. В реакційну суміш додають краплиобережним підкисленням водним розчином солянами етил або метилхлороксоацетат (2екв.), поної кислоти різної мольної концентрації, але 1М тім перемішують при кімнатній температурі НСІ є найбільш прийнятною. Підкислення не випротягом 16 годин. Після закінчення вказаного користовують у бага тьох випадках, як описано часу, суміш охолоджують на бані з льодом і реаквище для найбільш прийнятних умов. Гідроксид цію обережно гасять додаванням надлишку води. літію або гідроксид калію можуть також бути заОсад відфільтровують, промивають водою і вистосовані, і різна кількість води може бути додана сушують у високому вакуумі, що дає азаіндолглідо спиртів. Пропаноли або бутаноли можуть таоксилову кислоту. Для деяких прикладів, можуть кож бути використані як розчинники. Може бути бути необхідні 3 еквіваленти хлориду 1-етил-3використано підвищення температур аж до точок метилімідазолію і хлороксоацетату. Більш повне кипіння розчинників, якщо температури навколипосилання з додатковими прикладами є в: Yeung, шнього середовища не достатньо. АльтернативКар-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, но, гідроліз може бути виконаний в неполярному Zhong. Ацилювання індолів за Фріделемрозчиннику, такому як СН2СІ2 або ТГФ в присутКрафтом в кислій іонній рідині хлоралюманату ності Тритону В. Можуть бути застосовані темпеімідазолію при кімнатній температурі. [Tetraheратури від -78°С до точки кипіння розчинника, dron Letters (2002), 43(33), 5793-5795]. але температура -10°С є найбільш прийнятною. Пов'язані посилання: [(1) Welton, Т. Chem Інші умови для гідролізу складного ефіру наведеRev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L; но в посиланні 41, і як це посилання, так і багато Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) 55 79470 56 Saleh, R. Y. WO 0015594]. міді І. Реакція може бути виконана при темпераСтадія D. Була описана вище. турі, що варіює від температури навколишнього Слід зазначити, що в багатьох випадках реасередовища до 175°С, але найбільш прийнятною кцію зображують тільки для одного положення могла б бути температура біля 115°С або 100°С. проміжної сполуки, такого як, наприклад, R5 поРеакція може протікати в камері під тиском або в ложення. Повинно бути зрозуміло, що такі реакції герметичній колбі, для того щоб уникнути випаможуть бути використані за іншими положенняровування летких продуктів, таких як метанол. ми, такими як R2-R4, різних проміжних Сполук. Альтернативно, реакція може протікати в розчинУмови реакції і способи їх здійснення наведено в нику, такому як толуол або ксилол, метанол здаконкретних прикладах і в загальних рисах їх можтний частково випаровуватись з реакційного пона застосувати до сполук з іншим заміщенням і суду при нагріванні і потім при досягненні до інших перетворень в цій заявці. Схеми 1 і 2 температури кипіння при додаванні конденсатоописують загальні Схеми реакцій для викорисра. Переважно в звичайному лабораторному матання прийнятних заміщених Q (індолів і азаіндосштабі використовують 3екв. метилату натрію в лів) і перетворення їх потім в сполуки Формули І метанолі, CuBr як каталізатор хімічної реакції (від Оскільки ці Схеми є загальними, інші зміни, такі 0.2 до 3 еквівалентів, краще 1екв. або менше), і як перенос попередника або попередників до температуру реакції 115°С. Реакцію проводять в замісників R2 через R5 за допомогою реакційної герметичній колбі або герметичному реакційному Схеми, а потім перетворення його в сполуки Фопосуді. Каталіз міддю реакції заміщення арилгармули І на останній стадії, також розглянуто як лоїдів метилатом детально [описаний у H.L. Aalспособи цього винаходу. Необмежуючі приклади ten et al. 1989, Teтpahedron 45(17) рр.5565 to таких стратегій наведено в наступних схемах. 5578] і ці умови, описані в цій заявці, також викоРеакції утворення амідного зв'язку, зображені ристовують в даній заявці з азаіндолами. Перена стадії D Схеми 1а-1е можуть бути виконані, творення броміду в алкокси похідні може також використовуючи певні умови, описані в цій заявці бути виконановідповідно до методик, [описаних у або альтернативно, в умовах або з реагентами Palucki, Μ.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. сполучення для утворення амідного зв'язку, як у Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, Т.; Wallace, посилання 95. Деякі конкретні необмеKomine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, жуючі приклади наведено цій заявці. 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Додаткові методики для синтезу, модифікуOrg. Chem. 1994, 59(28), 5414-5418]. Перетвовання і приєднання груп включені до посилань рення броміду в похідну фтору (Стадія U, Схема 93-95 і 103 або описані нижче. 4) може бути виконано відповідно до [Antipin, L.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. K.Jiim. 1991, 27(7); 1577-1577; і Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345346]. Перетворення броміду в похідну хлор у (Стадія U, Схема 5) може бути виконано відповідно до методик, [описаних у Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, R; Godard, Α.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37); 6695-6698; і O'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3); 1344-1346]. Стадії V, W і X С хеми 4 виконані відповідно до методик, що раніше описані для стадій В, С і D або Схеми 1аСхеми 3 розкривають більш конкретні при1е, відповідно. Стадії Схеми 4 можуть бути викоклади перетворення, раніше описаного на Схемі нані в різному порядку, як показано на Схемі 5 і А. Проміжні сполуки 9-13 отримують за методиСхемі 6. ками, описаними для проміжних Сполук 1с-5с на Схемі 1с. Схема 4 являє собою інше втілення перетворень, описаних на схемах 1а-1е і 3. Перетворення фенолу в хлорид (Стадія S, Схема 4) може бути виконано відповідно до методик, [описаних у Reimann, Ε.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637,-646; and Katritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, PJ.; J. Heterocycl Chem. 1995, 32(3), 979-984]. Стадія Т Схеми 4 може бути виконана, як описано для стадії А Схеми 1. Проміжна сполука, що містить бром, може далі бути перетворена в проміжну сполуку, що містить алкокси, хлор або фтор, як показано на стадії U Схеми 4. Якщо Стадія U являє собою перетворення броміду в алкоксипохідні, перетворення може бути виконано шляхом взаємодії броміду з надлишком, наприклад, метоксиду натрію або метоксиду калію в метанолі з солями міді, такими як бромід міді І, йодид міді І і ціанід 57 79470 58 1d забезпечує 2d-5d і так далі. Замісники Rx представлені для азаіндолів R2-R4 і для індолів R2-R5. В формулах, представлених в наступних схемах, може бути зображений один із замісників, для того щоб зробити заявку лаконічною, однак зрозуміло, що кожна формула може представляти відповідні відомі азаіндоли або індол. Альтернативний спосіб виконання послідовності, зображений на Стадіях B-D (показано на Схемі 9), включає обробку азаіндолу, такого як 16, отриманого за допомогою методики, описаної в рівні техніки, або з комерційних джерел, з Me Mgl і ZnCI2, з наступним додаванням СІСОСОСІ (оксалілхлорид) або в ТГФ чи Et2O, для того щоб отримати суміш гліоксилхлориду азаіндолу, 17а, і ацилхлориду азаіндолу, 17b. Отриману суміш гліоксилхлориду азаіндолу і ацилхлориду азаіндолу потім піддають сполученню з HW-A в основних умовах, для того щоб отримати продукти стадії D як суміш Сполук, 18а і 18b, де одна або дві карбонільні групи зв'язують азаіндол і групу W. Виділення за допомогою хроматографічних методів, які є добре відомі пересічному фа хівцю в цій галузі, забезпечує чисті 18а і 18b. Ця послідовність підсумована на Схемі 9, нижче. Rx= R2-R4 для азаіндолів або R2-R5 для індолів більш загальне визначення, якщо заздалегідь не визначено, виключаючи пояснення) R6 відсутній R2 не зображений (задля зручності), але передбачає водень. Інші R2 гр упи будуть працювати подібним чином в таких перетвореннях в межах реакційної здатності, що визначається навичками пересічного фахівця в цій галузі. R7 являє собою водень Step = Стадія Схема 7 коротко описує спосіб подання реакцій на Схемах 1а-1е і відомі Q. Зрозуміло, що з точки зору Схеми 7 і наступних Схем, 1b використовують для синтезу 2b-5b, 1c забезпечує 2с-5с і 59 Схема 10 демонструє отримання проміжного індолу 7а, ацилювання 7а за допомогою етилоксалілхлориду, що забезпечує проміжну сполуку 8а, з наступним гідролізом складного ефіру, що забезпечує проміжну сполуку 9а і утворення аміду, що забезпечує проміжну сполуку 10а. Альтернативно, ацилювання проміжного індолу, такого як 7а', може бути виконано безпосередньо з оксалілхлоридом з наступним сполученням з H-W-A в присутності основи, що забезпечує проміжну сполуку Формули 10а' , як показано на Схемі 5. Інші способи введення альдегідної групи для утворення проміжних Сполук Формули 11 включають процеси карбонілювання, що каталізуються металами, придатних бром, трифторметан, сульфонатів(іл) або стананів(іл) індолів. Альтернативно, альдегіди можуть бути введені шляхом взаємодії індолільних аніонів або індолільних реагентів Гриньяра з формальдегідом, з наступним окисленням МnО2 або TPAP/NMO чи іншими прийнятними окисниками, що забезпечує проміжну сполуку 11. Деякі конкретні приклади із загальних способів одержання функціональних похідних азаіндолів чи індолів, чи способи взаємної заміни функцій на азаіндолах або індолах, які можуть бути придатними для одержання Сполук цього винаходу, показані в наступних розділах опису при ілюструванні цілей винаходу. Слід зрозуміти, що цей винахід охоплює заміщені 4, 5, 6, і 7 азаіндоли, а також індоли, і методики, розкриті нижче, можуть бути використані щодо всіх зазначених вище серій, в той час як інші, наведені нижче, 79470 60 прийнятні для однієї або для кількох. Пересічний фа хівець в цій галузі може уявити такі відмінності, якщо відсутні конкретні розмежування. Багато способів можна застосовувати щодо всіх реакційних послідовностей, зокрема, в тому випадку, коли йдеться про введення функціональної групи або її перетворення. Наприклад, загальна стратегія того, що дає змогу забезпечити подальшу функціональність для даного винаходу, полягає в разміщенні або введенні галогену, такого як бром, хлор, або йод, альдегіду, ціано, або карбоксигрупи в азаіндол, а потім перетворення цієї функції в потрібні сполуки. Перетворення в заміщену гетероарильну, арильну і амідну групи на кільці становить особливий інтерес. Загальні шляхи створення функціональних похідних азаіндольних кілець показано на схемах 7А, 8 і 9. Як зображено на Схемі 7А, азаіндол 17, може бути окислений до відповідної N-оксидної похідної, 18, за допомогою mСРВА (метахлорпербензойна кислота) в ацетоні або ДМФА (рів.1, Harada et al, посилання 29 і Antonini et al, посилання 34). N-oксид 18 може бути перетворений в цілу низку заміщених азаіндольних похідних за допомогою добре відомих реагентів, таких як фосфорний оксихлорид (РОСІ3) [рів.2, Schneller et al, посилання 30], фторид тетраметиламонію (Me4NF) (рів.3), реагенти Гриньяра RMgX (R= алкіл або арил, X=СІ, Вr або І) [рів.4, Shiotani et al, посилання 31], триметилсилілціанід (TMSCN) [рів.5, Minakata et al, посилання 32] або Ас2О [рів.6, Klemm et al, посилання 33]. В таких умовах, хлор (в 19), фтор (в 20), нітрил (в 22), алкіл (в 21), ароматична (в 21) або гідроксильна група (в 24) може бути введена в піридинове кільце. Нітрування N-оксидів азаіндолу призводить до введення нітрогрупи в азаіндольне кільце, як показано на Схемі 8 [рів.7, Antonini et al, посилання 34]. Нітрогрупа може послідовно бути заміщена цілою низкою нуклеофільних агентів, таких як OR, NR1R2 або SR, за допомогою добре опрацьованого хімічного способу [рів.8, Regnouf De Vains et al, посилання 35(a), Miura et al, посилання 35(b), Profit et al, посилання 35(с)]. Отримані N-оксиди, 26, легко відновлюються до відповідного азаіндолу 27, використовуючи три хлорид фосфору (РСІ 3) [рів.9, Antonini et al, Пос.34 і Nesi et al, посилання 36]. У подібний спосіб, нітрозаміщений N-оксид 25, може бути відновлений до азаіндолу 28, з використанням трихлориду фосфору (рів.10). Нітрогрупа сполуки 28 може бути відновлена або до гідроксиламіну (NHOH), як в 29, [рів.11, Walser.et al, посилання 37(а) і Barker et al, посилання 37(b)] або аміно (NH2) групи, як в 30, [рів.12, Nesi et al, посилання 36 і Ayyangar et al, посилання 38] за допомогою обережного добору різних умов відновлення.