Спосіб седативного впливу на пацієнта і трансдермальна терапевтична система

1. Способ седативного воздействия на пациента путем введения дексмедетомидина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что дексмедетомидин вводят трансдермально через участок кожи площадью 2,090 см 2 со скоростью 0,1 - 200 мкг/ч. 2. Трансдермальная терапевтическая система, содержащая изнаночный слой и чувствительный к давлению контактный адгезивный слой, включающий лекарственное вещество, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного вещества используют дексмедетомидин. 3. Трансдермальная терапевтическая система по п.2, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что она дополнительно содержит скрепляющий адгезивный слой, расположенный между контактным и изнаночным слоями. 4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.2-3, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что она дополнительно содержит пористый промежуточный слой, расположенный между скреп ляющим адгезивным и контактным адгезивным слоями. 5. Трансдермальная терапевтическая Система по любому из пп.2-4, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что пористый промежуточный слой выполнен из нетканого материала. 6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 2-5, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что контактный адгезивный слой содержит ген-усилитель проницаемости кожи. 7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.2-6, о т л и чающаяся тем, что ген-усилитель представляет собой эфир формулы [CH3(CH2)mCOO]nR, где m целое число 8-16, п равно 1 или 2, a R представляет собой низший алкил C t -C 3 , незамещенный или замещенный одной или двумя гидроксильными группами. 8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.2-7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что ген-усилитель представляет собой монолаурат пропиленгликоля или его смесь с дилауратом пропилен гликоля. 9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.2-8, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что скрепляющий адгезивный слой выполнен из полиизобутилена. 10. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп 2-9, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что контактный адгезивный слой выполнен из полиакрилата. 11. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 2-Ю, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что дексметомидин находится в форме основания. ON NO 00 00 26988 ных препаратов; введение лекарств через Изобретение относится в основном к кожу характеризуется многими преимуназначению дексмедетомидина для успоществами. Прежде всего, такой способ коительных, гипотензивных, болеутоляювведения является спокойным, удобным щих и/или транквилизирующих целей и, более конкретно, относится к способу и 5 и атравматичным путем введения лекарств. В этом случае устраняются изменяющиеустройству для введения лекарства через ся скорости абсорбции и обмена веществ, кожу. характерные для орального приема, а такМедетомидин или 4{5)-альфа-метилже исключаются и другие неотъемлемые 2,3-диметилбензил имидазол, имеющий 10 неудобства, например, раздражение желуструктурную формулу дочно-кишечного тракта и тому подобное. м е Me Трансдермальная подача лекарства создает возможность также высокой степени контроля концентраций в крови любого отдель15 ного лекарственного средства. Характерными патентами, которые описывают устройства для трансдермальной подачи лекарства, являются патенты США № 3598122, 3598123, 3731583, 3797494, 3854480, 20 3923939, 3926188, 3964482 и 4717568. является сравнительно новым лекарственГлавной задачей изобретения являетным средством, которое известно как пося создание способа и устройства для тенциальное и селективное вещество, обтрансдермального приема дексмедетоми- ладающее сродством к рецептору альфадина. 2. Оно было идентифицировано в качестве антигипотензивного агента [Европейс- 25 Другой задачей изобретения является кая патентная публикация № 72615]; создание способа для успокоения пациенветеринарного успокаивающего средстта, который включал бы прием пациентом ва [Европейская латентная публикация дексмедетоми дина с участием предвари№ 187471] и транквилизатора [Патент США тельно установленной площади неповреж№ 4783477]. Медетомидин, как это можно 30 денной кожи в течение определенного пезаключить из его строения (I), содержит риода времени и с использованием норсмесь оптических изомеров; приготовлемы приема, достаточной для достижения ние, разделение и очистка правовращаюуспокоительного эффекта. щих и левовращающих изомеров описаЕще одной задачей изобретения явна [Европейская патентная публикация 35 ляется создание способа трансдермаль№ 300652]. Было установлено также, что ного приема де кс медетомидин а в сочетаправовращающий изомер - "дексмедетонии с геном-усилителем, проницаемым для мидин"- является активным изомером, в кожи. то время как І-изомер является значиДругой задачей изобретения является тельно менее действующим. 40 также создание трансдермальной систеВ дополнение к вышесказанному, примы для приема дексмедетомидина, котоводятся следующие ссылки, относящиеся рая включает многослойный композит из к химии и фармакологии медетомидина, несущего слоя, верхнего, необязательно его солей и его изомерных компонентов: скрепляющего, адгезивного слоя, нижне[A.Karjalainen, Acta Chem.Scard. (1988) 42: 45 го, контактного адгезивного слоя, кото: 537-545; E.MacDonald и д р . рый первоначально содержит лекарственEur.J.Pharmacol. (1988) 158:119-127; ное средство, и высокопористого струкE.MacDonald и др. Ann.Clin.Res. (1988) турного промежуточного слоя между дву20: 2 9 8 - 3 1 0 ; R.Virtanen и др. мя адгезивными слоями. Eur.J. Pharmacol. (1988) 150:9-14; 50 Изобретение представляет собой споR.G.Vickery и др. Anaesth. Analg. (1988) соб воздействия на пациента седативным 67:611-615; D.Stenberg и др. средством посредством трансдермальноJ.Vet.Pharmacol.Ther. (1987) 10: 319-323; го приема дексмедетомидина, т.е. приеM.Scheinin и др. Br.J.CIin.Pharmacol. (1987) мом пациентом лекарства через предва24: 433-451]. 55 рительно установленную площадь неповДанное изобретение относится, в частрежденной кожи (способ, предпосылкой к ности, к введению дексмедетомидина чекоторому послужило открытие, что дексрез кожу. Были разработаны и использомедетомидин, действительно, может ввовались многочисленные устройства для диться через кожу с целью достижения трансдермального введения лекарственжелаемых общих воздействий на орга 26988 низм). В предложенном воплощении параллельно с лекарственным средством принимается также ген-усилитель кожного проникновения, с тем чтобы повысить еще проницаемость кожи и достичь ускоренной передачи лекарства. Так как скорость вывода дексмедетомидина из организма достаточно высока, предлагается, чтобы прием его длился столько, сколько это необходимо для седативного воздействия. Следует отметить, что хотя представленное изобретение и направлено на действие дексмедетомидина как седативного средства, использованное в изобретении "воздействие седативного средства" заключает в себя все его потенциальные использования, вытекающие из его активности в качестве вещества, обладающего сродством к рецептору альфа-2, например, его использование в качестве гипотензивного агента, транквилизирующего средства, болеутоляющего и т.п. Другой аспект изобретения предусматривает создание лечебной системы для трансдермального введения дексмедетомидина в форме кожных накладок (бляшек). Кожная накладка представляет собой многослойный композит, содержащий верхний изнаночный слой и два отдельных адгезивных слоя, нижний "контактный" адгезивный слой сразу готовится так, что содержит лекарственный препарат. Предполагается также, что многослойный композит содержит высокопористый промежуточный слой между двумя адгезивными слоями, например, из нетканого материала или подобного ему. Этот промежуточный слой благодаря наличию пор полностью пропитывается лекарственным веществом и любым растворителем или сольватирующим агентом, содержащимся внутри устройства, и служит прежде всего в качестве структурирующего усиливающего слоя, но не слоя, определяющего скорость выделения лекарства. 5 10 15 •20 25 30 35 40 45 На фиг.1 изображено устройство по изобретению сразу после ламинирования компонентных слоев, поперечное сечение; на фиг.2 - то же, после того как слои 50 подвергались в течение определенного времени взаимному проникновению; на фиг.З - графические результаты эксперимента, описанного в примере 2. Таким образом, изобретение является 55 непосредственным результатом открытия заявителей, что декемедетомидин можно вводить через кожу для достижения необходимого общего эффекта этого лекарственного препарата без каких-либо побоч ных воздействий и осложнений, которые часто являются результатом систематического орального или других вариантов приема. Способ изобретения включает транедермальный прием дексмедетомидина с целью "успокоения" пациента, то есть использование его в качестве действующего седативного средства или антигипотензивного, болеутоляющего, транквилизирующего и т.п. средства. Как отмечалось выше, все эти варианты использования вытекают из того, что дексмедетомидин оказывает действие на альфа-адренергетическое стимулирование. Способ включает применение дексмедетомидина через предварительно установленную площадь неповрежденной кожи в течение определенного времени при норме приема, эффективной для седативного действия. Так как скорость очистки организма от дексмедетомидина является достаточно высокой, предлагается, чтобы прием лекарств продолжался в течение периода времени, необходимого для проявлений седативного действия. Для достижения эффективного уровня лекарства в крови при легком седативном воздействии предлагаемая норма приема составляет величину между 0,10 и 200 мкг/ч, более предпочтительным является интервал от 15 до 75 мкг/час, через участок кожи площадью от 2,0 до 90 см 2 , более предпочтительно от 10 до 30 см 2 . Количество лекарства, поступающего через кожу, можно регулировать рядом факторов, включая размер накладки, количество первоначально вложенного лекарственного средства, использование гена-усилителя проницаемости кожи, использование различных материалов в приспособлении для подачи лекарства и т.п. В некоторых случаях желательным является быстрое создание высокой концентрации дексмедетомидина в плазме. Это может быть осуществлено применением второго, быстро истощаемого трансдермального устройства - в дополнение к устройству нулевого порядка, соответствующего изобретению. Это дополнительное устройство подает большое первоначальное количество дексмедетомидина для установления у субъекта эффективной концентрации, после чего количество его падает экспоненциально до нуля в течение периода времени 0,5-2 часа. Таким образом, общее воздействие включает первоначальную высокую концентрацию, которая постепенно снижается до приема устойчивого уровня, создаваемого подающим устройством нулевого порядка в соот .7 26988 ветствии с изобретением. Дополнительное устройство применяется предпочтительно к участку кожи с высокой проницаемостью, такому как лоб. Такая система особенно полезна для использования в хирургической анестезии, при которой дополнительное устройство в сочетании с устройством нулевого порядка дает достаточное количество дексмедетомидина для анестезии пациента, после чего следует период более низкого постоперационного седативного воздействия, создаваемого одним устройством нулевого порядка. Предпочтительной химической формой для трансдермального введения дексмедетомидина является свободное основание, так как кожа является более проницаемой для основной формы лекарственного вещества чем для его солей. Однако при желании могут приниматься трансдермально кислотные аддитивные соли лекарства с учетом того, что используются солюбилизирующие агенты, а также, предпочтительно, усилители проницаемости кожи. Такие кислотные аддитивные соли могут быть приготовлены, например, с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота,'серная кислота, азотная, фосфорная кислоты и т.п., и с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, яблочная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая-, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая и т.п. кислоты. Хотя для трансдермального приема лекарства несущественно, принимается ли оно в основной или солевой форме, предпочтительно, чтобы одновременно с ним принимался ген-усилитель проницаемости кожи. Для этого могут быть использованы некоторые из многих известных генов-усилителей проницаемости кожи. Примерами подходящих генов-усилителей являются диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (ДМФ), Ы^-диметилацетамид (DMA), децилметилсульфоксид (C10MSO), монолаурат полиэтиленгликоля (PEGML), монолаурат глицерина, этанол, эвкалиптовый спирт, лецитин, 1-н-додецилциклазациклогептан-2-оны (известные под торговой маркой Azon, Компания Nelson Research & Development Ирвин, Центр.Америка) и монолаурат пропиленгликоля (PGML). Особенно предпочтительными генамиусилителями проницаемости кожи для ис 8 пользования их в сочетании с трансдермальным приемом дексмедетомидина являются эфиры формулы [CH3(CH,)mCOO]nR, в которой m является целым числом, имеющим значение от 8 до 16, п равно 1 или 2, a R является низшим алкильным (С,- Сэ, остатком, то есть" эфир, не замещенный или замещенный одной или двумя гидроксильными группами. В предпочтительном варианте приводимого здесь осуществления изобретения эфирный компонент представляет собой низший алкил (С,-С3) лаурат (то есть m равно 10, а п равно 1), а в особо предпочтительном случае он представляет "PGML". Специалисту в данной отрасли понятно, что коммерческий продукт, продаваемый как "PGML", представляет собой типичную смесь самого пропиленгликольмонолаурата с пропиленгликольдилауратом и либо с пропиленгликолем иметиллауратом, либо с обоими. Таким образом, термин "PGML", или "пропиленгликольмонолаурат", используемый здесь, охватывает как чистое соединение, так и смесь, получаемую технологически. Используемое здесь "эффективное" количество гена-усилителя проницаемости кожи означает количество, которое обеспечит необходимое усиление проницаемости кожи и, соответственно, необходимую глубину проникновения, норму приема и количество подаваемого лекарства. Обычно в рецептуре дексмедетомидина, наряду с геном-усилителем проницаемости кожи, присутствуют носители или связующие вещества. Так как основание дексмедетомидина является твердым веществом, для трансдермального приема лекарства необходим какой-либо солюбилизирующий агент. Эту роль может выполнять выбранный ген-усилитель проницаемости кожи; или же, кроме гена-усилителя проницаемости кожи, может присутствовать один или несколько солюбилизирующих агентов. Могут присутствовать также другие носители или связующие: этот термин включает вещества-носители, которые обычно применяются для трансдермального приема лекарства и которые являются нетоксичными и не взаимодействуют с другими компонентами композиции, разрушая их Примерами используемых здесь подходящих носителей и связующих являются вода, минеральное масло, силиконы, жидкие сахара, воски, вазелин и другие масла и полимерные материалы. Терапевтическая система для трансдермального приема дексмедетомидина в 26988 соответствии со способом изобретения представляет собой многослойный композит, представленный на фиг.1 и 2. Устройство 1 включает: (а) изнаночный слой, который служит в качестве верхней поверхности изделия 10; (Ь) необязательно скрепляющий адгезивный слой 11, примыкающий к изнаночному слою; и (с) контактный адгезивный слой 12, который представляет собой основную поверхность устройства и который контактирует и прикрепляется к коже в процессе использования. Предпочтительным является также, чтобы композит содержал (d) - необязательно - пористый промежуточный слой 13 между скрепляющим и контактным адгезивным слоем, куда включен скрепляющий слой, - этот промежуточный слой обычно готовится из адсорбентного нетканого материала. После ламинирования скрепляющий адгезив и контактный адгезив просачиваются в промежуточный слой с образованием композитного слоя (14), верхняя часть которого 15 содержит промежуточный слой и скрепляющий адгезив, а нижняя часть 16 - промежуточный слой и контактный адгезив. В упакованном виде, до приема, желательно, чтобы устройство включало свободный вкладыш 17, прилегающий к внешнему контактному слою поверхности. Изнаночный слой выполняет функцию главного структурного элемента устройства и сообщает устройству большую часть его . гибкости, подходящей способности к "облеганию" и, если это необходимо, окклюзивности. Изнаночный слой может служить также в качестве защитного покрывающего слоя для предотвращения потери лекарства и/или носителя путем его перехода через верхнюю поверхность изделия. Изнаночный слой может использоваться для придания изделию определенной степени окклюзивности, так что при аппликации на кожу площадь покрываемой кожи становится гидратированной. Готовят изнаночный слой предпочтительно из листа или пленки преимущественно гибкого эластичного материала, который является достаточно непроницаемым для дексмедетомидина. Предпочтительно слой имеет толщину порядка от 0,0005 х 2,54 см до 0,003 х 2,54 см и может быть (не обязательно) пигментирован, металлизирован, или поверхность его может быть матирована для нанесения надписей. Предпочтительно слой готовится из такого материала, который позволяет изделию ложиться по контуру кожи, быть комфортабельным при носке, чтобы 5 10 15 •20 25 30 35 40 45 50 55 10 на участках кожи, которые обычно подвержены механическим напряжениям (суставы или другие места сгибов), вероятность отставания изделия от кожи была минимальной благодаря минимальной разнице в гибкости и эластичности изделия и кожи. Примерами эластомерных полимеров, пригодных для изготовления изнаночного слоя, являются блок-полимеры полиэтиленамида, такие как РЕВАХ полимеры, блок-полимеры полиэтиленметилметакрилата (ЕМА), такие как NUKREZZ полимеры, полиуретаны, такие как PELLATHANE или ESTANE полимеры, силиконовые эластомеры, полиэфирные блок-полимеры, состоящие из твердых и мягких сегментов (например, HYTREZ полимеры), резиноподобные полиизобутилен, стирол и стиролбутадиеновые и стиролизопреновые сополимеры. Гибкие полимеры включают полиэтилен, полипропилен, полиэфиры (например, полиэфиртерефталзт, "PET") и т.п., которые могут использоваться как в виде пленок, так и ламинатов. Использование конкретного полимера для изнаночного слоя зависит от материала, входящего в изделие, включая носитель, солюбилизирующий агент, генусилитель проницаемости и т.д. Предпочтительно предлагаемый гибкий изнаночный материал представляет собой 0,0254 мм полиэфирную пленку с матированной обработкой поверхности, пригодную для надписи, поставляемую фирмами Du Pont (Mylar) И ICI American Inc (Mulinex). Другим предпочтительным материалом является металлизированный полиэфир (ЗМ № 139). Крепящий слой необязительно сцепляется с изнаночным и контактным слоем. В частности, при изготовлении устройства крепящего слоя используют усилители проницаемости, а усилитель будет способствовать разделению изнаночного и контактного адгезивных слоев. Крепящий адгезив должен быть совместим с дексмедетомидином и с применяемым носителем. Предполагается, что дексмедетомидин имеет низкую растворимость в крепящем слое и, особенно, чтобы он не переходил значительно из контактного слоя в крепящий слой. Соответственно, конкретный адгезив,-выбранный для крепящего слоя, будет частично зависеть от контактного слоя композиции и материала, выбранного для изнаночного слоя, и частично от относительного коэффициента распределения между контактным и крепящим слоями. Подходящими адгезивами для крепящего слоя являются поли 11 26988 силоксаны, полиизобутилены, полиакрилаты, полиуретаны, пластифицированные этилен-винилацетатные сополимеры, низкомолекулярные блок-полимеры полиэфирамидов (например, РЕВАХ), клейкие каучуки, такие как полиизобутиленовые, полистирол-изопреновые сополимеры, полистирол-бутадиеновые сополимеры и их смеси. Предложенные здесь крепящие адгезивы представляют собой полиизобутилены, акрилаты и силиконы, особенно полиизобутилены. Крепящий слой обычно имеет толщину от 10 до 75 микрометров (0,001 - 0,075 мм), предпочтительно около 50 микрометров 2 х 0,0254 мм. Обычно он должен быть тоньше, чем контактный адгезивный слой: это помогает свести до минимума количество лекарства, перешедшего в крепящий слой. Контактный адгезив представляет собой чувствительный к давлению адгезив, подходящий для долговременного контакта с кожей. Он должен быть также физически и химически совместим с дексмедетомидином и применяемыми носителями и связующими. Далее, лекарство должно быть до некоторой степени растворимо в адгезиве, так, чтобы оно не переходило в крепящей слой (не удалялось с кожи), а должно проникать в кожу. Материал также должен иметь высокий коэффициент диффузии для дексмедетомидина. Контактный слой обычно имеет толщину приблизительно от 10 до 100 микрометров {0,01-0,1 мм), предпочтительно около 75 микрометров (0,075 мм). Подходящие адгезйвы включают полисилоксаны, полиизобутилены, полиакрилаты, полиуретаны, пластифицированные этилен-винилацетатные сополимеры, блок-полимеры полиэфирамидов низкого молекулярного веса (например, РЕВАХ), клейкие каучуки, такие как полиизобутилен, полистиролизопреновые сополимеры и их смеси. Предпочтительными контактными адгеэивами сейчас являются акрилаты, силиконы и полиуретаны. Промежуточный слой представляет собой тонкий гибкий адсорбентный слой, который служит для иммобилизации как крепящего, так и контактного слоя, предотвращая сморщивание, расслаивание и холодное течение собранного изделия. Предпочтительно, но не абсолютно необходимо, включать промежуточный слой. Промежуточный слой включается только в те изделия, которые содержат крепящий слой. В процессе изготовления изделия крепящий адгезив и контактный адгезив мигрирует в промежуточный слой, соеди 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 12 няясь в нем. Промежуточный слой должен быть полностью проницаем для всех компонентов изделия и, таким образом, не должен играть роль ограничивающей скорость мембраны. Слой предпочтительно изготавливается из нетканого материала, такого как полиэфир, полиэтилен, полипропилен, полиамиды, вискоза или хлопок, особенно 100%-ный нетканый полиэфир. Или же могут быть применены тканые изделия, но они менее предпочтительны. Промежуточный слой обычно имеет толщину от 0>0254 до 0,254 мм. Свободная прокладка (вкладыш) представляет собой удаляемый элемент, который служит только для защиты изделия до его наложения. Обычно свободная прокладка готовится из материала, непроницаемого для лекарства, носителя и адгезивов, она легко снимается с контактного адгезива. Свободные прокладки обычно обрабатываются силиконом или фторуглеродами. В настоящее время предпочтительным является использование покрытого силиконом полиэфира. Обычно изделие изобретения готовится с использованием способов, стандартных в данной области (отливкой пленки путем испарения растворителя, ламинированием тонкой пленки и вырубной штамповкой). Изобретение предлагается реализовать следующим образом. Готовится раствор двух соединенных полимеров - винилацетатакрилата в этилацетате, толуоле (или изопропаноле) и этаноле - взвешиванием каждого раствора полимер/растворитель в соответствующем сосуде с последующим смешением их до однородного гомогенного состояния (для образования раствора, предназначенного для контактного слоя). Если необходимо, можно заменить адгезив, полученный на основе водной эмульсии акрилата, на раствор, содержащий растворитель. Добавляется необходимое количество дексмедетомидина и все тщательно перемешивается. На этом этапе добавляется (необязательно) ген-усилитель (например, PGML). Затем готовится раствор полиизобутиленового и полибутиленового полимеров в гексане взвешиванием полимеров и гексана в соответствующем сосуде и смешением их до гомогенного состояния с образованием раствора для отливки скрепляющего слоя. Затем раствор для скрепляющего адгезива прикрепляется к необработанной стороне свободной прокладки с использованием технологии, например, экструзионного прессования, 13 26988 нанесения покрытия с помощью ракели и валика. Гексановый растворитель удаляется пропусканием покрытия через сушильную печь. Затем изнаночный слой прикрепляется в виде листа к высушенному скрепляющему адгезиву с сохранением равномерного давления валика. Затем свободная прокладка снимается (полосой) и на ее место прикрепляется (при равномерном давлении вала) пленка из нетканого волокна. Получаемый ламинат наматывают на ролик. Затем раствор - лекарство/контактный адгезив - наносится на свободную прокладку, а растворитель удаляется пропусканием слоя через сушильную печь. После этого при равномерном давлении вала производится прикрепление высушенного контактного слоя к волокнистой поверхности ламината (изнаночный слой/ скрепляющий слой/волокнистый слой), допуская при этом перетекание крепящего и контактного адгезивов в промежуточный волокнистый слой. Наконец, ламинат разрезается вырубным штампом на отдельные изделия, проверяется и упаковывается в пакеты, запаиваемые посредством нагрева. П р и м е р 1. Контактный адгезивный слой готовили смешением двойного полимера винилацетат-акрилата (18,84% Gelva 737 и 75,36% Gelva 788) с монолауратом пропиленгликоля (PGML, 4,96%, полученным от Gatterfesse) и дексмедетомидином (0,84%, в виде свободного основания, полученного от Farmes) и перемешиванием их в течение 24 часов на вибрирующих вальцах из нержавеющей стали до достижения однородности. Конечный раствор отливался на свободной прокладке 3 х 0,0254 мм из силиконизированного полиэфира (Polyslik®, HP Smith). Отлитому раствору придавали точную толщину в 10 х 0,0254 мм (толщина, предшествующая сушке) с использованием для образования покрытия ручного ракеля Gardner. После этого растворители удаляют высушиванием отлитой пленки в сушильной печи при 65°С в течение 20 мин. Скрепляющий адгезивный слой готовили смешением полибутилен/полиизобутиленов (4,50% Vistanex L-100 РІВ и 22,50% Vistanex LM-MS-SC РІВ, полученных от EXXON) с полибутиленовым клеем (9,00% Indopoi H1900 РВ, полученный от Атесо) и гексаном (64%). Смесь перемешивали в течение 60 часов до гомогенного состояния. Полученный раствор отливали на свободной прокладке (Зх0,0254мм) из силиконизированного полиэфира (Polyslik®, HP 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14 Smith ). Отлитому раствору придают точную толщину 5 дюймов (5 х 0,0254 мм) (толщина, предшествующая сушке) с использованием для образования покрытия ручного ракеля Gardner, а растворители удаляют сушкой отлитой пленки в сушильной печи при 65°С в течение 20 мин. Затем изнаночный слой ламинируется на высушенный скрепляющий адгезионный слой, свободная прокладка удаляется и прикладывается промежуточный волокнистый слой (Reemay 2250). Полученный продукт наслаивали на контактный адгезивный слой при помощи ручного валика, оказывая на него давление, достаточное для приведения крепящего адгезива в соприкосновение с контактным адгезивом в пределах структурного слоя с образованием конечного ламината. Затем ламинат разрезали на прямоугольники 20 см 2 с закругленными уголками, маркировали и запаивали в пленочные мешочки. П р и м е р 2. Определение выделения in vitro. Дерматомированный дермис/эпидермис (отторгнутый для кожной трансплантации) был получен из ожоговой клиники. Образцы получали охлажденными или замороженными (сохраняемыми в жидком азоте). Все образцы до использования замораживались при -20°С. Эпидермис снимали с дермиса ручным способом после нагревания в воде при 60°С в течение 2 минут. Эпидермис помещали на поверхность воды, затем вынимали и укладывали слоем между двумя слоями пленки из ацетата целлюлозы. Эти препараты использовали сразу же или замораживали для того, чтобы использовать позднее. Испытуемые накладки готовили с использованием следующих рецептур: А: Силиконовый контактный адгезив: Dow Corning 2920 Дексмедетом иди новое основание 1,82,2 % (интервал сухой нагрузки 0,53,0%) PGML 8% Полиэфирный нетканый слой: Reemay 2250 Скрепляющий слой; полиизобутиленовая смесь , Изнанка: 0,5 х 0,0254 мм, прозрачный полиэфир (ЗМ № 139). В: Акриловый контактный адгезив: Смесь Monsanto Gelva 737 & 788; Дексмедетомидиновое основание: 1,8 - 2,2% PGML: 8% Полиэфирный нетканый слой: Reemay 2250 15 16 26988 Скрепляющий слой: полиизобутилен Изнанка: 0,5-дюймовый 0,5 х 0,0254 мм полиэфир. С: Акриловый контактный адгезив: смесь Gelva 737/788 Дексмедетомидиновое основание 1,8 - 2,2 PGML 12% Полиэфирный нетканый слой: Reemay 2250 Крепящий слой: полиизобутилен Изнанка: 0,5 х 0,0254 мм прозрачный полиэфир (ЗМ № 139). D: Силиконовый контактный адгезив: Dow Corning 2920 Дексмедетомидиновое основание: 1,8 - 2,2% PGML 8% Промежуточного слоя нет Крепящий слой: полиизобутиленовая смесь Изнанка: 0,5 х 0,0254 мм полиэфир (ЗМ № 139). Е: Акриловый контактный адгезив: Gelva 737/788 (смесь) Дексмедетомидиновое основание 1,8-2,2 PGML 12% Промежуточного слоя нет Крепящий слой: полиизобутиленовая смесь Изнанка: 0,5 х 0,0254 мм полиэфир (ЗМ № 139). Из эпидермальных препаратов с использованием штампа Arch вырезали круги кожи, помещали на поверхность воды, высушивали промоканием на пленке из ацетата целлюлозы с проверкой на просачиваемость. Накладки, приготовленные как было описано выше, вырезали кругами тех же размеров и сослаивали с кожными препаратами (по три на каждую рецептуру). Затем каждый ламинат помещали в верхней части изготовленного ручным способом диффузионного ячеечного 5 10 15 20 25 отверстия по типу диффузионной ячейки Franz {горизонтальная плоскость кожи) и закрепляли. Эта ячейка имела объем резервуара 7,5 мл, диффузионную площадь 0,689 см 2 и подвергалась нагреванию с использованием термостата при 32°С. Жидкость в резервуаре представляла собой изотонический солевой раствор, буферированный фосфатным буфером, имеющим рН 5,0 и содержащим 0,1% гентамицина. Объемы образцов составляли 1,0 мл, их выдерживали в указанных условиях в течение 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 4,5; 17,0; 21,0 и 26,5 ч. Концентрации дексмедетомидина определяли методом высокоэффективной жчдкостной хроматографии (ВЭЖХ). Фиг.З дает представление о кумулятивном количестве дексме детом и дина (в микрограммах/см2), прошедшем через образцы кожи для каждой рецептуры (квадраты с точкой — А, темные ромбы = В, светлые квадраты = С, светлые ромбы D и темные квадраты - Е). Подсчитанные выделения приведены в таблице. Средние выделения Рецептура 30 35 А В С D Е 40 Выделение, микрограммы/ /см2/ч 3.9 3.5 4,4 4,6 Латентный период, ч 1.0 1.7 0,9 1,1 1,9 ' • Приведенные результаты показывают, что изделия по изобретению способны пропускать эффективные в терапевтическом отношении количества дексмедетомидина через человеческую кожу в опы45 тах in vitro. J t 26988 16 17 Фиг.1 Фиг.2 120-п о о со Q 100 гс § s; m о •н 80 D • о о 4244-I 4244-ІІ 4244-ПІ 4244-і-М • 4244-Ш-М 60 ИСТЕЧЕНИЕ (мсг/см7ч)ЗАПАЗДЫВАИИЕ (Ч) CD О о о 4244-1 40 20 0О 4244-11 4244-111 4244-1-М З.Э 35 44 34 46 4244-Ш-М З КЛЕТКИ НА ЛЕЧЕНИЕ 32°С ДОНОР КОЖИ 18-ЛЕТНИИ САМЕЦ, БЕДРО —, ! ! 1—. 1—г~т г—і—