8-{4-[3-(5-фтор-1н-індол-3-іл)пропіл]-піперазин-1-іл}-2-метил-4н-бензо[1,4]оксазин-3-он мезилат з високою спорідненістю до рецептора допаміну d2 та сайту повторного засвоєння серотоніну, фармацевтична композиці

Винахід стосується нового похідного фенілпіперазину формули (І) У заявці № РСТ/ЕР 00/08090 (ще не опублікованій) йдеться про групу нових фенілпіперазинів. Сполуки цієї групи мають високу спорідненість як до рецептора допаміну D2, так і до сайту повторного засвоєння серотоніну. Ця комбінація є корисною для лікування шизофренії та інших психічних розладів, бо дозволяє повніше виліковувати всі симптоми хвороби (наприклад, позитивні та негативні симптоми). Ці сполуки виявляють активність в якості антагоністів рецепторів допаміну D2, бо здатні потенційно придушувати викликану апоморфіном лазальну поведінку у мишей. Вони також виявляють активність як інгібітори повторного засвоєння серотоніну, бо стимулюють спричинену 5-ГТФ поведінку у мишей. Ці сполуки діють у терапевтичних моделях, чутливих до клінічно значущих антипсихотиків [наприклад, у реакції обумовленого уникання; Van der Heyden & Bradford. Behav.Brain Res., 1988. 31: 61-67] та антидепресантів або анксіолітиків [наприклад. придушення спричиненої стресом вокалізації: van der Poel et al., Psychopharmacology. 1989, 97:147-148]. На протилежність до клінічно значущих антагоністів рецептора допаміну D2 описані речовини майже не посідають схильності викликати каталепсію в гризунів, отже, менш вірогідні спричинені ними екстрапірамідальні бічні явища, ніж у існуючих антипсихотичних засобів. Здатністю інгібувати повторне засвоєння серотоніну, притаманною цим сполукам, можна пояснити їхню лікувальну дію, виказану на моделях поведінки, чутливих або до антидепресантів, або до анксіолітиків. Ці сполуки можна застосовувати для лікування вражень або хвороб центральної нервової системи, спричинених розладами допамінергійних або серотонергійних систем, наприклад, таких, як агресивність, непокій, аутизм, запаморочення, депресія, розлади розпізнавання або пам'яті, хвороба Паркінсона, а в першу чергу шизофренія та інші психічні розлади. Зараз встановлено, що мезилати сполук вищенаведеної формули мають особливо корисні якості у порівнянні з вільною основою (тобто сполукою 89 у заявці ЕР99202710.2) Цей мезилат набагато краще, ніж вільна основа, розчиняється у воді і має добру біозасвоюваність. Сполука має центр хіральності; винахід охоплює як рацемічну суміш, так і окремі енантіомери. Сполуці можна надати форму, придатну до введення хворому, за допомогою відповідних способів з участю допоміжних речовин, наприклад, рідких та твердих носіїв. Вільну основу сполук можна приготувати, як описано у заявці ЕР 99202710.2. Вільну основу можна перетворити на мезилат відомими способами одержання солей. Надалі винахід пояснюється на наступному прикладі. Приклад 2,0г (4,7ммоля) вільної основи, одержаної згідно з заявкою ЕР 99202710.2 (сполука №89), суспендують у 40мл метанолу. Суспензію підігрівають до 60°С і протягом 2 хвилин додають розчин 0,45г (4,7ммоля) метансульфокислоти у 19мл метанолу. Одержують прозорий розчин. Після перемішування протягом 5 хвилин при 60°С починається кристалізація. Розчин повільно охолоджують протягом 60 хвилин до 20°С й перемішують при цій температурі 30 хвилин. Далі провадять подальше охолодження до 0°С протягом 60 хвилин та перемішування 90 хвилин. Тверду фазу відокремлюють фільтрацією, промивають 5мл метанолу та сушать протягом ночі при 50°С під зниженим тиском. Вихід білого мезилату 2,17г (88%).