Трансдермальні терапевтичні системи зі знімною захисною плівкою (release liner), інгібуючою процес кристалізації

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, зокрема трансдермальної терапевтичної системи, яка відрізняється тим, що містить одношарову матрицю, яка містить матричний полімер, перенасичений гестоденом та/або етинілестрадіолом, з гестоденом у кількості 2,1 мг і етинілестрадіолом у кількості 0,55 мг, де матриця містить поліізобутилен, і знімну захисну плівку, яка є силіконізованою або покритою фторовмісним полімером, поліестерною знімною захисною плівкою На граничній поверхні між знімною захисною плівкою (Release Liner) і вміщуючою активну речовину матрицею не відбувається викристалізовування активної речовини. UA 110217 C2 (12) UA 110217 C2 UA 110217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується фармацевтичних композицій, зокрема трансдермальних терапевтичних систем, які відрізняються тим, що на граничній поверхні між знімною захисною плівкою (Release Liner) і вміщуючою активну речовину матрицею не відбувається викристалізовування активної речовини. Трансдермальні терапевтичні системи (ТТС) займають особливу позицію серед застосовуваних на шкірі лікарських засобів, оскільки вони розгортають свою дію не на шкірі, а через шкіру. Вивільнена з депо трансдермальних терапевтичних систем активна речовина крізь шкіру проникає в кров'яне русло, завдяки чому забезпечується не місцева, а систематична дія. Перевагою ТТС є довготривала дія і рівномірне надходження активної речовини, порівняне з інфузією. Трансдермальні терапевтичні системи (ТТС) є пластирами із багатошаровою структурою, суттєвими компонентами яких є • непроникний для води, посилювачів пенетрації та активних речовин покривний шар, • матриця, що містить клей для фіксації на шкірі, в разі необхідності один або кілька посилювачів пенетрації і принаймні одну активну речовину, а також • знімна захисна плівка (Release Liner). Для досягнення бажаного рівня активної речовини в плазмі крові потрібен великий потік активної речовини крізь шкіру, який може бути забезпечений або шляхом застосування посилювачів всмоктування в трансдермальних системах, або за рахунок високої концентрації розчиненої активної речовини в матриці трансдермальних терапевтичних систем. У науковій літературі іноді розрізняють всмоктуваність (пермеацію) (проникнення крізь шкіру, англ. Permeation) і проникнення (пенетрацію) (проникнення в шкіру, англ. Penetration). Проте, в інших публікаціях ці поняття застосовують як синоніми. В даному контексті ці поняття слід розуміти як синоніми в тому смислі, що вивільнена з трансдермальної системи активна речовина просочується крізь шкіру і потрапляє в кров. Аналогічне стосується понять "посилювач пермеації" та "посилювач пенетрації". Найбільш відомим є застосування посилювачів пермеації або пенетрації, які знижують бар'єрну функцію верхнього шару шкіри, в гормоновмісних трансдермальних системах, таких як, наприклад, пластирах для контрацепції. Внаслідок обмеженого пасивного проникнення крізь шкіру стероїдних гормонів, таких як естрогени та гестагени, що входять до складу подібних контрацептивних пластирів, у багатьох випадках необхідно додавати посилювачі пенетрації (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem Molecul Biol, том 53, стор. 247-251). Як посилювачі пенетрації застосовують, наприклад, жирні кислоти, спирти, ПЕГ 400, поверхнево-активні речовини або азони. Інші групи речовин, які застосовують як посилювачі пенетрації, відомі фахівцям, тому в цьому описі наведені лише деякі приклади (див. також публікацію Dittgen M., Трансдермальні терапевтичні системи (Transdermale Therapeutische Systeme), в збірнику: Müller RH, Hildebrand GE, вид. Pharmazeutische Technologie: Сучасні лікарські форми (Moderne Arzneiformen). Штуттгарт: Wiss Verl Ges. 81-104). Сульфоксиди (ДМСО), одно- і багатоатомні спирти (етанол), алкани, жирні кислоти (масляна кислота), етери (поліетиленгліколі), естери, аміни та аміди (сечовина, піролідон та похідні), терпени (лімонен), циклодекстрини і поверхнево-активні речовини. Численні трансдермальні системи, які містять гестагени та естрогени у клейкому шарі, а також додатково посилювачі пенетрації, відомі (WO 92/07590, WO 97/397443, WO 01/37770, US 5,512,292, US 5,376,377, WO 90/04397, US 6,521,250, US 5,904,931, DE 199 06 152, WO 02/45701). Проте, відомо також, що додавання посилювачів пермеації може бути небажаним навантаженням для організму. Наприклад, вони можуть спричинити подразнення шкіри або алергічні реакції. У публікації WO 2005/058287 описана трансдермальна система, шар реактивної речовини якої містить невелику кількість гормонів, а саме гестодену чи естеру гестодену, а шар-носій виконаний із полімерів, таких як поліізобутилен, полібутен, поліізопрен, полістирен, блокспівполімери стирен-ізопрен-стирен, стирен-бутадієн-стирен та їх сумішей. Розчинність вміщуючого активну речовину шару для гестодену становить не більше ніж 3 масових відсотки відносно вміщуючого активну речовину шару. Вміст гестодену або естеру гестодену в цьому шарі становить від 0,5 до 3 масових відсотків. Висока термодинамічна активність розчинених активних речовин у матриці трансдермальних терапевтичних систем може бути досягнута зокрема завдяки застосуванню так званих перенасичених систем, які забезпечують бажаний великий крізьшкірний потік лікарських речовин (К. Н. Ziller та Н. Н. Rupprecht, Pharm. Ind. 52, № 8 (1990), 1017-1022). Перенасиченням називають стан, в якому кількість розчиненої лікарської речовини в матриці 1 UA 110217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перевищує концентрацію насичення. Перенасичення полімерної матриці пластиру є простим методом для збільшення пермеації шкіри без зміни бар'єрних властивостей рогового шару шкіри (лат. Stratum corneum), оскільки градієнт термодинамічної активності між пластиром і кров'ю згідно з законом дифузії Фіка (Pick) (рівняння 1) є рушійною силою пермеації. При концентрації нижче концентрації насичення пермеація лінійно залежить від ступеня насичення (що відповідає концентрації активної речовини) (Davis & Hadgraft 1991, Pellett et al. 1994 & 1997, Megrab et al. 1995, Hadgraft 1999, Schwarb et al. 1999, Raghavan et al. 2000, lervolino et al. 2000 & 2001). При концентрації вище концентрації насичення термодинамічна активність, як правило, є ще більшою, ніж при номінальній концентрації. Іншою рушійною силою пермеації лікарських засобів є хімічна спорідненість лікарського засобу з полімерною матрицею і, разом із цим, тенденція до вивільнення з пластиру. Утворювані перенасичені системи є або метастабільними, або нестабільними і в процесі зберігання проявляють схильність до кристалізації (Stefano et al. 1997, Variankaval et a\. 1999, Lipp et al. 1999, Kim & Choi 2002), яка може призводити до негативних змін процесу трансдермального введення лікарського засобу. Ця тенденція до утворення чи росту кристалів відома, наприклад, для суспензій і перенасичених розчинів стероїдних гормонів (М. KuhnertBrandstдtter et al., Sei. Pharm., 35 (1967) 4, 287-297). Цей феномен спостерігають також у перенасичених розчинах важкорозчинних речовин, таких як, наприклад, гестоден, у клейових сумішах, які містять поліізобутилен. Стосовно гестодену спостерігали, що викристалізовування активної речовини із захисної плівки відбувається безпосередньо на граничній поверхні між захисною плівкою та матрицею, яка містить активну речовину. Унаслідок процесу кристалізації співвідношення між кількістю розчиненої та кристалізованої активної речовини зміщується в сторону кристалізованої. Відомо, що залежно від конкретних обставин концентрація активної речовини в системі може навіть зменшитися до рівня нижче концентрації насичення (Jian-wei Yu et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 17, 1991, стор. 1883 та наст.). Додатково ріст кристалів призводить до зменшення поверхні кристалів відносно їх об'єму, внаслідок чого знижується швидкість розчинення в процесі застосування. Оскільки після довготривалого зберігання це спричиняє небажано великі коливання вмісту активної речовини в трансдермальних терапевтичних системах, слід запобігти подібним процесам кристалізації, щоб забезпечити можливість безперервного введення терапевтично бажаної дози активної речовини. Здавна відомо, що при додаванні інгібіторів кристалізації високий вміст активної речовини зберігається в матриці в розчиненому вигляді також після тривалішого періоду зберігання (WO 02/49622, WO 93/08795, WO2006/066788). Проте, відомо також, що додавання інгібіторів кристалізації може виявитися небажаним навантаженням для організму. Наприклад, це може спричинити подразнення шкіри або алергічні реакції. У публікації ЕР1490052 описаний інша можливість запобігання викристалізовуванню активної речовини, в даному випадку ротиготину, з матриці без додавання подібних інгібіторів. При цьому ротиготин у формі основи, що перебуває у вигляді кристалів, уводять, перемішуючи, в розчин полісилоксану, в гептан, толуол або етилацетат, шар одержаної суміші наносять на плівку і видаляють розчинник шляхом висушування при температурі 50 °C. Після розплавлення кристалів ротиготину на матриці при температурі вище точки плавлення ротиготину активна речовина перебуває в формі аморфних частинок або краплинок, тонкодиспергованих у матриці на основі силікону. Цей метод є придатним лише для термостабільних активних речовин. При термолабільних активних речовинах, таких як, наприклад, стероїдні гормони, при температурі вище точки плавлення часто відбуваються такі реакції, як розкладення або перегрупування. Недоліком усіх цих відомих із рівня техніки трансдермальних терапевтичних систем є вміст • інгібіторів кристалізації (для забезпечення високого вмісту активної речовини в матриці в розчиненому вигляді також після довготривалого зберігання), або • посилювачів пенетрації (для досягнення бажаного рівня активної речовини у плазмі крові шляхом забезпечення великого потоку активної речовини крізь шкіру). Ці добавки відомим чином додатково обтяжують організм І призводять до небажаних побічних реакцій, таких як подразнення шкіри або інших алергічних реакцій. Тому задачею винаходу було розроблення трансдермальних терапевтичних систем, які позбавлені відомих із рівня техніки недоліків, а саме викристалізовування активної речовини із системи. Цю задачу вирішено у твердій трансдермальній терапевичній системі, яка містить тильний 2 UA 110217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шар, принаймні одну вміщуючу активну речовину матрицю і знімну захисну плівку. Відповідна винаходові трансдермальна терапевтична система відрізняється тим, що викристалізовування не розчиненої в матричному полімері частки гестодену або естеру гестодену в формі аморфних або кристалічних частинок із середнім діаметром максимум 200 мкм, переважно максимум 100 мкм, особливо переважно 50 мкм на граничній поверхні між знімною захисною плівкою та вміщуючою активну речовину матрицею або у вміщуючій активну речовину матриці взагалі не відбувається або відбувається менше ніж на 2 %, переважно менше ніж на 1 % площі пластиру, і що матриця не містить солюбілізаторів, інгібіторів кристалізації та диспергаторів. Наявність цих кристалів активної речовини виявляють візуально або шляхом поляризаційної мікроскопії. Починаючи від протилежної відносно шкіри стороні відповідної винаходові трансдермальної терапевтичної системи, шари розміщені в такому порядку: тильний шар (тобто покривна плівка А), клейкий шар (В), розділювальний шар (С) і насамкінець одно-або двошарова вміщуюча активну речовину матриця (D), самоклейка поверхня якої закрита знімною захисною плівкою (Release Liner E) (див. Фіг. 1). Згідно з винаходом ТТС не містить взагалі або містить максимум до 5 % інгібіторів кристалізації (відносно загальної маси вміщуючої активну речовину полімерної матриці). Придатними до застосування інгібіторами кристалізації є ізопропілміристат, диметилізосорбід, пропіленгліколь, колідон VA 64 (комерційно доступний продукт компанії BASF). Згідно з винаходом трансдемальною терапевтичною системою є переважно трансдемальна терапевтична система з одношаровою вміщуючою активну речовину матрицею. У відповідній винаходові трансдемальній терапевтичній системі матриця виконана самоклейкою. Переважно самоклейка матриця не містить мембрани, що регулює вивільнення активної речовини. Крім цього, матриця відповідної винаходові трансдемальної терапевтичної системи містить полімери, вибрані з групи, що включає поліізобутилен, полібутен, поліакрилат, полідиметилсилоксан, блок-співполімер стирол-ізопрен або поліізопрен. У переважній формі виконання винаходу матриця містить поліізобутилен. Матриця містить принаймні одну активну речовину, яка переважно вибрана з групи, що включає стероїдні гормони. Такими стероїдними гормонами є естрогени, гестагени, антиестрогени, антигестагени, андрогени, антиандрогени, глюкокортикоїди та мінералокортикоїди. Переважними активними речовинами в смислі винаходу є гестагени та/або естрогени. Переважними гестагенами є гестоден та його похідні, такі як, наприклад, естери гестодену. Переважними естрогенами в смислі винаходу є етинілестрадіол, естрадіол, естер естрадіолу. Матриця відповідної винаходові трансдермальної терапевтичної системи містить одну або кілька активних речовин. Наприклад, вона містить гестаген, наприклад гестоден або естер гестодену. В іншій формі виконання винаходу матриця містить комбінацію естрогенів та гестагенів. Наприклад, матриця відповідної винаходові трансдермальної терапевтичної системи містить етинілестрадіол і гестоден (ГСД) або естер гестодену. Концентрація активних речовин у матриці відповідної винаходові трансдермальної терапевтичної системи становить 0-1,9 мас. % відносно маси вміщуючої активну речовину матриці. Переважними діапазонами для гестодену є 1-2 %, особливо переважно 1,9 %; для естинілестрадіолу (ЕЕ) 0-0,9 %, особливо переважно 0,5 % відносно маси вміщуючої активну 2 речовину матриці. Пластир розміром 11 см містить в типовому випадку 2,1 мг гестодену та 0,55 мг ЕЕ. Розчинність ГСД і естерів ГСД у вміщуючій активну речовину матриці становить близько 2 %. Матриця містить активну речовину або активні речовини, переважно в розчиненій формі, і при цьому в типовому випадку маса покриття на одиницю площі поверхні становить 50-100 2 2 мг/10 см (маса сухої речовини), переважно 70-100 мг/10 см (маса сухої речовини). В іншій формі виконання відповідної винаходу трансдермальної терапевтичної системи пластир містить розділювальний шар (С) і поверх нього інший клейкий шар (В), що містить принаймні один УФ-абсорбер у розчиненій формі в концентрації від 0,5 до 10 % (м/м), переважно від 1,0 до 5,0 % (м/м), особливо переважно від 2,0 до 4,0 % (м/м). Клейкий шар, що містить УФ-абсорбер, при цьому в типовому випадку наносять шаром завтовшки 10-50 мг/10 2 2 2 см , переважно маса покриття становить 20-40 мг/10 см , особливо переважно 30 мг/10 см . Відомими УФ-абсорберами є, наприклад, тіносорб С і тінувін. Переважно застосовуваними УФ-абсорберами у відповідній винаходові трансдермальній терапевтичній системі є тіносорб С і тінувін. 3 UA 110217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Особливо переважним є тіносорб. Крім цього, між клейким шаром і найбільш віддаленою від поверхні шкіри вміщуючою активну речовину матрицею передбачений принаймні один розділювальний шар, який є непроникним для активної речовини. Це означає, що пластир у такому випадку має описану далі структуру, а саме починаючи з найвіддаленішої від шкіри сторони: покривна плівка, клейкий шар, який необов'язково містить УФ-абсорбер, розділювальний шар, вміщуюча активну речовину матриця і знімна захисна плівка (Release Liner). Розділювальний шар відповідної винаходу трансдермальної терапевтичної системи виконаний із бар'єрного полімеру і переважно має товщину від 4 до 23 мкм, переважно від 4 до 10 мкм. Окрім цього, розділювальний шар трансдермальної терапевтичної системи є непроникним для УФ-абсорбера. Придатними до застосування як бар'єрні полімери є поліетилентерефталат, поліакрилонітрил, полівінілхлорид, полівїніліденхлорид або його співполімери чи співламінати. В особливій формі виконання винаходу розділювальний шар є непроникним для УФабсорбера. Застосування УФ-абсорберів дозволяє виготовляти безбарвний пластир, який забезпечує особливо високе схвалення продукту пацієнтками і зумовлене цим поліпшення комплаєнсу. Для тильного шару використовують матеріали, які є проникними або не проникними для активної речовини. Переважно згідно з винаходом використовують тильний шар, який виконаний Із проникного для активної речовини матеріалу, такого як, наприклад, поліпропілен, поліетилен або поліуретан, Придатними до виготовлення знімних захисних шарів є всі плівки, які застосовують у звичайному випадку в трансдермальних терапевтичних системах. Такі плівки, наприклад, силіконізують чи наносять на них покриття з фторополімерів. Для зменшення або повного уникнення описаного вище ефекту викристалізовування згідно з винаходом використовують плівки, вибрані з групи, що включає типи плівок FL 2000 75μm PET 1s (78CC), FL 2000 75μm PET 1s (RT149), FL 2000 75μm PET 1s (RT404), Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY (всі - комерційно доступні продукти компанії Loparex), Perlasic LF75 (комерційно доступний продукт компанії Perlen Converting), Scotchpak 9744, Scotchpak 9742, Scotchpak 9741 (всі - комерційно доступні продукти компанії 3М Drug Delivery), Silphan S50 М030 (комерційно доступний продукт компанії Siliconature), Akrosil Release Liner (комерційно доступний продукт компанії Akrosil) або 490si (комерційно доступний продукт компанії Adhesives Research), Silex PET-Folie my silikonisiert (комерційно доступний продукт компанії Kalico Products). Ці плівки виконані з основної плівки, яка спочатку не мас покриття. Основну плівку виготовляють, наприклад, із поліетилентерефталату (ПЕТ) або поліпропілену (ПП). На цю основну плівку, виготовлену виробниками плівок, потім наносять силіконове або фторополімерне покриття. Переважними знімними захисними плівками (Release Liner) є Perlasic LF75, Loparex 78СС, Scotchpack 9741, Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY та Silex PETFolie my silikonisiert. Особливо переважними є плівки Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY та Silex PET-Folie my silikonisiert. Товщина суміжного із захисною плівкою шару лікарського засобу становить переважно 100150 мкм. Вивільнення активної речовини відбувається переважно на ділянці поверхні площею 2 2 2 від 5 до 20 см , переважно 7-15 см , особливо переважно 10-12 см . Відповідна винаходові трансдермальна терапевтична система переважно виконана в формі пластиру. Подібні пластирі застосовують, наприклад, як засіб контрацепції для жінок; вони містять гестаген, наприклад гестоден в кількості 0,5-3 мг, переважно 1-2,5 мг, особливо переважно 2,1 мг, переважно в комбінації з естрогеном, наприклад етинілестрадіолом, у кількості 0,3-0,9 мг, переважно 0,4-0,6 мг, особливо переважно 0,55 мг. Окрім цього, пластирі, що містять гормони, такі як естрогени та/або гестагени, застосовують для замісної гормонотерапії; вони містять естроген, наприклад естрадіол, у кількості 1-8 мг, переважно 2-7,6 мг, як, наприклад, у ринковому продукті CWmara®, або естрадіол у кількості 2-5 мг у комбінації з гестагеном, наприклад левоноргестрел у кількості 1-3 мг, як, наприклад, у ринковому продукті Cfimara Pro® Ґормоновмісні пластирі застосовують також в онкології, наприклад, для заміщення естрадіолу при лікуванні від раку молочних залоз (кількість становить 0,025-8 мг, 0,05-4 мг, 0,1-2 мг). Відповідну винаходові трансдермальну терапевтичну систему переважно застосовують для контрацепції. Для контрацепції згідно з винаходом застосовують трансдермальну терапевтичну систему, яка містить або стероїдний гормон, переважно гестоден чи естер гестодену, або комбінацію 4 UA 110217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гестодену з естрогенами, переважно з етинілестрадіолом. 2 В звичайному випадку розмір контрацептивних пластирів становить від 5 до 20 см . 2 2 Переважним в смислі винаходу є пластир розміром 7-15 см , особливо переважно 10-12 см . Для контрацепції відповідну винаходові трансдермальну терапевтичну систему застосовують протягом 7 діб (одного тижня). Відповідні винаходові пластирі наклеюють із інтервалом 7 діб протягом циклу, що становить 21 добу (3 тижні) із перервою без застосування пластиру після закінчення цього циклу, яка триває 7 діб (один тиждень). Тобто відповідний винаходові пластир наклеюють на шкіру на 1-й, 8-й і 15-й день протягом циклу, який становить 28 діб. Переважно перший відповідний винаходові пластир наклеюють на шкіру в перший день менструації. Другий пластир наклеюють на шкіру на 8-й день, рахуючи від першого дня менструації, а третій -на 15-й день, рахуючи від першого дня менструації. В іншій формі виконання винаходу пластир наклеюють на перший, другий, третій, четвертий, п'ятий або шостий день після початку менструації. Відповідний винаходові пластир згідно з іншою формою виконання винаходу застосовують протягом 52 діб безперервно, наклеюючи на шкіру по одному пластиру на 7 діб без перерви, протягом якої пластир не використовують. Пластир наклеюють на шкіру, наприклад, в перший день менструації. Наступні пластирі в цьому випадку наклеюють відповідно на 8-й, 15-й, 22-й, 29-й, 36-й, 43-й день і так далі. Згідно з вищевикладеним пластир можна наклеювати на шкіру також на перший, другий, третій, четвертий, п'ятий або шостий день після початку менструації. Потім другий пластир наклеюють відповідно на 8-й, 9-й, 10-й, 11-й, 12-й або 13-й день після початку менструації. В цьому випадку третій і наступні пластирі наклеюють завжди з інтервалом 7 діб, рахуючи від дня наклеювання попереднього пластиру. Після закінчення 52 тижнів пластир згідно з винаходом знову не застосовують протягом паузи, що триває 7 діб. Безперервне застосування відповідного винаходу пластиру може бути здійснене також протягом коротшого періоду, наприклад протягом 11, 13 або 26 тижнів плюс наступна пауза без застосування пластиру, яка в кожному випадку триває 7 діб. Тобто застосування множини типів відповідного винаходу пластиру здійснюють протягом періоду часу, що становить • 11 тижнів, після чого слідує пауза протягом 7 діб без застосування пластиру або • 13 тижнів, після чого слідує пауза протягом 7 діб без застосування пластиру, або • 26 тижнів, після чого слідує пауза протягом 7 діб без застосування пластиру, або • 52 тижнів, після чого слідує пауза протягом 7 діб без застосування пластиру. В описаних вище можливих варіантах застосовують трансдермальну терапевтичну систему згідно з винаходом, яка містить або гестоден або естер гестодену поодинці або в комбінації з етинілестрадіолом. Окрім цього, винахід стосується комплекту, що містить від 1 до 52, від 1 до 26, від 1 до 13 пластирів згідно з пунктом 11 формули винаходу для застосування протягом періоду, який становить 52, 26 або 13 тижнів плюс 7 діб без пластиру. Особливо переважна форма виконання винаходу стосується трансдермальної терапевтичної системи, що містить 0,55 мг етинілестрадіолу та 2,1 мг гестодену, які розчинені в одношаровій матриці, вміщучій поліізобутилен. Ця форма виконання винаходу включає також поліестерну плівку завтовшки 4-6 мкм як розділювальний шар, наступний клейкий шар, що містить тіносорб як УФ-абсорбер, і покривний шар завтовшки 50-80 мкм із поліетилену (ПЕ) (див. Фіг. 1). Вміщуючий активну речовину клейкий шар обмежений силіконізованою або покритою фторовмісним матеріалом поліестерною знімною захисною плівкою (Release Liner). Переважний розмір вказаної форми виконання 2 становить 11 см . Далі наведені приклади виготовлення відповідної винаходові трансдермальної терапевтичної системи, які не обмежують винаходу. Приклад 1: Виготовлення зразка для дослідження процесів кристалізації Виготовлення зразка для дослідження процесів кристалізації здійснювали трьома способами: Стандартний спосіб; вміщуючий активну речовину розчин для покриття наносили на знімну захисну плівку і висушували. Після висушування розділювальний шар необов'язково разом із додатковим вміщуючим УФ-абсорбер клейким шаром і покривним шаром наклеювали на висушений клейкий шар. Нанесення покриття на тильну сторону: вміщуючий активну речовину клейкий шар наносили на розділювальний шар і висушували. Після цього наклеювали знімну захисну плівку. Переклеювання (реламінування): вміщуючий активну речовину клейкий шар наносили на 5 UA 110217 C2 5 10 15 20 25 30 знімну захисну плівку FL 2000 100μm PET 1s (RT127) стандартним способом і висушували. Після наклеювання розділювального шару видаляли знімну захисну плівку FL 2000 100μm PET 1s (RT127) і наклеювали замість неї досліджувану знімну захисну плівку. Приклад 2: Методи дослідження зразків на кристалізацію Візуальна оцінка: Характеристики окремих пластирів візуально оцінювали при контровому освітленні. Система візуальної оцінки кристалізації: 0 відсутність помітної кристалізації 0,5 ознаки (точкової) кристалізації 2 помітна кристалізація У типовому випадку при візуальній оцінці ознаки кристалізації виявляють тоді, коли вона охоплює 0,5 % поверхні пластиру. Починаючи з кристалізації, яка охоплює 2 % поверхні пластиру, ці ознаки в типовому випадку можуть бути безсумнівно розпізнані візуально. Мікроскопія: На окремих зразках досліджували розмір кристалів на пластирах. Розмір кристалів оцінювали за допомогою мікроскопа (Zeiss Axio Imager M1m, об'єктив: W-Pi 1х/23, камера: AxioCam MRc 60 N-C 1" 1.0х). Приклад 3: Дослідження придатності різних знімних захисних плівок до застосування Результати дослідження виготовлених зразків на кристалізацію на різних знімних захисних плівках наведені в таблиці 1. Придатність знімних захисних плівок до застосування за результатами візуальної оцінки оцінювали шляхом підсумовування окремих балів за наведеними далі критеріями: 0 знімна захисна плівка дуже добре придатна до застосування, оскільки на жодному із досліджуваних зразків не було виявлено кристалів, 0-2 знімна захисна плівка придатна до застосування, оскільки лише в окремих випадках були виявлені кристали (макс. для одного з трьох досліджених способів виготовлення), 2,5-4 знімна захисна плівка скоріше не придатна до застосування, оскільки переважно спостерігалася кристалізація (для двох із трьох досліджених способів виготовлення), 4,5-6 знімна захисна плівка абсолютно не придатна до застосування, оскільки на всіх досліджених зразках спостерігалася кристалізація (для всіх трьох способів виготовлення). Для оцінки придатності до застосування не досліджених у цьому випадку знімних захисних плівок (Release Linern) аналогічно описаній технології виготовляли пластир із застосуванням принаймні двох із описаних вище способів нанесення і досліджували його на кристалізацію. Таблиця 1: Результати дослідження кристалізації гестодену та ЕЕ на різних знімних захисних плівках (Release Liner) Тривалість і умови зберігання Тип плівки А D Е F G H І J K L М N 0 FL2000 100μm PET 1s (RT127) FL 2000 75μm PET 1s (78CC) FL 2000 75μm PET 1s (RT149) FL 2000 75μm PET 1s (RT404) Perlasic L75 Perlasic LF75 Scotchpak 9744 Scotchpak 9741 P70b/PETP/b-75μ 54b/РЕТР 75μ 52bv/52bv-2/PETP 50μ Silphan S50 M030 Silflu 50 MD07 Виробник Loparex Loparex Loparex Loparex Perlen Perlen 3M 3M Laufen be rg Laufen be rg Laufenberg Siliconature Siliconature 6 12 місяців 40 °C/ відносна вологість 75 % 6 місяців 40 °C/ відносна вологість 75 % 6 місяців 40 °C/ відносна вологість 75 % покриття стандартний реламінуОцінка тильної процес вання сторони 4 2 2 n.а. 2 0 0 а 0,5 0 0,5 0 2 0 0 2 4 2 2 0 2 0 0 2 0 0 0 n.t. 0 0 0 0 2,5 0 0,5 2 4,5 2 2 1/2 6 2 2 2 2 n.t. 2 n.t. 4 n.t. 2 2 UA 110217 C2 Таблиця 1: Результати дослідження кристалізації гестодену та ЕЕ на різних знімних захисних плівках (Release Liner) Тривалість і умови зберігання Тип плівки Р Q 5 10 15 Akrosil Release Liner 490si Виробник Akrosil Adhesives Research 12 місяців 40 °C/ відносна вологість 75 % 6 місяців 40 °C/ відносна вологість 75 % покриття стандартний реламінуОцінка тильної процес вання сторони 0 n.t. 0 n.t. 0 n.t. 6 місяців 40 °C/ відносна вологість 75 % 0 0 Усі знімні захисні плівки (Release Liner), які отримали оцінку максимум 2 бали, в принципі є придатними до застосування в описаних композиціях для пластирів, що містять гестоден і етинілестрадіол. Такими плівками є зокрема: FL 2000 75μm PET 1s (78CC), FL 2000 75μm PET 1s (RT149), FL 2000 75μm PET 1s (RT404), Perlasic LF75, Scotchpak 9744 та Scotchpak 9741, Silphan S50 M030, Akrosil Release Liner та 490si. Особливо відрізнилися плівки Perlasic LF75, Loparex 78CC та Scotchpack 9741, оскільки на поверхнях вказаних знімних захисних плівок (Release Liners) в описаних вище умовах випробувань не було виявлено кристалів. На Фіг. 1 зображена структура пластиру в поперечному розрізі; А покривна плівка (тильний шар), В клейкий шар із УФ-абсорбером, С розділювальний шар, D клейкий шар, вміщуючий активну речовину, Е силіконізована або покрита фторовмісним матеріалом знімна захисна плівка (Release Liner) ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 1. Тверда трансдермальна терапевтична система, що включає принаймні одну одношарову матрицю, яка містить матричний полімер, перенасичений гестоденом та/або етинілестрадіолом, де матриця містить поліізобутилен, і де матричний полімер містить гестоден у кількості 2,1 мг і етинілестрадіол у кількості 0,55 мг, яка відрізняється тим, що гестоден розчинений у матричному полімері, тверда трансдермальна терапевтична система містить безпосередньо суміжну з вміщуючою активну речовину матрицею знімну захисну плівку, яка є силіконізованою або покритою фторовмісним полімером, поліестерною знімною захисною плівкою. 2. Тверда трансдермальна терапевтична система за п. 1, в якій як захисну плівку використовують плівки FL 2000 75 μm PET 1s (78CC), FL 2000 75 μm PET 1s (RT149), FL 2000 75 μm PET 1s (RT404), Perlasic LF75, Scotchpak 9744, Scotchpak 9741, Silphan S50 M030, Akrosil Release Liner, 490si Release Liner, Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY або Silex PET-Folie my silikonisiert. 3. Тверда трансдермальна терапевтична система за пунктом 2, яка відрізняється тим, що знімна захисна плівка вибрана з групи, що включає плівки Perlasic LF75, Loparex 78CC, Scotchpack 9741, Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY та Silex PETFolie my silikonisiert. 4. Тверда трансдермальна терапевтична система за пунктом 1, яка відрізняється тим, що викристалізовування нерозчиненої в матричному полімері частки гестодену або естеру гестодену в формі аморфних або кристалічних частинок із середнім діаметром максимум 100 мкм на граничній поверхні між знімною захисною плівкою та вміщуючою активну речовину матрицею або у вміщуючій активну речовину матриці взагалі не відбувається або відбувається менше ніж на 1 %, переважно менше ніж на 1 % площі пластиру, а також тим, що матриця не містить солюбілізаторів, інгібіторів кристалізації та диспергаторів. 5. Тверда трансдермальна терапевтична система за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить шари у такій послідовності, починаючи з найвіддаленішого від 7 UA 110217 C2 5 10 шкіри: тильний шар, клейкий шар, розділювальний шар, вміщуюча активну речовину матриця і знімна захисна плівка. 6. Тверда трансдермальна терапевтична система за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що клейкий шар містить УФ-абсорбер. 7. Тверда трансдермальна терапевтична система за пунктом 6, яка відрізняється тим, що УФ-абсорбером є тиносорб. 2 8. Тверда трансдермальна терапевтична система за пунктом 7, розмір якої становить 11 см . 9. Тверда трансдермальна терапевтична система (ТТС) за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що ТТС виконана в формі пластиру. 10. Тверда трансдермальна терапевтична система за пунктом 9 для безперервного застосування протягом 7 діб. 11. Комплект, що містить від 1 до 52, від 1 до 26, або від 1 до 13 пластирів за пунктом 10, для безперервного застосування протягом періоду, який становить 52, 26 або 13 тижнів, відповідно, плюс 7 діб без пластиру. 15 Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8