Похідні n-(індолкарбоніл)піперазину

Винахід відноситься до сполук з формулою І І в якій R1 позначає фенільний або нафтильний радикал, який може бути незаміщеним чи заміщеним R2 і/або R3, або являє собою Het1, R2, R3 у кожному випадку, незалежно один від одного, позначають Hal, А, ОА, ОН або CN, R4, R5 у кожному випадку, незалежно один від одного, позначають Н, CN, ацил, Hal, А, ОА, ОН, CONH2, CONHA або CONA2, R4 та R5 разом представляють також алкілен, що містить 3-5 атомів С, Het1 позначає одно- або двоядерну ненасичену гетероциклічну структуру, яка є незаміщеною або моно- чи двозаміщеною Hal, А, ОА або ОН і містить один, два або три однакових чи різних гетероатомів, таких як азот, кисень та сірка, А позначає алкіл, що містить 1-6 атомів С, Hal позначає F, CL, Вr або І, і де кільце індола також може бути заміщеним ізатином, а також - до їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів, за винятком (1Н-індол-5 іл) - (4фенетилпіперазин-1-іл) метанона. Предмет винаходу полягає у знаходженні нових сполук, які мають цінні властивості, особливо таких, які можна застосовувати у виробництві медичних препаратів. Встановлено, що сполуки з формулою І, а також їх фізіологічно прийнятні солі та сольвати мають цінні фармакологічні властивості при хорошому сприйнятті, оскільки вони діють на центральну нервову систему. Для цих сполук характерне високе споріднення до рецепторів 5-НТ2A; крім того, вони мають антагоністичні властивості відносно рецептора 5-НТ2A. Для визначення in vitro споріднення до рецепторів 5-НТ2A можна використовувати, наприклад, такий тест (Приклад А1). Рецептори 5-НТ2A одночасно піддають дії [3Н] кетансерина (речовина з відомим спорідненням до рецептора) і тестованої сполуки. Зменшення споріднення [3Н] кетансерина до рецептора є ознакою наявності споріднення до рецептора 5-НТ2A у тестованої сполуки. Визначення здійснюють за методикою, описаною в роботі J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314, або за методикою, описаною, наприклад, в ЕР 0320983. Ефективність сполук за даним винаходом як антагоністів рецептора 5-НТ2A можна виміряти in vitro за методикою W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110. Рецептори 5-НТ2A є посередниками, від яких залежить скорочуваність артерії пацюкового хвоста під дією 5-гідрокситриптаміну. У випробувальній системі кільця судини, виготовлені із вентральної артерії пацюкового хвоста, зрошують розчином, насиченим киснем, в середовищі органа. Шляхом введення у розчин підвищених концентрацій 5гідрокситриптаміну отримують відгук на сукупну концентрацію 5-НТ. Потім в середовище органа додають тестовану сполуку у підходящих концентраціях і за результатами вимірювань будують другу криву концентрацій 5-НТ. Вплив тестованої сполуки на величину зрушення концентраційної кривої 5-НТ в бік більших концентрацій 5-НТ є мірою антагоністичних властивостей до рецептора 5-НТ2A in vitro. Визначати in vitro антагоністичні властивості відносно 5-НТ можна за методикою, описаною в роботі M.D. Serdar at al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205. Інші сполуки, які теж виявляють антагоністичні властивості відносно 5-НТ2A, описані, наприклад, в ЕР 0320983. Аналогічні похідні піперазина, які мають антиаритмічні властивості, розкриті, наприклад, в ЕР 0431945. Інші похідні індолкарбоніла - з аналгезуючими властивостями - описані в ЕР 0599240. У заявці WO 99/11641 описані похідні феніліндола, які виявляють антагоністичні властивості відносно 5-НТ2A. Сполуки з формулою 1 придатні до застосування як у ветеринарії, так і в людській медицині для лікування функціональних порушень центральної нервової системи та запальних процесів. їх можна застосовувати для профілактики та купирування ускладнень церебральних інфарктів (церебральний параліч), таких як інсульт та церебральна ішемія, а також для лікування побічних ефектів, які нейролептики виявляють на екстрапірамідальні рухальні нерви, хвороби Паркінсона, для термінової та симптоматичної терапії хвороби Альцгеймера, і для лікування аміотрофічного латерального склероза. Ці сполуки придатні також як терапевтичні препарати для лікування травм головного та спинного мозку. Однак особливу цінність вони представляють як фармацевтичні діючі сполуки для виробництва транквілізаторів, антидепресантів, антипсихотичних препаратів, нейролептиків, протигіпертонічних засобів і/або композицій, які позитивно діють на маніакальні стани (маніакально-нав'язливий розлад, OCD; наприклад, WO 9524194), тривожні стани, і на фізіологічні зміни, якими супроводжуються такі тривожні стани, наприклад, тахікардія, тремори або пітливість (наприклад, ЕР 319962), на паніки, психози, шизофренію, втрату апетиту, маячні нав'язливі ідеї, боязнь відкритого простору, мігрень, хвороба Альцгеймера, розлади сну та апное уві сні, пізні дискінезії, розлади здатності до навчання, вікові розлади пам'яті, харчові розлади, такі як ненормально підвищене почуття голоду, токсикоманія, наприклад, зловживання алкоголем, наркотиками, нікотином, психостимуляторами, такими, як, наприклад, кокаїн або амфетаміни (наприклад, US 6004980), на функціональні статеві розлади, на хворобливі відчуття усіх типів і на фіброміальгію (наприклад, WO 9946245). Сполуки з формулою (1) придатні для лікування екстрапірамідальних побічних ефектів (EPS), які виявляються при призначенні нейролептичних препаратів. Для EPS характерні синдроми типу хвороби Паркінсона, акатизія та дистонічні реакції (наприклад, ЕР 337136). Крім того, ці сполуки придатні для лікування втрати апетиту на нервовому грунті, стенокардії, синдрома Рейнауда, спазмів коронарних судин, для профілактики мігреней (наприклад, ЕР 208235), болей у невралгії (наприклад, ЕР 320983), для лікування синдрома Ретта з аутичними симптомами, синдрома Аспергера, аутизму та аутичних розладів, концентраційного дефіциту, розладів розвитку, гіперактивних станів з психічним недорозвитком та стереотипними поведінковими станами (наприклад, WO 9524194). Крім того, ці сполуки придатні для лікування ендокринних розладів - таких, як гіперпролактинемія, їх корисно застосовувати також при спазмах судин, тромботичних розладах (наприклад, WO 9946245), гіпертонії та шлунково-кишкових розладах. Більше того, вони придатні для лікування серцево-судинних розладів, а також екстрапірамідальних симптомів, наприклад, таких, що описані у WO 99/11641 на сторінці 2, рядки 24-30. Сполуки за даним винаходом придатні також для зниження внутрішньоочного тиску і для лікування глаукоми. Крім того, вони придатні для профілактики та лікування симптомів інтоксикації у тварин, які з'являються при призначенні ерговаліна. Сполуки придатні також для лікування розладів серцево-судинної системи (WO 99/11641, сторінка 3, рядки 14-15). Сполуки за даним винаходом можна також застосовувати спільно з іншими активними речовинами при лікуванні шизофренії. Можливі інші діючі речовини згадані у WO 99/11641 на сторінці 13, рядки 20-26. Крім того, їх можна застосовувати як проміжні сполуки для виробництва кінцевих фармацевтично активних сполук. Винахід відноситься до N-(індолкарбоніл)-похідних піперазина з формулою 1 та їх солей з фізіологічно прийнятними кислотними залишками. Винахід відноситься також до сольватів, наприклад, гідратів або алкоголятів цих сполук. Відповідно, винахід відноситься до сполук з формулою І і до способу одержання сполук з формулою І за пунктом 1 формули винаходу. Спосіб одержання сполук з формулою І за пунктом 1, за винятком (1Н-індол-5-іл)-(4-фенетилпіперазин-1іл) метанона, відрізняється тим, що а) проводять реакцію сполуки з формулою II в якій L позначає СІ, Вr, І або вільну чи хімічно активну функціонально модифіковану групу ОН, a R4 та R5 набирають значення, указані у пункті 1, і сполуки з формулою III в якій R1 має значення, указане в пункті 1, або b) проводять реакцію сполуки з формулою IV в якій R4 та R5 мають значення, указані в пункті 1, і сполуки з формулою V L-CH2-CH2-R1 V в якій L позначає СІ, Вr, І або вільну чи хімічно активну функціонально модифіковану групу ОН, a R1 має значення, указане у пункті 1, або с)* якщо це потрібно, один із радикалів R1, R4 і/або R5 перетворюють в інший радикал R1, R4 і/або R5 шляхом розщеплення, наприклад, групи ОА з утворенням групи ОН і/або перетворення групи СНО в групу CN, і/або одержану основу з формулою І перетворюють в одну з її солей за допомогою обробки кислотою. Винахід також відноситься до сполук з формулою І за пунктом 1, а також до їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів як до медичних препаратів, за винятком (1Н-індол-5-ил)-(4-фенетилпіперазин-1-іл) метанона. Винахід відноситься особливо до сполук з формулою І за пунктом 1, а також до їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів як до медичних препаратів, які виявляють антагоністичну дію на рецептор 5-НТ2A. Винахід також відноситься до сполук з формулою І, їх знантіомерів і діастереомерів, а также їх солей. Кільце індола може також бути заміщене ізатином. Ізатин являє собою ізолол, заміщений оксогрупою в положеннях 2- та 3- =індол-2,3-діон. Для всіх радикалів, які зустрічаються багаторазово, таких, наприклад, як А або Hal, справедливо, що значения, яких вони набувають, не залежать один від одного. Радикал А позначає алкіл і містить від 1 до 6, краще 1,2,3 або 4, особливо 1 або 2, атомів С. Алкіл являє собою, таким чином, особливо, наприклад, метил, крім того, етил, η-пропіл, ізопропіл, n-бутил, сек-бутил або трет-бутил, а також пентил, 1-, 2- або 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2, 2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3-або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-этилбутил, 1-етил-1метилпропіл, 1-етил-2-метил-пропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, а також трифторметил або пентафторетил. Ацил переважно містить 1-6 атомів С і являє собою, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, а також трифторацетил або пентафторпропіоніл. Алкілен являє собою пропілен, бутилен або пентилен. ОА позначає переважно метокси-, а також етокси-, n-пропокси-, ізопропокси-, n-бутокси-, ізобутокси-, секбутокси- або трет-бутоксигруппу. Hal позначає фтор, хлор, бром або йод, особливо фтор або хлор. R1 являє собою незаміщений, переважно - як зазначено - монозаміщений феніл або нафтил, особливо краще - феніл, о-, m- або р-толіл, о-, m- або р-eтилфеніл, о-, m -або р-пропілфеніл, о-, m- або різопропілфеніл, о-, m- або р-трет-бутилфеніл, о-, m -або р-трифторметилфеніл, о-, m- або р-гідроксифеніл, о-, m- або р-нітрофеніл, о-, m -або р-трифторметоксифеніл, о-, m- або р-ціанофеніл, о-, m- або р-метоксифеніл, о, m- або р-етоксифеніл, о-, m- або р-фторфеніл, о-, m- або р-бромфеніл, о-, m- або р-хлорфеніл, о-, m- або рдифторметоксифеніл, о-, m- або р-фторметоксифеніл, а також - переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, та 3,4- або 3,5дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-3-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил5-хлор-, 2-метил-6-хлор-, 3-хлор-4-метил-, 3-хлор-5-метил- або 3-метил-4-хлорфеніл, 2-бром-3-метил-, 2бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-3-бром-, 2-метил-4-бром, 2-метил-5-бром-, 2метил-6-бром-, 3-бром-4-метил, 3-бром-5-метил- або 3-метил-4-бромфеніл, 2,4- або 2, 5-динітрофеніл, 2,5або 3,4-диметоксифеніл, 3-нітро-4-хлорфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-тритрет-бутилфеніл, також переважно 2-нітро-4-трифторметилфеніл, 3,5-дитрифторметилфеніл, 2,5диметилфеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, 2-фтор-5- або 4-фтор-3-трифторметилфеніл, 4-хлор-2- або 4-хлор3-трифторметил-, 2-хлор-4- або 2-хлор-5-трифторметилфеніл, 4-бром-2 або 4-бром-3-трифторметилфеніл, рйодофеніл, 2-нітро-4-метокси-феніл, 2,5-диметокси-4-нітрофеніл, 2-метил-5-нітрофеніл, 2,4-диметил-3нітрофеніл, 4-фтор-З-хлорфеніл, 4-фтор-3,5-диметилфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 2,4-дихлор-5-метилфеніл, 3-бром-6-метокси-феніл, 3-хлор-6-метокси-феніл, 2-метокси-5-метилфеніл або 2,4,6-триізопропілфеніл. R1 позначає також Het1. Het¢ позначає переважно 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-,2- або 3-пірроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4-або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, більше того, краще 1,2,3-тріазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-тріазол1-, -3- або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4-або-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3 -або-5-іл; 1, 3, 4-тіадіазол-2або -5-іл, 1, 2, 4-тіадіазол-3 -або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 2-, 3-, 4-, 5- або 6-2Н-тіопіраніл, 2-, 3- або 4Нтіопіраніл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотієніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензімідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензізоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензтіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7бензізотіазоліл, 4, 5-, 6- або 7-бензо-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-циннолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл. R1 найкраще позначає феніл, р-хлорфеніл, р-фторфеніл, тіофен-2-іл, 5-хлортіофен-2-іл, 2,5дихлортіофен-3-іл та 2- або 3-фурил. R4, R5 являють собою у кожному випадку, незалежно один від одного, переважно Н, Hal, алкіл, що містить 1-6 атомів С, алкоксигрупу, що містить 1-6 атомів С або гідроксильну групу, і, більше того, ціано- або ацилову групу. R4 позначає переважно Н, Hal, А, ОА, ОН, CN або ацил. R5 переважно позначає Н. Кращими є такі сполуки з формулою І, в яких R1-CH2-CH2-піперазинкарбонільний радикал заміщує 4-, 5-, 6або 7-положення у кільці індола. Відповідно, винахід особливо відноситься до таких сполук з формулою І, в яких принаймні один із згаданих радикалів має одне із зазначених вище кращих значень. Деякі кращі групи сполук можна описати такими підформулами від Іа до Іі, які відповідають формулі І і в яких радикали, не визначені більш детально, набувають значень, указаних у формулі І, але в яких в la R1 позначає феніл; в Ib R1 позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Hal; в Іс R1 позначає феніл, який є монозаміщеним Hal або Het1; в Id R1 позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Hal, або Het1; в le R1 позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Hal або Het1. Het1 позначає ненасичену гетероциклічну структуру, яка є незаміщеною, або моно- чи двозаміщеною Hal або А і містить один чи два однакових або різних гетероатома, таких, як азот, кисень або сірка; в If R1 позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Hal aбo Het1, R4 та R5 у кожному випадку, незалежно один від одного, являють собою Н, Hal або А, Het1 позначає ненасичену гетероциклічну структуру, яка є незаміщеною, або моно- чи двозаміщеною Hal або А і містить один чи два однакових або різних гетероатома, таких як азот, кисень чи сірка; в Ig R1 позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Hal або Het1, R4 та R5 у кожному випадку, незалежно один від одного, являють собою Н, Hal або А, R4 та R5 разом представляють собою також алкілен, що містить 3-5 атомів С, Het1 позначає тієніл або фурил, які є незаміщеними, або моно- чи двозаміщеними Hal або А, в In R1 позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Hal, або Het1, R4 позначає Н, Hal, CN, ацил або А, R5 позначає Н, R4 та R5 разом також являють собою алкілен, що містить 3-5 атомів С, Het1 позначає тієніл або фурил, які є незаміщеними, або моно- чи двозаміщеними Hal або А; в li R1 позначає феніл або нафтил, які є незаміщеними або монозаміщеними Hal або Het1, R4 позначає Н, Hal, CN, ацил, А або CONH, R5 позначає Н, R4 та R5 разом є також алкіленом, який містить 3-5 атомів С, Het1 позначає тієніл або фурил, які є незаміщеними, або моно- чи двозаміщеними Hal або А, і де кільце індола також може бути заміщене ізатином. Сполуки з формулою І, а також вихідні речовини для їх одержання можуть бути виготовлені за відомими методиками, які описані в літературі (наприклад, в класичних роботах Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart-Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York), а саме - при реакційних умовах, які відомі і придатні для згаданих реакцій. У даному випадку можна використати також варіанти, які самі по собі відомі, але не описані тут більш детально. Якщо знадобиться, то вихідні речовини для заявленого способу можуть бути утворені на місці таким чином, щоб не виділяти їх із реакційної суміші, а негайно застосовувати для проведення наступної реакції, в якій одержують сполуки з формулою І. З другого боку, реакції можна проводити поетапно. У сполуках з формулами II та V радикал L позначає переважно СІ чи Вr; тим не менше, це може бути також І, ОН або, при інших обставинах, краще хімічно активна функціонально модифікована група ОН, особливо алкілсульфонілоксигрупа, що містить 1-6 атомів С (наприклад, метансульфонілоксигрупа) або арилсульфонілоксигрупа, що має 6-10 атомів С (наприклад, бензолсульфонілоксигрупа, ртолуолсульфонілоксигрупа, 1- або 2-нафталінсульфонілоксигрупа) або, в іншому випадку, трихлорметокси-, алкоксигрупи, такі як, наприклад, метокси-, етокси-, пропокси- або бутокси-, більше того, також феноксигрупи. Сполуки з формулою І переважно можуть бути одержані в реакції сполук з формулою II і сполук з формулою III. Як правило, вихідні речовини з формулами II та III відомі; невідомі сполуки з формулами II та III легко можна приготувати таким же чином, як і відомі сполуки. Реакцію між сполуками II та III проводять за методиками, які описані в літературі для алкілування або ацилування амінів. Тим не менше, можна також проводити реакцію сполук в присутності індиферентного розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол; кетони, такі як ацетон, бутанон; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, n-бутанол; ефіри, такі як тетрагідрофуран (THF) або діоксан аміди, такі як диметилформамід (DMF) або N-метилпіролідон; нітрили, такі як ацетонітрил, а також підходящі суміші цих розчинників один з одним або з водою. Може виявити позитивний вплив додавання агента, який зв'язує кислоту, наприклад - лужного металу або гідроксида лужноземельного металу, карбоната або бікарбоната, або іншої солі слабкої кислоти лужних або лужноземельних металів, краще - калію, натрію або кальцію, або додавання органічної основи, такої як триетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін, або надлишку похідної сполуки піперазина з формулою II. В залежності від вибраних умов час проведення реакції може змінюватись від декількох хвилин до 14 днів; температуру проведення реакції можна змінювати в інтервалі приблизно від 0 до 150°С, звичайно її вибирають в інтервалі від 20 до 130°С. Крім того, сполуки з формулою І можна одержувати в реакції амінів з формулою IV і компонентів з формулою V, які містять радикал R1. Як правило, відповідні компоненти відомі або можуть бути одержані за відомими методиками, як уже описано. Одержану основу з формулою І можна за допомогою кислоти перетворити в асоційовану з кислотними залишками сіль. Придатними для цієї реакції є такі кислоти, які призводять до одержання фізіологічно прийнятних солей. Таким чином, можна використати неорганічні кислоти, такі як, наприклад, сірчану кислоту, галогеноводневі кислоти, такі як соляна кислота або бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі як ортофосфорна кислота, азотну кислоту, сульфамінову кислоту, крім того, органічні кислоти, зокрема, аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні моно- або поліосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалова кислота, диетилоцтова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, пімелова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, салицилова кислота, 2-фенілпропіонова кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, 2гідроксиетан-сульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота, нафталінмонота -дисульфонові кислоти, а також лаурилсульфонова кислота. Вільні основи з формулою І можна, якщо потрібно, одержати із їх солей за допомогою обробки сильними основами, такими як гідроксиди натрію чи калію, або карбонати натрію чи калію, якщо в молекулі не присутні інші кислотні групи. У тих випадках, коли сполуки формули І мають вільні кислотні групи, утворити солі можна аналогічним чином за допомогою обробки основами. Придатними основами є гідроксиди лужних металів або органічні основи у формі первинних, вторинних або третинних амінів. Крім того, винахід відноситься до медичних препаратів за винаходом, які виявляють антагоністичну дію на рецептор 5-НТ2A, для лікування психозів, шизофренії, депресії, невроголічних розладів, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, харчових розладів, таких як ненормально підвищене відчуття голоду та невротична втрата апетиту, передменструального синдрома і/або для полегшення маніакальних станів (маніакально-нав'язливий розлад, OCD). Винахід також відноситься до фармацевтичного приготування препаратів, до складу яких входить принаймні один препарат за даним винаходом, а також, при потребі, носії і/або ексципієнти і, якщо потрібно, інші активні сполуки. У цьому випадку медикаменти можна формувати у підходящому дозуванні спільно з принаймні одним твердим, рідким і/або напіврідким носієм або ексципієнтом і, при потребі, в комбінації з однією або більше інших активних сполук. Винахід, крім того, відноситься до застосування сполук за даним винаходом і/або їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів для виробництва медикаментів, які виявляють антагоністичну дію на рецептор 5-НТ2A. Винахід також відноситься до застосування сполук за даним винаходом і/або їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів у виробництві медикаментів, які виявляють антагоністичну дію на рецептор 5-НТ2A, призначених для лікування психозів, шизофренії, депресії, неврологічних розладів, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склероза, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, харчових розладів, таких як ненормально підвищене почуття голоду та невротична втрата апетиту, передменструального синдрома і/або для полегшення маніакальних станів (маніакально-нав'язливий розлад, OCD). Фармацевтичні композиції можна застосовувати у людській медицині та ветеринарії. Підходящими носіями є органічні або неорганічні речовини, придатні для ентеральних (наприклад, оральних) або парентеральних призначень, або для місцевого застосування, і які не вступають в реакції з новими сполуками, наприклад вода, овочеві олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатина, вуглеводні, такі як лактоза та крохмаль, стеарат магнію, тальк та вазелін. Для ентерального призначення застосовують, зокрема, таблетки, таблетки з покриттям, капсули, сиропи, суспензії, краплі або суппозиторії; для парентерального призначення застосовують розчини, краще - масляні або водяні, а також суспензії, емульсії або імплантанти; для місцевих призначень застосовують мазі, креми чи порошки. Крім того, нові сполуки можна ліофілізувати, і одержані ліофілізати застосовують, наприклад, у виробництві препаратів для ін'єкцій. Зазначені препарати можна стерилізувати; вони можуть містити такі ексципієнти, як змащувальні речовини, консерванти, стабілізатори і/або змочувальні агенти, емульгатори, солі для дії на осмотичний тиск, буферні речовини, барвники, речовини, що відвертають запахи і/або ароматизатори. Крім того, якщо потрібно, вони можуть також містити одну або більше інших активних сполук, наприклад, один або більше вітамінів. У цьому випадку речовини за даним винаходом призначають, як правило, за аналогією з відомими раніше препаратами, переважно у дозах від приблизно 0,1мг до 500мг, краще від 5мг до 300мг на одну дозу. Денна доза переважно має містити діючої речовини приблизно від 0,01 до 250мг/кг ваги тіла, краще від 0,02 до 100мг/кг ваги тіла. У цьому випадку речовини за даним винаходом, як правило, призначають переважно в дозах приблизно від 1 до 500мг, краще від 5 до 100мг на одну дозу. Денна доза має знаходитись переважно у приблизному діапазоні від 0,02 до 10мг/кг ваги тіла. Індивідуальна доза для кожного конкретного пацієнта залежить, тим не менше, від усіх типів факторів, наприклад, від ефективності застосованої специфічної сполуки, від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, тривалості призначення і застосованого курсу лікування, а також від швидкості екскреції, фармацевтичної комбінації і ступеню важкості конкретного розладу, проти якого застосовується терапія. Кращим є оральне призначення. По всьому тексту даного винаходу всі температури зазначені у °С. У наведених нижче прикладах вираз "звичайна обробка" означає: якщо необхідно, видаляють розчинник, якщо необхідно, додають воду, якщо необхідно, суміш підганяють - залежно від потрібного складу кінцевого продукту - до рН між 2 та 10 і екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, відділяють органічну фазу, висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з наступним очищенням залишку хроматографією на силікагелі і/або перекристалізацією. Приклад А1 Приготування суспензії рецепторів 5-НТ2A: Фронтальну ділянку кори головного мозку пацюка гомогенізували у льодяному буфері. Гомогенну суміш центрифугували впродовж 10 хвилин при 4°С і 50000 Хg. Таблетку повторно суспензували в 2,5мл льодяного трис-буфера, за допомогою додаткового буфера довели об'єм до 10мл і центрифугували, як уже описано. Потім таблетку повторно суспензували в буфері і розчиняли, в результаті одержали гомогенізат, який містив 60мг матеріалу/мл. 0,1мл суспензії, 100мкл 5нМ розчину [3Н] кетансерина, 100мкл розчину тестованої сполуки (концентрація в діапазоні від 10-5 до 10-10моль/л) додали в інкубаційні трубки і за допомогою буферу довели об'єм до 1мл. Трубки інкубували впродовж 15 хвилин при 37°С. Після зупинки інкубування за допомогою занурювання трубок у ванночку з льодом охолоджену суспензію фільтрували через скляний фільтр у вакуумі. Фільтри тричі промивали за допомогою 5мл холодного буферу, потім переносили в сцинтиляційні трубки. Фільтри аналізували за допомогою рідинної сцинтиляційної спектрометрії у 8мл сцинтилятора Тритон X. Приклад 1 Розчин 2,0г 4-карбоксиіндола і 8,1г 2-хлор-1-метилпіридинію йодида в 60мл N-метилпіролідона (NMP) обробили розчином 2,36г 4-фенетилпіперазина і 8,2г етилдіізопропіламіна (EDIPA) в 20мл NMP з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 3 годин. Суміш піддали звичайній обробці і одержали неочищений продукт. Його розчинили в ацетоні і осадили гідрохлорид за допомогою водного розчину соляної кислоти. Після висушування одержали 4,59г (1Н-індол-4іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, гідрохлорид, температура плавлення 289,3°С. т.п. 289,3°. Аналогічним чином одержані такі сполуки: (1Н-індол-4-іл)-[4-(4-фторфенетил) піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п. 250°С; (1Н-індол-4іл)-[4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-4-іл)-[4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-4-іл)-[4-(тіофен-3-іл) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-4-іл)-[4-(2,5-дихлортіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 166-168°С. (1Н-індол-5-іл)-[4-(4-фторфенетил) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-5-іл)-[4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-5-іл)-[4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-5-іл)-[4-тіофен-3-іл) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-5-іл)-[4-(2,5-дихлортіофен-3-іл) піперазин-1-іл] метанон, (3-форміл-1Н-індол-5-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 240,9°С; (1Н-індол-6-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, (1Н-індол-6-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п. 284,0-284,4°С; (1Н-індол-6-іл)-[4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 204,2-205,7°С; (1Н-індол-6-іл)-[4-(5-хлортіофен-2-ил) піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п. 251,0-252,5°; (1Н-індол-6-іл)-[4-(тіофен-3-іл) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-6-іл)-[4-(2,5-дихлортіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 240-241°; (3-форміл-(1Н-індол-6-іл)-[4-(4-фторфенетил) піперазин-1-ил] метанон, (3-ціано-1Н-індол-6-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 280°; (1Н-індол-7-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл) метанон, гідрохлорид, т.п. 221°; (1Н-індол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил) піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п. 274°; (1Н-індол-7-іл)-[4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-7-іл)-[4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п. 251,0-252,5°; (1Н-індол-7-іл)-[4-(тіофен-3-іл) піперазин-1-іл] метанон, (1Н-індол-7-іл)-[4-(2,5-дихлортіофен-3-іл) піперазин-1-іл] метанон, (3-форміл-1Н-індол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п. 287°; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил) піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п. >300°; (2, 3-диметил-1Н-індол-7-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл) метанон, (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил) піперазин-1-іл] метанон, 86,5-89°; (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)-[4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)-[4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, (2,3-диметил-1Н-індол-7-ил)-[4-(тіофен-3-іл) піперазин-1-іл] метанон, (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)-[4-(2,5-дихлортіофен-3-іл)піперазин-1-іл] метанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, гідрохлорид, т.п. 235-237°; (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл] метанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-[4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-[4-(5-хлортіофен-2-іл)піперазин-1-іл] метанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-[4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-[4-(2,5-дихлортіофен-3-іл)піперазин-1-іл] метанон, (3-форміл-(1Н-індол-6-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 279,3°; (1Н-індол-6-іл)-[4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п. 257,5-259,0°; (1Н-індол-4-іл)-[4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п. 266-267°; (3-ціано-1Н-ідол-5-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 210°; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(нафт-2-ілетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 284,0-285,5°; (3-ціано-1Н-індол-4-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 284,0-285,5°; (3-ціано-1Η-індол-4-іл)-[4-(2-фторфенетил)піперазин-1-іл] метанон, гідрохлорид, т.п.213-215,50. (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(2-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 212,5-214°; (3-амінокарбоніл-1Н-індол-7-іл)-[4-(4-фторфентил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 280-281°; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, метансульфонат, т.п. 212,5-214°; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(5-хлортіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 301,5-303,0°; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, метансульфонат, т.п. 294.7-297°; (3-ціано-1Н-індол-7-іл)-[4-(2,4-дифторфенетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид, т.п. 295,6-297,0°; 7-4-[2-(4-фторфенил)етил]піперазин-1-карбоніл]-1Н-індол-2,3-діон. Наступні приклади відносяться до фармацевтичних препаратів: Приклад А: Флакони для ін'єкцій Розчин 100г активної сполуки з формулою І та 5г динатрійводеньфосфату у 3л двічі дистильованої води довели до рН 6,5 за допомогою 2 N соляної кислоти, простерилізованої фільтрацією, розлили в ін'єкційні флакони, ліофілізували і асептично закупорили. Кожен флакон містить 5 мг активної сполуки. Приклад В: Суппозиторії Суміш 20г активної сполуки з формулою І сплавили з 100г сойового лецитину і 1400г масла какао, розлили у форми і дали охолодитись. Кожен суппозиторій містить 20мг активної сполуки. Приклад С: Розчин Розчин приготували із 1г активної сполуки з формулою І, 9,38г NaH2PO4 x 2Н2О, 28,48г NaH2PO4 x 12H2O і 0,1г бензалконія хлорида в 940мл двічі дистильованої води. Розчин довели до рН 6,8, об'єм довели до 1л і стерилізували опроміненням. Цей розчин можна застосовувати у вигляді крапель для очей. Приклад D: Мазь 500мг активної сполуки з формулою І змішали з 99,5г вазеліну при асептичних умовах. Приклад Е: Таблетки Суміш 1кг активної сполуки з формулою І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг талька та 0,1кг стеарата магнію пресували звичайним способом так, щоб кожна таблетка містила 10мг активної сполуки. Приклад F: Таблетки з покриттям Так само, як і в прикладі Е, таблетки пресували, потім звичайним способом наносили покриття із сахарози, картопляного крохмалю, талька, трагаканта і барвника. Приклад G: Капсули 2кг активної сполуки з формулою І розфасували у тверді желатинові капсули за стандартною методикою таким чином, щоб кожна капсула містила 20мг активної сполуки. Приклад Н: Ампули Розчин 1кг активної сполуки з формулою І в 60л двічі дистильованої води розлили по ампулах, ліофілізували при асептичних умовах і асептично закупорили.Кожна ампула містить 10мг активної сполуки.