Похідні глутатіону або їх фармацевтично прийнятні солі, які проявляють протизапальну, протиалергійну та гепатотропну активність, і спосіб їх одержання

1. Производные глутатиона общей формулы HOOC-CH-CH 2 -CH 3 -CONH-CH-CONH-CH 2 -COOR, где п = 0 или 1; Rf - водород или низший алкил; R2 и R3. одинаковые или различные, гидроксил, низший алкоксил, амино- или иминогруппа, при условии, что R1 - алкил, когда п = 0. и R2 и R3, одинаковые или различные, гидроксил или низший алкоксил, или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовоспалительной, противоаллергической и гепатотропной активностью. 2. Способ получения производных глутатиона общей формулы ноос-сн-сн.-сн, I NH, CH?-s-fCH2)n-[;H-coR2 где п = 0или 1; R1 - водород или низший алкил; R2 и R3, одинаковые или различные, гидроксил, низший алкоксил, амино- или иминогруппа, при условии, что R1 - алкил, когда п » 0, и R2 и R3, одинаковые или различные, гидроксил или низший алкоксил, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что у-глутамилцистенилглицин или его эфир подвергают взаимодействию с малеиновой или итаконовой кислотой или с их производным. П р и о р и т е т по п р и з н а к а м : 17.02.90 п=0 23.05.90 п=1 С > ю о о О Изобретение относится к новым и полезным производным глутатиона, а именно, к глутатион-Э-янтарной кислоте или ее эфирам и другим производным, проявляющим противовоспалительную, противоаллергическую и гепатотропную активность, а также к способу их получения. К настоящему времени известны различные производные глутатиона. Среди них S-{ а ,/£-дикарбоксиэтил)глутатион является веществом, найденным в организме, в частности, в бычьем хрусталике, однако, его физиологическая активность была неизвестна Тем не менее, авторы данного изобретения 21900 обнаружили, что это соединение обладает некоторой противовоспалительной, противоаллергической, гепатотропной активностью, а также способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и ингибировать 5 рост опухолей. Задачей изобретения было'синтезировать новые производные глутатиона, которые более эффективно поглощались бы тканями и обладали бы превосходными фар- 10 макологическими свойствами. В ходе исследований были синтезированы новые производные глутатиона с исп о л ь з о в а н и е м в качестве исходных < соединений глутатиона (или его моноэфира) 15 и малеиновой или итаконовой кислоты или, соответственно, их эфира, амида или имида. При этом было обнаружено, что полученные соединения обладают превосходной противовоспалительной, противоаллергической и 20 гепатотропной активностью. Новые произво'дные глутатиона описываются следующей общей формулой: H00C-CH-CH,-CH,-CONH-CH-C0NH-CH,-C0OR, (где n представляет 0 или 1; R*, означает водород или алкил; R2 и R3 представляют собой, независимо, одинаковые или различные группы, которые являются гидроксилом, низшим алкоксилом, амино- или имино- группой; при условии, что R.| когда является алкилом, в котором п = 0, R2 и R3 представляют собой, независимо, одинаковые или различные группы, которые являются гидроксил о м , или н и з ш и м а л к о к с и л о м ) или с фармацевтически приемлемой его солью, а также со способом их получения. Что касается вышеприведенной формулы, то R, означает водород или низший алкил, а число атомов углерода в указанной ал кил ьной группе составляет от 1 до 10. Углеродная цепь указанной алкильной группы может быть линейной, разветвленной или циклической, а также может содержать структуру кольца. Так например, алкильная группа включает в себя, среди прочих, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, циклопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изо-пентил и бензил. R2 и R3 в вышеприведенной формуле могут быть одинаковыми или различными группами и каждая из них представляет собой гидроксил, низший алкоксил, аминоили иминогруппу. Низший алкоксил включает в себя, среди прочих, метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, изобутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил, пен 25 30 35 40 45 50 55 токсил, изопентоксил, трет-пентоксил, неопентоксил, 2-метилбутоксил, 1,2-диметилпропоксил, 1-этилпропоксил и т.д. Амино- и иминогруппы могут быть замещены, например, алкильными группами. В фармацевтической композиции данного изобретения это соединение может быть использовано в виде свободной кислоты или в виде фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, такой как соль щелочного металла, например, натриевая соль, калиевая соль и т д., или соль щелочно-земельного металла, например, кальциевая соль, магниевая соль и т.п. Эти соли могут быть солями со всеми карбоксильными группами, имеющимися в соединении, или солями с незначительным числом карбоксильных групп. Все из этих солей могут быть избирательно использованы при приготовлении фармацевтической композиции этого изобретения. В соответствии с данным изобретением, способ получения соединения заключается в следующем. Сначала проводят реакцию глутатиона или его моноэфира (у-глутамилцистинил глицинового эфира), получаемого реакцией глутатиона с соответствующим спиртом в присутствии кислоты, такой как серная кислота, с малеиновой или итаконовой кислотой или их производным, реакцию проводят в воде или в водной среде при рН 4-8, перемешивая при комнатной температуре или при нагревании. Эта реакция быстро заканчивается. Для выделения желаемого продукта реакционную смесь очищают хроматографией на колонке или рекристаллизацией из подходящего растворителя. Производным малеиновой или итаконовой кислоты может быть диэфир,' моноэфир, диамид, моноамид, имид или Nалкиламин, или даже их смесь. Соединения, получаемые по способу, описанному выше, неизменно содержат асимметричный атом углерода и, как таковые, могут содержать оптические изомеры, и для этого изобретения пригодными являются любые такие оптически активные соединения, а также их смеси. Воспалительные заболевания, которые могут быть вылечены фармацевтической композицией этого изобретения, включают в себя, среди прочих, ревматоидный артрит, деформирующий спондилез, остеоартрит, люмбаго, приступ подагры, острый отит, цистит, простатит, одонтальгия, увеит и синусит. Аллергические заболевания, при которых может быть показано применение фармацевтической композиции этого изобретения, включают в себя, среди прочих, бронхиальную астму, поллиноз, аллергический ринит, али 21900 ментарный аллергический гастрит, аллергическую диарею, неспецифический язвенный колит, стоматит, нодозный панартериит, закупоривающий эндартериит, эндокардит, крапивницу, экзему, контактный дерматит, фликтену, симпатическую офтальмию, аллергический конъюнктивит и аллергический кератит. При лечении таких заболеваний с успехом может быть использована фармацевтическая композиция этого изобретения. Кроме того, фармацевтическая композиция данного изобретения эффективна для предотвращения начала острых или хронических заболеваний печени, ингибирует повышение значений GOT (аспартат-эминотрансфераза) и GPT (аламин-аминотрансфераза) и пригодна для профилактики и лечения острых или хронических гепатитов Ее также можно с успехом использовать для предотвращения и лечения цирроза печени. Например, эта фармацевтическая комп о з и ц и я м о ж е т быть благоприятно использована при заболеваниях печени, вызванных лекарственными препаратами, такими как ацетоаминофен. Как только что упоминалось выше, фармацевтическая композиция данного изобретения может быть использована 8 качестве терапевтического средства при воспалительных или аллергических заболеваниях, или в качестве средства, подавляюидею заболевания печени, перорально или неорально. Пригодные лекарственные формы включают в себя, среди прочих, различные твердые препараты, такие как таблетки, порошки, капсулы, мази и т д. и различные жидкие препараты, такие как глазные капли, ушные капли, носовые растворы, инъекции и т.д. Эти лекарственные формы могут быть избирательно подобраны, в зависимости от вида и локализации заболевания, которое необходимо лечить, и могут быть непосредственно изготовлены по известным методикам. Эти композиции могут содержать целый ряд подходящих добавок, обычно используемых в фармацевтической промышленности, таких как связывающее вещество, расщепляющий агент, сгущающий агент, диспергатор, промотор реабсорб ц и и . модификатор лекарственных веществ, буфер, ПАВ, растворитель, консервант, эмульгатор, изотонический агент, стабилизатор, рН-регулирующий агент и другие наполнители. Хотя рекомендуемая дозировка активного ингредиента зависит от конкретного вида соединения, типа заболеваний, возраста пациента и веса тела, от выбранной лек а р с т в е н н о й формы и к л и н и ч е с к о г о состояния, тем не менее доза, рекомендуемая при инъекции, составляет 1-500 мг/до 5 10 15 20 25 30 35 40 45 за/день для взрослого человека, а при пероральном введении взрослому человеку необходимо принимать дозу в 10-2000 мг несколько раз в день. При локальном применении рекомендуемая доза составляет от 0.1 до5вес/о6/.%. ., . , Фармацевтическая композиция этого изобретения может содержать одну разновидность, или, в соответствии с целью лечения и когда это необходимо, может содержать несколько разновидностей этого соединения, а также другие активные ингредиенты, имеющие фармакологическую активность, отличающиеся от фармакологической активности соединения этого изобретения. Следующие примеры и препаративные примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретения. П р и м е р 1. Изопропиловый эфир у-1_-глутамил-{5-(1,2-дикэрбэтоксиэтил)}-1.-цистинилглицина. Изопропиловый эфир S-{1,2-дикарбэтоксиэтил)глутатиона [R,= C 3 H 7 , 2 = R3 = ОС 22Н55 , п = 0] 3 В 50 мл воды суспендируют 4,0 г сульфата изопропилового эфира y-L-глутамил-ицистинил глицина (в дальнейшем именуемый "сульфат GS-изолропилового эфира"), а затем, для растворения, доводят рН суспензии до 7,0, добавляя по каплям 2N раствор гидроокиси натрия. Затем добавляют 2,0 г диэтилового эфира малеиновой кислоты и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Эту смесь подкисляют 1 мл уксусной кислоты и концентрируют, после чего добавляют этиловый спирт и этилацетат. Получающуюся неорганическую соль отфильтровывают, а из фильтрата отгоняют растворитель. Остаток растворяют в этилацетате, затем к раствору добавляют н-гексан. Получающиеся коллоидные кристаллы выделяют фильтрацией и рекристаллизуют из смеси этилацетата и п-гексана. Выход составляет 3,8 г. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf = Q,55 (н) бутанол - уксусная кислота - вода = 4 : 1 : 1 ) . Элементный анализ для ^ 2 ^ 3 5 ^ 1 0 ^ 3 x х1/2Н 2 О Вычислено, %: С 47,54; Н 6,84; N 7,92. 50 Найдено, %: С 47,42; Н 6,75; N 7.87. ИК-спектр этого соединения приведен на фиг. 1. П р и м е р 2. Изопропиловый эфир 55 5-(1.2-дикарбо-п-6утоксиэтил)-глутатиона . {R, = C 3 H 7 , R2 = R3 - OC 4 H g . n=0]. В 50 мл воды суспендируют 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и доводят рН суспензии до 7,0, добавляя 2N раствор 21900 гидроокиси натрия, как описано в примере 1. Затем добавляют 2,5 г ди-н-бутилового эфира малеиновой кислоты и 50 мл этилового спирта и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель затем отгоняют, а остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой и перегоняют для удаления растворителя. К остатку добавляют нефтяной бензин и получающиеся кристаллы белого цвета выделяют фильтрацией, рекристаллизуют из смеси этилацетат - нефтяной бензин и получают 3,8 г кристаллов белого цвета. •Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf = 0,60 (н-бутзнол-уксусная кислотавода = 4:1:1). Элементный анализ для C,-H,,.,OinN-S x Х1/2Н 2 О 25 43 10 3 Вычислено, %: С 51,18; Н 7.56; N7,16 Найдено. %. С 51,24, Н 7,41; N 7,07. П р и м е р 3. Изопропиловый эфир S-(1,2-дикарбамоилэтил)глутатиона fR1 = С3Н7' R2 = R3 = N H 2 ' П Ч ) Ї Используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 1,5 г амида малеиновой кислоты, проводят реакцию по методике, описанной в примере 1. Реакционную смесь концентрируют и подвергают хроматографии на колонке Sephadex G - 10 (элюент : этиловый с п и р т - вода = 1:1). Кристаллы, полученные таким образом, рекристаллизуют из смеси вода - этиловый спирт и получают 3,7 г коллоидных кристаллов белого цвета. Rf = 0,22 (н-бутанол - уксусная кислота - вода = 4:1:1). Элементный анализ для C 1 7 H 9 Q O n N K S x Х1/2Н 2 О 17 29 8 5 Вычислено, %: С 43,21; Н 6,40; N 14,82. Найдено, %: С 43,12; Н 6,39; N 14,66. П р и м е р 4. Изопропиловый эфир 5-[(1,2-дикарбоксимидо)этил]глутатиона [ R ^ C a ^ , R,R3 Используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 1,3 г имида малеиновой кислоты, проводят реакцию и последующую обработку по методике, описанной в примере 3, и получают 1,5 г аморфных (коллоидных) кристаллов Rf = 0,37 (н-6утанол-уксусная кислота вода = 4:1:1). Элементный анализ для C. 7 H 2 6 O a N 4 S Вычислено, %: С 45.73; Н 5,87; N 12,55. Найдено, %: С 45,61; Н 5,85; N 12,28. ИК-спектр этого соединения приведен на фиг. 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 8 Используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 1,6 г малеиновой кислоты, проводят реакцию по методике, описанной в примере 3, и получают 3,4 г желаемого продукта в виде натриевой соли. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf = 0,25 (н-бутанолуксусная кислота - вода -4:1:1). П р и м е р 6. Изопропиловый эфир 3-[(1~(или 2}карбокси-2-(или1)-карбэтоксиэтил]глутатиона [R. - С 3 Н 7 , R2 - ОН, или ОС 2 Н 5 , R3 =ОС 2 Н 5 илиОН,п=0]. Используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 1,7 г моноэтилового эфира малеиновой кислоты, проводят реакцию по методике, описанной в примере 3, и получают 2,7 г кристаллов белого цвета. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf = 0,36 (н-бутанолуксусная кислота вода = 4:1.1) П р и м е р 7. Этиловый эфир S-(1,2-дикарбо-н-бутоксиэтил)глутатиона [Rj = C 2 H 5 , R2 = R3 - OC 4 H g n-0]. В 20 мл этилового спирта суспендируют 3,1 г глутатиона, а затем, для растворения, добавляют к нему по каплям при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 0,8 мл серкой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем оставляют в холодильнике на ночь. Затем добавляют 40 мл воды и доводят рН смеси до 7,0 2N раствором гидроокиси натрия. К этому раствору добавляют 2,7 г ди-нбутилового эфира малеиновой кислоты и перемешивают смесь в течение 24 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и добавляют к ней этиловый спирт. Неорганическую соль отфильтровывают, а из фильтрата отгоняют растворитель. После этого остаток обрабатывают, как описано в примере 3, рекристаллизуют из смеси этилацетат-изопропиловый эфир и получают 3,1 г аморфных бесцветных кристаллов. Тонкослойная хроматография, силика45 гель, Rf = 0,75 (н-бутанол-уксусная кислота вода = 4 : 1 : 1). Элементный анализ для C 9 .H-.O i n N^S x х1/2Н 2 О Вычислено, %: С 50,34; Н 7,39; N 7,34; Найдено, %: С 50,36; Н 7,35; N 7,25. 50 П р и м е р 8. Этиловый эфир-(1,2-дикарбэтоксиэтил)глутатиона. Повторяют методику примера 7, за иск55 лючением того, что вместо дибутилового эфира малеиновой кислоты используют диэтиловый эфир малеиновой кислоты Тонкослойная хроматография, силикаП р и м е р 5. Изопропиловый эфир гель, Rf *• 0,48 (н-бутанол - уксусная кислота ,2-дикарбоксиэтил)глутатиона -вода -4:1:1). [R, - С 3 Н 7 , R2 = R3 - ОН, п=0]. 21900 ИК-спектр этого соединения приведен на фиг. 3. П р и м е р 9. S-(1,2-дикарбамоилэтил)глутатион, [ R ^ H ^ ^ - N H ^ п-0]. В 150 мл воды растворяют 9,2 г глютатиона и доводят рН раствора 21М-ным раствором гидроокиси натрия до 6,5. Затем добавляют 4,6 г амида малеиновой кислоты и перемешивают смесь в течение 24 часов. После этого в растворе растворяют 6,6 г уксуснокислой меди и оставляют стоять раствор до тех пор, пока не выделится соль меди бело-голубоватого цвета. Эти кристаллы отфильтровывают, промывают водой и суспендируют в 200 мл воды. Затем через суспензию барботируют сероводород до осаждения черного сульфида меди. Этот осадок отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. К концентрату добавляют этиловый спирт, получающиеся кристаллы отфильтровывают, рекристаллизуют из смеси вода-этиловый спирт и получают 9,5 г кристаллов белого цвета. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf = 0.07 (н-бутанол-уксусная кислота вода = 4:1:1), Элементный анализ для C 1 4 H 2 3 O 8 N 5 $ x хН2О. Вычислено, %: С 38,27; Н 5,73; N 15,94 Найдено, %: С,38,33; Н 5.51; N 15,79 П р и м е р 10. S-[(1,2-дикарбоксимидо)этил]глутатион 10 15 20 25 10 В реакционной смеси растворяют 6,6 г уксуснокислой меди, затем осадок (соль меди), выпавший при добавлении этилового спирта, отфильтровывают, обрабатывают и получают кристаллы белого цвета. Эти кристаллы растворяют в воде и очищают хроматографией на колонке Sephadex G-10 (элюенгметанол - вода = 1:1), получают 6,9 г кристаллов белого цвета. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf - 0,05 (н-бутанол-уксусная кислота вода = 4:1:1). П р и м е р 13. Изопропиловый эфир Б-(1,2-дикарбоизопропоксиэтил)-глутатиона. [R 1 = R2 = R3 = C 3 H 7 ' n = = ° l Реакцию и обработку проводят по методике, приведенной в примере 2. используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 2,4 г диизопропилового эфира малеиновой кислоты. После рекристаллизации из смеси этилацетат -н-гексан получают 2,9 г аморфных кристаллов. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf = 0.56 (н-бутанол уксусная кислота - вода = 4:1:1). П р и м е р 14. Изопропиловый эфир 5-(1,2-дикарбоизобутоксиэтил)-глутатиона. Реакцию и обработку проводят по методике, приведенной в примере 2, используя 30 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 2,6 г диизобутилового эфира малеиновой кислоты. После рекристаллизации из смеси этилацетат-н-гексан получают 2,5 г аморфных кристаллов. Тонкослойная хроматография, , 2 3 35 силикагель, Rf = 0,60 (н-бутанол-уксусная кисИспользуя 9,2 г глутатиона и 3,5 г имида лота- вода = 4:1:1). малеиновой кислоты, проводят реакцию по Элементный анализ для C 2 5 Hj 3 0- Q N 3 S методике, описанной в примере 9, и получаВычислено, %: С 51,98; Н 7,50; N 7,27 ют 9,5 г кристаллов белого цвета. Найдено. %: С 51,79; Н 7,46; N 7,20 Тонкослойная хроматография, силика40 П р и м е р 15. Изопропиловый эфир гель, Rf = 0,15 (н-бутанол-уксусная кислота 5-{2,3-дикарбо-н-бутоксипропил)-глутатиона вода = 4:1:1). Элементный анализ для C W H 2 Q O 8 N 4 S Реакцию и обработку проводят по метоВычислено, %: С 41,58; Н 4,99; N 13,85 дике, приведенной в примере 2. используя Найдено, %: С 41,32; Н 4,95; N 13,65 45 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и П р и м е р 11; 5[М-этил-2,5-диоксопир2,8 г ди-п-бутилового эфира итаконовой кисролидин-3-ил}-глутатион лоты. После рекристаллизации из смеси эти[R, = Н, R2R3 = N - С 2 Н 5 , п=0]. лацетат - нефтяной бензин получают 2,5 г Реакцию проводят по методике, опикристаллов белого цвета. санной в примере 9, используя вместо ами- 50 да м а л е и н о в о й кислоты этилимид Тонкослойная хроматография, силикамалеиновой кислоты. Получают кристаллы тель, Rf=0,55 (н-бутанол-уксусная кислота белого цвета, температура плавления 190вода = 4:1:1). 191°С (разл.), выход 90%. Элементный анализ для С 2 6 Н . 5 О ^ N j S П р и м е р 12. 5[1-(или2)карбокси-2-{или 55 Вычислено, %: С 52,78; Н 7,67; N 7,11) 1)карбамоилэтил]глутатион Найдено, %: С 52,65; Н 7,51; N 7.12 [R. - Н, R, = ОН (или NHA R, = N H , (или П р и м е р 16. Действие на конъюнктивОН).П=О]. 2 3 2 ный отек, вызванный карагенином. Реакцию проводят по методике, опиМетод : В качестве подопытных живосанной в примере 9, используя 9,2 г глутатитных использовались самцы крыс Wistar онз и 4,5 г полуамида малеиновой кислоты. 11 21900 (вес тело около 120 г), приобретенные у Shizuoka Laboratory Animal Center. Каждое животное анестезировали внутрибрюшинно пентобарбиталом (6 мг/кг) и внутривенно вводили раствор испытуемого 5 соединения в физиологическом растворе (30 мг/кг б^мл/кг). Через 1 минуту впрыскивали подконъюнктивно 50 мкл 1 %-ного раствора карагенина в физиологическом растворе. Через 3 минуты крысу забивали и 10 определяли вес конъюнктивного отека, вызванного карагенином. Результаты: Было оценено действие девяти производных глутатиона на конъюнктивный отек, вызванный карагенином (табл 15 1). В результате было найдено, что значительной эффективностью обладают соединения, в которых п = 0, R1 = CgH7, a R2 = R3 = •ОН, ОС 2 Н 5 или NH 2 , или R2R3 « NH. П р и м е р 17. Воздействие на пассивную 20 анафилактическую реакцию спинки крысы. Метод. В качестве подопытных животных использовались самцы крыс Wistar (вес тела около 130 г), приобретенные у Shizuoka Laboratory Animal Center. Шерсть 25 на спине каждой крысы состригали и в спину внутрикожно вводили антисыворотку. Через 3 дня в хвостовую вену вводили испытуемое соединение 30 мг/кг (контрольная группа:физиологический раствор). Для того, 30 чтобы вызвать пассивную антифилактическую реакцию, в качестве антигена через 1 минуту вводили внутривенно 1 мл 50р50 смеси, содержащей 1%-ный раствор альбумина яичного белка и 2%-ный раствор лазури 35 Evan Evansblue в физиологическом растворе Через 30 минут крысу умерщвляли, окрашенную область спинки крысы отделяли и для определения количества красителя экстрагировали ее 10 мл формамида. 40 12 отделяли сыворотку и анализировали на SGOTHGPT. Р е з у л ь т а т ы : Было оценено действие семи производных глутатиона на поражение печени, вызванное ацетоаминофеном (табл. 3). В результате было найдено, что значительной эффективностью обладают соединения, в которых п = 0, R. -• С 3 Н ? , a R2= = ОН, ОЦНд, ОС 4 Н д ИЛИ ОС 3 Н 7 , И соединения, в которых R1 = Н, a R2 = R3 =NH 2 или R2R3 = NH. Более того, значительный эффект был продемонстрирован также соединением, в котором п - 1, R1 = C 3 H 7 , a R , 3 R 3 = C 4 H g . Препаративный пример 1. Таблетка для перорального введения, мг: Изопропиловый эфир S-(1,2-дикарбобутоксиэтил)С5 100 Лактоза 80 Крахмал 17 Стеарат магния 3 Таблетки изготавливали по устоявшейся фармацевтической методике в соответствии с прописью, проведенной выше в расчете на одну таблетку. Если необходимо, то таблетки можно покрыть сахаром. Препаративный пример 2. Инъекционный раствор: Изопропиловый эфир S-{1,2-дикарбэтоксиэтил)65 1,5 г Хлористый натрий 0,6 г Дистиллирован ная вода для инъекции 100 мл Вышеперечисленные ингредиенты перемешивают и асептически фильтруют. Стеклянные ампулы асептически заполняют по 2 мл этого фильтра, затем герметически запаивают и получают раствор, пригодный для инъекции. Препаративный пример 3. Раствор для глаз (глазные капли): Изопропиловый эфир Результаты: Была проведена оценка 5-{1.2-дикарбоксиэтил)65 1,0(вес.об.) воздействия девяти производных глутатиоУксуснокислый натрий 0,2 на на пассивную анафилактическую реакцию спинки крысы (табл. 2). В результате Хлористый натрий 0,5 было найдено, что значительной эффектна- 45 Метиловый эфир п-оксиностью обладают соединения, в которых п «• бензойной кислоты 0,02 =0, R, - С 3 Н 7 , a R2 = R3 = ОН, ОС 2 Н & , OC-H g Хлорбутиловый спирт • 0,3 или NH 2 , и соединения, в которых к . = Н, а 10 (вес.об.%) гидроR2 « ОЩили NH,) или/и R- - N H , (или ОН), окиси натрия Допустимое 50 количество ҐҐр и м е р 13. Действие на поражение Борная кислота 0,7 печени, вызванное ацетоаминофеном. Стерилизованная Метод: В качестве подопытных живочистая вода Добавляют тных использовались самцы крыс SD (вес до объема 100 мл, тела около 180 г), приобретенные у Shizuoka 55 рН6,5 Laboratory Animal Center, Испытуемое веПрепаративный пример 4. Мазь, г щество вводили перорально (0,5 ммоль/кг), Этиловый эфир-{1,2-дикзрбэтоксиэтил)6 20 а через час внутрибрюшинно вводили ацетоаминофен 300 мг/кг. Через 24 часа из Белый вазелин 250 брюшной аорты каждой крысы брали кровь. Стеариновый спирт 200 21900 13 Пропиленгликоль 120 Полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло 60 40 Моностеарат глицерина 10 Метиловый эфир п-оксибензойной кислоты 1 Пропиловый эфир n-оксибензойной кислоты 1 Очищенная вода Добавляют % до веса 1000 г Новые производные глютатиона этого изобретения, характеризуются отличной кинетикой переноса через ткани и обладают противовоспалительной, противоаллергической и гепатотропнои активностью. Следовательно, они могут успешно использоваться в качестве терапевтических средств при различных заболеваниях. Таблица 1 Действие на конъюнктивный отек, вызванный карагенином Вес конъюнктивного Испытуемое соединение (п=0) % ингибирования отека (мг±стандартное отклонение (S.E.)) Физиологический раствор Ri = C3H7, R2 = R3 = ОН Ri = С3Н7, R2 - R3 = ОС2Н5 Ri » С3Н7, R2 = R3 = ОС4Н9 Ri = С3Н7, R2 = R3 = NH2 Ri - C3H7,- R2 = R3 = NH Физиологический раствор Ri = H, R2 = R3 = NH2 Ri - H, R2 =OH (или NHa) R3 = NH2 (или ОН) "ч R1 = H,R2R3 = N-C2H5 v г * 78,9 ±4,4 63,9±3,6 1 60,2 ±1,2 2 77,4±4,0 58,2 ±1,4 2 62,0±1,6 2 70,9±3,3 67,1 ±3,8 64,1 ±4,2 19.0 23,7 1,9 26,2 21.4 5.4 9.6 63,9±4,1 63,9±3,6 9,9 9,9 Число испытаний составляет 10. Существенное отличие от контрольного солевого раствора: 1:р