Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму

1 ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму загальної формули (І) В ЯКІЙ R1 - гідроген, алкіл чи бензил, R3 - "Het" чи група формули 31 R R R 32 33 Де "Het" - насичена чи ненасичена 4-7-членна гетеромоноциклічна група, яку, як варіант, може бути заміщено одним чи більше замісниками, вибраними з групи галоген, алкіл, алкоксил, а також оксо, а щонайменше один з R , R та R - незалежно гідроген, алкіл чи пдроксіалкіл, і щонайменше один з R31, R 32 та R 33 - незалежно (CH 2 ) n R 3 4 , Де R - гідроксил, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, циклоалкі лалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл CONR 3 5 R 3 6 або "Het", де R3 та R 6 - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, пдроксіалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, або (CH2) n R 37 , Д 37 R - гідроксил, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, циклоалкілалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, або R 35 та R 36 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичений 5-6-членний гетероцикл, що, як варіант, містить один додатковий атом N чи О, "Het" визначено вище, а о-і п=0, 1, 2 чи 3, та ІНШІ R по от , R та R незалежно являють собою гідроген, алкіл чи пдроксіалкіл чи (CH2) n R 34 , де R34 є таким як визначено вище, а R5 - феніл, нафтил, ТІЄНІЛ або піридил, кожний з яких може бути заміщено одним чи більше замісником, вибраним з групи, що включає галоген, CF3, NO2, аміногрупу, алкіл, алкоксил, феніл або SO 2 NR 5 1 R 5 2 , де R 51 та R 52 - кожний незалежно - гідроген чи алкіл, або R 51 та R 52 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичений 4-7-членний гетеромоноцикл, що, як варіант, містить один додатковий атом N чи О, "А" - кільце з 5-7 атомів, злите з бензольним кільцем у положеннях, позначених "а" та "Ь", і утворене такими бівалентними радикалами a-NR 6 -CH 2 -CH 2 -b, a-CH2-NR6-CHrb, a-CH 2 -CH 2 -NR-b, a-NR 6 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -b, a-CH 2 -NR 6 -CH 2 -CH 2 -b, a-CH 2 -CH 2 -NR 6 -CH2-b, a-CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR-b, a-NR 6 -CH2-CH 2 -CH2-CH 2 -b, a-CH2-NR 6 -CH 2 -CH2-CH 2 -b, a-CH2-CH 2 -NR 6 -CH2-CH 2 -b, a-CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR-CH 2 -b, a-CH2-CH 2 -CH2-CH 2 -NR 6 -b, де R6 - гідроген, алкіл чи -СН2-СН2-ОН, або їх фармацевтично прийнятна сіль 2 ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму за п 1, які відрі О со о Ю 54403 зняються тим, що "Het" - лаісгонне кільце загальної формули (VI) О різняються тим, що мають загальну формулу (III) 1 R О N-O-(CH 2 ) n -Het (VI) в якій т = 1 , 2, 3 або 4 З ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму за будь-яким з пп 1-2, які відрізняються тим, що мають загальну формулу (II) де R - гідроген, алкіл чи бензил, "Het" - насичена чи ненасичена 4-7-членна моноциклічна, гетероциклічна група, яку, як варіант, може бути заміщено одним чи більше замісниками, вибраними з групи галоген, алкіл, алкоксил, а також оксо, а п=0, 1, 2 чи З, R5 - феніл, нафтил, ТІЄНІЛ або піридил, кожний з яких може бути заміщено одним чи більше замісником, вибраним з групи, що включає галоген, CF3, NO2, аміногрупу, алкіл, алкоксил, феніл або SO2NR51R52, де R51 та R52 - кожний незалежно - гідроген чи алкіл, або R51 та R52 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичений 4-7-членний гетеромоноцикл, що, як варіант, містить один додатковий атом N чи О, "А" - кільце з 5-7 атомів, злите з бензольним кільцем у положеннях, позначених "а" та "Ь", і утворене такими бівалентними радикалами a-NR6-CH2-CH2-b, a-CH2-NR -CH2-b, a-CH2-CH2-NR6 -b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR6-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR -CH2-b, a- CH2-CH2-CH2-NR6 -b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6 -b, де R6 - гідроген, алкіл чи -СН2-СН2-ОН 4 ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму за п 3, які відрізняються тим, що п=0, 1 чи 2, а R5 - феніл або піридил, кожний з яких може бути заміщено одним чи більше замісником, вибраним з групи, що включає галоген, CF3, NO2 аміногрупу, алкіл, алкоксил, феніл або SO2NR51R5 , де R51 та R52 - кожний незалежно - гідроген чи алкіл, або R51 та R52 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють ланцюг (СН 2 ) т , де т=2, 3, 4, 5 або 6 5 ПОХІДНІ ІНДОЛ-2, З-діон-3-оксиму за п 3, які від , (НІ) 1 5 6 де R , R , R , "Het", n визначені у п З 6 ПОХІДНІ ІНДОЛ-2,З-діон-3-оксиму за будь-яким з пп 1-5, які відрізняються тим, що "Het" - лактон загальної формули (VII) Де р=1, 2, 3 або 4 7 ПОХІДНІ ІНДОЛ-2,З-діон-3-оксиму за п 3, які відрі зняються тим, що вони є 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн3-О-(3-(2-оксо)тетрапдрофурил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн3-О-(5-(4-бром-3метоксі)ізоксазолілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн3-О-(5-(4-бром-3-етоксі)ізоксазолілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн3-О-(4-(ІЧ5-диметил-3оксо)ізоксазолілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн3-О-(4-(г\І-метил-5-т-бутил-3оксо)ізоксазолілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн3-О-(4-(5-метил-3метоксі)ізоксазолілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн3-О-(4-(5-метил-3етоксі)ізоксазолілметил)оксимом, або їх фармацевтично прийнятна сіль 8 ПОХІДНІ індол-2,3-діон-3-оксиму за п 1, які відрізняються тим, що мають загальну формулу (IV) R1 ,0 R31 R 33 R - гідроген, алкіл чи бензил, щонайменше один з R , R та R - незалежно гідроген, алкіл чи пдроксіалкіл, і щонайменше один з R31, R32 та R33 - незалежно 54403 (CH2)nFT, Де R - гідроксил, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, циклоалкілалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл або CONR35R36, де R3 та R36 - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, пдроксіалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, або (CH2)nR , д !т R - гідроксил, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, циклоалкілалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, або R35 та R36 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичений 5-6-членний гетероцикл, що, як варіант, містить один додатковий атом N чи О, а п=0, 1, 2 чи 3, та ІНШІ R31, R32 та R33 незалежно являють собою гідроген, алкіл чи пдроксіалкіл чи (CH2)nR34, де R34 є таким як визначено вище, або один з R , R та R - гідроген чи алкіл, а 3132 33 два з R , R та R разом утворюють лактонне кільце загальної формули (VI) О де m=1, 2 або З, а R5 - феніл, нафтил, ТІЄНІЛ або піридил, кожний з яких може бути заміщено одним чи більше замісником, вибраним з групи, що включає галоген, CF3, N02, аміногрупу, алкіл, алкоксил, феніл або SO2NR51R52, де R51 та R52 - кожний незалежно - гідроген чи алкіл, або R51 та R52 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичений 4-7-членний гетеромоноцикл, що, як варіант, містить один додатковий атом N чи О, "А" - кільце з 5-7 атомів, злите з бензольним кільцем у положеннях, позначених "а" та "Ь", і утворене такими бівалентними радикалами a-NR6-CH2-CH2-b, a-CH2-NR6-CH2-b, a-CH2-CH2-NR6 -b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR6-CH2-b, a- CH2-CH2-CH2-NR6 -b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6 -b, де R6 - гідроген, алкіл чи -СН2-СН2-ОН, або їх фармацевтично прийнятна сіль 9 ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму за п 8, які відрізняються тим, що мають загальну формулу (V) R 33 .00 Де R1, R31, R32, R33, R5 та R6 визначені у п 8 10 ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму за п 8, які від різняються тим, що вони є 1-метил-8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(карбоксиметил)оксимом, 1-метил-8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(етоксикарбонілметил)оксимом, 1-метил-8-метил-5-(4-(г\І,І\Ідиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(карбоксиметил)оксимом, 1-метил-8-метил-5-(4-М,Ыдиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(1етоксикарбоніл-1-метилетил)оксимом, 1-метил-8-метил-5-(4-(М,Ыдиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(етоксикарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(карбоксиметил)оксимом, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(1-карбокси-1метилетил)оксимом, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(етоксикарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(ізопропоксикарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(1етоксикарбоніл-1-метил)етилоксимом, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(тбугоксикарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нmpon[3,2h]i3oxiHoniH-2,3-flioH-3-O-(N,Nдиметилкарбамоілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нmpon[3,2h]i3oxiHoniH-2,3-flioH-3-O-(Nметилкарбамоілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нmpon[3,2h]i3oxiHoniH-2,3-flioH-3-O-(Nфенілкарбамоілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нmpon[3,2h]i3oxiHoniH-2,3-flioH-3-O-(N,N-flH(2пдроксіетил)карбамоілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-Оморфолінкарбамоілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2гі]ІЗОХІНОЛІН-2,3-ДІОН-3-О 8 54403 етоксикарбоніл метил карбамоілметил)оксимом, 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нmpon[3,2h]i3oxiHoniH-2,3-flioH-3-O-(N,N-flH(2-(N,Nдіетиламіно)етил)карбамоіл)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохшолш-2,3дюн-3-О-(карбоксиметил)оксимом, 8-метил-5-(4-г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохшолш-2,3-діон3-О-(2-пдроксіетил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохшолш-2,3-діон3-О-(1 -карбокси-1 -метилетил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохшолш-2,3-діон3-О-(етоксикарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохшолш-2,3-діон3-О-(циклопропілметоксикарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохшолш-2,3дюн-3-О-(ізопропоксикарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохшолш-2,3-діон3-О-(г\І,г\І-диметилкарбамоілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохшолш-2,3-діон3-О-(піперидинкарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(піперидинсульфоніл)феніл)-6,7,8,9тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохшолш-2,3-діон-3-О(піперидинкарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохшолш-2,3-діон3-О-(морфолшкарбонілметил)оксимом, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]ізохшолш-2,3-діон3-О-(4-пдроксимасляна кислота-2-іл)оксимом, або їх фармацевтично прийнятна сіль 11 ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму за будь-яким з пп 1 - 10, які відрізняються тим, що призначені для використання у рецептурі фармацевтичної композиції 12 ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму за будь-яким з пп 1 - 10, які відрізняються тим, що призначені для використання у способі лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини, реагуючого на антагоністи рецепторів глутамшової та/або аспарагінової кислот, який включає вживання, при необхідності, живою істотою, у тому числі людиною, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки 13 ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму за п 12, які Згідно З винаходом запропоновані ПОХІДНІ ІНдол-2,3-дюн-3-оксиму, здатні протидіяти впливу таких збуджуючих амінокислот, як глутамшова Запропоновано також спосіб виготовлення сполук згідно з винаходом, фармацевтичні композиції, що включають ці сполуки, і спосіб лікування ними Надмірне збуджування нейротрансмітерами може призводити до дегенерації та загибелі нейронів Вважають, що ця дегенерація частково опосередкована збуджувально-токсичною дією збу відрізняються тим, що розладом чи захворюванням є цереброваскулярний розлад, латиризм, хвороба Альцгеймера та Хантингтона, бічний амютрофічний склероз (БАС), шизофренія, паркінсонізм, епілепсія, тривожний стан, біль та звичка до ЛІКІВ 14 Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ похідних шдол-2,3дюн-3-оксиму за будь-яким з пп 1 - 1 0 разом з фармацевтично придатним середовищем, носієм чи розріджувачем 15 Спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, утому числі людини, реагуючого на антагоністи рецепторів глутамшової та/або аспарагінової кислот, який включає вживання, при необхідності, ссавцем, утому числі людиною, ефективної КІЛЬКОСТІ похідних шдол-2,3-дюн-3-оксиму за будьяким з пп 1-10 16 Спосіб за п 15, який відрізняється тим, що розладом чи захворюванням є цереброваскулярний розлад, латиризм, хвороба Альцгеймера та Хантингтона, бічний амютрофічний склероз (БАС), шизофренія, паркінсонізм, епілепсія, тривожний стан, біль та звичка до ЛІКІВ 17 Спосіб одержання похідних шдол-2,3-дюн-3оксиму за будь-яким з пп 1 - 10, в якому піддають взаємодії сполуки загальної формули 1 ^ де R , R та "А" визначені у п 1, із реагентом формули H2N—О —R3 або О де R та m визначені у п 1, як варіант, з наступним перетворенням отриманої так сполуки у іншу сполуку згідно з винаходом або и фармацевтично придатну сіль, використовуючи для цього звичайні способи джуючих амінокислот (ЗАК), глутамшової та аспарагінової, на рецептори N-метил-О-аспартату (NMDA), альфа-амшо-3-пдрокси-5-метил-4- ізоксазолпропюнової кислоти (АМПК) та кашату Ця збуджувально-токсична дія відповідальна за втрату нейронів при таких цереброваскулярних розладах, як церебральна ішемія або церебральний інфаркт, викликаних такими умовами, яктромбоемболічний або геморагічний приступ, церебральний вазоспазм, гіпоглікемія, серцева зупинка, епілептичний 10 54403 стан, перинатальна асфіксія, така ГІПОКСІЯ, ЯК ВІД розладу, латиризму, хвороби Альцгеймера та Ханутопления, при операціях на легенях та церебратингтона, бічного амютрофічного склерозу, шизольних травмах, а також латиризм, хвороби Альцфренії, паркінсонізма, епілепсії, тривожних станів, геймера та Хантингтона Сполуки, здатні блокуваболю та звички до ЛІКІВ ти рецептори збуджуючих амінокислот, дуже тому ЗГІДНО З СЬОМИМ аспектом запропоновано спокорисні при лікуванні вищезазначених розладів та сіб виготовлення хімічної сполуки згідно з винахозахворювань, а також бічного амютрофічного дом склерозу, шизофренії, паркінсонізма, епілепсії, Інші аспекти винаходу стануть ясні спеціалістривожних станів, болю та звички до ЛІКІВ там з нижченаведеного Метою винаходу є запропонувати нові ПОХІДНІ ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму Згідно з першдол-2,3-дюн-3-оксиму, що протидіють впливу шим аспектом винаходу запропоновано ПОХІДНІ збуджуючих амінокислот і корисні при лікуванні шдол-2,3-дюн-3-оксиму, які можна виразити загарозладів та захворювань ссавців, у т ч людини, льною формулою (І) реагуючих на антагоністи рецепторів збуджуючих амінокислот Згідно З першим аспектом винаходу запропоновано нові ПОХІДНІ Індол-2,3-дюн-3-оксиму, що описано у п 1 формули (І) Згідно З другим аспектом винахід відноситься до використання сполуки згідно з винаходом для створення фармацевтичних композицій Згідно З третім аспектом запропоновано фармацевтичні композиції, що включають терапевтичв якій 1 не ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з винаходом R - гідроген, алкіл чи бензил, разом з фармацевтичне придатним середовищем, R3 - "Het" чи група формули наповнювачем або розріджувачем Згідно З третім аспектом запропоновано фармацевтичні композиції, що включають терапевтичR32 не ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з винаходом разом з фармацевтичне придатним середовищем, наповнювачем або розріджувачем Згідно З четвертим аспектом винахід відноситься до використання сполуки згідно з винахо"Het" - насичена чи ненасичена 4-7-членна гедом для виробництва фармацевтичних композицій теромоноциклічна група, яку, як варіант, може будля лікування розладів та захворювань ссавців, у ти заміщено одним чи більше замісниками, вибрат ч людини, реагуючих на антагоністи рецепторів ними з групи галоген, алкіл, алкоксил, а також глутамшової та/або аспарагінової кислот оксо, а 32 33 У більш конкретному аспекті винахід віднощонайменше один з R" R та R - незалежситься до використання сполуки згідно з винахоно - гідроген, алкіл чи пдроксиалкіл, і дом для виробництва фармацевтичних композицій щонайменше один з R31, R32 та R33 - незалеждля лікування цереброваскулярного розладу, лано - (CH2)nR34, тиризму, хвороби Альцгеймера та Хантингтона, Де бічного амютрофічного склерозу, шизофренії, парR - гідроксил, карбоксил, алкоксикарбоніл, кінсонізма, епілепсії, тривожних станів, болю та алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, циклоазвички до ЛІКІВ пкілалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкокЗгідно З П'ЯТИМ аспектом запропоновано спосіб сикарбоніл, CONR35R36 або "Het", де лікування розладів та захворювань, якого потреR35 та R36 - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, пбують ссавці, у т ч людина, ефективною КІЛЬКІСТЮ дроксіалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, або сполуки згідно з винаходом CH2)nR37, де У більш конкретному аспекті запропоновано R37 - гідроксил, карбоксил, алкоксикарбоніл, спосіб лікування цереброваскулярного розладу, алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, циклоалатиризму, хвороби Альцгеймера та Хантингтона, лкілалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або аралбічного амютрофічного склерозу, шизофренії, паркоксикарбоніл або кінсонізма, епілепсії, тривожних станів, болю та R35 та R3 разом з атомом N, до якого вони звички до ЛІКІВ приєднані, утворюють насичений 5- 6-членний гетероцикл, що, як варіант, містить один додаткоЗгідно З ШОСТИМ аспектом винахід відноситься вий атом N чи О, до використання сполуки згідно з винаходом у способі лікування розладів та захворювань ссав"Het" визначено вище, а ців, у т ч людини, реагуючих на антагоністи рецеп=0,1,2 чи З, пторів глутамшової та/або аспарагінової кислот, R5 - феніл, нафтил, ТІЄНІЛ або піридил, кожний який включає застосування при потребі живою з яких може бути заміщено одним чи більше заміістотою, у т ч людиною, ефективної КІЛЬКОСТІ хімісником, вибраним з групи, що включає галоген, чної сполуки CF3, NO2, аміногрупу, алкіл, алкоксил, феніл або SO 2 NR 5 1 R 5 2 ,^e У більш конкретному аспекті винахід відноситься до використання сполуки згідно з винахоR51 та R кожний незалежно - гідроген чи алдом у способі лікування цереброваскулярного кіл, або 11 54403 12 R51 та R52 разом з атомом N, до якого вони кільцем у положеннях, позначених "а" та "Ь", і утворене такими бівалентними радикалами приєднані, утворюють насичений 4- 7-членний гетеромоноцикл, що, як варіант, містить один доa-NR6-CH2-CH2 -b, датковий атом N чи О, a-CH2-NR-CH2 -b, "А" - кільце з 5-7 атомів, злите з бензольним a-CH2-CH2-NR6 -b, кільцем у положеннях, позначених "а" та "Ь", і a-NR6-CH2-CH2-CH2-b, утворене такими бівалентними радикалами a-CH2-NR6-CH2-CH2-b, 6 a-CH2-CH2-NR-CH2-b, a-NR -CH2-CH2 -b, a-CH2-CH2-CH2-NR6-b, a-CH2-NR6-CH2 -b, 6 a-CH2-CH2-NR -b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR6-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b, 6 a-CH2-CH2-CH2-NR -b, a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b, де 6 a-NR -CH2-CH2-CH2-CH2-b, R6 - гідроген, алкіл чи -СН2-СН2-ОН a-CH2-NR-CH2-CH2-CH2-b, Згідно З більш кращим аспектом винаходу ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму можна виразити виa-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b, щенаведеною загальною формулою (II), де a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b, де п=0,1 чи 2, а R6 - гідроген, алкіл чи -СН2-СН2-ОН, R5 - феніл або піридил, кожний з яких може бути заміщено одним чи більше замісником, вибабо їх фармацевтично придатні солі раним з групи, що включає галоген, CF3, NO2 аміЗгідно З кращим аспектом винаходу ПОХІДНІ ІНногрупу, алкіл, алкоксил, феніл або SO2NR 1R52, дол-2,3-дюн-3-оксиму можна виразити вищенавеДе деною загальною формулою (І), в якій "Het" - лактонне кільце загальної формули (VI) R51 та R52 кожний незалежно - гідроген чи алкіл, або R51 та R52 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють ланцюг (СН 2 ) т де т=2,3,4,5 або 6 (IV) Згідно З ІНШИМ кращим аспектом винаходу ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму можна виразити загальною формулою (III) т=1,2,3або4, і Згідно З кращим аспектом винаходу ПОХІДНІ ІНдол-2,3-дюн-3-оксиму можна виразити загальною формулою (II) N-O-(CH2)n-Het (IN) R N-Q-(CH2)n-Het (II) де R1 - гідроген, алкіл чи бензил, "Het" - насичений чи ненасичений 4-7-членний моноциклічну, гетероциклічну групу, яку, як варіант, може бути заміщено одним чи більше замісниками, вибраними з групи галоген, алкіл, алкоксил, а також оксо, а п=0,1,2чи З, R5 - феніл, нафтил, ТІЄНІЛ або піридил, кожний з яких може бути заміщено одним чи більше замісником, вибраним з групи, що включає галоген, CF3, NO2, аміногрупу, алкіл, алкоксил, феніл або SO2NR51R52, де R51 та R 2, кожний незалежно - гідроген чи алкіл, або R51 та R52 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичений 4-7-членний гетеромоноцикл, що, як варіант, містить один додатковий атом N чи О, "А" - кільце з 5-7 атомів, злите з бензольним де, R1, R5,R6, "Het", n визначено вище Згідно З ще кращим аспектом винаходу ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму можна виразити загальною формулою (II), де "Het" - лактон загальної формули (VII) (VII) Де р=1,2,3або4 Згідно З ІНШИМ кращим аспектом винаходу ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму можна виразити загальною формулою (IV) 54403 13 R3t О (IV) Де R - гідроген, алкіл чи бензил, щонайменше один з R , R та R - незалежно - гідроген, алкіл чи пдроксиалкіл, і щонайменше один з R31, R32 та R33 - незалежно - (CH2)nR34, Де R - гідроксил, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, циклоалкілалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл або CONR35R36, де R35 та R36 - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, пдроксіалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, або (CH2)nR37, де R - гідроксил, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкінілокси-карбоніл, циклоалкілалкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл або R35 та R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичений 5-6-членний гетероцикл, що, як варіант, містить один додатковий атом N чи О, а п=0,1,2 чи 3, або один з R , R та R - гідроген чи алкіл, а два з R , R та R разом утворюють лактонне кільце загальної формули (VI) (VI) (СК де т=1,2 або 3, а R5 - феніл, нафтил, ТІЄНІЛ або піридил, кожний з яких може бути заміщено одним чи більше замісником, вибраним з групи, що включає галоген, CF3, NO2, аміногрупу, алкіл, алкоксил, феніл або SO2NR51R52, де R51 та R 2, кожний незалежно - гідроген чи алкіл, або R51 та R52 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичений 4-7-членний гетеромоноцикл, що, як варіант, містить один додатковий атом N чи О, "А" - кільце з 5-7 атомів, злите з бензольним кільцем у положеннях, позначених "а" та "Ь", і утворене такими бівалентними радикалами a-NR6-CH2-CH2 -b, a-CH2-NR6-CH2 -b, a-CH2-CH2-NR6 -b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR6-CH2-b, 14 a-CH2-CH2-CH2-NR-b, a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-NR-CH2-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b, a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b, де R6 - гідроген, алкіл чи -СН2-СН2-ОН, або їх фармацевтично придатні солі Згідно З більш кращим аспектом винаходу ПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму можна виразити загальною формулою (V) (V) 1 ^1 ^9 ^ • S R де R , R , R , R , R та R визначено за вищенаведеною формулою (IV) У контексті винаходу алкіл означає розгалужений чи ні ланцюг з 1- 6 атомів карбону (Сі-Сєалкіл), що включає, але без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, т-бутил, пентил, гексил Згідно З кращим аспектом винаходу алкіл - Сі-С4є-алкіл, краще Сі-Сз-алкіл, найкраще - метил, етил, пропіл чи ізопропіл У контексті винаходу циклоалкіл означає циклічний алкіл з 3 - 7 атомів карбону (С3-С7циклоалкіл), що включає, але без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил У контексті винаходу алкеніл означає групу з 2 - 6 атомів карбону (С2-Сє-алкеніл), що містить щонайменше один подвійний зв'язок, наприклад, але без обмеження, етеніл, 1,2- або 2,3-пропеніл, 1,2,2,3- або 3,4-бугеніл У контексті винаходу алкініл означає групу з 2 - 6 атомів карбону (С2-Сб-алкшіл), що містить щонайменше один потрійний зв'язок, наприклад, але без обмеження, етиніл, 1,2- або 2,3-пропшіл, 1,2,2,3- або 3,4-бутиніл У контексті винаходу циклоалкіл алкіл означає зазначений вище циклоалкіл, що приєднаний до зазначеного вище алкіла, наприклад, циклопропіл метил У контексті винаходу арил означає такий ароматичній вуглеводень, як феніл чи нафтил У контексті винаходу аралкіл означає зазначений вище арил, що приєднаний до зазначеного вище алкіла, наприклад, бензил У контексті винаходу алкоксил означає алкілО-, в якому алкіл зазначено вище У контексті винаходу алкоксикарбоніл означає алкіл-О-СО-, в якому алкіл зазначено вище У контексті винаходу циклоалкоксикарбоніл означає циклоалкіл-О-СО-, в якому циклоалкіл зазначено вище У контексті винаходу алкенілоксикарбоніл означає алкеніл-О-СО-, в якому алкеніл зазначено вище У контексті винаходу алкінілоксикарбоніл означає алкініл-О-СО-, в якому алкініл зазначено вище 54403 16 15 У контексті винаходу арилоксикарбоніл озна(етоксикарбонілметил) оксим, чає арил-О-СО-, в якому арил зазначено вище 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2п]-ізохінолін-2,3-дюн-3-ОУ контексті винаходу арал кокс и карбоніл озна(ізопропоксикарбонілметил)оксим, чає арапкіл-ОСО-, в якому аралкіл зазначено вище 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(1У контексті винаходу галоген означає флуор, етоксикарбоніл-1-метил) етилоксим, хлор, бром та йод У контексті винаходу аміногрупа означає ІЧНг, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1НNH-алкіл або І\І-(алкіл)2, де алкіл зазначено вище пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3-дюн-3-О(тбутоксикарбонілметил)оксим, У більш конкретному аспекті, похідними індол2,3-дюн-З-оксиму згідно з винаходом є 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Н8-метил-5-(4-(І\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)mpon[3,2h]-i3oxiHoniH-2,3-flioH-3-O-(N,N6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолін-2,3диметилкарбамоілметил) оксим, дюн-3-О-(3-(2-оксо)тетрапдрофурил)оксим, 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол [3,2h]-i3oxmoniH2,3-flioH-3-O(N8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)метилкарбамоілметил) оксим, 6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолін-2,3дюн-3-О-(5-(4-бром-3-метокси)ізоксазоліл метил) 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол оксим, [3,2h]-i3oxmoniH2,3-flioH-3-O(Nфенілкарбамоілметил) оксим, 8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолін-2,38-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Ндюн-3-О-(5-(4-бром-3-етокси)ізоксазоліл метил) mpon[3,2h]-i3oxiHonm-2,3-flioH-3-O-(N,N-flH(2оксим, пдроксіетил) карбамоілетил)оксим, 8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Н6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолш-2,3пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3-дюн-3-Одюн-3-О-(4-(г\І,5-диметил-3-оксо)ізоксазоліл метил) морфолінкарбамоілметил)оксим, оксим, 8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3-дюн-3-О8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)етоксикарбонілметилкарбамоїлметил) оксим, 6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолш-2,3дюн-3-О-(4-(г\І-метил-5-т-бутил-3-оксо) ізоксазолі8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нлметил)оксим, nipon[3,2h]-i3oxiHonm-2,3-flioH-3-O-(N,N-flH(2-(N,Nдіетиламіно)етил) карбамоіл)оксим, 8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолш-2,38-метил-5-(4-(М,М-диметилсульфамоіл)феніл)дюн-3-О-(4-(5-метил-3-метоксі)ізоксазоліл метил) 6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3оксим, дюн-3-О-(карбоксиметил)оксим, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)8-метил-5-(4-(М,М-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолін-2,36,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолін-2,3дюн-3-О-(4-(5-метил-3-етоксі)ізоксазоліл метил) дюн-3-О-(2-пдроксіетил)оксим, оксим, 8-метил-5-(4-(М,М-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3або їх фармацевтично придатні солі дюн-3-О-(1 -карбокси-1 -метилетил)оксим, У більш конкретному аспекті, похідними індол2,3-дюн-З-оксиму згідно з винаходом є 8-метил-5-(4-(М,М-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,31-метил-8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдродюн-3-О-(етоксикарбонілметил)оксим, 1Н-пірол[3,2п]-ізохінолін-2,3-дюн-3-О(карбоксиметил) оксим, 8-метил-5-(4-(М,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,31-метил-8-метил-5-феніл)-6,7,8,9-твтрапдродюн-3-О-(циклопропілметоксикарбоніл метил) ок1Н-пірол[3,2п]-ізохінолін-2,3-дюн-3-Осим, (етоксикарбонілметил) оксим, 1-метил-8-метил-5-(4-(г\І,І\І- диметилсульфамо8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)іл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3ізохінолш-2,3-дюн-3-О-(карбоксиметил)оксим, дюн-3-О-(ізопропоксикарбонілметил)оксим, 1-метил-8-метил-5-(4-(М,Ы8-метил-5-(4-(М,М-диметилсульфамоіл)феніл)диметилсульфамоїл) феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1 Н6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолін-2,3пірол[3,2п]-ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(1flioH-3-O-(N, N-диметил карбамоїл метил)оксим, етоксикарбоніл -1-метилетил)оксим, 8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,31-метил-8-метил-5-(4-(М,Ыдюн-3-О-(піперидинкарбонілметил)оксим, диметилсульфамоїл) феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1 Нпірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3-дюн-3-О8-метил-5-(4-(піперидинсульфоніл)феніл)(етоксикарбонілметил) оксим, 6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3дюн-3-О-(піперидинкарбонілметил)оксим, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(карбоксиметил) 8-метил-5-(4-(М,М-диметилсульфамоіл)феніл)оксим, 6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3дюн-3-О-(морфолшкарбонілметил)оксим, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(1 -карбокси-1 8-метил-5-(4-(М,М-диметилсульфамоіл)феніл)метилетил)оксим, 6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2п]-ізохінолін-2,3дюн-3-О-(4-пдроксимасляна кислота-2-іл)оксим, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2гі]-ізохінолін-2,3-дюн-3-Оабо їх фармацевтично придатні солі 18 17 54403 Деякі сполуки згідно з винаходом існують у композиції, що містять терапевтичне активну КІЛЬформах (+) та (-), а також рацемічній КІСТЬ сполуки згідно з винаходом Хоча сполуку згідно з винаходом можна використовувати у теРацемічну форму можна розділити на оптичні рапії у формі необробленої сполуки, краще активантиподи відомими способами, наприклад, роздіній інгредієнт вводити у композицію, як варіант, у ленням діастереомерних солей з оптичноактивниформі фармацевтично придатної солі, разом з ми кислотами та вивільненням оптично активного одним чи більше фармацевтично придатних носив, аміну обробкою основою Інший спосіб розділення а краще - інших терапевтичних та профілактичних на оптичні антиподи заснований на хроматографії інгредієнтів Носи повинні бути придатними з точки з оптично активним носієм Рацемічні сполуки згідзору їх сумісності з іншими інгредієнтами і нешкідно з винаходом можна розділити на їх оптичні анливості для реципієнта типоди, наприклад, фракційною кристалізацією січи Цтартратів, манделатів або камфорсульфонаТакі фармацевтичні композиції придатні для ту) орального, ректального, назального, за місцем (включаючи букальне та під'язичне), вапнального, Стеричні ізомери Сполуки згідно з винаходом парентерального (включаючи внутрішньом'язове, можна також розділити утворенням діастереомерпідшкірне та внутрішньовенне) вживання, або інних амідів реакцією сполуки згідно з винаходом з галяціями чи вливанням такими оптично активними активованими карбоновими кислотами, як ПОХІДНІ (+) чи (-) фенілаланіну, Сполуки згідно з винаходом разом зі звичай(+) чи (-) фенілгліцину, (+) чи (-) камфанової кислоними допоміжними засобами, носіями або розріти, або утворенням діастереомерних карбаматів джувачами можна вводити у фармацевтичні комреакцією сполуки згідно з винаходом з оптично позиції в одиничних дозах і застосовувати у таких активними хлороформіатами тощо твердих формах, як таблетки та заповнені капсули, або таких рідких формах для орального вжиДодаткові способи розділення на оптичні ізовання, як розчини, суспензії, емульсії, елексири, мери ВІДОМІ спеціалістам До них включено описані або заповнені ними капсули, у формі супозиторіїв Jaques J, Collet A, Willen S, Enantiomers, для ректального застосування, або у формі стериRacemates and Resolutions, John Wiley and Sons, льних розчинів для ІН'ЄКЦІЙ ДЛЯ парентерального New York (1981) (включаючи підшкірне) використання Такі фармаКрім того, будучи оксимами, сполуки згідно з цевтичні композиції та їх одиничні дози можуть винаходом можуть існувати у син-та анти-формах включати звичайні інгредієнти у звичайних пропов залежності від розташування замісника біля рціях разом або без додаткових активних сполук C=N- подвійного зв'язку Сполуки згідно з винахочи складових частин, а такі одиничні дози можуть дом, отже, можуть існувати у син- та анти- формістити будь-яку придатну ефективну КІЛЬКІСТЬ мах, або я к їх суміш активного інгредієнту, сумірну з необхідною для Фармацевтично придатні солі ПОХІДНІ ІНДОЛзастосування добовою дозою 2,3-дюн-З-оксиму згідно з винаходом можна застосовувати у будь-якій формі, придатній для вжиСполуки згідно з винаходом можна вживати у вання Придатні форми включають фармацевтичширокій різноманітності оральнихта парентерально (тобто, фізіологічне) придатні солі них форм Спеціалістам повинно бути зрозуміло, що наступні дозовані форми можуть включати в Приклади фармацевтично придатних солей якості активного компоненту, як сполуку згідно з включають солі приєднання таких органічних та винаходом, так і и фармацевтичне придатні солі неорганічних кислот, як пдрохлориди, пдроброміди, пдроюдиди, фосфати, нітрати, перхлорати, Для виготовлення фармацевтичних композисульфати, цитрати, лактати, малеати, тартрати, цій зі сполук згідно з винаходом можна застосовуфумарати, манделати, бензоати, аскорбати, цивати тверді або рідкі фармацевтичне придатні нонамати, бензолсульфонати, метансульфонати, си Тверді форми препаратів включають порошки, стеарати, сукцинати, глутамати, гліколяти, толуолтаблетки, ПІЛЮЛІ, капсули, кахети, супозиторії та п-сульфонати, форміати, малонати, нафталш-2здатні до диспергування гранули Твердий носій сульфонати, саліцилати та ацетати Способи одеможе складатися з одної чи більше речовин, які ржання таких солей добре ВІДОМІ спеціалістам також можуть слугувати розріджувачами, смаковими, солюбілізуючими, суспендуючими, зв'язуюІнші кислоти, такі, як щавлева, хоча самі не є чими, п резервуючи ми, дезштегруючими таблетки фармацевтично придатними, можна використовузасобами, змащувачами, або капсулюючими мавати при виготовленні солей, корисних як інтерметеріалами діати, при одержанні сполук згідно з винаходом та їх фармацевтично придатних солей приєднання Носій у порошках - високодисперсний твердий кислот продукт у суміші з високодисперсним активним компонентом Солі сполук згідно з винаходом, що містять карбоксильну групу, з металами включають солі таУ таблетках активний компонент змішано з ноких лужних металів, як натрій сієм, що має необхідні зв'язуючі властивості, у придатній пропорції та скомпактовано до бажаної Сполуки згідно з винаходом можна пропонуваформи та розміру Порошки та таблетки переважти у розчиненій чи нерозчиненій формах разом з но містять від 5-10 до 70% активної сполуки Притакими фармацевтично придатними розчинникадатними носіями є карбонат та стеарат магнію, ми, як вода, етанол, тощо Взагалі, для мети винатальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, ходу значення розчинених і нерозчинених форм желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрійова однакове сіль карбоксиметилцелюлози, низькоплавкий віск, Фармацевтичні композиції Згідно з іншим асмасло какао тощо Термін "препарат" включає репектом винаходу запропоновано фармацевтичні 19 цептуру активної сполуки з капсулюючим матеріалом як носієм, що утворює капсулу, в якій активний компонент без чи разом з носієм оточений носієм і, таким чином, поєднаний з ним Аналогічно включені кахети та пастилки Порошки, таблетки, ПІЛЮЛІ, капсули, кахети та пастилки можна використовувати як тверді форми, придатні для орального вживання Для виготовлення супозиторіїв такий низькоплавкий віск, як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спочатку плавлять і гомогенно диспергують перемішуванням у ньому активний компонент Розплавлену гомогенну суміш далі виливають у форми для лиття звичайного розміру і охолоджують, перетворюючи у твердий продукт Придатні для вапнального застосування композиції можуть бути представлені песаріями, тампонами, кремами, гелями, пастами, милами або засобами для розпилення, що на додаток до активного компоненту містять носи, ВІДОМІ спеціалістам, як придатні РІДКІ препарати включають розчини, суспензії, наприклад, водні чи водно-пропіленгліколеві розчини РІДКІ препарати, наприклад, для парентеральних ІН'ЄКЦІЙ можна створити як розчини у водному розчині поліетиленгліколю Сполуки згідно з винаходом можна застосувати у рецептурі для парентерального використання (наприклад, ІН'ЄКЦІЯМИ, у т ч болюсними, та безперервним вливанням), їх можна формувати у вигляді одиничних доз у ампулах, попередньо заповнених шприцах, невеликих об'ємах для вливання або як багатодозових посудинах з доданими презервантами Композиції можуть бути суспензіями, розчинами чи емульсіями у водних чи олійних середовищах і вміщати такий формулюючий засіб, як суспендуючий, стабілізуючий та/або диспергуючий 3 іншого боку, активний інгредієнт може бути порошком, отриманим в асептичних умовах або люфілізацією з розчину, для сполучення перед використанням з придатним середовищем, наприклад, стерильною, вільною від пірогену водою Водні розчини, придатні для орального застосування, можна приготувати розчиненням активного компонента у воді з додаванням, за бажанням, придатних барвників, смакових, стабілізуючих та згущуючих засобів Водні суспензії, придатні для орального застосування, можна приготувати диспергуванням активного компонента у воді з такими згущуючими матеріалами, як натуральні, чи синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрійова сіль карбоксиметилцелюлози або ІНШІ добре ВІДОМІ суспендуючі засоби Включено також тверді форми препаратів, які треба безпосередньо перед використанням переводити для орального застосування у рідкий стан Такі рідкі форми включають суспензії, розчини та емульсії На додаток до активного компоненту ці препарати можуть включати барвники, смакові, штучні чи природні підсолоджуючі, солюбілізуючі, стабілізуючі, диспергуючі та згущуючі засоби, буфери тощо Для місцевого застосування у епідерміс сполуки згідно з винаходом можна ввести у мазі, креми чи лосьйони, або крізь шкірні примочки Мазі та 54403 20 креми, наприклад, можна сформувати на водній чи ОЛІЙНІЙ основі з додаванням придатних згущуючих та/або желюючих засобів Лосьйони можна виготовити на водній чи ОЛІЙНІЙ основі з додаванням, звичайно, одного чи більше з емульсифікуючих, стабілізуючих, диспергуючих, суспендуючих, згущуючих засобів чи барвників Для місцевого застосування через рот композиції виготовляють як таблетки, що включають активний агент у смаковій основі, звичайно, цукрі та гуміарабіку чи трагаканті, пастилки, що включають активний агент у такій інертній основі, як желатин та гліцерин або цукор та гуміарабік, а також полоскання, що включають активний агент у придатному рідкому носи Розчини та суспензії у порожнину носа застосовують звичайними способами, наприклад, крапельницями, піпетками чи розпиленням Композиції можна запропонувати як однодозові та багатодозові В останньому випадку капельниця чи піпетка для вживання пацієнтом повинні забезпечувати придатний попередньо визначений об'єм розчину чи суспензії У випадку розпилення цього можна досягти застосуванням, наприклад, дозуючого розпилюючого пристрою Застосування у дихальні шляхи можна також досягти засобами утворення аерозолю, в якому активний інгредієнт запропоновано в упаковці під тиском з таким придатним пропелентом, як хлорфлуоркарбон, наприклад, дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан або дихлортетрафлуоретан, дюксид карбону або інший придатний газ Аерозоль, звичайно, може також включати такі ПАР, як лецитин Дозу ЛІКІВ можна регулювати дозуючим клапаном З іншого боку, активний інгредієнт можна запропонувати як сухий порошок, наприклад, порошкову суміш сполуки у такій придатній порошковій основі, як лактоза, крохмаль, такі ПОХІДНІ крохмалю, як гідрокси пропіл мети л целюлоза та ПОЛІВІнілпіролідон (ПВП) Звичайно, порошкові ноем у порожнині носа повинні утворювати гель Порошкові композиції можна представляти у одиничних дозах, наприклад, капсулах чи патронах, наприклад, з желатину, або у блістерній упаковці, з яких порошок може бути застосовано інгаляційними засобами У композиціях, призначених для дихальних шляхів, включаючи композиції для вживання у носову порожнину, сполука звичайно має маленький розмір часток, наприклад, порядку 5 мікрон чи менше Такий розмір часток можна отримати відомими способами, наприклад, мікронізацією За бажанням композицію пристосовують для отримання безперервного вивільнення активного інгредієнту Фармацевтичним препаратам краще бути у вигляді одиничних доз У такій формі препарат розділено на одиничні дози, що містять придатну КІЛЬКІСТЬ активного компоненту Одиничні дози можуть бути в упаковці, що містить такі дискретні КІЛЬКОСТІ препарату, як упаковані таблетки, капсули та порошки у склянках чи ампулах Одиничні дози можуть бути також таблетками, капсулами, кахетами самі по собі, або бути у придатній КІЛЬКОСТІ у будьякій з цих упаковок 22 21 54403 Таблетки та капсули для орального вживання ємої особи та и маси, а крім того, досвіду та вита рідини для внутрішньовенного застосування і сновків лікаря чи ветеринара безперервного вливання є кращими композиціями Способи виготовлення Біологічна активність і способи лікування Сполуки згідно з винаходом можна виготовити звичайними способами ХІМІЧНОГО синтезу, наприПОХІДНІ шдол-2,3-дюн-3-оксиму або їх фармаклад, описаними у прикладах ВИХІДНІ матеріали цевтично придатні солі згідно з винаходом виявдля цього, описані у цій заявці, ВІДОМІ або легко ляють корисні терапевтичні властивості Зокрема, можуть бути виготовлені звичайними способами з ПОХІДНІ індол-2,3-дюн-3-оксиму згідно з винаходом хімікатів, що є у продажу є антагоністами збуджуючих амінокислот і корисні при лікуванні розладів та захворювань ссавців, Кінцеві продукти реакцій, описані тут, можна включаючи людину, що є чутливими до антагонісвиділити звичайними способами, наприклад, ексттів рецепторів збуджуючих амінокислот Така біоракцією, кристалізацією, дистиляцією, хроматоглогічна активність стосується фізіологічного метарафією тощо болізму похідних шдол-2,3-дюн-3-оксиму згідно з Згідно З подальшим аспектом винаходу запровинаходом поновано спосіб виготовлення сполуки згідно з винаходом, що включає реакцію сполуки загальної Сполуки згідно з винаходом можуть бути кориформули сними при лікуванні розладів центральної нервової системи згідно їх біологічній активності Конкретніше, ПОХІДНІ індол-2,3-дюн-3-оксиму згідно з винаходом виявляють сильні антагоністичні властивості відносно збуджуючих амінокислот за зв'язуючою ділянкою АМПК ((РЗ)-альфа-амшо-Зпдрокси-5-метил-4-ізоксазолпропюнова кислота) Сполуки згідно з винаходом можуть бути застосованими, ВІДПОВІДНО, до осіб, включаючи люде R1, R5 та "А" визначено раніше, зі сполукою дину, при необхідності лікування, полегшення чи формули пом'якшення розладів чи захворювань, асоційова0 них з біологічною активністю сполук Це включає H 2 N~O церебральну ішемію або церебральний інфаркт, залежні від збуджуючих амінокислот, включаючі •0 R3 або залежні від глутамату та/або аспартату латиризм, хвороби Альцгеймера та Хантингтона, бічний аміде R3 та m визначено раніше, як варіант, з наотрофічний склероз, паркінсонізм, епілепсію, псиступним перетворенням отриманої так сполуки у хози, тривожні стани, біль (мігрень) та звичку до іншу сполуку згідно з винаходом або у фармацевЛІКІВ і конвульсії тично придатну сіль її звичайними способами Отже, винахід відноситься до використання Винахід проілюстровано наступними прикласполук згідно з винаходом для виробництва фардами, які не обмежують рамок винаходу, предстамацевтичних композицій для лікування розладів чи влених його формулою захворювань, що чутливі до антагоністів рецептоПриклад 1 рів глутамшової та/або аспарагінової кислот, у ссавців, включаючи людину NHAc NHAc У більш конкретному аспекті винахід відноситься до використання сполук згідно з винаходом N-CH, для виробництва фармацевтичних композицій для лікування цереброваскулярних розладів, латиризму, хвороб Альцгеймера та Хантингтона, бічного амютрофічного склерозу, шизофренії, паркінсонізРозчин 10г 4-ацетамідо-2-метил-2Н-1,3му, епілепсії, тривожних станів, болю та звички до дипдроізошдолу та 3,0г брому у 150мл трифлуоЛІКІВ роцтової кислоти перемішували 40 годин при 50°С Розчин випарювали у вакуумі і залишок розчиняли Крім того, згідно з винаходом запропоновано у ЗООмл води і доводили рН до нейтрального наспосіб лікування тварин, включаючи людину, від сиченим ЫагСОз Було отримано кристалічний розладів чи захворювань, що чутливі до антагонісосад продукта, який відокремили фільтруванням тів рецепторів збуджуючих амінокислот, що вклюВихід 9г, Темп плавл 145-148°С чає застосування живою істотою, включаючи людину, при необхідності її лікування, ефективної Приклад 2 КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з винаходом У більш конкретному аспекті згідно з винаходом запропоновано спосіб лікування цереброваскулярних розладів, латиризму, хвороб Альцгеймера та Хантингтона, бічного амютрофічного склерозу, шизофренії, паркінсонізму, епілепсії, тривожних станів, болю та звички до ЛІКІВ Придатні величини добових доз знаходяться у Розчин 1,78г (8,56 ммоль) нітрату калію повімежах від 0,1 до ЮООмг, 10-500мг, а особливо, 30льно додали до розчину 5-бромізохінолшу у 12мл 100мг, в залежності, як звичайно, від способу заH2SO4 Після 3-ГОДИННОГО перемішування реакційну стосування, форми прийому, місця введення, лікусуміш виливали на лід та нейтралізували концент 23 54403 рованим гідроксидом амонію Жовтий осад тричі екстрагували етилацетатом і сполучені органічні шари промивали насиченим NaCI, сушили MgSO4, фільтрували та концентрували Залишок хроматографували на силікагелі (40% етилацетат у гексані як елюент), отримуючи 5-бром-8-нітроізохшолш з 96% виходом Приклад З Вг Вг CH3SO; 'г Суміш 0,99г (3,91 ммоль) 5-бром-8нітроізохшоліну та 0,41 мл диметилсульфату у 20мл безводного ДМФ гріли 24 години при 80°С Після видалення ДМФ у вакуумі було отримано ізохінолш-метиламонієву сіль (використану без подальшої очистки) Аналогічно було отримано таку сполуку Етилсульфат 2-етил-5-бром-8нітрохшолінніуму реакцією з д і етил сульфатом Приклад 4 Вг Вг 24 дипдроізошдол Темп плавл 160-62°С Аналогічно з придатних бромідів та боронових кислот було отримано сполуки 4-ацетамідо-7феніл-2-етил-2Н-1,3-дипдроізоіндол Темп плавл 67-68°С, 4-ацетамідо-7-(1 -нафтил)-2-метил-2Н-1,3дипдроізошдол Темп плавл 260-62°С, 4-ацетамідо-5-нітро-7-феніл-2-метил-2Н-1,3дипдроізошдол Темп пл 270-72°С, 5-ацетамідо-2-метил-6-нітро-8-феніл-1,2,3,4тетрапдроізохінолш Темп пл 214-217°С, 2-метил-5-феніл-8-нітро-1,2,3,4тетрапдроізохінолш Темп пл 75-78°С (реакцією між фенілбороновою кислотою та 5-бром-2-метил8-нітро-1,2,3,4-тетрапдроізохінолшом), 2-метил-5-(4-хлорфеніл)-8-нітро-1,2,3,4тетрапдроізохінолш Темп пл 162-163°С, 2-метил-5-(4-трифлуорметилфеніл)-8-нітро1,2,3,4-тетрапдроізохінолш Темп пл 133-134°С, 2-метил-5-(4-флуорфеніл)-8-нітро-1,2,3,4тетрапдроізохінолш Темп пл 159-160°С, 5-ацетамідо-2-метил-8-феніл-1,2,3,4тетрапдроізохінолш Темп пл 140-143°С Приклад 6 NH, NA HC N~CH, Вг Сіль ізохшоліну (3,9 ммоль) розчинили у Юмл оцтової кислоти та додали 0,15г (3,97 ммоль) боропдриду натрію Після 24-годинного перемішування реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водою і порціями додавали карбонат калію для нейтралізації оцтової кислоти Водний шар ДВІЧІ екстрагували етилацетатом, промивали насиченим NaCI, сушили MgSC^, фільтрували та випарювали Залишок хроматографували на силікагелі (30% етилацетат у гексані як елюент), отримавши 0,47г чутливого до світла г\І-метил-5-бром-8-нггро1,2,3,4-тетрапдроізохінолшу з 45% виходом М-етил-5-бром-8-нітро-1,2,3,4тетрапдроізохінолш було отримано аналогічно Темп плавл 52-53°С Приклад 5 NHAc в(ОН)й Суміш 4-ацетамідо-7-бром-2-метил-2Н-1,3дипдроізошдолу (8 ммоль), діетил(3піридил)борану, 400мг тетракіс(трифенілфосфш)паладію(0), порошкоподібний гідроксид калію (32 ммоль) та тетрабутиламонійбромід (4 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником у 50мл ТГФ 48 годин Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали ЮОмл етилацетату Отриману суміш фільтрували крізь фільтрувальний пристрій і випарювали фільтрат Залишок розподіляли між 25мл діетилетеру та 50мл води При цьому утворився кристалічний осад продукту, який відокремлювали фільтруванням і промивали водою та діетилетером Т пл 180-86°С Приклад 7 NHAc NH, N-CH, Суміш 0,2г 4-ацетамідо-7-бром-2-метил-2Н1,3-дипдроізошдолу, 137мг фенілборонової кислоти, 26мг тетракіс(трифенілфосфш)паладія(0), 315мг МаНСОз перемішували зі зворотним холодильником у суміші 3,75мл води та 7,5мл диметоксіетану 90 хвилин Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між 25мл етилацетату, та водним 1Н NaOH (2х5мл) Органічну фазу сушили Na2SO4 та випарювали, отримавши 4-ацетамідо-7-феніл-2-метил-2Н-1,3 N-CH, 2,6г 4-ацетамідо-7-феніл-2-метил-2Н-1,3дипдроізошдолу нагрівали 48 годин з перемішуванням при 80°С у 25 мл 66% сульфатної кислоти, розчин виливали на лід і нейтралізували водним NaOH, Осад продукту відокремлювали фільтруванням і промивали водою Т пл 154-55°С Подібним деацетилуванням отримано 4-амшо-7-(1 -нафтил)-2-метил-2Н-1,3дипдроізошдол, Т пл 154-55°С, 4-амшо-5-нітро-7-феніл-2-метил-2Н-1,3 25 Гідрохлорид 8-амшо-2-метил-5-феніл-1,2,3,4тетрапдроізохінолшу, Т пл 210-21°С, 8-амшо-2-метил-5-(4-флуорфеніл)-1,2,3,4тетрапдроізохінолш, Т пл 141 °С, 8-амшо-2-метил-5-(4-трифлуорметилфеніл)1,2,3,4-тетрапдроізохінолш, Т пл 132-134°С, та Гідрохлорид 8-амшо-2-метил-5-(4-хлорфеніл)1,2,3,4-тетрапдроізохінолшу, Т пл 213-215°С, було отримано гідруванням з каталізатором Pd/C у етанолі Приклад 9 NH, N-CH, 26 пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн, Т пл 280-82°С, 8-метил-5-(4-хлорфеніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн, Т пл >225°С (з розкладанням), 8-метил-5-(4-трифлуорметилфеніл)-6,7,8,9тетрапдро-1 Н-пірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн, Т пл 220-25°С, 8-метил-5-(4-флуорфеніл)-6,7,8,9-тетрапдро1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн, Т пл 220-21 °С, 7-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[2,3-1]ізохінолін2,3-діон, Т пл >300°С Приклад 10 54403 дипдроізошдол, Т пл 170-72°С, 5-амшо-2-метил-6-нітро-8-феніл-1,2,3,4тетрапдроізохінолш, Т пл 128-130°С, Гідрохлорид 4-амшо-7-феніл-2-етил-2Н-1,3дипдроізошдолу, Т пл 222-225°С, 5-амшо-2-метил-8-феніл-1,2,3,4тетрапдроізохінолш, Т пл 273-275°С Приклад 8 NO, NH, N-CH, Суміш 2,0г 4-амшо-7-феніл-2-метил-2Н-1,3дипдроізошдолу (9 ммоль), 0,83мл конц НСІ, 1,5мл хлоралю, 10г Na2SO4, 2,0г NH2OH у 60мл води нагрівали зі зворотним холодильником 2 години, охолоджували і нейтралізували насич МаНСОз Водний розчин декантували з маслоподібного залишка, який розчинили у ЮОмл дихлорметану Цей розчин сушили ЫагЭСч та випарювали розчинник Залишок розчинили у Змл метансульфонової кислоти і гріли при 120°С ЗО хвилин Після охолодження до зовнішньої температури розчин розбавили 20мл води і нейтралізували насич Na2SO4 Забруднений продукт відфільтровували Чистий 7-метил-5-феніл-1,6,7,8тетрапдробензо[2,1-Ь 3,4-с]дипірол-2,3-дюн, Т пл 187-90°С, було отримано очисткою на колонці з силікагелем при використанні як елюєнта метиленхлориду-ацетону метанолу (4 11) Аналогічно було отримано 7-етил-5-феніл-1,6,7,8-тетрапдробензо[2,1b 3,4-с]дипірол-2,3-дюн, Т пл >250°С (з розкладанням), 7-метил-5-(1-нафтил)-1,6,7,8тетрапдробензо[2,1-Ь 3,4-с]дипірол-2,3-дюн-3оксим з низьким виходом, Т пл >300°С, 7-метил-5-(3-піридил)-1,6,7,8тетрапдробензо[2,1-Ь 3,4-с]дипірол-2,3-дюн-3оксим, ЯМР (1Н,500мГц, 6-D ДМСО) 2,5 (ЗН, с), 3,8 (2Н, с), 3,9 (2Н, с),6,5-8,7 (5Н ароматичні, 1с, 4м), 11,0 (1Н, с, NH), 13,4 (1Н, с, NOH), 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Н 4г 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохшолін-2,3-дюну порціями додали до 20мл охолодженої льодом хлорсульфонової кислоти Розчин перемішували 1/2 години при кімнатній температурі, охолоджуючи на льоді Надлишок хлорсульфонової кислоти далі обережно розкладали водою Після додавання 40мл води було отримано товстий осад сульфонілхлориду, який відфільтрували, промили водою і не висушуючи розчинили у ЮОмл тетрапдрофурану До цього розчину по краплям додали ЮОмл 0,5М розчину диметиламіну у тетрапдрофурані Отриманий розчин перемішували 3 години при кімнатній температурі і потім випарювали Маслоподібний залишок розподіляли між водою та етилацетатом Органічну фазу екстрагували ЮОмл 0,5М розчину соляної кислоти Водну фазу відокремлювали та доводили її рН до 9, після чого випадав осад сирого продукту, який очищали хроматографією на колонці 8-метил-5-(4-(піперидинсульфоніл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3дюн, Т пл >300°С, було отримано аналогічно Приклад 11 н 110мг (2,8 ммоль) 60% NaH при 0°С додали до суміші 1г (2,5 ммоль) 8-метил-5-(4-(г\І,І\Ідиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюну у 10мл диметилформаміду Суміш перемішували 10 хвилин при 0°С Додали 0,175мл метилюдиду (2,8 ммоль) і суміш перемішували годину при кімнатній температурі Реакційну суміш виливали у 20мл води і ДВІЧІ ПО 25мл екстрагували етилацетатом Органічну фазу сушили сульфатом натрію та випарювали Чистий 27 54403 28 1-метил-8-метил-5-(4-(г\І,І\І(карбоксиметил)оксим, вихід 3,27г, Т пл 283-285°С (з розкладанням) диметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн отримали очисткою Аналогічно було отримано сполуки на силікагелі з дихлорметаном-ацетономГідрохлорид 8-метил-5-(4-(г\І,І\Іметанолом (8 1 1) як елюентом Вихід 160мг, Т пл диметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Н232-240°С (з розкладанням) пірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн -З-О1-метил-8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1 (карбоксиметил)оксиму, Т пл >338°С (з розклаН-пірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн було отримано данням), аналогічно Гідрохлорид 1-метил-8-метил-6-феніл-6,7,8,9тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-ОПриклад 12 (карбоксиметил) оксиму, Т пл 180-194°С (з розІ) О О кладанням), Гідрохлорид 1-метил-8-метил-5-(4-(г\І,І\ІC O HH OGX, диметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш -2,3-дюн-З-О(карбоксиметил)оксиму, Т пл 277-285°С (з розкладанням), 8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)*а,г4-о-снг-сош.нсі 6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3дюн-3-О-(2-пдроксіетил)оксим, Т пл 163°С (з розкладанням), 1a) До розчину 48,9r (305,37 ммоль) NМетан сульфат 1-метил-8-метил-5-(4-(г\І,І\Іпдроксифталіміду та 51,0мл (459,8 ммоль) етил-2диметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нбромацетату у 500мл сухого диметилформаміду пірол[3,2-п] ІЗОХІНОЛІН -2,3-дюн-3-О-(1додали 84,6мл (610,74 ммоль) тріетиламіну і суміш етоксикарбоніл-1-метилетил)оксиму, Т пл 250°С (з перемішували протягом ночі при кімнатній темперозкладанням), ратурі Осад відфільтровували і промивали димеГідрохлорид 8-метил-5-(4-(г\І,І\Ітилформамідом Фільтрат випарювали і залишок диметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нперемішували з 450мл розбавленої (0,7М) соляної пірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О-(1-карбокси-1кислоти Осад відфільтровували і сушили Вихід метилетил)оксиму, т пл 250°С (з розкладанням, 72,4г потемніння при 220°С), 16) І\І-(2-брометокси)фталімід виготовили анаГідрохлорид 8-метил-5-феніл-6,7,8,9логічно з 1,2-диброметанута N-пдроксифталіміду тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О2а) Продукт, отриманий в операції 1а) (72,0г (1 -карбокси-1 -метилетил)оксиму, Т пл 250°С (з 288,9 ммоль), було суспендовано у 720мл 6М НСІ розкладанням, потемніння при 220°С) Суміш перемішували 1,5 години при 100°С і охоПриклад 14 лоджували при перемішуванні до кімнатної температури Осад відфільтровували і фільтрат концени .0 трували випарюванням До залишку додали толуол і суміш випарили досуха Отриманий залишок перемішували з сумішшю толуолу та етилацетату В результаті утворився осад, який відфільтрували та висушили Фільтрат випарили досуха і залишок розтерли з метанолом Це дало осад продукту осад, який відфільтрували та висушили Загальний вихід 25,6г 26) Гідрохлорид О-(2-пдроксіетил) пдроксиламіну було отримано аналогічно з/ сполуки, отриманої в операції 16) Приклад 13 .0 н Суспензію 2,6г (8 ммоль) 8-метил-5-феніл6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3дюну у 75мл води гріли зі зворотним холодильником Додали 1,1г продукту з прикладу 12 (2а) (8,7 ммоль) і нагрівання продовжували ЗО хвилин Після охолодження до зовнішньої температури осаджений продукт відфільтровували 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О 3,0г (7,5 ммоль) 8-MeTHn-5-(4-(N,Nдиметилсульфамоіл)феніл)- 6,7,8,9-тетрапдро-1 Нпірол[3,2-гі]ізохінолін-2,3-дюну у 50мл сухого етанолу гріли зі зворотним холодильником Додали 2,4г продукту з прикладу 12 (18,8 ммоль) та Змл 0,9М розчину пдрогенхлориду в етері і нагрівання продовжували 48 годин Протягом цього часу уводили додатковий пдрогенхлорид в етері Суміш випарювали і залишок перемішували з водою та нейтралізували насиченим Nah-ІСОз Суміш фільтрували і чистий 8-метил-5-(4-(г\І,І\Ідиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О(етоксикарбонілметил)оксим було отримано очисткою на силікагелі з дихлорметаном-ацетономметанолом (4 1 1) як елюентом Гідрохлорид 1-метил-8-метил-5-феніл-6,7,8,9тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(етоксикарбонілметил)оксиму, Т пл 271-275°С (з розкладанням), було отримано аналогічно 29 54403 Приклад 15 н -о сооа 1 г (2,1 ммоль) пдрохлориду 8-метил-5-(4-(І\І,І\Ідиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О(карбоксиметил)оксиму у 50мл сухого тетрапдрофурану гріли зі зворотним холодильником Карбонілдммідазол (Зх4г 9,5 ммоль) додавали з 15хвилинним інтервалом Після додавання карбонілдммідазолу нагрівання зі зворотним холодильником продовжували ще ЗО хвилин Після охолодження додали 1мл (16 ммоль) сухого етанолу і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Розчинник випарювали і залишок перемішували з водою та ЫаНСОз Утворений кристалічний продукт, 8-метил-5-(4-(г\І,І\Ідиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(етоксикарбонілметил)оксим, було відфільтровано та висушено, Т пл >300°С (з розкладанням) Аналогічно було отримано сполуки 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(етоксикарбонілметил)оксим, Т пл >294°С (з розкладанням), 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(ізопропоксикарбонілметил)оксим, Т пл 174-176°С (з розкладанням), 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О-(1етоксикарбоніл-1-метил)етилоксим, Т пл 159169°С, 1-метил-8-метил-5-(4-(г\І,І\Ідиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О(етоксикарбонілметил)оксим, Т пл 287-300°С (з розкладанням), 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О-(тбутоксикарбонілметил)оксим, Т пл 295°С (при 176°С розкладання), 8-метил-б-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нmpon[3,2-h]i3oxiHoniH2,3-flioH-3-O(N,Nдиметилкарбамоілметил)оксим, Т пл 194-196°С, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1НпІрол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(г\Іметилкарбамоілметил)оксим, Т пл 219-221 °С, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохІнолін-2,3-дюн-3-О-(г\Іфенілкарбамоілметил)оксим, Т пл 208-210°С, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-діон-3-О-(г\І,І\І-ди(2пдроксіетил) карбамоілметил) оксим, Т пл 136144°С (з розкладанням), 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-п]ізохінолш2,3-дюн-3-О(морфолшкарбонілметил)оксим, Т пл 216-217°С, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Н ЗО пірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О(етоксикарбоніл метил карбамоілметил) оксим, Тпл 170-172°С, 8-метил-5-феніл-6,7,8,9-тетрапдро-1Нnipon[3,2-h]i3oxiHonm-2,3-flioH-3-O-(N,N-flH(2-(N,Nдіетиламіно)етил) карбамоіл)оксим, масло, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-гі]ізохінолін-2,3дюн-3-0(циклопропілметоксикарбонілметил)оксим, Т пл 143-145°С, 8-метил-5-(4-(М,М-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3дюн-3-О-(ізопропоксикарбонілметил)оксим, Т пл >300°С, 8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-гі]ізохінолін-2,3дюн-3-О-(М,М-диметилкарбамоілметил)оксим, Тпл 183-185°С, Метан сульфат 8-метил-5-(4-(г\І,І\Ідиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(піперидинкарбонтметил)оксиму, Тпл 200-211 °С (з розкладанням), Метан сульфат 8-метил-5-(4(піперидинсульфоніл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нпірол[3,2-гі]ізохінолін-2,3-дюн-3-О(піперидинкарбонілметил)оксиму, N пл 195-215°С (з розкладанням), та 8-метил-5-(4-(г\І,І\І-диметилсульфамоіл)феніл6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3дюн-3-О-(морфолшкарбонілметил) оксим, Т пл 222-224°С Приклад 16 З-метокси-5-метилізоксазол До розчину 13,5г (136 ммоль) З-пдрокси-5метилізоксазолу у ЮОмл етеру додавали діазометан, поки не отримали стійке жовте забарвлення Наступні ЗО хвилин суміш перемішували при кімнатній температурі Етер випарили і залишок очистили на хроматографічній колонці з силікагелем і етером як елюентом Отримали 9г бажаного продукту Приклад 17 3-пдрокси-4,5-диметилізоксазол До розчину 12,1г (170 ммоль) пдрохлориду пдроксиламшу у 60мл суміші метанол-вода (1 5) додали 7,7г (190 ммоль) гідроксиду натрію у 20мл води Суміш охолодили до -70°С та профільтрували Холодний (-70°С) фільтрат додали у холодний (-70°С) розчин 12,5г (87 ммоль) етил-2метилацетоацетату та 3,6г (90 ммоль) гідроксиду натрію у 60мл суміші метанол-вода (1 5) Суміш перемішували при -70°С ще 2 години, додали 13 мл ацетону та вилили у нагріту до 80°С 10% соляну кислоту Отриманий розчин підтримували при 75-80°С ще ЗО хвилин Екстракцією етером (6 х 150мл), сушкою поєднаного екстракту сульфатом магнію та наступним фільтруванням і випарюванням розчинника було отримано 8,1г потрібного продукту Аналогічно отримали 3-пдрокси-4-метил-5трет-бутилізоксазол Приклад 18 N, 4, 5-триметил-З-ізоксазолон До розчину 7г (62 ммоль) З-пдрокси-4,5 32 31 54403 диметилізоксазолу у 50мл етеру додавали діазотрет-бутил-3-ізоксазолону, та метан, поки не отримали стійке жовте забарвленГідрохлорид 4-амшооксиметил-3-метокси-5ня Наступні ЗО хвилин суміш перемішували при метилізоксазолу кімнатній температурі Етер випарили і залишок Приклад 22 очистили хроматографічне на колонці з силікагеДо розчину 1,06г (2,7 ммоль) 8-метил-5-(4лем і етером як елюентом Отримали 4г потрібного (І\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9продукту тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюну у ЗОмл метанолу, нагрітому зі зворотним холодильАналогічно отримали ником, додали 0,75г (4 ммоль) а -аміноокси- у N, 4-диметил-5-трет-бутил-3-ізоксазолон та бутиролактону, розчиненого у Юмл гарячого ме33 3-метокси-4,5-диметилізоксазолон танолу Випали жовті кристали Суміш нагрівали зі Приклад 19 зворотним холодильником наступні 15 хвилин та 3-метокси-4-бром-5-бромметилізоксазол охолоджували до кімнатної температури Продукт До розчину 9г (79,6 ммоль) З-метокси-5відфільтровували та промивали холодним метаметилізоксазолу у 120мл тетрахлорметану, який нолом Отримали 0,88г пдрохлориду 8-метил-5-(4гріли зі зворотним холодильником, додали 17,7г (г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9(99,5 ммоль) N-бромсукциніміду чотирма порціями тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-Опротягом 2 годин Додали каталітичну КІЛЬКІСТЬ (3-(2-оксо)-тетрапдрофурил) оксиму, Т пл 245°С (з бензоілпероксиду у моменти внесення першої та розкладанням) третьої порцій N-бромсукциніміду Суміш охолодили до 10°С та профільтрували, фільтрат випаАналогічно отримали рили досуха і залишок очистили хроматографічне Пдрохлорид8-метил-5-(4-(г\І,г\Іна колонці з силікагелем і петролейним етедиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Нром/етером (3 2) як елюентом Отримали 10г попірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О-(5-(4-бром-3трібного продукту етокси)ізоксазолілметил)оксиму, Т пл 265°С (з розкладанням), Аналогічно отримали 4-бромметил-І\І,5-диметил-3-ізоксазолон, Пдрохлорид8-метил-5-(4-(г\І,г\І4-бромметил-г\І-метил-5-трет-бутил-3диметилсульфамоіл)феніл)-б,7,8,9-тетрапдро-1Нізоксазолон, та пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(4-(г\І,5-диметил4-бромметил-3-метокси-5-метилізоксазол 3-оксо)ізоксазолілметил)оксиму, Т пл 260°С (з розкладанням), Приклад 20 Гідрохлорид а-фталімідокси- у -бутиролактону Пдрохлорид8-метил-5-(4-(г\І,г\Ідиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1НДо розчину Змл (36 ммоль) а -бром- у - бутипірол[3,2-п]ізохінолін-2,3-дюн-3-О-(4-(г\І-метил-5ролактону у 50мл диметилформаміду додали 4,6г трет-бутил-3-оксо)ізоксазолілметил)оксиму, Т пл (28 ммоль) N-пдроксифталіміду, а потім 7,7мл (56 260°С (з розкладанням), та ммоль) тріетиламшу Після перемішування 4 години при кімнатній температурі суміш профільтруваПдрохлорид8-метил-5-(4-(г\І,г\Іли і випарили досуха з використанням масляного диметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1Ннасоса Додали 28мл 1М соляної кислоти та 20мл пірол[3,2-И]ізохінолш-2,3-дюн-3-О-(4-(5-метил-3води Осад відфільтровували та промивали воетоксі)ізоксазолілметил) оксиму дою Сушка на повітрі дала 7,1г бежевих кристаПриклад 23 лів 0,6г 8-Me™>5-(4-(N,Nдиметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1 НАналогічно отримали пірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О-(3-(2-оксо)4-бром-3-метокси-5тетрапдрофурил)оксиму перемішували з 5мл води фталімідоксиметилізоксазол, та такою КІЛЬКІСТЮ 1Н NaOH, щоб рН досягло 12, І\І,5-диметил-4-фталімідоксиметил-3протягом 24 годин Реакційну суміш екстрагували ізоксазолон, етилацетатом, водний шар відокремили і довели у г\І-метил-4-фталімідоксиметил-5-трет-бутил-3вакуумі до 2 мл Додавання 10-15мл ізопропанолу ізоксазолон, та призвело до випадіння жовтого осаду потрібного 4-фталімідоксиметил-3-метокси-5продукту метилізоксазол Натрієва сіль 8-метил-5-(4-(г\І,І\ІПриклад 21 диметилсульфамоіл)феніл)-6,7,8,9-тетрапдро-1НГідрохлорид а -аміноокси- у -бутиролактону пірол[3,2-п]ізохінолш-2,3-дюн-3-О-(41,0г (4 ммоль) а -фталімідокси- у пдроксимасляна кислота-2-іл)оксиму, Т пл >200°С бутиролактону додали до 10мл 1М соляної кисло(з розкладанням, темнішає при 190°С) ти під зворотним холодильником Через 5 хвилин Приклад 24 протягом 5 хвилин під зворотним холодильником Біологічна активність розчин охолодили на льодяній бані та профільтруТест на активність (спорідненість до рецептовали Фільтрат випарили досуха Додали толуол і ра) in vitro було проведено на виявлення спорідазеотропною відгонкою видалили залишки води неності сполук згідно з винаходом до рецептора Отримали 0,75 г потрібного продукту Аналогічно АМПК отримали L-глутамат (ГЛУ) - головний збуджуючий нейГідрохлорид 4-бром-3-метокси-5ротрансмітер у центральній нервовій системі ссаамінооксиметилізоксазолу, вців 3 електрофізіологічних досліджень та визнаГідрохлорид І\І,5-диметил-4-амшооксиметил-3чення зв'язування виявлено щонайменше три ізоксазолону, підтипа рецепторів ГЛУ, названих N-метил-ОГідрохлорид І\І-метил-4-амшооксиметил-5 33 54403 аспартатні (NMDA) рецептори, квізквалатні рецептори та кашатні рецептори АМПК кілька років відомий як потужний та селективний агоніст традиційно названих квізквалатних рецепторів Активація квізквалатних рецепторів АМПК пов'язана з втіканням Na+ та витіканням К+, що призводить до деполярізацм 3Н-АМПК є селективним радюлігандом для юнотропних квізквалатних (АМПК) рецепторів Препарати тканин Препарати виготовляли при 0-4°С, якщо не позначене інше Кору головного мозку самців пацюків Wistar (150-200г) гомогенізували 5-1 Ос у 20мл ТРИС-НСІ (ЗОмМ, рН 7,4) у гомогенізаторі Ultra-Torrax™ Суспензію центрифугували при 27000д 15 хвилин і пелети тричі промивали буфером (центрифугуючи при 27000д по 10 хвилин) Промиті пелети гомогенізували у 20мл буферу та інкубували на ВОДЯНІЙ бані при 37°С ЗО хвилин для видалення ендогенного глутамату, а потім центрифугували при 27000д 10 хвилин Далі пелети гомогенізували у ЗО мл буферу та заморожували препарати і зберігали їх при -20°С Аналіз Препарат мембран розморожували і центрифугували при 27000д і 2°С 10 хвилин Пелети ДВІЧІ промивали 20 мл ЗОмМ ТРИС-НСІ, що містив 25мМ СаСІ2 та ЮОмМ KSCN, рН 7,4 (100мл на г вихідної тканини) у гомогенізаторі Ultra-Torrax™ і центрифугували при 27000д 10 хвилин Аліквоти по 0,5 (0,2) мл додавали до 25 (20) ші досліджуємого розчину та 25 (20) ші 3Н-АМПК (кінцева концентрація 5нМ), перемішували та інкубували ЗО 34 хвилин при 2°С Неспецифічне зв'язування визначали, використовуючи L-глутамат (кінцева концентрація 0,6мМ) Після інкубації 550 ші зразків додавали 5мл льодяного буферу та виливали безпосередньо на скляний фільтр Whatman™ GF/C з відсмоктуванням і негайно промивали 5мл льодяного буферу 240 ші зразки фільтрували на скляному фільтрі, використовуючи збирач клітин Scatron™ Фільтри промивали Змл льодяного буферу Величину радіоактивності на фільтрі визначали звичайним підрахунком сцинтиляцій у рідині Специфічне зв'язування є загальним зв'язуванням мінус неспецифічне Величини, отримані у ДОСЛІДІ, надано як IKso (концентрація у цМ визначаємої речовини, що інгібує специфічне зв'язування 3Н-АМПК на 50%) Було визначено, що 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3дюн-3-О-(етоксикарбонілметил)оксим згідно з винаходом має ІК50 0,1цМ, 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3дюн-3-О-(3-(2-оксо)- тетрапдрофурил)оксим згідно з винаходом має IKsoO,15)j.M, a 8-метил-5-(4-(г\І,г\І-диметилсульфамоіл)феніл)6,7,8,9-тетрапдро-1Н-пірол[3,2-п]ізохінолін-2,3дюн-3-О-(4-пдроксимасляна кислота-2-іл)оксим згідно з винаходом має IKso 0,05цМ Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24