Спосіб одержання сульфонамідзаміщених імідазотриазинонів

1. Спосіб одержання сполук формули (І) O R1 C2 2 75109 1 3 R1 O HN R6 N N (III) R2 SO2OH R5 N , де R1, R2, R5 і R6 мають вищезазначені значення, з наступною їх взаємодією з тіонілхлоридом, і одержаний у такий спосіб продукт без виділення в інертному розчиннику піддають взаємодії з аміном формули (IV) H N (IV) R4 R3 , де R3 і R4 мають вищезазначені значення, а також, при необхідності, переводять у відповідні солі, гідрати або N-оксиди. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1 означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R2 означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R3 і R4 можуть бути однаковими або різними й означають нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 5 атомів вуглецю і який, при необхідності, може містити до двох однакових або різних замісників гідрокси або метокси, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули N N R7 , де R7 означає водень; нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і який, при необхідності, однократно або дворазово може бути заміщений однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить відповідно до 4 атомів вуглецю, або циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, і і вищевказаний для R3 і R4 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності гемінальними, групами гідрокси, нерозгалужений або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містить відповідно до 4 атомів вуглецю, нерозгалуженим або розгалуженим алкілом, що містить до 4 атомів вуглецю і, при необхідності, є одно- або двократно заміщеним однаковими або різними гідроксильними групами, 5 6 R і R можуть бути однаковими або різними й означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, гідрокси або нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що 75109 4 R1 означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R2 означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R3 і R4 можуть бути однаковими або різними й означають метил або етил, що, при необхідності, можуть містити до двох однакових або різних гідроксильних замісники, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули N N R7 , де R7 означає водень; метил або етил, що, при необхідності, однократно або дворазово можуть бути заміщені однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, метокси або етокси; або циклопентил або циклогексил, і і вищевказаний для R3 і R4 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності гемінальними, групами гідрокси, метил або етил, R5 і R6 можуть бути однаковими або різними й означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, гідрокси або нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що 1 R означає метил або етил, R2 означає н-пропіл, R3 і R4 можуть бути однаковими або різними й означають метил або етил, що, при необхідності, можуть містити до двох однакових або різних гідроксильних замісника, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули N N R7 , де R7 означає водень; метил або етил, що, при необхідності, однократно або дворазово можуть бути заміщені однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, метокси або етокси; або циклопентил або циклогексил, і і вищевказаний для R3 і R4 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщеним однаковими або різними, при необхідності гемінальними, групами гідрокси, метил або етил, R5 означає водень, R6 означає етокси. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуки формули (II) одержують шляхом взаємодії сполук формули (V) R1 O O R2 N H OL O (V) , 5 75109 6 у якій R5 і R6 мають вказане вище значення, R1 і R2 мають вказане вище значення і на двостадійній реакції в системах метанол і оксиL означає нерозгалужений або розгалужений алтрихлорид фосфору/оцтова кислота або метанол і кіл, що містить до 4 атомів вуглецю, ацетилхлорид/оцтова кислота. з сполукою загальної формули (VI) NH2 R6 NH (VI) NH x HCl R5 , в якій Даний винахід стосується способу одержання сульфамідзаміщених імідазотриазинонів. Відомо, що сполуки, які здатні інгібувати фосфодіестерази (cGMP-PDE), що метаболізують циклічний гуанозин-3',5'-монофосфат, можуть використовуватися для лікування імпотенції [дивися, наприклад, Європейську заявку на патент ЕР-В0702555; К. Murray, Drugs, News & Perspectives 6 (1993), 150]. У міжнародній заявці на патент WO 99/24433 описані сульфамідзаміщені імідазотриазинони, здатні інгібувати одну або декілька фосфодіестераз (cGMP-PDE), що метаболізують циклічний гуанозин-3',5'-монофосфат. Відповідно до номенклатури Beavo і Reifsnyder [Trends in PharmacoІ. Sсi. 11, 150-155, 1990] у випадку цих cGMP-PDE мова йде про ізоферменти фосфодіестерази PDE-І, PDE-ІІ і PDE-V. Відповідно до міжнародної заявки на патент WO 99/24433 описані там сульфамідзаміщені імідазотриазинони одержують з відповідних 2етоксифеніл заміщених імідазотриазинонів взаємодією їх із хлорсульфоновою кислотою і наступною взаємодією з відповідним аміном, що ілюструєтеся наступною схемою (при цьому R1-R6 мають зазначені в WO 99/24433 значення): У цьому способі як реагент використовують високореакційну хлорсульфонову кислоту. Крім того, імідазотриазинонсульфонілхлорид, що утворюється на проміжній стадії, сприйнятливий до гідролізу, що може приводити, зокрема при здійсненні цього методу в промисловому масштабі, до значних коливань виходу цільового продукту. Тому задачею даного винаходу є створення способу одержання сульфамідзаміщених імідазотриазинонів, позбавленого недоліків відомого з рівня техніки вищевказаного процесу. Відповідно до винаходу зазначена задача досягається за допомогою способу відповідно до пункту 1. Зокрема, при здійсненні процесу відповідно до винаходу по пункту 1 виключають використання хлорсульфонової кислоти шляхом введення в реакцію із сірчаною кислотою сульфонової кислоти з наступною взаємодією з тіонілхлоридом. Крім того, взаємодію з тіонілхлоридом і наступну взаємодію з аміном проводять в одному реакторі так, що на проміжній стадії не виділяють сприйнятливий до гідролізу імідазотриазинонсульфонілхлорид. У результаті цього на проміжній стадії виключаються коливання виходу за рахунок часткового гідролізу. У такий спосіб зазначені переваги забезпечують більш просте здійснення описуваного в даному винаході процесу в промисловому масштабі, ніж у міжнародній заявці на патент WO 99/24433. Даний винахід описує епос б одержання сполук формули (І) в якій R1 означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R2 означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R3 і R4 можуть бути однаковими або різними й 7 75109 означають нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, щo містить до 5 атомів вуглецю і який, при необхідності, може містити до двох однакових або різних замісників гідрокси або метокси, або 3 4 R і R разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне, тіоморфолінільне кільце або залишок формули де R7 означає водень, форміл; нерозгалужений або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містить, відповідно, до 6 атомів вуглецю; або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю і який, при необхідності, однократно або дворазово може бути заміщений однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, карбоксил, нерозгалужений або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містить, відповідно до 6 атомів вуглецю; або циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, і вищевказаний для R3 і R4 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності, гемінальними, групами гідрокси, форміл, карбоніл, нерозгалужений або розгалужений ацил або алкоксикирбоніл, що містить, відповідно, до 6 атомів вуглецю, і/або вищевказаний для R3 і R4 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути заміщений нерозгалуженим або розгалуженим алкілом, що містить до 6 атомів вуглецю і, при необхідності, одно- або двохкратно заміщеним однаковими або різними гідроксильними, карбоксильними групами, і/або вищевказаний для R3 і R4 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути заміщений зв'язаним через азот піперидинілом або піролідинілом, R5 і R6 можуть бути однаковими або різними й означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містись до 6 атомів вуглецю, гідрокси або нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю, який відрізняється тим, що сполуки формули (ІІ) де R1, R2, R5 і R6 мають вище зазначені значення, піддають взаємодії із сірчаною кислотою з утворенням сполук формули (ІІІ) 8 де R1, R2, R5 і R6 мають вище зазначені значення,з наступною їх взаємодією з тіонілхлоридом, і отриманий у такий спосіб продукт без виділення (in citu) в інертному розчиннику піддають взаємодії з аміном формули (lV) де R3 і R4 мають вищевказане значення, а також, при необхідності, переводять у відповідні солі, гідрати або N-оксиди. Відповідно до переважної форми виконання даного винаходу реагенти і кінцеві продукти способу мають наступні значення: R1 означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R2 означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R3 і R4 можуть бути однаковими або різними й означають нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 5 атомів вуглецю і яка, при необхідності, може містити до двох однакових або різних замісників гідрокси або метокси, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули де R7 означає водень; нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і який, при необхідності, однократно або дворазово може бути заміщений однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить відповідно до 4 атомів вуглецю; або циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, і і вищевказаний для R3 і R4 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності, гемінальними, групами гідрокси, нерозгалужений або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містить, відповідно до 4 атомів вуглецю, нерозгалуженим або розгалуженим алкілом, що містить до 4 атомів вуглецю і, при необхідності, одно- або двократно заміщеним однаковими або різними гідроксильними групами, R5 і R6 можуть бути однаковими або різними й 9 75109 10 означають водень, нерозгалужений або розгалуабо різними, при необхідності, гемінальними, гружений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, гідпами гідрокси, метил або етил, рокси або нерозгалужений або розгалужений алR5 означає водень, кокси, що містить до 6 атомів вуглецю. R6 означає етокси. Відповідно до винаходу в особливо переважУ рамках даного винаходу замісники, якщо не ній формі виконання даного винаходу реагенти і вказано інше, мають в основному наступні значенкінцеві продукти способу мають наступні значення: ня: R1 означає водень або нерозгалужений або Алкіл в основному означає нерозгалужений розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглеабо розгалужений вуглеводневий залишок з 1-6 цю, атомами вуглецю. Як приклад згадуються метил, R2 означає нерозгалужений алкіл, що містить етил, пропив, ізопропіл, бутил, ізобутил, пентил, до 4 атомів вуглецю, ізопентил, гексил, ізогексил. R3 і R4 можуть бути однаковими або різними й Алкокси в основному означає зв'язаний через означають метил або етил, що, при необхідності, атом кисню нерозгалужений або розгалужений можуть містити до двох однакових або різних гідвуглеводневий залишок з 1-6 атомами вуглецю. Як роксильних замісника, або приклад згадуються метоки, етокси, пропокси, ізоR3 і R4 разом з атомом азоту утворюють піпепропокси, бутокси, ізобутокси, пентокси, ізопентокридинільне, морфолінільне кільце або залишок си, гексокси, ізогексокси. Поняття "алкокси" і "алкіформули локси" є синонімами. Ацил в основному означає нерозгалужений або розгалужений нижчий алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що зв'язаний через карбонільну групу. Наприклад: ацетил, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, бутилкарбоніл і ізобутилкарбоніл. де 7 Алкоксикарбоніл може, наприклад, бути предR означає водень; метил або етил, що, при ставлений формулою необхідності, однократно або дворазово можуть бути заміщені однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, метокси або етокси; або циклопентил або циклогексил, і і вищевказаний для R3 і R4 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може При цьому алкіл в основному означає нерозбути одно- або двократно заміщений однаковими галужений або розгалужений вуглеводневий заабо різними, при необхідності, гемінальними, грулишок з 1-6 атомами вуглецю. Прикладами алкокпами гідрокси, метил або етил, сикарбонільних залишків можуть бути: R5 і R6 можуть бути однаковими або різними й метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоозначають водень, нерозгалужений або розгалуніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбфніл або жений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, гідізобутоксикарбоніл. рокси або нерозгалужений або розгалужений алЦиклоалкіл означає циклічний вуглеводневий кокси, що містить до 6 атомів вуглецю. залишок з 3-8 атомами вуглецю. Переважно цикВідповідно до винаходу в особливо переважлопропіл, циклопентил і циклогексил. Наприклад, ній формі виконання даного винаходу реагенти і циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооккінцеві продукти способу мають наступні значення: тил. R1 означає метил або етил, У рамках даного винаходу галоген означає R2 означає н-пропіл, фтор, хлор, бром і йод. Відповідно до винаходу як R3 і R4 можуть бути однаковими або різними й розчинник на окремих стадіях процесу використоозначають метил або етил, що, при необхідності, вують звичайні органічні розчинники, що не зазнаможуть містити до двох однакових або різних гідють змін в умовах реакції. До них належать етери, роксильних замісника, або переважно діетиловий етер, діоксан, тетрагідроR3 і R4 разом з атомом азоту утворять піперифуран, диметиловий етер етиленгліколю, або вугдинільне, морфолінільне кільце або залишок форлеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, мули циклогексан або фракції нафти, або галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретан, трихлоретилен, або хлорбензол, або естер оцтової кислоти, диметилформамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або де піридин. Можна використовувати також суміші зга7 R означає водень; метил або етил, що, при даних розчинників. необхідності, однократно або дворазово можуть Особливо переважно здійснюють взаємодію бути заміщені однаковими або різними замісникасполук формули (ІІ) із сірчаною кислотою без розми з групи гідрокси, метокси або етокси; або цикчинника з наступною взаємодією реакційної маси з лопентил або циклогексил, і тіонілхлоридом переважно без розчинника і про3 4 і вищевказаний для R і R утворений разом з водять наступну реакцію з аміном формули (ІV) у атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може ксилолі. бути одно- або двократно заміщений однаковими Відповідно до винаходу температура реакції 11 75109 12 на різних стадіях процесу може варіюватися в шикислота, або, особливо переважно, метанол і ацерокому інтервалі. В основному працюють в інтертилхлорид/оцтова кислота. валі від - 20°С до 200°С, переважно від 0°С до Як розчинник для цієї реакції використовують 70°С. звичайні органічні розчинники, що не зазнають Відповідно до винаходу стадії процесу провозмін в умовах реакції. До них належать етери, педять в основному при нормальному тиску. Можна реважно діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофутакож проводити їх при підвищеному тиску або при ран, диметиловий етер етиленгліколю, або вуглепониженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 водні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, до 5бар). циклогексан або фракції нафти, або галгенвуглеВідповідно до винаходу на першій стадії проводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахцесу сірчану кислоту використовують у надлишку, лорметан, дихлоретан, трихлоретилен, або хлорнаприклад, у 2-20-кратному надлишку, переважно бензол, або спирти, такі як метанол, етанол, нв 2-10-кратному надлишку, стосовно 1 моля спопропанол, ізопропанол або н-бутанол, або естер луки формули (ІІ). оцтової кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиеНа другій стадії процесу відповідно до винахотан або піридин, або кислота, наприклад оцтова ду тіонілхлорид використовують у надлишку, накислота. Можна використовувати також суміші приклад, у 2-20-кратному надлишку, переважно в згаданих розчинників. Для першої стадії відповідно 5-15-кратному надлишку стосовно 1моля сполуки до винаходу переважним є спирти, особливо меформули (ІІІ). Амін (ІV) вводять у еквімолярній танол, і для другої стадії використовують або дихкількості або в надлишку, наприклад, у 2-10лоретан (як описано в міжнародній заявці на пакратному надлишку, переважно в 2-5-кратному тент WO 99/24433), або особливо переважно надлишку стосовно 1моля сполуки формули (ІІІ). оцтову кислоту. Взаємодія сполуки формули (ІІІ) з тіонілхлориУ цій реакції температура може варіюватися в дом відбувається переважно в присутності каталіширокому інтервалі. В основному працюють в інтичних кількостей основи, причому під каталітичтервалі від -20°С до 200°С, переважно від 0°С до ною кількістю варто розуміти значно меншу 70°С. кількість основи (приміром, щонайменше більш ніж Ця реакція проводиться в основному при нору десять разів) у порівнянні з реагентами. Як осномальному тиску. Можна також проводити її при ва підходять в основному циклічні аміни, як наприпідвищеному тиску або при пониженому тиску (наклад, піперидин, піридин, 4-N,Nприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). диметиламінопіридин, або алкіламіниз 1-4 атомаРеагенти використовуються в цій реакції як ми вуглецю, як наприклад, триетиламін, або, певихідні продукти. У залежності від властивостей реважно, аміди, як наприклад, Ν,Νреагенти можуть використовуватися в еквімолярдиметилформамід або Ν,Ν-дибутилформамід. них кількостях або при надлишку одного з реагенОсобливо переважним є N, N-диметилформамід. тів. Сполуки формули (II) можна одержати описаСполуки формули (V) частково відомі або моним у міжнародній заявці на патент WO 99/24433 жуть бути одержані відповідно до міжнародної способом шляхом взаємодії сполук формули (V) заявки на патент WO 99/24433 шляхом взаємодії сполуки загальної формули (VII) в якій R2 має вищевказане значення і Τ означає галоген, переважно хлор, з сполукою загальної формули (VIII) в якій R1 і R2 мають вказане вище значення і L означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, з сполукою загальної формули (VI) в якій R1 має вищевказане значення при необхідності, в інертних розчинниках, при необхідності, у присутності основи і/або триметилхлорсилана, з одержанням сполуки загальної формули (IΧ) в якій R5 і R6 мають вказане вище значення. Ця реакція може проводитися або як описано в міжнародній заявці на патент WO 99/24433 на 2 стадії в системі етанол і окситрихлорид фосфору/дихлоретан, або, переважно, відповідно до даного винаходу на 2 стадії в одному реакторі в системах метанол і окситрихлорид фосфору/оцтова в якій R1 і R2 має вищевказане значення, і наступною взаємодією її з сполукою формули (X) 13 де L має вищевказане значення, в інертних розчинниках, при необхідності, у присутності основи. Як розчинник на окремих стадіях процесу використовують звичайні органічні розчинники, що не зазнають змін в умовах реакції. До них належать етери, переважно діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер етиленгліколю, або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогенвуглеводні, такі як дихлoрметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретан, трихлоретилен, або хлорбензол, або естер оцтової кислоти, диметилформамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин. Можна використовувати також суміші згаданих розчинників. Особливо переважним для першої стадії є проведення взаємодії сполуки формули (Vll) із сполукою формули (Vlll) у дихлорметані або проведення процесу без інертного розчинника в присутності основи, переважно гідроксиду лужного або лужноземельного металу, особливо переважно розчину їдкого натру, як розчинник. Для другої стадії процесу переважною є взаємодія сполуки формули (ІX) із сполукою формули (X) у суміші з тетрагідрофурану і піридину. Як основи в основному підходять циклічні аміни, як наприклад, піперидин, піридин, диметиламінопіридин або алкіламіни з 1-4 атомами вуглецю, як наприклад, триетиламін. Переважними є триетиламін, піридин і/або диметиламінопіридин. Основи використовують в основному в кількості від 1 до 5 молів-еквівалентів, переважно від 1 до 3 молів-еквівалентів, стосовно реагентів. Температура реакції може варіюватися в широкому діапазоні. В основному працюють в інтервалі від -20°С до 200°С, переважно від 0°С до 100°С. Сполуки формули (VІІ), (VІІІ) і (X) відомі або можуть бути одержані відомими фахівцям методами, наприклад, згідно з описаними у міжнародній заявці на патент WO 99/24433 процесами. Сполуки формули (VІІ) і (VІІІ) використовуються в залежності від властивостей реагентів у еквімолярних кількостях або у надлишку одного з реагентів. Сполуки формули (VІІ) і (VІІІ) використовуються в залежності від властивостей реагентів у еквімолярних кількостях або у надлишку одного з реагентів. Переважно сполуки формули (X) використовують у 1,5-5-кратному надлишку. Сполуки формули (VІ) можна одержувати різними способами. Наприклад, їх можна одержати відповідно до міжнародної заявки на патент WO99/24433 взаємодією сполуки загальної формули (XІ) 75109 14 в якій R5 і R6 мають вищевказане значення, с хлоридом амонію в толуолі в присутності триметилалюмінію в гексані при температурі від 20°С до кімнатної температури, переважно при 0°С, і нормальному тиску і з наступною взаємодією амідину, що утворився, при необхідності, без виділення (in situ), з гідразингідратом. Сполуки загальної формули (Xl) самі по собі відомі або можуть бути одержані звичайними методами. Наприклад їх одержують відповідно до міжнародної заявки на патент WO 99/24433 з відповідних похідних фенолу шляхом переестерифікації. Можливо також здійснення взаємодії відповідних бензамідів в інертному органічному розчиннику, такому як толуол, з тіонілхлоридом при нагріванні, наприклад 50-100°С, переважно 70-100°С з утворенням сполук формули (Χl). Крім того сполуки формули (Vl) можна також одержувати взаємодією сполук формули (Χl) у присутності основи в інертному органічному розчиннику з гідрохлоридом гідроксиламіну з утворенням сполук формули (Χll) де R5 і R6 мають вищевказане значення, с наступним відновленням в органічному розчиннику до сполук формули (Хlll) де R5 і R6 мають вищевказане значення, які потім шляхом взаємодії з гідразингідратом, при необхідності, без виділення (in situ), переводять у сполуки формули (Vl). Як розчинники для цих реакцій підходять звичайні органічні розчинники, що не змінюються в умовах реакції. До них переважно належать спирти, такі як метанол, етанол або ізо-пропанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер етиленгліколю, або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретан, трихлоретилен, або хлорбензол, або естер оцтової кислоти, диметилформамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин або оцтова кислота. Можна використовувати також суміші згаданих розчинників. 15 75109 16 Особливо переважно проводять перетворення lа) Одержання 2-бутириламінопропіонової кисполук формули (Χl) у сполуки формули (Χll) у ізослоти пропанолі. Перетворення сполук формули (Χll) у сполуки формули (Χlll) особливо переважно проводять в оцтовій кислоті. Наступну взаємодію сполук формули (Χlll) з гідразингідратом особливо переважно проводять в метанолі. Ці реакції проводять в основному при нормальному тиску. МожРозчин 100кг D,L-аланіну у водному розчині на також проводити їх при підвищеному тиску або їдкого натру піддають взаємодії з 119кг хлормаспри пониженому тиску (наприклад, в інтервалі від ляної кислоти на холоді. Після додавання бутила0,5 до 5бар). цетату підкисляють соляною кислотою, відокремТемпература реакції може варіюватися в шилюють органічну фазу й екстрагують водну фазу. рокому інтервалі. В основному працюють в інтерОрганічну фазу сушать азеотропною перегонкою. валі від -20°С до 200°С, переважно від 0°С до Кристалізат відокремлюють, промивають бутила100°С. цетатом і сушать. Перетворення сполук формули (Χl) у сполуки Вихід: 132,6кг (68%) формули (Χll) здійснюють у присутності основи. Як 1 Н-ЯМР: = 0,8 (т, 3Η), 1,25 (д, 3Н), 1,5 (м, 2Н), основа підходять, зокрема, циклічні аміни, як на2,1 (т, 2Н), 4,2 (к, 1Н), 8,1 (д, NН), 12,0-12,7 (с, приклад, піперидин, піридин, диметиламінопіриСООН) дин, або алкіламіни з 1-4 атомами вуглецю, як наMC: 336 (2M+NH4, 40), 319 (2М+Н, 15), 177 приклад, триетиламін. Переважним є триетиламін. (M+NH4, 100), 160 (М+Н, 20) Основу використовують в основному в кількості від Іб) Одержання 2-етотоксибензонітрилу 1моль до 4моль стосовно 1моля сполуки формули (Χl) відповідно. Відновлення сполук формули (Xll) у сполуки формули (Χlll) може проводитися зі звичайними для таких реакцій відновлюючими при відомих фахівцеві умовах. Особливо переважно проводять відновлення шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в оцтовій До суспензії 250кг 2-етоксибензаміду в толуолі кислоті. при 85-95°С порціями додають 260кг тіонілхлориУ залежності від властивостей реагентів споду. Реакційну суміш перемішують при нагріванні. луки формули (Χl) і гідрохлорид гідроксиламіну і Потім відганяють тіонілхлорид і толуол у вакуумі. відповідно сполуки (Хlll) і гідразингідрат викорисПродукт використовують як вихідний матеріал на товують у еквімолярних кількостях або гідрохлонаступній стадії. рид гідроксиламіну і відповідно гідразингідрат виВихід: 228,5кг (вихідний продукт) користовують у надлишку. 1 Н-ЯМР: = 1,45 (т, 3Н), 4,15 (к, 2Н), 7,0 (м, Сполуки винаходу є інгібіторами фосфодіес2Н, феніл), 7,5 (м, 2Н, феніл) терази (cGMP-PDE), що метаболізує циклічний MC: 312 (2M+NH4, 35), 165 (M+NH4, 100), 147 гуанозин-3',5'-монофосфат і описані в міжнародній (5) заявці на патент WO 99/24433. Даний винахід ілюІв) Одержання 2-етокси-гідроксибензамідину струється нижченаведеними переважними і порівняльними прикладами, що не обмежуючий обсяг винаходу. Якщо не вказано інше, усі зазначені кількості є масовими відсотками. Приклади 1 Н-ЯМР-спектри знімали на спектрометрі SY WP-200 фірми Bruker при кімнатній температурі. Як розчинник використовували дейтерований диметилсульфоксид або дейтерохлороформ із тетраметилсиланом як внутрішній стандарт (якщо не вказано інше). Мас-спектри знімали на спектрометрі 40Μ фірми AMD і ΑΡl 150 фірми PE/SCIEX. Зазначено відносну інтенсивність сигналу (у відсотках стосовно базового піка). Аналітичне дослідження проводилося за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) на хроматографi HP 1 090 фірми Hewtett Packard. Точні умови приведені в прикладах виконання. Вихідні сполуки Приклад l: Одержання 2-(2-етоксифеніл)-5метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5.1-f][1,2,4]триазин-4ону 111кг 2-Етоксибензонітрилу (вихідний продукт) з прикладу Іб нагрівають з 164л триетиламіну і 73кг гідрохлориду гідроксиламіну в ізопропанолі зі зворотним холодильником. Реакційну суміш змішують з водою і охолоджують. Кристалізат відокремлюють, промивають і використовують як вологий продукт на наступній стадії. Вихід: 92,6кг (вологий продукт) 1 Н-ЯМР: = 1,35 (т, 3Н), 4,1 (к, 2Н), 5,6 (с, 2Н), 6,9-7,4 (4Н, феніл), 9,4 (с, 1Н, ОН) MC: 361 (2М+Н, 30), 198 (M+NH4, 30), 181 (М+Н, 100) Іг) Одержання гідрохлориду 2етоксибензамідину 17 75109 18 відокремлюють, промивають і сушать. Вихід: 90-160кг 1 Н-ЯМР: = 1,0 (т, 3Н), 1,6 (т, 3Н), 1,9 (м, 2Н), 2,8 (с, 3Н), 3,3 (т, 2Н), 4,3 (к, 2Н), 7,0-8,2 (Аr, 4Н), 10,3 (CONH, 1Н) MC: 313 (М+Н, 100), 149 (25), 151 (40), 121 (15) 135кг 2-Етокси-N-гідроксибензамідину (волоВЕРХ: Фаза Кромасил С-18, нейтральний фогий продукт) з прикладу Iв гідрують в оцтовій киссфатний буфер, ацетонітрил, 233нм, лінійний гралоті в присутності паладію на вугіллі, як каталізадієнт 30% ацетонітрил 80% ацетонітрил (30хв.): тор, при 50-60°С. Реакційний продукт звільняють 99 FI. % (Rt 19,1) від каталізатора, змішують із соляною кислотою і Приклади виготовлення концентрують. Оцтову кислоту, що залишилася, і Приклад 1а: 4-етокси-3-(5-метил-4-оксо-7воду видаляють азеотропною перегонкою з толуопропіл-3,4-дигідроімідазо[5,7-f][1,2,4]триазин-2-іл)лом. Кристалізат відокремлюють і сушать у вакуубензолсульфонова кислота мі. Вихід: 136,4кг 1 Н-ЯМР: 1,35 (т, 3Н), 4,15 (к, 2Н), 7,1-7,7 (м, 4Н, феніл), 9,1-9,4 (2хс 3Н), 0,5-10,7 (с, 1Н) MC: 329 (2М+Н, 10), 165 (М+Н, 100) Iд) Одержання 2-(2-етоксифеніл)-5-метил-7пропіл-3Н-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-ону 231кг 2-Бутириламінопропіонової кислоти з прикладу !а змішують у тетрагідрофурані з 341кг піридину, каталітичною кількістю 4-N,Nдиметиламінопіридину і 392кг етилхлороксалату і перемішують при нагріванні із зворотним холодильником. Реакційну суміш розводять етилацетатом, промивають водою і концентрують етилацетатну фазу. Залишок після дистиляції розводять метанолом і змішують з наступним розчином. 192кг гидрохлориду 2-етоксибензамідин з прикладу Iг змішують у метанолі з 47,5кг гідразингідрату і перемішують при кімнатній температурі. Розчин поєднують з вище приготовленим розчином пропенілетилового естеру 2-бутириламіно-1етоксикарбонілщавелевої кислоти. Отриману в такий спосіб реакційну суміш перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Метанол видаляють дистиляцією і змішують з оцтовою кислотою. Опція А: Додають 138,6кг оксихлориду фосфору і перемішують при нагріванні. Оцтову кислоту відганяють у вакуумі. Залишок змішують з водою і дихлорметаном або, при необхідності, з метилізобутилкетоном і нейтралізують розчином їдкого натру. Органічну фазу концентрують і залишок розчиняють в ацетоні і кристалізують при охолодженні. Кристалізат відокремлюють, промивають і сушать. Опція Б: Додають мінімум 190кг ацетилхлориду і перемішують при нагріванні. Оцтову кислоту відганяють у вакуумі. Залишок після дистиляції змішують з ацетоном і водою і продукт кристалізують шляхом нейтралізації розчином їдкого натру. Продукт 194кг 2-(2-етоксифеніл)-5-метил-7-пропіл-3Німідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-ону з прикладу lд змішують з 504кг концентрованої сірчаної кислоти. До реакційної суміші додають воду, охолоджують, кристалізат відокремлюють і сушать у вакуумі. Вихід: 195,2кг 1 Н-ЯМР: = 0,95 (т, 3Η), 1,3 (т, 3Н), 1,8 (м, 2Н), 2,6 (с, 3Н), 3,05 (т, 2Н), 4,1 (к, 2Н), 7,15 (Аr, 1Н), 7,75 (м, 2 Н), 12,3 (SO2OH) MC: 393 (М+Н, 100), 365 (25), 151 (40) ВЕРХ: Фаза X-Terra С-18, водна фосфорна кислота, ацетонітрил, 242нм, лінійний градієнт 10% ацетонітрил 90% ацетонітрил (20хв.): 98 Fl. % (Rt 9,2) Приклад 1б): 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-проліл-3Н-імідазо[5,1f][1,2,4]триазин-4-он 22,5кг 4-етокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4дигідроімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2іл)бензолсульфонової кислоти з прикладу 1а змішують з 74кг тіонілхлориду і каталітичною кількістю диметилформаміду до припинення утворення газу. До реакційної суміші додають ксилол і відганяють тіонілхлорид. До суспензії додають 15,1кг Nетилпіперазину і перемішують. Після додавання 19 75109 20 води соляною кислотою доводять pH до 1 і фази розділяють. Водну фазу розводять ацетоном і нейтралізують розчином їдкого натру. Суміш охолоджують, кристалізат відокремлюють, промивають і сушать у вакуумі. Вихід: 26,1кг 1 Н-ЯМР: = 1,0 (2 т, 6Н), 1,6 (т, 3Н), 1,9 (м, 2Н), 2,45 (к, 2Н), 2,55 (м, 4Н), 2,65 (с, 3Н), 3,0 (т, 2Н), 3,1 (м, 4Н), 4,35 (к, 2Н), 7,15 (Аr, 1Н), 7,9 (Аr, 1Н), 8,4 (Аr, 1Н), 9,8 (CONH) MC: 489 (М+Н, 100), 345 (10), 313, (10), 285 (10), 113 (20) ВЕРХ: Фаза X-Terra C-18, нейтральний фосфатний буфер, ацетонітрил, 242нм, лінійний градієнт 20% ацетонітрил 75% ацетонітрил (20хв.): 98 22,5кг 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1FІ. % (Rt 16,3) сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,11в) гідрохлорид тригідрату 2-[2-етокси-5-(4f][1,2,4]триазин-4-ону з прикладу 16 розчиняють у етилпіперазин-1-сульфоніл)феніл]-5-метил-75,1кг концентрованої соляної кислоти й ацепропіл-3Н-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-ону тон/вода (12:1 об/об) при нагріванні. Прозорий розчин піддають гарячому фільтруванню і кристалізують за допомогою затравки й охолодження. Кристалізат відокремлюють, промивають і сушать у вакуумі приблизно при 30°С і приблизно 300мбар. Вихід: 25,4кг Т пл. (ДМСО): 192°С ВЕРХ: Фаза X-Terra C-18, нейтральний фосфатний буфер, ацетонітрил, 242нм, лінійний градієнт 20% ацетонітрил 75% ацетонітрил (20хв.): 99 Fl. % (Rt 16,3). Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601