Кристалічна форма 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду, спосіб її одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Кристалічна форма 4-[5-метил-3фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду, у якого картина дифракції рентгенівських променів має на порошку піки при кутах 26, що дорівнює порядку 12,2, 15,4, 15,1, 17,1, 19,8, 22,0, 23,6, 23,9 й 24,6 1 Кристалічна форма за п 1, яка відрізняється тим, що її температура плавлення складає 170174°С 2 Кристалічна форма за п 1, яка відрізняється тим, що и ІЧ-спектр характеризується наявністю наступних ПІКІВ 1170, 925, 844 і 729 см 1 3 Кристалічна форма за п 1, яка відрізняється тим, що и ІЧ-спектр не має вираженого піка при 723 см 1 4 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що включає терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ кристалічної форми Б 4-[5-метил-3фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем 5 Спосіб лікування або попередження у пацієнта порушення, пов'язаного з циклооксигеназою-2, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ кристалічної фор Даний винахід відноситься до протизапальних фармацевтичних агентів, зокрема до кристалічної форми 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензол ми Б 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4іл]бензолсульфонаміду 7 Спосіб за п 6 для лікування запалення 8 Спосіб за п 6 для лікування артриту 9 Спосіб за п 6 для лікування болю 10 Спосіб за п 6 для лікування гарячкового стану 11 Спосіб одержання кристалічної форми 4-[5метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду за п 1, який відрізняється тим, що 4-[5-метил-3фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду розчиняють в системі розчинників на основі спирту і потім повільно охолоджують розчин 12 Спосіб за п 11, який відрізняється тим, що в системі розчинників використовують один або декілька розчинників, обраних з групи, що включає метанол, ізопропанол, водний метанол і водний етанол 13 Спосіб за п 11, який відрізняється тим, що в ньому кристали перекристалізовують із суміші ізопропанолута метанолу 14 Сполука, що являє собою 4-[5-метил-3фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль 15 Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 14 разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем 16 Спосіб лікування або попередження у пацієнта порушення, пов'язаного з циклооксигеназою-2, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 14 разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем 17 Спосіб за п 16 для лікування запалення 18 Спосіб за п 16 для лікування артриту 19 Спосіб за п 16 для лікування болю 20 Спосіб за п 16 для лікування гарячкового стану сульфонаміду, способів одержання кристалічної форми, фармацевтичних композицій та до спосо О 00 (О ю 52684 бів лікування порушень, пов'язаних з циклооксигевина (форма "А") є нестабільною після механічноназою-2 (СОХ-2), включаючи запалення го здрібнювання (розмелювання), а також термічно нестабільною ВІДПОВІДНО ДО винаходу була розПростагландини відіграють важливу роль у зароблена нова кристалічна форма (форма "Б"), яка пальному процесі, і тому інгібування продукування більш стабільна і має поліпшені фізичні властивопростагландину, насамперед продукування PGG2, сті PGH2 і PGE2, як правило, було метою при створенні протизапальних ЛІКІВ Однак звичайні нестеСтислий опис креслень роїдні протизапальні ліки (НСПЗЛ), що мають акНа фіг 1 показаний профіль форми А 4-[5тивність у відношенні зменшення болю, метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду, викликаного простагландином, та пухлини, пов'яотриманий методом диференційної скануючої казаної із запальним процесом, також мають активлориметри (ДСК) ність стосовно впливу на ІНШІ регульовані простагНа фіг 2 показаний профіль форми Б 4-[5ландином процеси, не пов'язані із запальним метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду, процесом Тому застосування високих доз більшоотриманий методом диференційної скануючої касті звичайних НСПЗЛ може викликати серйозні лориметри (ДСК) побічні дії, включаючи загрозливі для життя виразНа фіг За показаний інфрачервоний спектр ки, що обмежує їхній терапевтичний потенціал форми Б 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолАльтернативою до НСПЗЛ є застосування кортисульфонаміду костероїдів, які мають навіть ще більш виражені На фіг 36 показаний інфрачервоний спектр побічні дії і насамперед у випадку тривалої терапії форми А 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4іл]бензолсульфонаміду Попередні НСПЗЛ були створені з метою попередження продукування простагландинів у люНа фіг 4 показана картина дифракції рентгедини шляхом інгібування ферментів у шляху менівських променів для форми А 4-[5-метил-3таболізму арахідонова кислота/простагландин, фенілізоксазол-4-іл] бензолсульфонаміду включаючи фермент циклооксигеназу (СОХ) НеНа фіг 5 показана картина дифракції рентгедавнє відкриття індуцибельного ферменту, пов'янівських променів для форми Б 4-[5-метил-3заного із запаленням (названого "циклооксигеназафенілізоксазол-4-іл] бензолсульфонаміду 2 (СОХ-2)" або "простагландин G/H-синтаза II"), є Було виявлено, що 4-[5-метил-3більш прийнятним об'єктом інгібування, що дозвофенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід може бути ляє більш ефективно зменшувати запалення і виотриманий у кристалічній формі, названій "форма кликати у меншій КІЛЬКОСТІ і менш виражені побічні Б" Характеристики форми Б можуть бути встанодм в порівнянні з інгібуванням циклооксигенази-1 влені наступними методами (СОХ-1) Плавлення У патенті США 5633272 на ім'я ТаІІеу та ш ї в Температури плавлення визначали з викорисміжнародній заявці WO 96/25405 описана група танням або пристрою для визначення температузаміщених ізоксазолів В цих публікаціях говоритьри плавлення типу Thomas Hoover, або пристрою ся, що сполуки придатні для лікування запалення і для визначення температури плавлення типу порушень, пов'язаних із запаленням Було встаноMettler FP900 Thermosystem Діапазони темперавлено, що 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4тури плавлення визначали методом диференційіл]бензолсульфонамід має властивість вибірково ної скануючої калориметрії з використанням диінгібувати СОХ-2 у порівнянні з СОХ-1 ференційного скануючого калориметра фірми ТА Instruments (контролер моделі 2100, подвійний Для всіх фармацевтичних сполук і композицій калориметр моделі 912) Зразок (1-2мг) поміщали хімічна та фізична стабільність лікарської речовиу незакриту алюмінієву чашку і нагрівали зі швидни є важливими при комерційній розробці такої кістю 10°С/хв лікарської речовини Такі характеристики стабільності включають стабільність в умовах оточуючого Для форми А виявлено, що плавлення почисередовища, насамперед стосовно вологості, та в нається при 160,2°С, і вона має проміжний (розтаумовах зберігання Підвищена стабільність у різшований в ендотермічному ПІЦІ) екзотермічний пік номанітних умовах зберігання необхідна для того, при 170,9°С, обумовлений кристалічним перегрущоб передбачати різні можливі умови зберігання пуванням (див фіг1) Виявлено, що для форми Б протягом терміну дії комерційного продукту Стаплавлення починається при 170,9°С (пік при більні ліки дозволяють уникнути використання 172,5°С) Приклад профілю ДСК для форми Б поспеціальних умов зберігання, а також частої заміказаний на фіг 2 ни запасів ЛІКІВ Лікарська речовина також повинна Інфрачервона спектроскопія бути стабільною протягом процесу виготовлення, Інфрачервоні спектри одержували з викорисякий часто потребує розмелювання ЛІКІВ ДЛЯ одетанням спектрофотометра типу Nicolet DRIFT (диржання лікарської речовини з однаковим розміром фузний коефіцієнт відбиття інфрачервоних промечасток і площею поверхні Нестабільні речовини нів з використанням перетворення Фур'є) Magna часто піддаються поліморфним змінам Тому будьSystem 550 Використовували систему Spectraяка модифікація лікарської речовини, що поліпшує Tech Collector і чашку для зразка діаметром Змм його профіль стабільності, дає значні переваги у Зразки (2%) аналізували в КВг і сканували в діапапорівнянні з менш стабільними речовинами зоні від 400 до 4000см 1 Приклади інфрачервоних спектрів поглинання для форми Б показані на ВІДПОВІДНО ДО винаходу було виявлено, що 4фіг За, а для форми А показані на фіг 36 По осі Y [5-метил-3-фенілізоксазол-4відкладені скориговані коефіцієнти відбиття в одиіл]бензолсульфонамід може бути отриманий у різницях Kubella-Munk них кристалічних формах Отримана раніше речо 52684 Інфрачервоний спеїсгр форми Б характеризується поглинаннями приблизно при 3377, 1170, 1 1151, 925, 844, 745, 729 і 534см , які відрізняються від того, що спостерігається в спектрі форми А Інфрачервоний спектр форми А характеризується зокрема поглинанням приблизно при 723см \ яке відрізняється від того, що спостерігається в спектрі форми Б Кристали форми Б за даним винаходом переважно мають практично такий же інфрачервоний спектр, що й показаний на фіг За Дифракція рентгенівських променів на порошку Аналіз проводили з використанням порошкового дифрактометра типу Siemens D5000 Експериментальні дані вимірювали для величин 26 від 2 до 50 з кроком 0,020 і з тривалістю на кожному кроці 2 сек Утаблиції подані характерні параметри основних ПІКІВ, виражені у вигляді величин 26, та інтенсивності для форми Б Приклад картини дифракції рентгенівських променів для форми А показаний на фіг 4 Приклад картини дифракції рентгенівських променів для форми Б показаний на фіг 5 Помітно ІСТОТНІ ВІДМІННОСТІ між формою А і формою Б при 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 і 23,861 Таблиця 1 Пік№ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Кут 2П (град ) 12,221 13,693 14,227 15,447 15,801 16,678 17,081 18,165 19,066 19,400 19,798 20,578 22,008 22,540 22,975 23,580 23,861 24,553 25,206 25,560 25,940 26,200 27,295 28,595 29,124 29,656 Інтервал D 7,2361 6,4617 6,2203 5,7314 5,6039 5,3110 5,1868 4,8796 4,6510 4,5717 4,4807 4,3126 4,0354 3,9414 3,8678 3,7699 3,7261 3,6226 3,5302 3,4822 3,4320 3,3985 3,2646 3,1191 3,0636 3,0099 Форма Б може бути отримана шляхом перекристалізації 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду з прийнятного розчинника Для одержання форми Б 4-[5-метил-3-фенілізоксазол4-іл]бензолсульфонаміду розчиняють у певному об'ємі розчинника і охолоджують доти, поки не утворяться кристали Переважно сполуки додають до розчинника при температурі, дорівнюючій щонайменше приблизно 25°С Більш прийнятне температура розчинника перебуває між 30°С і температурою кипіння розчинника Ще більш прийнятна температура перебуває в діапазоні приблизно 6575°С Альтернативно цьому до сполуки можна додати гарячий розчинник, після чого суміші дають охолонути до утворення кристалів Переважна температура розчинника складає щонайменше 25°С Більш прийнятно температура розчинника складає приблизно 50-80°С Ще більш прийнятно температура складає приблизно 65-75°С Пік, ІМП /сек 502,38 38,03 51,46 599,94 793,79 239,95 331,31 270,21 73,16 200,13 789,23 209,43 691,33 71,87 137,23 394,27 602,27 397,23 192,44 77,74 31,47 20,87 151,54 207,74 161,44 73,94 I/Lax (%) 63,29 4,79 6,48 75,58 100,00 30,23 41,74 34,04 9,22 25,21 99,43 26,38 87,09 9,05 17,29 49,67 75,87 50,04 24,24 9,79 3,96 2,63 19,09 26,17 20,34 9,32 Переважно сполуки змішують з такою КІЛЬКІСТЮ розчинника, яка приблизно у 3 рази перевищує масу сполуки Більш прийнятно масове співвідношення між розчинником і сполукою складає від приблизно 7 до приблизно 10 Для осадження форми Б розчин переважно охолоджують повільно Більш прийнятно розчин охолоджують зі швидкістю, меншою приблизно 0,5°С/хв Ще більш прийнятно розчин охолоджують зі швидкістю приблизно 0,3°С/хв або менше Придатний розчинник являє собою розчинник або суміш розчинників, які розчиняють сполуку і будь-які домішки при підвищеній температурі, але з яких при охолодженні переважно осаджується форма Б Придатний розчинник обирають з групи, що включає спирт, метил-трет-бутиловий ефір і метилетилкетон, а комбінацію розчинників обирають з групи, що включає спирт, метил-третбутиловий ефір, ацетонітрил, воду, ацетон, тетрапдрофуран і метил етилкетон Більш прийнятним є спирт або водний спирт Переважно розчинник 52684 8 вибирають з групи, що включає метанол, водний чин охолоджували до -20°С Розчин обробляли метанол, етанол, водний етанол, ізопропіловий дмзопропіламідом ЛІТІЮ (2М, 800МЛ, 1,60МОЛЯ), спирт і водний ізопропіловий спирт Ще більш придозволяючи при цьому температурі реакційної йнятними є водний метанол, метанол, етанол ЗА, суміші підвищуватися до 10-15°С Реакційну суміш водний етанол і суміш ізопропанол/метанол охолоджували до температури від -10°С до -20°С і до розчину додавали безводний етилацетат Альтернативно цьому сполуку розчиняють в (218мл), дозволяючи температурі реакційної суміодному розчиннику і додають співрозчинник для ші підвищитися максимум до 25°С, і витримували кристалізації потрібної форми при 25°С протягом ЗОхв Реакційну суміш охолоКристали форми Б, що утворилися таким чиджували приблизно до 0°С У колбу для припиненном, відокремлюють від розчинника за допомогою, ня реакції додавали воду і охолоджували до 0-5°С наприклад, фільтрації або центрифугування ПеПопередньо охолоджену реакційну суміш перенореважно кристали сушать, більш прийнятне при сили з реакційної колби у колбу для припинення температурі в діапазоні приблизно від 30°С до реакції, підтримуючи температуру суміші для приприблизно 100°С Ще більш прийнятно кристали пинення реакції нижче 25°С Суміш після приписушать у вакуумі нення реакції охолоджували до 0-5°С До суміші Альтернативно цьому форма Б може бути додавали соляну кислоту (12М), підтримуючи під отримана шляхом нагрівання форми А при темпечас додання температуру нижче 25°С шляхом конратурі, достатній для перетворення у форму Б тролю швидкості додання і перемішуючи до повноПереважно форму А нагрівають при температурі в го розчинення твердих часток (~5хв) Виміряне діапазоні від 50°С до приблизно 140°С значення рН перемішаної суміші складало 3-4 Одержання Шари розділяли і видаляли органічний шар До У наступних прикладах наведено докладний органічного шару при перемішуванні додавали опис способів одержання форми Б Ці докладні гептан Органічний шар піддавали дистиляції доти, описи підпадають під обсяг винаходу і служать для поки температура куба не досягала 90-91 °С Розілюстрації винаходу Ці докладні описи подані личин охолоджували до 5°С і фільтрували Твердий ше з ілюстративною метою і не спрямовані на обпродукт промивали двома порціями по ЗООмл етимеження обсягу винаходу Якщо не зазначено інлацетату-гептану (у співвідношенні 20/80), охолоше, усі співвідношення являють собою масові дженого до 5°С Твердий продукт сушили на ЛІЙЦІ співвідношення, а температури зазначені у градупротягом кількох годин, а потім протягом вихідних сах Цельсія днів сушили у вакуумі при температурі оточуючого 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульсередовища та при продуванні азотом, одержуючи фонамід одержують згідно з наступним способом, ізоксазолш (108,75г, 57%) де етанол ЗА являє собою водний етанол (5% води), денатурований метанолом СтадіяЗ Одержання 4 [(5-метил-3-феніл)-4ізоксазоліл]бензолсульфонаміду Прикладі Стадіяі Одержання оксиму дезоксибензошу 5-пдрокси-5-метил-3,4-дифенілізоксазолш (стадія2) (142г, 0,56моля) розчиняли у дихлормеТрипдрат ацетату натрію (152,5г, 1,12моля, тані (568мл) у круглодонній колбі об'ємом Зл, об1,1 екв) додавали до дезоксибензошу (200г, ладнаній нагрівальним кожухом, механічною мі1,02моля) і розчиняли в етанолі (ЗА, 0,8л) та воді шалкою, охолоджуваним водою холодильником, (0,24л) у колбі об'ємом 5л, обладнаній механічною контролером температури типу J-KEM і термопамішалкою, зворотним холодильником і термометрою, одержуючи суспензію Суспензію перемішуром Розчин перемішували і нагрівали до 70±1°С вали і охолоджували до температури нижче 10°С В окремій колбі об'ємом 500мл до пдрохлориду До суспензії додавали хлорсульфонову кислоту пдроксиламіну (78,0г, 1,12моля, 1,1екв) додавали (335мл, 586,3г, 5,04моля), підтримуючи темперапри перемішуванні воду (0,1л) Розчин пдрохлоритуру колби нижче 20°С шляхом контрольованого ду пдроксиламіну переносили у розчин дезоксибедодання Суміш нагрівали до температури дефлензошу, при цьому реакційну суміш витримували гмації (приблизно 40°С), витримували протягом приблизно при 70°С Суміш нагрівали до темпера5год , а потім охолоджували до 0-5°С Охолоджетури кипіння (приблизно 84°С) і витримували при ний реакційний розчин повільно переносили в трицій температурі протягом 40хв Суміш охолоджугирлову круглодонну колбу об'ємом Зл (обладнану вали протягом 2год до 40°С і в реакційну суміш механічною мішалкою і термопарою), що містила додавали воду (10,5л) Реакційну суміш охолоджуводу (ЮООмл), попередньо охолоджену до 0-5°С, вали при перемішуванні до 20°С протягом ще одвикористовуючи інтенсивне перемішування і піднієї години Кристали чистого оксиму, що утворитримуючи температуру куба нижче 10°С Суміш лися, які виділяли фільтрацією (лійка Бюхнера, перемішували ще протягом 5хв Шари розділяли фільтрувальний папір типу Whatman № 1) з викоВ окремій колбі об'ємом Зл (обладнаній механічристанням неглибокого вакууму, промивали суміною мішалкою, зовнішньою банею ЛІД/СІЛЬ, термошшю 50мл етанолу ЗА і ЮОмл води та водою (1л) парою) 28%-ний гідроксид амонію охолоджували Твердий продукт сушили у вакуумі протягом 2год до 0-5°С Метиленхлорид ний розчин переносили у та у неглибокому вакуумі протягом 12год при розчин гідроксиду амонію, що перемішувався, під55°С, одержуючи чистий оксим дезоксибензошу тримуючи температуру нижче 10°С Суміш пере(213,2г, 99%) мішували при температурі оточуючого середовиСтадія2 Одержання 5-пдрокси-5-метил-3,4ща протягом бОхв Отриману суспензію дифенілізоксазолшу фільтрували і твердий продукт промивали водою Оксим дезоксибензошу (стадіяі) розчиняли у (200мл) і сушили, одержуючи 4-[(5-метил-3-феніл)безводному ТГФ (565мл) в атмосфері азоту Роз 52684 4-ізоксазоліл]бензолсульфонамід (94,3г, 53,5%) у вигляді твердої речовини білого кольору Стадія4 Перекристалізація 4-[(5-метил-3феніл)-4-ізоксазоліл]бензолсульфонаміду 4-[(5-метил-3-феніл)-4-ізоксазоліл]бензолсульфонамід, отриманий на стадмЗ, розчиняли у ЗООмл киплячого метилетилкетону (2-бутанону) і розводили 10%-ним водним ізопропіловим спиртом ((ЗООмл), (270мл безводного ізопропілового спирту і ЗОмл води)) Суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого утворювалися кристали Кристали відокремлювали фільтрацією і сушили у вакуумній сушильній печі (тиск 10мм рт ст , 100°С), одержуючи чисту форму Б (112,95г, 65%) t m 172173°С Приклад2 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід (прикладі, стадіяЗ) (Зг) об'єднували із сумішшю 80% етанолу ЗА/20% води (9мл) і нагрівали до розчинення твердих часток Колбу охолоджували за допомогою бані з проточною водою і витримували протягом 1год для утворення осаду Твердий продукт відфільтровували і промивали етанолом ЗА Продукт нагрівали для сушіння у вакуумі (50-60°С, 20мм рт ст ) Речовину, що утворилася, ідентифікували як форму Б ПрикладЗ 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід (прикладі, стадіяЗ) (10г) об'єднували з етанолом ЗА (ЮОмл) і нагрівали (приблизно до 70°С) до розчинення твердих часток Колбу охолоджували до 20-25°С протягом 1,5год і витримували протягом ЗОхв для утворення осаду Твердий продукт відфільтровували (фільтрувальний папір типу Whatman № 1) і промивали водою Продукт нагрівали для сушіння у вакуумі (90°С, 50-100мм ртст) Речовину, що утворилася, ідентифікували як форму Б Приклад4 Об'єднували 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4іл]бензолсульфонамід (прикладі, стадіяЗ) (9,8г), метанол (73,5мл) і воду (24,5мл) і нагрівали до 6570°С Розчин витримували протягом приблизно Юхв і фільтрували у гарячому стані для видалення будь-якої нерозчиненої речовини Розчин повільно охолоджували до 50°С (зі швидкістю приблизно 0,3°С/хв) і витримували при 50°С протягом 1год (кристалізація починалася протягом періоду витримування) Потім розчин охолоджували до 5°С (зі ШВИДКІСТЮ приблизно 0,3°С/хв) і витримували при 5°С протягом 1год Продукт відокремлювали фільтрацією і промивали Юмл холодної суміші метанол/вода (у співвідношенні 75/25) Продукт сушили при 95-100°С протягом 4год , одержуючи 8,55г форми Б Приклад5 До 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду (прикладі, стадіяЗ) (25г) додавали суміш метанол/ізопропанол (у співвідношенні 80/20, 120мл) і нагрівали приблизно до 68°С Розчин витримували протягом приблизно 15хв і фільтрували у гарячому стані за допомогою скляної фільтрувальної лійки для видалення будь-якої нерозчиненої речовини Розчин повільно охолоджували до 5°С протягом 3,Згод (зі швидкістю приблизно 0,3°С/хв) і витримували при 5°С протя 10 гом 2год Продукт відокремлювали фільтрацією і промивали Юмл холодної суміші метанол/вода (у співвідношенні 80/20) Продукт сушили при 95100°С протягом Згод , одержуючи 11г форми Б Порівняльний прикладб 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід (прикладі, стадіяЗ) (10г) об'єднували з 20мл суміші вода/метанол (у співвідношенні 25 75) і нагрівали до розчинення Колбу, що містила розчин, поміщали на лід і суміш швидко охолоджувалася до температури нижче 10°С, при цьому в процесі охолодження кристалізація не спостерігалася На дні колби було виявлено декілька кристалів, що утворилися, і незабаром почалася швидка кристалізація Суміші давали вистоятися протягом Юхв Твердий продукт відфільтровували і промивали 75%-ним водним метанолом Продукт нагрівали для сушіння під вакуумом при продуванні азотом (50-60°С, 20мм ртст) Речовину, що утворилася, ідентифікували як форму А Даний винахід також відноситься до способу лікування або попередження порушення у пацієнта, пов'язаного з циклооксигеназою-2, такого, як запалення, причому зазначений спосіб включає лікування пацієнта з таким запаленням або порушенням терапевтично ефективною КІЛЬКІСТЮ кристалічної форми Б 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл] бензолсульфонаміду Форма Б 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4іл]бензолсульфонаміду може застосовуватися для лікування запалення у пацієнта та для лікування інших, опосередкованих циклооксигеназою-2 порушень, як болезаспокійливий засіб при лікуванні болю та головного болю або як жарознижувальний засіб при лікуванні лихоманки, проте и застосування не обмежене цими випадками Наприклад, форма Б може застосовуватися для лікування артриту, включаючи ревматоїдний артрит, але не обмежуючись ним, спондилоартропатій, подагричного артриту, остеоартриту, системного червоного вовчака і ювенільного артриту Форма Б може застосовуватися для лікування астми, бронхіту, менструальних спазм, передчасних пологів, тендиніту, бурситу, хвороби печінки, включаючи гепатит, станів, пов'язаних зі шкірою, таких, як псоріаз, екзема, опіки і дерматити, та запалень після хірургічного втручання, включаючи очну хірургію, таку, як хірургія з приводу катаракти і хірургія кришталика Форма Б може застосовуватися для лікування шлунково-кишкових порушень, таких, як запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, гастрит, слизистий коліт і виразковий коліт Форма Б може застосовуватися для попередження або лікування раку, такого, як рак прямої кишки і рак молочної залози, легень, простати, сечового міхура, шийки матки та шкіри Форма Б може застосовуватися для лікування глаукоми, анпогенезу і ретинопатій Форма Б може застосовуватися для лікування запалень при таких хворобах, як судинні захворювання, включаючи атеросклероз, мігрені, вузликовий періартерит, тироідит, ппопластична анемія, хвороба Ходжкіна, склеродома, ревматична атака, діабет типу І, нейром'язове захворювання суглобів, включаючи важку псевдопаралітичну міастенію, захворювання білої речовини, включаючи розсіяний склероз, саркоідоз, нефротичний синд 12 11 52684 ром, синдром Бехчета, полімюзит, ГІНГІВІТ, нефрит, рецептора обирають з групи, що включає кальцитпперчутливість, пухлини після травми, ішемію серол, ебзелен, сполуку Вау-х-1005 фірми Bayer, рця і т п Форма Б також може застосовуватися сполуку CGS-25019C фірми Ciba Geigy, сполуку для лікування очних хвороб, таких, як ретиніт, конЕТН-615 фірми Leo Denmark, сполуку LY-293111 'юнктивіт, ретинопатії, увеїт, очна фотофобія і госфірми Lilly, сполуку ONO-4057 фірми ONO і сполутра травма очної тканини Форма Б також може ку ТМК-688 фірми Terumo застосовуватися для лікування легеневих запаПридатні інгібітори 5-LO, серед іншого, вклюлень, таких, як запалення, пов'язані з вірусними чають сполуки А-76745, 78773 і АВТ761 фірми інфекціями та муковісцидозом Форма Б також Abbott, сполуку Вау-х-1005 фірми Bayer, сполуки може застосовуватися для лікування деяких поСМІ-392 фірми Cytomed, сполуку Е-3040 фірми рушень центральної нервової системи, таких, як Eisai, сполуку EF-40 фірми Scotia P harm ace utica, кортикальні деменції, включаючи хворобу Альцсполуку F-1322 фірми Fujirebio, сполуку ML-3000 геймера, та ушкодження центральної нервової фірми Merckle, сполуку PF-5901 фірми Purdue Freсистеми внаслідок удару, ішемії, нападу і травми derick, сполуку R-840 фірми ЗМ Pharmaceuticals, Форма Б може застосовуватися як протизапальні рилоприкс, флобуфен, ліназоласт, лонаполен, агенти, такі, як агенти, призначені для лікування мазопрокол, онтазоласт, тенідап, зілеутон, пранартриту, з тою додатковою перевагою, що вони лукаст, тепоксалін, рилопірокс, пдрохлорид флемають істотно менш ШКІДЛИВІ побічні дії Форма Б зеластину, фосфат еназадрему і бунапропласт також може застосовуватися для лікування алергіФорма за даним винаходом також може засточного риніту, респіраторного дистрес-синдрому, совуватися при комбінованих терапіях, зокрема синдрому ендотоксинового бактеріальноразом з опюїдами та іншими анальгетиками, вклютоксичного шоку, остеопорозу та інгібування резочаючи наркотичні анальгетики, антагоністи Мирбції кістки Форма Б також може застосовуватися рецептора, антагоністи каппа-рецептора, ненаркодля лікування болю, який не обмежений тільки тичні (тобто неадитивні) анальгетики, інгібітори післяопераційним болем, зубним болем, м'язовим поглинання моноамшу, аденозин-регулюючі агенболем і болем, обумовленим раком Форма Б моти, канобшоїдні ПОХІДНІ, антагоністи речовини Р, же застосовуватися для попередження серцевоантагоністи рецептора нейрокіншу-1 і блокатори судинної хвороби, такої, як атеросклероз, хвороба натрієвих каналів Більш прийнятними є комбінації печінки і деменція, така, як хвороба Альцгеймера зі сполуками, обраними з групи, що включає морфій, меперидин, кодеїн, пентазоцин, бупренорфін, Крім того, що вона придатна для лікування буторфанол, дезоцин, мептазинол, гідрокодон, людини, ця форма також може застосовуватися оксикодон, метадон, трамадол [(+)-енантюмер], для ветеринарного лікування домашніх тварин, DuP 747, динорфін А, енадолін, RP-60180, HNекзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, 11608, Е-2078, ІСІ-204448, ацетомшофен (парацевключаючи ссавців, гризунів і т п Більш прийнятну тамол), пропоксифен, налбуфін, Е-4018, філенагрупу тварин складають коні, собаки і кішки дол, мірфентаніл, амітриптилін, DuP631, трамадол Форма Б за даним винаходом також може за[(-)-енантюмер], GP-531, акадезин, АКІ-1, АКІ-2, стосовуватися для спільних терапій, частково або GP-1683, GP-3269, 4030W92, рацемат трамадолу, повністю замінюючи ІНШІ загальноприйняті протидинофрін А, Е-2078, АХС3742, SNX-111, ADL2запальні засоби, наприклад, спільно зі стероїдами, 1294, ІСІ-204448, СТ-3, СР-99,994 і СР-99,994 НСПЗЛ, інгібіторами 5-ліпоксигенази, антагоністами LTB4-рецептора та інгібіторами пдролази LTA4 Під обсяг даного винаходу підпадає фармацевтична композиція, що включає терапевтично Придатні інгібітори пдролази LTA4 включають ефективну КІЛЬКІСТЬ кристалічної форми Б 4-[5RP-64966, бензиловий ефір (S,S)-3-aMmo-4-(4метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду бензилоксифеніл)-2-пдроксимасляноі кислоти (фів сполученні щонайменше з одним фармацевтичрма Scnpps Res Instr), N-(2(R)не прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджу(циклогексилметил)-З-(пдроксикарбамоіл) пропювачем ніл)-І_-аланін (фірма Searle), 7-(4-(4уреідобензил)феніл)гептанову кислоту (фірма Також під обсяг даного винаходу підпадає Rhone-Poulenc Rorer) і літієву сіль 3-(3-(1 Е,ЗЕклас фармацевтичних композицій, що включають тетрадекадієніл)-2-оксираніл)бензойноі кислоти кристалічну форму Б в сполученні з одним або (фірма Searle) кількома нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями і/або розріджувачами і/або ад'юванПридатні антагоністи ИБЧ-рецептора, серед тами (таких, що загалом називаються у даному іншого, включають ебзелен, ліназоласт, онтазоописі "носіями") І при необхідності з іншими діючиласт, сполуку Вау-х-1005 фірми Bayer, сполуку ми речовинами Форма Б за даним винаходом моCGS-25019C фірми Ciba Geigy, сполуку ЕТН-615 же уводитися за допомогою будь-якого придатного фірми Leo Denmark, сполуку MAFP фірми Merck, методу, переважно у формі фармацевтичної комсполуку ТМК-688 фірми Terumo, сполуку Т-0757 позиції, призначеної для конкретного методу увефірми Tanabe, сполуки LY-213024, LY-210073, LYдення, у дозах, ефективних для необхідного ліку223982, LY-233469 і LY-255283, LY-293111, 264086 вання Активна форма Б і композиції можуть, і 292728 фірми Lilly, сполуку ONO-LB-457, ONOнаприклад, уводитися орально, штраваскулярно, 4057 і ONO-LB-448 фірми ONO, сполуку S-2474 внутрішньочеревинно, підшкірно, внутрішньом'яфірми Shionogi, кальцитрол, сполуки SC-53228, зово або місцево SC-41930, SC-50605 і SC-51146 фірми Searle, сполуку ВРС 15 фірми Warner Lambert, сполуку SBДля орального уведення фармацевтична ком209247 фірми Smith Kline Beecham і сполуку SKFпозиція може бути, наприклад, у формі таблетки, 104493 фірми SK&F Переважно антагоністи LTB4капсули, суспензії або рідини Фармацевтичну 14 13 52684 композицію переважно виготовляють у вигляді діюча речовина абсорбується через шкіру, то рестандартної дозованої форми, що містить певну ципієнту уводиться контрольований і заздалегідь КІЛЬКІСТЬ діючої речовини Прикладами таких дозовизначений потік діючої речовини У випадку мікваних форм є таблетки або капсули Діюча речорокапсул шкапсулюючий агент також може служивина також може уводитися шляхом ін'єкції у вити як мембрана гляді композиції, у якій як придатний носій можуть Олійна фаза емульсій за даним винаходом використовуватися, наприклад, фізіологічний розможе бути складена з відомих інгредієнтів відомим чин, декстроза або вода способом Незважаючи на те, що фаза може включати тільки емульгатор, вона може включати і КІЛЬКІСТЬ терапевтично активної сполуки, що суміш щонайменше одного емульгатора з жиром уводиться, і схема прийому лікарського засобу для або олією або і з жиром, і з олією разом Більш лікування хворобливого стану за допомогою споприйнятно включають гідрофільний емульгатор луки і/або композицій за даним винаходом залепоряд з ліпофільним емульгатором, який діє як жить від різноманітних чинників, у тому числі від стабілізатор Також більш прийнятно включати як віку, ваги, статі та медичного стану пацієнта, серолію, так і жир У сукупності емульгатор(и) зі стабійозності хвороби, способу і частоти уведення та лізатором(ами) або без них утворюють так званий від конкретної застосовуваної сполуки, і, таким емульгувальний віск, і віск разом з олією та жиром чином, може варіюватися в широких межах Фарскладає так звану емульгувальну основу мазі, яка мацевтичні композиції можуть містити ДІЮЧІ речоутворює маслянисту дисперговану фазу кремової вини в діапазоні приблизно від 0,1 до 2000мг, композиції Емульгатори і стабілізатори емульсії, більш прийнятно в діапазоні приблизно від 0,5 до придатні для використання в композиції за даним 500мг і найбільш прийнятно від 1 до ЮОмг Прийнвинаходом, включають, серед іншого, твін 60, спан ятна добова доза може складати приблизно від 20, цетостеариловий спирт, міристиловий спирт, 0,01 до 100мг/кг ваги тіла, переважно приблизно моностеарат гліцерилу і лаурилсульфат натрію від 0,5 до приблизно 20мг/кг ваги тіла і найбільш прийнятно приблизно від 0,1 до 10мг/кг ваги тіла Вибір придатних олій або жирів для композиції Добова доза може уводитися у вигляді однієїзаснований на досягненні необхідних косметичних чотирьох доз на день властивостей, оскільки розчинність діючої речови У випадку псоріазу та інших шкірних захворювань може виявитися більш прийнятним використовувати місцеве нанесення композиції на основі форми Б на поверхню, що зазнала захворювання, два-чотири рази на день При запаленнях ока або інших ЗОВНІШНІХ тканин, наприклад, порожнини рота та шкіри, композиції переважно наносять у вигляді мазей чи кремів для місцевого застосування або у вигляді супозиторію, у якому загальна КІЛЬКІСТЬ ДІЮЧИХ речовин складає, наприклад, 0,075-ЗОмас %, більш прийнятно 0,2-20мас % і найбільш прийнятно 0,4-15мас% При виготовленні препаративної форми у вигляді мазі ДІЮЧІ речовини можуть застосовуватися разом з парафіновою або з такою, що змішується з водою, основою Альтернативно цьому ДІЮЧІ речовини можуть бути уведені в препаративну форму у вигляді крему на основі емульсії типу олії у воді При необхідності водна фаза основи крему може включати, наприклад, щонайменше ЗОмас % багатоатомного спирту, такого, як пропіленгліколь, бутан-1,3-дюл, маніт, сорбіт, гліцерин, поліетиленгліколь та їхні суміші Композиція для місцевого застосування більш прийнятне може включати сполуку, яка посилює абсорбцію чи проникнення діючої речовини через шкіру або ІНШІ ушкоджені поверхні Приклади таких підсилювачів проникнення через шкіру включають диметилсульфоксид і споріднені аналоги Форма Б також може уводитися за допомогою пристрою для трансдермального уведення Переважно місцеве уведення може бути здійснене за допомогою бляшок типу резервуара чи пористої мембрани або на основі різноманітних твердих матриксів У будь-якому випадку діюча речовина надходить безперервно з резервуара або мікрокапсул через мембрану у проникний для діючої речовини адгезивний шар, що перебуває у контакті зі шкірою або слизовою оболонкою реципієнта Якщо ни у більшості олій, придатних для використання у фармацевтичних емульсійних композиціях, є дуже малою Таким чином, крем повинен являти собою нежирний, такий, що не залишає плям, і змиваний продукт, консистенція якого повинна перешкоджати витіканню з тубів або інших контейнерів Можуть застосовуватися одно- та двоосновні складні алкілові ефіри з прямим або розгалуженим ланцюгом, такі, як дмзоадипат, ізоцетилстеарат, діефір пропіленгліколю та кокосових жирних кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш складних ефірів з розгалуженим ланцюгом їх можна застосовувати окремо або у комбінації в залежності від потрібних характеристик В альтернативному варіанті можуть бути використані ЛІПІДИ З високою температурою плавлення, такі, як білий м'який парафін і/або рідкий парафін чи ІНШІ мінеральні масла Композиції для місцевого уведення в око також включають очні краплі, де ДІЮЧІ речовини розчинені або суспендовані у придатному носи, насамперед у водному розчиннику для діючих речовин Протизапальні ДІЮЧІ речовини переважно присутні в таких композиціях у концентрації від 0,5 до 20мас %, більш прийнятно від 0,5 до 10мас%, зокрема приблизно 1,5мас % З терапевтичною метою форму Б звичайно об'єднують з одним або кількома ад'ювантами, придатними для показаного шляху уведення Для перорального уведення сполуку можна змішувати з лактозою, сахарозою, порошкоподібним крохмалем, ефірами целюлози та алканових кислот, алкіловими ефірами целюлози, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, оксидом магнію, натрієвими і кальцієвими солями фосфорної та сірчаної кислот, желатином, аравійською камеддю, альгінатом натрію, полівшілпіролідоном і/або ПОЛІВІНІЛОВИМ спиртом, а потім можна піддавати таб 52684 16 15 летуванню чи інкапсулюванню для потрібного увеуведення Кристалічна форма Б може бути розчидення нена у воді, поліетиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяній олії, бавовняній олії, арахіТакі капсули або таблетки можуть містити совій олії, кунжутній олії, бензиловому спирті, хлокомпозиції з контрольованим вивільненням, що риді натрію і/або у різноманітних буферах Інші може бути забезпечене за рахунок дисперсії діюад'юванти і форми застосування добре і широко чої речовини у пдроксипропілметилцелюлозі КомВІДОМІ в галузі фармацевтики позиції для парентерального уведення можуть перебувати у формі водних або неводних ІЗОТОНІЧУсі згадані вище публікації включені в даний НИХ стерильних ін'єкованих розчинів чи суспензій опис як посилання, як нібито вони були повністю Ці розчини і суспензії можуть бути отримані зі стенаведені в даному описі рильних порошків або гранул, що містять один або Хоча даний винахід був описаний стосовно до декілька носив чи розріджувачів, перелічених вище конкретних варіантів здійснення, їх не варто роздля застосування у композиціях для орального глядати як обмежуючі обсяг винаходу 52,50 Дж/г 0 I7D, В7-С 59,33 Ді/г 1 S 2 , 4 5 °С 1 7 2 , 7 3 "С 50 І DO 350 200 25D 300 350 Температура (°С) ФІГ. J 3D 150 200 Температура (°С) Фіг. 2 350 17 18 52684 Фіг. З а 2ИЧ ЗТ ОО . 2-тета Фіг. 4 2-гета «М ІОМ ЇМ ф 19 52684 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24 20