3-ціанохіноліни як інгібітори egf-r і her2 кіназ

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 77469 4 Х є біциклічним арильним або біциклічним гетеро9 атомів вуглецю, N,N-діалкіламіноалкокси, що арильним кільцем, що містить від 8 до 12 атомів містить від 3 до 10 атомів вуглецю, меркапто і бенвуглецю, де біциклічне гетероарильне кільце місзоїламіно; тить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних Т є замісником в Е по атому вуглецю і є -NH(CH2)mз N, О і S; де біциклічне арильне або біциклічне , -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, гетероарильне кільце може бути необов'язково (CH2)mNH-, -(СН2)mO-, -(CH2)mS- або –(CH2)mNR-; моно-, ди-, три- або тетразаміщене замісником, L є арильним кільцем, необов'язково моно-, дивибраним з групи, що включає галоген, оксо, тіо, або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкещо включає галоген, алкіл, що містить від 1 до 6 ніл, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкініл, атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до 6 що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, азидо, гідроатомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до 6 атоксіалкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, гамів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 логенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 до 6 атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоквід 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від симетил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, ал6 атомів вуглецю (алкілС1-С6)S-, гідрокси, трифтокілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алрметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що кілС1-С6)S-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомістить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, мів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 тіофенокси (С6H5S-), бензоїл, бензил, аміно, алкіатомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що ламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалмістить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що кіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно, що місщо містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламітить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що но, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, алкіноїмістить від 3 до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, ламіно, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, карщо містить від 3 до 8 атомів вуглецю, карбоксіалбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, кіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкарбоалкоксіалкіл, що містить від 3 до 8 атомів коксіалкіл, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 N-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів атомів вуглецю, N,N-діалкіламіноалкіл, що містить вуглецю, N,N-діалкіламіноалкіл, що містить від 3 від 3 до 10 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси, до 10 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси, що що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, N,Nмістить від 2 до 9 атомів вуглецю, N,Nдіалкіламіноалкокси, що містить від 3 до 10 атомів діалкіламіноалкокси, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; або вуглецю, меркапто і бензоїламіно; L є 5- або 6-членним гетероарильним кільцем, де або Х є радикалом: гетероарильне кільце містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S; де гетероаE L T рильне кільце може бути необов'язково моно- або , дизаміщене замісником, вибраним з групи, що Е є піридинілом, піримідинілом або арилом, невключає галоген, оксо, тіо, алкіл, що містить від 1 обов'язково моно-, ди- або тризаміщеним заміснидо 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до 6 ком, вибраним з групи, що включає галоген, алкіл, атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до 6 атощо містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що мів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкініл, що місдо 6 атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, тить від 2 до 6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалщо містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоккіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, галогенсиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, метил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алвуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 кілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алатомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 6 кілС1-С6)S-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до 6 карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атоатомів вуглецю (алкілС1-С6)S-, гідрокси, трифтормів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 метил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що (С6H5S-), бензоїл, бензил, аміно, алкіламіно, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, містить від 2 до 12 атомів вуглецю, феніламіно, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглебензиламіно, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 цю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від 3 до вуглецю, алкеноїламіно, що містить від 3 до 8 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від 3 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від 3 до до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що місдо 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить тить від 3 до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що місвід 3 до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить тить від 1 до 5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, від 1 до 5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, N,Nмістить від 2 до 9 атомів вуглецю, N,Nдіалкіламіноалкіл, що містить від 3 до 10 атомів діалкіламіноалкіл, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до вуглецю, N-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 5 77469 6 9 атомів вуглецю, N,N-діалкіламіноалкокси, що містить від 4 до 12 атомів вуглецю, N,Nмістить від 3 до 10 атомів вуглецю, меркапто і бендіалкеніламіно, що містить від 6 до 12 атомів вугзоїламіно; лецю, феніламіно, бензиламіно, R2NH, піридиніл, піримідиніл або арил є піридинільним, (C(R6)2)p піримідинільним або арильним радикалом, відпо(C(R6)2)k Y N R7-(C(R6)2)p N відно, необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним (C(R6)2)p замісником, вибраним з групи, що включає гало, ген, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, R8R9-CH-M (C(R6)2)k Y R7-(C(R6)2)g Y , алкеніл, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алR7-(C(R6)2)p-M (C(R6)2)k Y кініл, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, азидо, або гідроксіалкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, Het-(C(R6)2)q-W (C(R6)2)k Y галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 , атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить за умови, що або G2, або G3, або обидва G2 і G3 є від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від R2NH; 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до Y є двовалентним радикалом, вибраним з групи, 6 атомів вуглецю (алкілС1-С6)S-, гідрокси, трифтощо включає рметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що S , містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що (CH2)a містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, , алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, O і діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглеR6 цю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів N вуглецю, алкеноїламіно, що містить від 3 до 8 ; атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від 3 до R7 є –NR6R6, -ОR6, -J, -N(R6)3+Q- або –NR6(OR6); 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 М є >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 або >N-(С(R6)2)рдо 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить ОR6; від 3 до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить W є >NR6, -О- або зв'язком; від 1 до 5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що Het є гетероциклічним радикалом, вибраним з грумістить від 2 до 9 атомів вуглецю, N,Nпи, що включає морфолін, тіоморфолін, тіоморфодіалкіламіноалкіл, що містить від 3 до 10 атомів лін-S-оксид, тіоморфолін-S,S-діоксид, піперидин, вуглецю, N-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до піролідин, азиридин, піридин, імідазол, 1,2,39 атомів вуглецю, N,N-діалкіламіноалкокси, що триазол, 1,2,4-триазол, тіазол, тіазолідин, тетрамістить від 3 до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензол, піперазин, фуран, тіофен, тетрагідротіофен, зоїламіно; тетрагідрофуран, діоксан, 1,3-діоксолан, тетрагідG1, G2, G3 i G4, кожний незалежно, є воднем, галоропіран і геном, алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вугле(OCH2CH2O)r цю, алкенілом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкенілокси, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкінілокси, що містить від 2 до 6 атомів N вуглецю, гідроксиметилом, галогенметилом, алканоїлокси, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, H ; алкеноїлокси, що містить від 3 до 8 атомів вуглеякий може бути необов'язково моно- або дизаміцю, алкіноїлокси, що містить від 3 до 8 атомів вугщений по атому вуглецю R6, гідрокси, -N(R6)2, лецю, алканоїлоксиметилом, що містить від 2 до 7 OR6, -(C(R6)2)sOR6 або -(С(R6)2)sN(R6)2; атомів вуглецю, алкеноїлоксиметилом, що містить необов'язково монозаміщений по атому азоту R6; і від 4 до 9 атомів вуглецю, алкіноїлоксиметилом, необов'язково моно- або дизаміщений по насичещо містить від 4 до 9 атомів вуглецю, алкоксименому атому вуглецю двовалентними радикалами тилом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкоО- або -O(C(R6)2)sO-; кси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, кожний R6 є однаковим або різним, вибраним з що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС1водню, алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглеС6)S-, алкілсульфінілом, що містить від 1 до 6 цю, алкенілу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, атомів вуглецю, алкілсульфонілом, що містить від алкінілу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, 1 до 6 атомів вуглецю, алкілсульфонамідо, що циклоалкілу, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю, містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенілсульфокарбоалкілу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, намідо, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкікарбоксіалкілу, що містить від 2 до 7 атомів вугленілсульфонамідо, що містить від 2 до 6 атомів вугцю, фенілу або фенілу, необов'язково заміщеного лецю, гідрокси, трифторметилом, одним або більше галогеном, алкокси, що містить трифторметокси, ціано, нітро, карбокси, карбоалвід 1 до 6 атомів вуглецю, трифторметилом, аміно, кокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, каралкіламіно, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, боалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, фенокси, фенілом, тіофенокси (С6H5S-), бензилом, нітро, ціано, азидо, галогенметилом, алкоксиметиаміно, гідроксіаміно, алкоксіаміно, що містить від 1 лом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканодо 4 атомів вуглецю, алкіламіно, що містить від 1 їлоксиметилом, що містить від 2 до 7 атомів вугдо 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 лецю, алкілтіо, що містить від 1 до 6 атомів до 12 атомів вуглецю, N-алкілкарбамоїлом, N,Nвуглецю (алкілС1-С6)S-, гідрокси, карбоксилом, діалкілкарбамоїлом, N-алкіл-N-алкеніламіно, що 7 77469 8 карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглеJ незалежно є воднем, хлором, фтором або броцю, фенокси, фенілом, тіофенокси (С6H5S-), бензомом; їлом, бензилом, феніламіно, бензиламіно, алканоа дорівнює цілому числу від 0 до 1; їламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або g дорівнює цілому числу від 1 до 6; алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; за k дорівнює цілому числу від 0 до 4; умови, що алкенільна або алкінільна група приєдn дорівнює цілому числу від 0 до 1; нана до атома азоту або кисню через насичений m дорівнює цілому числу від 0 до 3; атом вуглецю; р дорівнює цілому числу від 2 до 4; R2 вибирають з групи, що включає: q дорівнює цілому числу від 0 до 4; r дорівнює цілому числу від 1 до 4; R3 O s дорівнює цілому числу від 1 до 6; R3 u дорівнює цілому числу від 2 до 6; R4 Q- являє собою протиіон, вибраний з солей, утворених з органічних і неорганічних кислот; R3 за умови, що: ; а) якщо R6 є алкенілом, що містить від 2 до 7 атокожний R3 є однаковим або різним, вибраним з мів вуглецю, або алкінілом, що містить від 2 до 7 водню, алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглеатомів вуглецю, така алкенільна або алкінільна цю, карбокси, карбоалкокси, що містить від 1 до 6 група приєднана до атома азоту або кисню через атомів вуглецю, фенілу, карбоалкілу, що містить насичений атом вуглецю; від 2 до 7 атомів вуглецю, b) якщо Y є -NR6- і R7 є –NR6R6, -N(R6)3+Q- або – (C(R6)2)p NR6(OR6), то g дорівнює цілому числу від 2 до 6; (C(R6)2)r N R7-(C(R6)2)p N с) якщо М є -О- і R7 є –ОR6, то р дорівнює цілому (C(R6)2)p числу від 1 до 4; , d) якщо Y є –NR6-, то k дорівнює цілому числу від 2 R7-(C(R6)2)p-M (C(R6)2)r R7-(C(R6)2)s до 4; , , е) якщо Y є -О- і М або W є -O-, то k дорівнює ціR8R9-CH-M (C(R6)2)r , або лому числу від 1 до 4; Het-(C(R6)2)q -W (C(R6)2)r f) якщо W не є зв'язком з Het, зв'язаним через атом ; азоту, то q дорівнює R4 є –NR6R6, -OR6, -SR6, цілому числу від 2 до 4, і якщо W є зв'язком з Het, R7-(C(R6)2)p S зв'язаним через атом азоту, і Y є -О- або -NR6-, то , k дорівнює цілому числу від 2 до 4; R7-(C(R6)2)p N(R6) , або її фармацевтично прийнятні солі. R7-(C(R6)2)p O 2. Сполука за п. 1, в якій Z є -NH-. , 3. Сполука за п. 1, в якій n дорівнює цілому числу 0. R8R9-CH-N(R6) , 4. Сполука за п. 1, в якій Х є -E-T-L. R8R9-CH S 5. Сполука за п. 3, в якій Е є необов'язково замі, щеним арилом. R8R9-CH O 6. Сполука за п. 3, в якій Т є O(СН2)m-, де m дорів, нює 0 або 1. 7. Сполука за п. 4, в якій L є необов'язково заміHet-(C(R6)2)q N(R6) , щеним арилом. Het-(C(R6)2)q S 8. Сполука за будь-яким з п. 4, в якій L є необов'я, зково заміщеним гетероарилом. Het-(C(R6)2)q O 9. Сполука за п. 8, в якій гетероарильне кільце , вибирають з піридину, піримідину, імідазолу, тіа(C(R6)2)p золу, тіазолідину, піролу, фурану, тіофену, оксазоN R7-(C(R6)2)p N лу і 1,2,4-триазолу. (C(R6)2)p 10. Сполука за п. 1, в якій Х є необов'язково замі, щеним арилом. (OH)a 11. Сполука за п. 1, в якій необов'язково заміщений арил є необов'язково заміщеним фенілом. (C(R6)2)p 12. Сполука за п. 1, в якій Х є заміщеною або не(C(R6)2)u N O N заміщеною біциклічною арильною або біциклічною гетероарильною кільцевою системою. (C(R6)2)p , , 13. Сполука за п. 12, в якій біциклічну арильну або цистеїном або пептидом, що містить від 2 до 10 біциклічну гетероарильну кільцеву систему вибиприродних амінокислотних залишків, що містять рають з групи, що включає нафталін, 1,2,3,4принаймні один неокислений цистеїновий залитетрагідронафталін, індан, 1-оксоіндан, 1,2,3,4шок, де R4 приєднаний до іншої молекули через тетрагідрохінолін, нафтиридин, бензофуран, 3атом сірки в одному або більше цистеїновому заоксо-1,3-дигідроізобензофуран, бензотіофен, 1,1лишку; діоксобензотіофен, індол, 2,3-дигідроіндол, 1,3R8 і R9, кожний незалежно, є -(C(R6)2)rNR6R6 або діоксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол, бензотриазол, 1Н(С(R6)2)rОR6; індазол, індолін, бензопіразол, 1,3-бензодіоксол, 9 77469 10 бензоксазол, пурин, фталімід, кумарин, хромон, біс(диметиламіно)бутанамідом або його фармацехінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, бензімідазол, втично прийнятною сіллю. хіназолін, піридо[2,3-b]піридин, піридо[3,426. Спосіб лікування, інгібування росту або зниb]піразин, піридо[3,2-с]піридазин, піридо[3,4щення неоплазм у ссавців, за необхідності такого, b]піридин, 1Н-піразол[3,4-d]піримідин, 1,4який включає введення вказаному ссавцеві ефекбензодіоксан, птеридин, 2(1Н)-хінолон, 1(2Н)тивної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її ізохінолон, 2-оксо-2,3-дигідробензотіазол, 1,2фармацевтично прийнятної солі. метилендіоксибензол, 2-оксиндол, 1,427. Спосіб за п. 26, в якому неоплазми вибирають бензизоксазин, бензотіазол, хіноксалін, хінолін-Nз групи, що включає неоплазми грудей, нирок, сеоксид, ізохінолін-N-оксид, хіноксалін-N-оксид, хіначового міхура, рота, гортані, стравоходу, шлунка, золін-N-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-діоксотовстого кишечнику, яєчників і легень. 1,2,3,4-тетрагідрофталазин, 2-оксо-1,228. Спосіб лікування, інгібування розвитку або дигідрохінолін, 2,4-діоксо-1,4-дигідро-2Нзнищення ниркового полікістозу у ссавців, за необбензо[d][1,3]оксазин, 2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідрохідності такого, який включає введення вказаному 1Н-бензо[е][1,4]діазепін або цинолін. ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (І) 14. Сполука за п. 1, в якій необов'язкові замісники за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі. вибирають з галогену, наприклад, хлору і фенілу. 29. Спосіб лікування, інгібування або знищення 15. Сполука за п. 1, в якій G1 і G4 обидва є Н. поліпів у товстому кишечнику у ссавців, за необ16. Сполука за п. 1, в якій R4 може бути, наприхідності такого, який включає введення вказаному клад, NR6R6 або пептидом, що містить від 2 до 10 ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (І) природних амінокислотних залишків, що містять за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі. принаймні один неокислений цистеїновий зали30. Фармацевтична композиція, яка містить сполушок, де R4 приєднаний до іншої молекули через ку формули (І) за п. 1, або її фармацевтично приатом сірки одного або більше цистеїнових залишйнятну сіль у поєднанні з одним або більше фарків. мацевтично прийнятним носієм. 17. Сполука за п. 1, в якій кожний R3 може бути 31. Композиція за п. 30, в якій сполукою формули вибраний з водню, алкілу, що містить від 1 до 6 (І) є N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлораніліно]-3-ціано-7атомів вуглецю, R7-(C(R6)2)s, дє R7 є NR6R6 і Hetетокси-6-хінолініл}-3,4-біс(диметиламіно)бутанамід (C(R6)2)q-W-(С(R6)2)r. або його фармацевтично прийнятна сіль. 18. Сполука за п. 1, в якій кожний R6 може бути 32. Спосіб одержання сполук формули (І) за будьвибраний з водню і алкілу, що містить від 1 до 6 яким з пп. 1-25, який являє собою один з наступатомів вуглецю. них: 19. Сполука за п. 1, яка є: a) взаємодія сполуки формули (II) (CH2)n-X N-(4-{3-хлор-4-[(4-феніл-1,3-тіазол-2R3 Z іл)сульфаніл]аніліно}-3-ціано-7-метокси-6G1 R3 хінолініл)-3,4-біс(диметиламіно)-2-бутанамідом NH C N або його фармацевтично прийнятною сіллю. (II) R3 20. Сполука за п. 1, яка є: O N N-4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7G2 або G3 метоксихінолін-6-іл]-3,4-біс(3-гідроксипіролідин-1G4 , іл)бутирамідом або його фармацевтично прийнятде R3, G1-4 і Z такі, як визначені у п. 1, ною сіллю. зі сполукою формули 21. Сполука за п. 1, яка є: R4 H N-[4-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6, (III) хінолініл]-3-(диметиламіно)бутанамідом або його де R4 такий, як визначений у п. 1, з одержанням фармацевтично прийнятною сіллю. відповідної сполуки формули (І); 22. Сполука за п. 1, яка є: або N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлораніліно]-3-ціано-7b) взаємодія сполуки формули (IV) етокси-6-хінолініл}-3,6(CH2)n-X біс(диметиламіно)гексанамідом або його фармаZ G1 цевтично прийнятною сіллю. NH C N J'-(C(R6)2)s 23. Сполука за п. 1, яка є: (IV) O N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлораніліно]-3-ціано-7N етокси-6-хінолініл}-3,4-ди(1G2 або G3 G4 , піролідиніл)бутанамідом або його фармацевтично де s, R6, G1-4, Х і Z такі, як визначені у п. 1, і J' є Сl, прийнятною сіллю. Вr або І, зі сполукою формули (V): 24. Сполука за п. 1, яка є: (2R)-2-аміно-5-({2-[(карбоксиметил)аміно]-1-[({3-{[4R10 H , (V) (3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6де R10 є радикалом, вибраним з групи: хінолініл]аміно}-1-[(диметиламіно)метил]-3R8R9-CH N(R6) оксопропіл}сульфаніл)метил]-2-оксоетил}аміно)-5, оксопентановою кислотою або її фармацевтично R7-(C(R6)2)p N(R6) прийнятною сіллю. , 25. Сполука за п. 1, яка є: Het-(C(R6)2)q N(R6) , N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлораніліно]-3-ціано-7(R6)2N етокси-6-хінолініл}-3,4, 11 (C(R6)2)p R7-(C(R6)2)p 77469 N 12 N (C(R6)2)p або , де a, R6, R7, R8, R9, p, u і q такі, як визначені у п. 1, з одержанням відповідної сполуки формули (Іа) (CH2)n-X Z NH R10 , де s, R6, G1-4, X і Z такі, як визначені у п. 1, і J' є Сl, Вr або І, зі сполукою формули (V): R10 H , (V) де R10 такий, як визначений вище, з одержанням відповідної сполуки формули (Іb) (CH2)n-X G1 (Ia) C N (Ib) O N , або c) взаємодія сполуки формули (VI): Даний винахід відноситься до визначених заміщених сполук 3-ціанохіноліну, а також до їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки відповідно до даного винаходу інгібують дію визначених протеїнтирозинкіназ (ПТК) рецептора фактора росту та інших протеїнкіназ, тим самим інгібуючи аномальний ріст клітин визначених типів. Сполуки відповідно до даного винаходу, отже, корисні для лікування визначених захворювань, які є результатом дерегулювання даних ПТК. Сполуки відповідно до даного винаходу є протираковими агентами і застосовуються для лікування раку у ссавців. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу застосовуються для лікування ниркового полікістозу у ссавців. Даний винахід також відноситься до одержання вказаних 3-ціанохінолінів, їх застосування для лікування раку і ниркового полікістозу, та до фармацевтичних композицій, що містять їх. Протеїнтирозинкінази являють собою клас ферментів, які каталізують перенесення фосфатної групи від АТФ до тирозинового залишку, розташованого на білковому субстраті. Протеїнтирозинкінази грають очевидну роль у нормальному рості клітин. Множина білків рецепторів фактора росту діє як тирозинкінази і за допомогою даного процесу вони впливають на подачу сигналів. Взаємодія факторів росту з даними рецепторами є необхідним етапом у нормальному регулюванні росту клітин. Однак, за визначених умов, у результаті або мутації, або надмірної експресії, дані рецептори можуть стати дерегульованими. Результатом цього є неконтрольована проліферація клітин, яка може привести до росту пухлини і, зрештою, до захворювання, відомого як рак [Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) і Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, Z NH R10 N G4 G4 R10-(C(R6)2)s C N O G2 або G3 N G2 або G3 (C(R6)2)u N R10-(C(R6)2)s (VI) O (C(R6)2)p G1 C N , (OH)a N Z G1 NH (C(R6)2)p O (CH2)n-X J'-(C(R6)2)s G2 або G3 G4 , або d) перетворення основної сполуки формули (І) у фармацевтично прийнятну сіль. DeVita V.T. Ed., J.B.Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Серед кіназ рецептора фактора росту і їх протоонкогенів, які були ідентифіковані, і які є цільовими для сполук відповідно до даного винаходу, можна назвати кіназу рецептора епідермального фактора росту (EGF-R кіназу, білковий продукт erbB онкогена) і продукт, одержаний за допомогою Нег2 (також позначеного як новий або erbB-2) онкогена. Оскільки фосфорилювання є необхідним сигналом для настання цитокінезу, і оскільки надмірно експресовані або мутовані кінази пов'язані з раком, інгібітор даної дії, інгібітор протеїнтирозинкінази, матиме терапевтичне значення для лікування раку та інших захворювань, що характеризуються неконтрольованим або аномальним ростом клітин. Наприклад, надмірна експресія продукту кінази рецептора, одержаного з онкогена Неr2, пов'язана з раком грудей та яєчників людини [Slamon, D.J., et al., Science, 244, 707 (1989) і Science, 235, 1146 (1987)]. Дерегулювання EGF-R кінази пов'язане з пухлинами епідермісу [Reiss, Μ., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], пухлинами грудей [Macias, Α., et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] і пухлинами, що уражають інші основні органи [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Через важливість ролі, яку грають дерегульовані кінази рецептора у патогенезі раку, було проведено багато нещодавніх досліджень, направлених на розробку визначених інгібіторів ПТК як потужних протиракових терапевтичних агентів [деякі нещодавні посилання: Burke, T.R., Drugs Future, 17, 119 (1992) і Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)]. Сполуки відповідно до даного винаходу інгібують активність кінази EGF-R і Неr2 і, тому, корисні для лікування визначених хворобливих станів, таких як рак, які виникають, принаймні, частково, внаслідок 13 77469 14 дерегуляції даних рецепторів. Сполуки відповідно до, гідроксіалкіл, що містить від 1 до 6 атомів вугдо даного винаходу також застосовуються для лецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від лікування і профілактики визначених передракових 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що станів, таких як ріст поліпів у товстій кишці, які вимістить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що місникають, принаймні, частково, внаслідок дерегутить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить ляції даних рецепторів. від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС1-С6)S-, гідрокси, Також відомо, що дерегуляція EGF рецепторів трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокє фактором у рості епітеліальних кіст при захвоси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалрюванні, описаному як нирковий полікістоз [Du J., кіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, Wilson P.D., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів (1995); Nauta, J., et al., Pediatric Research, 37(6), вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 ато755 (1995); Gattone, V.H., et al., Developmental. мів вуглецю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson, P.D., et al., Eur. атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від 3 до J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Сполуки відповідно 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від 3 до даного винаходу, які інгібують каталітичну фундо 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від кцію EGF рецепторів, як наслідок корисні при ліку2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що місванні даних захворювань. тить від 3 до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що місДеякі похідні 3-ціанохінолінів є інгібіторами титить від 1 до 5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, розинкіназ і описані у заявці WO9843960 (US що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, Ν,Ν6002008). Такі 3-ціанохіноліни можуть бути замідіалкіламіноалкіл, що містить від 3 до 10 атомів щені на атомі вуглецю у положенні 5-8 незаміщевуглецю, N-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до ним фенілом, алкеном або алкіном. У заявках 9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкокси, що WO0018761 і WO0018740 також описані 3містить від 3 до 10 атомів вуглецю, меркапто і бенціанохінолінові інгібітори. Також описаний 3зоїламіно; або ціанохінолін з 4-(2-метиланіліно) замісником, який X є біциклічним арильним або біциклічним гемає інгібіторну дію по відношенню до шлункової тероарильним кільцем, що містить від 8 до 12 (Н+/К+)АТФази при високих концентраціях, [Ife, R., атомів вуглецю, де біциклічне гетероарильне кільJ. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992)]. це містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно виСполуки відповідно до даного винаходу є 3браних з Ν, Ο і S; де біциклічне арильне або біцикціанохінолінами, що інгібують активність протеїнкілічне гетероарильне кільце може бути наз, які потрібні для росту і диференціації клітин, і, необов'язково моно-, ди-, три- або тетразаміщене тому, корисні при лікуванні визначених захворюзамісником, вибраним з групи, що включає галовань, які виникають внаслідок активності таких ген, оксо, тіо, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів протеїнкіназ. Зокрема сполуки відповідно до дановуглецю, алкеніл, що містить від 2 до 6 атомів вугго винаходу інгібують активність EGF-R і Неr2 кілецю, алкініл, що містить від 2 до 6 атомів вугленаз. Сполуки відповідно до даного винаходу є процю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до 6 атотираковими агентами і застосовуються для мів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що лікування раку у ссавців. Крім того, сполуки відпомістить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксивідно до даного винаходу застосовуються для ліметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокування ниркового полікістозу у ссавців. кси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, Відповідно до даного винаходу представлені що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС1сполуки формули (І): С6)S-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси (C6H5S-), бензоїл, бензил, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 де: атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від Ζ є -ΝΗ-, -О-, -S- або -NR-; 3 до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 R є алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вугдо 5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що міслецю, або карбоалкілом, що містить від 2 до 7 тить від 2 до 9 атомів вуглецю, Ν,Νатомів вуглецю; діалкіламіноалкіл, що містить від 3 до 10 атомів X є циклоалкілом, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до вуглецю, який може бути необов'язково заміщений 9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкокси, що одним або більше алкілом, що містить від 1 до 6 містить від 3 до 10 атомів вуглецю, меркапто і бенатомів вуглецю; або зоїламіно; або X є радикалом: X є піридинілом, піримідинілом або арилом і може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що включає галоген, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглеΕ є піридинілом, піримідинілом або арилом, цю, алкеніл, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісалкініл, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, ази 15 77469 16 ником, вибраним з групи, що включає галоген, алвключає галоген, оксо, тіо, алкіл, що містить від 1 кіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до 6 що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкініл, що атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до 6 атомістить від 2 до 6 атомів вуглецю, азидо, гідроксімів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, галодо 6 атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, генметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлокатомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить симетил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, ал1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до кілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (ал6 атомів вуглецю (алкілС1-С6)S-, гідрокси, трифтокілС1-С6)S-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, рметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомістить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що мів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, (C6H5S-), бензоїл, бензил, аміно, алкіламіно, що діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглемістить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що цю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів містить від 2 до 12 атомів вуглецю, феніламіно, вуглецю, алкеноїламіно, що містить від 3 до 8 бензиламіно, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від 3 до атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від від 3 до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що місвід 1 до 5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що тить від 3 до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що місмістить від 2 до 9 атомів вуглецю, Ν,Νтить від 1 до 5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, що містить від 3 до 10 атомів що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, Ν,Νвуглецю, N-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до діалкіламіноалкіл, що містить від 3 до 10 атомів 9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкокси, що вуглецю, N-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до містить від 3 до 10 атомів вуглецю, меркапто і бен9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкокси, що зоїламіно; містить від 3 до 10 атомів вуглецю, меркапто і бенΤ є замісником в Ε по атому вуглецю і є зоїламіно; NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, піридиніл, піримідиніл або арил є піридиніль(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- або ним, піримідинільним або арильним радикалом, (CH2)mNR-; відповідно, необов'язково моно-, ди- або тризаміL є арильним кільцем, необов'язково моно-, щеним замісником, вибраним з групи, що включає ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з галоген, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглегрупи, що включає галоген, алкіл, що містить від 1 цю, алкеніл, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до 6 алкініл, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, азиатомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до 6 атодо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до 6 атомів вугмів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 лецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від до 6 атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлокмістить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що міссиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, тить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алвід 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС1-С6)S-, гідрокси, кілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алтрифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкоккілС1-С6)S-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, си,що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкарбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атокіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, мів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів атомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомістить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що мів вуглецю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від 3 до що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламі8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від 3 но, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, алкіноїдо 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від ламіно, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, кар2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що місбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, тить від 3 до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що міскарбоалкоксіалкіл, що містить від 3 до 8 атомів тить від 1 до 5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, Ν,Νвуглецю, N-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 діалкіламіноалкіл, що містить від 3 до 10 атомів атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що містить вуглецю, N-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до від 3 до 10 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси, 9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкокси, що що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, Ν,Νмістить від 3 до 10 атомів вуглецю, меркапто і бендіалкіламіноалкокси, що містить від 3 до 10 атомів зоїламіно; вуглецю, меркапто і бензоїламіно; або G1, G2, G3 і G4, кожний незалежно, є воднем, L є 5- або 6-членним гетероарильним кільцем, галогеном, алкілом, що містить від 1 до 6 атомів де гетероарильне кільце містить від 1 до 3 гетеровуглецю, алкенілом, що містить від 2 до 6 атомів атомів, незалежно вибраних з Ν, Ο і S; де гетероавуглецю, алкінілом, що містить від 2 до 6 атомів рильне кільце може бути необов'язково моно- або вуглецю, алкенілокси, що містить від 2 до 6 атомів дизаміщене замісником, вибраним з групи, що вуглецю, алкінілокси, що містить від 2 до 6 атомів 17 77469 18 вуглецю, гідроксиметилом, галогенметилом, алказаміщений по атому вуглецю R6, гідрокси, -N(R6)2, ноїлокси, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, OR6, -(C(R6)2)sOR6 або -(C(R6)2)sN(R6)2; алкеноїлокси, що містить від 3 до 8 атомів вугленеобов'язково монозаміщений по атому азоту цю, алкіноїлокси, що містить від 3 до 8 атомів вугR6; і лецю, алканоїлоксиметилом, що містить від 2 до 7 необов'язково моно- або дизаміщений по наатомів вуглецю, алкеноїлоксиметилом, що містить сиченому атому вуглецю двовалентними радикавід 4 до 9 атомів вуглецю, алкіноїлоксиметилом, лами -О- або -O(C(R6)2)SO-; що містить від 4 до 9 атомів вуглецю, алкоксимеR6 є воднем, алкілом, що містить від 1 до 6 тилом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкоатомів вуглецю, алкенілом, що містить від 2 до 6 кси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, атомів вуглецю, алкінілом, що містить від 2 до 6 що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС1атомів вуглецю, циклоалкілом, що містить від 3 до С6)S-, алкілсульфінілом, що містить від 1 до 6 7 атомів вуглецю, карбоалкілом, що містить від 2 атомів вуглецю, алкілсульфонілом, що містить від до 7 атомів вуглецю, карбоксіалкілом, що містить 1 до 6 атомів вуглецю, алкілсульфонамідо, що від 2 до 7 атомів вуглецю, фенілом або фенілом, містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенілсульфонеобов'язково заміщеним одним або більше галонамідо, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкігеном, алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вугленілсульфонамідо, що містить від 2 до 6 атомів вугцю, трифторметилом, аміно, алкіламіно, що міслецю, гідрокси, трифторметилом, тить від 1 до 3 атомів вуглецю, діалкіламіно, що трифторметокси, ціано, нітро, карбокси, карбоалмістить від 2 до 6 атомів вуглецю, нітро, ціано, кокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, каразидо, галогенметилом, алкоксиметилом, що місбоалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, тить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметифенокси, фенілом, тіофенокси (С6Н5S-), бензилом, лом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкіламіно, гідроксіаміно, алкоксіаміно, що містить від 1 тіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС1до 4 атомів вуглецю, алкіламіно, що містить від 1 С6)S-, гідрокси, карбоксилом, карбоалкокси, що до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, фенідо 12 атомів вуглецю, N-алкілкарбамоїлом, Ν,Νлом, тіофенокси (С6Н5S-), бензоїлом, бензилом, діалкілкарбамоїлом, N-алкіл-N-алкеніламіно, що феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно, що місмістить від 4 до 12 атомів вуглецю, Ν,Νтить від 1 до 6 атомів вуглецю, або алкілом, що діалкеніламіно, що містить від 6 до 12 атомів вугмістить від 1 до 6 атомів вуглецю; за умови, що лецю, феніламіно, бензиламіно, R2NH, алкенільна або алкінільна група приєднана до атома азоту або кисню через насичений атом вуглецю; R2 вибирають з групи, що включає: за умови, що, або G2, або G3, або обидва G2 і G3 є R2NH; Υ є двовалентним радикалом, вибраним з групи, що включає R7 є -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+Q- або NR6(OR6); Μ є >NR6, -О-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 або >N(C(R6)2)p-OR6; W є >NR6, -О- або зв'язком; Het є гетероциклічним радикалом, вибраним з групи, що включає морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-S-оксид, тіоморфолін-S,S-діоксид, піперидин, піролідин, азиридин, піридин, імідазол, 1,2,3триазол, 1,2,4-триазол, тіазол, тіазолідин, тетразол, піперазин, фуран, тіофен, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, діоксан, 1,3-діоксолан, тетрагідропіран і який може бути необов'язково моно- або ди R3 є воднем, алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, карбокси, карбоалкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, фенілом, карбоалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, R4 є -NR6R6, -OR6, -SR6, 19 77469 20 b]піридин, піридо[3,4-b]піразин, піридо[3,2цистеїном або пептидом, що містить від 2 до с]піридазин, піридо[3,4-b]піридин, 1Н-піразол[3,410 природних амінокислотних залишків, що місb]піримідин, 1,4-бензодіоксан, птеридин, 2(1Н)тять, принаймні, один неокислений цистеїновий хінолон, 1(2Н)-ізохінолон, 2-оксо-2,3залишок, де R4 приєднаний до іншої молекули дигідробензотіазол, 1,2-метилендіоксибензол, 2через атом сірки в одному або більше цистеїновооксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотіазол, хіноксаму залишку; лін, хінолін-N-оксид, ізохінолін-N-оксид, хіноксалінR8 і R9, кожний незалежно, є -(C(R)6)2)rNR6R6 N-оксид, хіназолін-N-оксид, бензазин, фталазин, або -(C(R)6)2)rOR6; 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин, 2-оксо-1,2J незалежно є воднем, хлором, фтором або дигідрохінолін, 2,4-діоксо-1,4-дигідро-2Нбромом; бензо[e][1,3]оксазин, 2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідроа дорівнює цілому числу від 0 до 1; 1Н-бензо[е][1,4]діазепін або цинолін. g дорівнює цілому числу від 1 до 6; Переважним пептидом, що містить цистеїн, є k дорівнює цілому числу від 0 до 4; глутатіон. n дорівнює цілому числу від 0 до 1; Якщо L є 5- або 6-членним гетероарильним кіm дорівнює цілому числу від 0 до 3; льцем, переважні гетероарильні кільця включають p дорівнює цілому числу від 2 до 4; піридин, піримідин, імідазол, тіазол, тіазолідин, q дорівнює цілому числу від 0 до 4; пірол, фуран, тіофен, оксазол або 1,2,4-триазол. r дорівнює цілому числу від 1 до 4; Будь-яке або обидва кільця біциклічного арилу s дорівнює цілому числу від 1 до 6; або біциклічного гетероарилу можуть бути повнісu дорівнює цілому числу від 2 до 6; тю ненасичені, частково насичені або повністю Q- являє собою протиіон, вибраний з солей, насичені. Оксозамісник у біциклічній арильній або утворених з органічних і неорганічних кислот; за біциклічній гетероарильній групі означає, що один умови, що: з атомів вуглецю має карбонільну групу. Тіозамісa. якщо R6 є алкенілом, що містить від 2 до 7 ник у біциклічній арильній або біциклічній гетероаатомів вуглецю, або алкінілом, що містить від 2 до рильній групі означає, що один з атомів вуглецю 7 атомів вуглецю, така алкенільна або алкінільна має тіокарбонільну групу. Якщо сполука відповідно група приєднана до атома азоту або кисню через до даного винаходу містить групу, яка містить генасичений атом вуглецю; тероарильне кільце, таке гетероарильне кільце не b. якщо Υ є -NR6- і R7 є -NR6R6, -Ν(R6)3+Q- або містить О-О, S-S або S-O зв'язків у кільці. NR6(OR6), то g дорівнює цілому числу від 2 до 6; Якщо L є 5- або 6-членним гетероарильним кіc. якщо Μ є -О- і R7 є -OR6, то p дорівнює цілольцем, воно може бути повністю ненасиченим, му числу від 1 до 4; частково насиченим або повністю насиченим. Геd. якщо Υ є -NR6-, то k дорівнює цілому числу тероарильне кільце може бути приєднане до Τ від 2 до 4; через атом вуглецю або атом азоту. Оксозамісник e. якщо Υ є -О- і Μ або W є -О-, то k дорівнює у гетероарильному кільці означає, що один з атоцілому числу від 1 до 4; мів вуглецю має карбонільну групу. Тіозамісник у f. якщо W не є зв'язком з Het, зв'язаним через гетероарильному кільці означає, що один з атомів атом азоту, то q дорівнює цілому числу від 2 до 4, і вуглецю має тіокарбонільну групу. якщо W є зв'язком з Het, зв'язаним через атом Алкільна частина алкілу, алкокси, алканоїлоказоту, і Υ є -О- або -NR6-, то k дорівнює цілому си, алкоксиметилу, алканоїлоксиметилу, алкілсучислу від 2 до 4; льфінілу, алкілсульфонілу, алкілсульфонаміду, або їх фармацевтично прийнятні солі. карбоалкокси, карбоалкілу, карбоксіалкілу, карбоСполуки відповідно до даного винаходу являалкоксіалкілу, алканоїламіно, Ν-алкілкарбамоїлу, ють собою визначені заміщені 3-ціанохіноліни. У Ν,Ν-діалкілкарбамоїлу, N-алкіламіноалкокси і Ν,Νданій заявці на патент хінолінові та хіназолінові діалкіламіноалкокси включає як прямі, так і розгакільцеві системи будуть пронумеровані, як показалужені вуглецеві ланцюги, що містять від 1 до 6 но нижче. атомів вуглецю. Алкенільна частина алкенілу, алкеноїлоксиметилу, алкенілокси, алкенілсульфонамідо включає як прямі, так і розгалужені вуглецеві ланцюги, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю і один або більше ненасичених зв'язків і всі можливі конфігураційні ізомери. Алкінільна частина алкінілу, алкіноїлоксиметилу, алкінілсульфонамідо, алкінілокси, включає як прямі, так і розгалужені вугПереважні біциклічні арильні або біциклічні гелецеві ланцюги, що містять від 2 до 6 атомів тероарильні кільцеві системи включають нафтавуглецю і один або більше ненасичених зв'язків. лін, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, тетралін, індан, 1Карбокси визначений як -СО2Н радикал. Карбоалоксоіндан, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, нафтиридин, кокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, вибензофуран, 3-оксо-1,3-дигідроізо-бензофуран, значений як -CO2R" радикал, де R" є алкільним бензотіафен, 1,1-діоксобензотіафен, індол, 2,3радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. дигідроіндол, 1,3-діоксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол, Карбоксіалкіл визначений як HO2C-R'''- радикал, бензотриазол, 1Н-індазол, індолін, бензопіразол, де R''' є двовалентним алкільним радикалом, що 1,3-бензодіоксол, бензоксазол, пурин, фталімід, містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Карбоалкоксіалкумарин, хромон, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохікіл визначений як R"O2C-R''' радикал, де R''' є двонолін, бензімідазол, хіназолін, піридо[2,3валентним алкільним радикалом і де R" і R''' разом 21 77469 22 мають від 2 до 7 атомів вуглецю. Карбоалкіл вилець-азот, такий азот може бути заміщений R6, і значений як -COR" радикал, де R" є алкільним гетероцикл матиме позитивний заряд. Переважні радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. гетероцикли включають піридин, 2,6-дизаміщений Алканоїлокси визначений як -OCOR" радикал, де морфолін, 2,5-дизаміщений тіоморфолін, 2R" є алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 заміщений імідазол, заміщений тіазол, Nатомів вуглецю. Алканоїлоксиметил визначений як заміщений імідазол, N-заміщений 1,4-піперазин, NR"CO2CH2- радикал, де R" є алкільним радикалом, заміщений піперидин і N-заміщений піролідин. що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. АлкоксимеПептиди, вказані серед замісників R4, містять тил визначений як R"OCH2- радикал, де R" є алківід 2 до 10 природних амінокислотних залишків, льним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів що містять, принаймні, один неокислений цистеївуглецю. Алкілсульфініл визначений як R"SO- рановий залишок. N-кінцеві групи вказаних пептидів дикал, де R" є алкільним радикалом, що містить можуть бути ациловані С1-С5 алканоїльною групою від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкілсульфоніл визнаі/або С-кінцеві групи можуть бути етерифіковані чений як R"SO2- радикал, де R" є алкільним радиС1-С5 алкоксигрупою. У таких випадках є більш ніж калом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкіодин цистеїновий залишок, де кожний цистеїн нелсульфонамідо, алкенілсульфонамідо, обов'язково може бути приєднаний до 3алкінілсульфонамідо визначені як R"SO2NH- радиціанохіноліну через атом сірки. кал, де R" є алкільним радикалом, що містить від 1 Ζ може бути, наприклад, -ΝΗ-. Прикладом n є до 6 атомів вуглецю, алкенільним радикалом, що 0. У деяких варіантах X може бути, наприклад, -Eмістить від 2 до 6 атомів вуглецю або алкінільним T-L. Ε може бути, наприклад, необов'язково замірадикалом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, щеним арилом. Τ може бути О(СН2)m-, де m доріввідповідно. N-алкілкарбамоїл визначений як нює від 0 до 1. L може бути, наприклад, необов'язR"NHCO- радикал, де R" є алкільним радикалом, ково заміщеним арилом або необов'язково що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Ν,Νзаміщеним гетероарилом, таким як піридин, піридіалкілкарбамоїл визначений як R"'R'NCOмідин, імідазол, тіазол, тіазолідин, пірол, фуран, радикал, де R" є алкільним радикалом, що містить тіофен, оксазол і 1,2,4-триазол. від 1 до 6 атомів вуглецю, де R' є алкільним радиУ деяких варіантах X є необов'язково заміщекалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю і R' і ним арилом, наприклад, необов'язково заміщеним R" можуть бути однаковими або різними. Якщо X фенілом. заміщений, переважно, щоб він був моно-, ди-або В інших варіантах X може бути заміщеним або тризаміщений, де переважним є моно- і дизамінезаміщеним біциклічним арилом або біциклічним щення. Переважно, щоб з замісників G1 і G4, пригетероарилом, таким як нафталін, 1,2,3,4наймні, один був воднем, і більш переважно, щоб тетрагідронафталін, індан, 1-оксо-індан, 1,2,3,4вони обидва були воднем. Також переважно, щоб тетрагідрохінолін, нафтиридин, бензофуран, 3X був фенільним кільцем, необов'язково заміщеоксо-1,3-дигідроізобензофуран, бензотіафен, 1,1ним, Ζ був -ΝΗ- і n дорівнювало цілому числу 0. діоксобензотіафен, індол, 2,3-дигідроіндол, 1,3Het є гетероциклом, таким як визначений видіоксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол, бензотриазол, 1Нще, який може бути необов'язково моно- або диіндазол, індолін, бензопіразол, 1,3-бензодіоксол, заміщений по атому вуглецю R6, необов'язково бензоксазол, пурин, фталімід, кумарин, хромон, монозаміщений по атому азоту R6, необов'язково хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, бензімідазол, моно- або дизаміщений по атому вуглецю гідрокси, хіназолін, піридо[2,3-b]піридин, піридо[3,4-N(R6)2 або -OR6, необов'язково моно- або дизаміb]піразин, піридо[3,2-с]піридазин, піридо[3,4щений по атому вуглецю -(C(R6)2)sOR6 або b]піридин, 1Н-піразол[3,4-b]піримідин, 1,4(C(R6)2)sN(R6)2 і необов'язково моно- або дизамібензодіоксан, птеридин, 2(1Н)-хінолон, 1(2Н)щений по насиченому атому вуглецю двовалентізохінолон, 2-оксо-2,3-дигідробензотіазол, 1,2ним -О- або -O(C(R6)2)SO- (карбонільною і кетальметилендіоксибензол, 2-оксиндол, 1,4ною групою, відповідно); у деяких випадках якщо бензизоксазин, бензотіазол, хіноксалін, хінолін-NHet заміщений -О-(карбонілом), карбонільна група оксид, ізохінолін-N-оксид, хіноксалін-N-оксид, хінаможе бути гідрована. Het може бути приєднаний золін-N-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-діоксодо W, якщо q дорівнює цілому числу 0, через атом 1,2,3,4-тетрагідрофталазин, 2-оксо-1,2вуглецю гетероциклічного кільця, або якщо Het є дигідрохінолін, 2,4-діоксо-1,4-дигідро-2Нгетероциклом, що містить азот, який також містить бензо[d][1,3]оксазин, 2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідронасичений зв'язок вуглець-азот, такий гетероцикл 1Н-бензо[е][1,4] діазепін або цинолін. може бути приєднаний до атома вуглецю через Необов'язкові замісники можуть бути вибрані, атом азоту, якщо W є зв'язком. Якщо q дорівнює наприклад, з галогену, наприклад, хлору, і фенілу. цілому числу 0 і Het є гетероциклом, що містить У деяких варіантах G1 і G4 обидва є Н. азот, який також містить ненасичений зв'язок вугR4 може бути, наприклад, NR6R6 або пептилець-азот, то атом азоту у гетероциклі може бути дом, що містить від 2 до 10 природних амінокислоприєднаний до атома вуглецю, якщо W є зв'язком, тних залишків, що містять, принаймні, один неокиі одержаний гетероцикл матиме позитивний заряд. слений цистеїновий залишок, де R4 приєднаний до Якщо Het заміщений R6, таке заміщення може бути іншої молекули через атом сірки одного або більпо атому вуглецю кільця, або, у випадку гетероцише цистеїнових залишків. клу, що містить азот, який також містить насичений Кожний R3 може бути вибраний з водню, алкізв'язок вуглець-азот, такий азот може бути замілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, R7щений R6, або у випадку гетероциклу, що містить (C(R6)2)s, де R7 є NR6R6 і Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-. азот, який також містить ненасичений зв'язок вугУ сполуках відповідно до даного винаходу ко 23 77469 24 жний R^ може бути вибраний з водню і алкілу, що совуються наступні терміни: містить від 1 до 6 атомів вуглецю. галоген, при використанні у даному описі, Переважні сполуки відповідно до даного винаозначає хлор, фтор, бром і йод. ходу описані нижче. Якщо не вказано інакше, заміАлкіл, при використанні у даному описі, ознасники такі, як описано вище. чає розгалужений або прямий ланцюг, що містить А. Сполуки формули (І), в яких Ζ є -ΝΗ-, n довід 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади алкільних рівнює цілому числу 0 і X є арилом, необов'язково груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, заміщеним, або їх фармацевтично прийнятні солі. бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил і гексил, неВ. Сполуки формули (І), в яких Ζ є -ΝΗ-, n дообов'язково заміщені фенілом, фенілом, необов'ярівнює цілому числу 0, X є фенілом, необов'язково зково заміщеним одним або більше замісниками, заміщеним, або їх фармацевтично прийнятні солі. переважно від 1 до 3 замісниками, незалежно вибС Сполуки формули (І), в яких Ζ є -ΝΗ-, n доріраними з алкілу, алкокси, пергалогеналкілу, галовнює цілому числу 0, X є арилом, необов'язково гену, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбоксіалкізаміщеним, і G і G4 є Н, або їх фармацевтично лу, алкіламіно і діалкіламіно, тіоалкілу, прийнятні солі. алкоксикарбонілу і ацилу. D. Сполуки формули (І), в яких Ζ є -ΝΗ-, n доАлкеніл, при використанні у даному описі, рівнює цілому числу 0 і X є заміщеною біциклічною означає розгалужений або прямий ланцюг, що арильною або біциклічною гетероарильною кільмістить від 2 до 6 атомів вуглецю, де ланцюг місцевою системою, або їх фармацевтично прийнятні тить, принаймні, один подвійний зв'язок вуглецьсолі. вуглець, і всі можливі конфігураційний ізомери. E. Сполуки формули (І), в яких Ζ є -ΝΗ-, n доАлкеніл може бути використаний як синонім термірівнює цілому числу 0, X є фенілом, необов'язково ну олефін і включає алкілідени. Приклади алкенізаміщеним, і G1 і G4 є Н, або їх фармацевтично льних груп включають етеніл, пропеніл, 1,4прийнятні солі. бутадієніл, 3-гексен-1-іл і подібні, необов'язково Особливо переважні сполуки відповідно до заміщені фенілом, фенілом, необов'язково заміданого винаходу або їх фармацевтично прийнятні щеним одним або більше замісниками, переважно солі включають: від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з N-(4-{3-хлор-4-[(4-феніл-1,3-тіазол-2алкілу, алкокси, пергалогеналкілу, галогену, нітро, іл)сульфаніл]аніліно}-3-ціано-7-метокси-6гідрокси, аміно, карбокси, карбоксіалкілу, алкіламіхінолініл)-3,4-біс(диметиламіно)-2-бутанамід, но і діалкіламіно, тіоалкілу, алкоксикарбонілу і N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7ацилу. метоксихінолін-6-іл]-3,4-біс(3-гідроксипіролідин-1Алкінільна група визначена як прямий або розіл)бутирамід, галужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 N-[4-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6до 6 атомів вуглецю, який містить, принаймні, один хінолініл]-3-(диметиламіно)бутанамід, потрійний зв'язок вуглець-вуглець, і включає проN-{4-[4-(Бензилокси)-3-хлораніліно]-3-ціано-7пініл і подібні, необов'язково заміщені фенілом, етокси-6-хінолініл}-3,6фенілом, необов'язково заміщеним одним або біс(диметиламіно)гексанамід, більше замісниками, переважно від 1 до 3 замісниN-{4-[4-(Бензилокси)-3-хлораніліно]-3-ціано-7ками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, перетокси-6-хінолініл}-3,4-ди(1-піролідиніл)бутанамід, галогеналкілу, галогену, нітро, гідрокси, аміно, ка(2R)-2-аміно-5-({2-[(карбоксиметил)аміно]-1рбокси, карбоксіалкілу, алкіламіно і діалкіламіно, [({3-{[4-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6тіоалкілу, алкоксикарбонілу і ацилу. хінолініл]аміно}-1-[(диметиламіно)метил]-3Алкокси, при використанні у даному описі, оксопропіл}сульфаніл)метил]-2-оксоетил}аміно)-5означає групу алкіл-О-, в якій алкільна група така, оксопентанова кислота, і як визначена вище. Приклади алкоксигруп вклюN-{4-[4-(Бензилокси)-3-хлораніліно]-3-ціано-7чають метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, етокси-6-хінолініл}-3,4н-бутокси, трет-бутокси і поліефіри, включаючи -Oбіс(диметиламіно)бутанамід, (CH2)2ОСН3. або їх фармацевтично прийнятні солі. Циклоалкіл, при використанні у даному описі, Сполуки відповідно до даного винаходу моозначає простий карбоцикл, що має насичене кіжуть містити один або більше асиметричних атольце, яке містить від 3 до 7 атомів вуглецю і, більш мів вуглецю; у таких випадках сполуки відповідно переважно, від З до 6 атомів вуглецю, необов'яздо даного винаходу включають їх окремі діастереково заміщених від 1 до 3 незалежно вибраними омери, рацемати і окремі R і S енантіомери. Деякі алкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів зі сполук відповідно до даного винаходу можуть вуглецю. Приклади циклоалкільних кілець вклюмістити один або більше подвійних зв'язків; у таких чають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, цивипадках сполуки відповідно до даного винаходу клогексил та адамантил, і подібні. включають кожний з можливих конфігураційних Арил, при використанні у даному описі, ознаізомерів, а також суміші таких ізомерів. Якщо спочає моно- або біциклічне ароматичне кільце, що лука відповідно до даного винаходу містить групу, містить від 6 до 12 атомів вуглецю. Моноциклічні що містить однакові замісники більше одного (накільця переважно мають 6 членів, і біциклічні кільприклад, коли R7 є -NR6R6), кожний замісник (у ця переважно мають 8, 9, 10 або 12 членів. Прикданому прикладі це R6) може бути однаковим або лади арильних груп включають феніл, альфарізним. нафтил, бета-нафтил, інденіл і подібні, незалежно Для сполук формули (І), визначених вище і заміщені одним або більше замісниками, більш згадуваних в описі, якщо не вказано інакше, застопереважно, від 1 до 3 замісниками. Феніл, при ви 25 77469 26 користанні у даному описі, відноситься до 6всі стереоізомери сполук, є вони чистими від інших членного ароматичного кільця, необов'язково мостереоізомерів або змішані з іншими стереоізомено-, ди- або тризаміщеного. рами у будь-якій пропорції, і, таким чином, вклюГетероарил означає незаміщене або необов'ячає, наприклад, рацемічну суміш енантіомерів, а зково заміщене моноциклічне 5-або 6-членне кільтакож діастереомерну суміш ізомерів. Абсолютна це, яке містить від 1 до 4, зокрема від 1 до 2 гетеконфігурація будь-якої сполуки може бути визнароатомів, які можуть бути однаковими або різними. чена звичайною рентгенівською кристалографією. Переважними гетероатомами є азот, кисень і сірОптично активні ізомери можуть бути одержані, ка, за умови, що гетероарил не містить О-О, S-S наприклад, розділенням рацемічних похідних або або S-O зв'язку. Визначені приклади включають асиметричним синтезом. Розділення може бути тіофен, фуран, пірол, піразол, імідазол, 1,2,3проведене методами, відомими фахівцям у даній триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тіазол, оксазол, області техніки, наприклад, у присутності агента, ізотіазол, ізоксазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4що розділяє, хроматографічно або їх комбінацією. оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол, піридин, піримідин, Сполуки формули (І) можуть бути одержані у піразин, піридазин і 1,3,5-триазин. Гетероарильне вигляді неорганічних або органічних солей метокільце може бути окислене, якщо гетероатомом є дами, відомими фахівцям у даній області техніки атом азоту з одержанням відповідного N-оксиду, [Richard С. Larock, Comprehensive Organic включаючи піридин-N-оксид. Гетероарильне кільце Transformations, VCH publishers, 411-415, 1989]. може бути окислене по атому сірки з одержанням Фахівцеві у даній області техніки добре відомо, що відповідного сульфоксиду або сульфону, включавідповідна сіль вибирається на основі фізичної і ючи тіофен-1-оксид. Гетероциклічне кільце може хімічної стабільності, текучості, гігроскопічності і містити карбонільну групу на одному з атомів вугрозчинності. Фармацевтично прийнятні солі сполук лецю, таку як 1,3,4-оксадіазол-2-он. формули (І) з кислотною групою можуть бути одеБіциклічний гетероарил, при використанні у ржані з органічних і неорганічних основ. Наприданому описі, відноситься до насичених або частклад, з лужними металами або лужноземельними ково ненасичених біциклічних кілець, що мають від металами, такими як натрій, калій, літій, кальцій 8 до 20 атомів вуглецю у кільці, що містять від 1 до або магній, або органічними основами і N4 гетероатомів, які можуть бути однаковими або тетраалкіламонієвими солями, такими як Nрізними, незалежно вибраними з азоту, кисню і тетрабутиламонієві солі. Так само, якщо сполука сірки, необов'язково заміщені від 1 до 3 заміснивідповідно до даного винаходу містить основну ками, які можуть бути однаковими або різними за групу, солі можуть бути одержані з органічних і умови, що біциклічний гетероарил не містить О-О, неорганічних кислот (наприклад, -N(R6)3+Q-)-. НаS-S або S-O зв'язку. Визначені приклади включаприклад, солі можуть бути одержані з оцтової, ють індол, 2,3-дигідроіндол, 2-індазол, ізоіндазол, пропіонової, молочної, лимонної, винної, бурштихінолін, ізохінолін, тетрагідрохінолін, бензофуран, нової, фумарової, малеїнової, малонової, мигдабензотіофен, бензімідазол, бензотриазол, бензотілевої, яблучної, фталевої, хлористоводневої, азол, бензоксазол, бензизоксазол, 1,2-бензопіран, бромистоводневої, фосфорної, азотної, сірчаної, цинолін, фталазин, хіназолін, 1,8-нафтиридин, метансульфонової, нафталінсульфонової, бензолпіридо[2,3-b]піридин, піридо[3,4-b]піридин, пірисульфонової, толуолсульфонової, камфорсульфодо[4,3-b]піридин, піридо[2,3-dі]піримідин, пурин і нової і подібних відомих прийнятних кислот. Q- є птеридин, і подібні. Будь-яке або обидва кільця протиіоном, який включає, але не обмежений нибіциклічної кільцевої системи можуть бути часткоми, ацетат, хлорид, бромід і нітрат. Сполуки також во насичені або повністю насичені. Біциклічна груможуть застосовуватися у вигляді складного ефіпа може бути окислена по атому азоту з одержанру, карбаматів та інших звичайних проліків, які при ням відповідного N-оксиду, такого як хінолін-Nвведенні у вказаній формі перетворюються в актиоксид. Біциклічна група може бути окислена по вний фрагмент in vivo. атому сірки з одержанням відповідного сульфокОтже, даний винахід представляє фармацевсиду або сульфону, такого як бензотіофен-1тичну композицію, яка містить сполуку відповідно оксид. Біциклічна кільцева система може містити до даного винаходу у поєднанні або у вигляді асокарбонільну групу на одному з атомів вуглецю, ціату з фармацевтично прийнятним носієм. Зокретаку як 2-інданон. ма даний винахід представляє фармацевтичну Якщо терміни застосовуються у поєднанні, викомпозицію, яка містить ефективну кількість спозначення кожної окремої частини поєднання зберілуки відповідно до даного винаходу і фармацевтигається, якщо не вказано інакше. Наприклад, перчно прийнятний носій. галогеналкіл відноситься до алкільної групи, такої На додаток до характеристик, перерахованих як визначена вище, і пергалоген відноситься до вище, деякі сполуки відповідно до даного винаховсіх атомів водню алкільної групи, заміщених галоду є проміжними сполуками, що застосовуються геном як визначено вище. Прикладом є трифтордля одержання інших сполук відповідно до даного метил. винаходу. Деякі сполуки відповідно до даного винаходу Даний винахід також представляє способи мають центри асиметрії. Сполуки можуть, тому, одержання сполук формули (І), де дані способи існувати, принаймні, у двох, і часто, більш ніж у являють собою один з наступних: двох ізомерних формах. Даний винахід охоплює а) взаємодія сполуки формули (II) 27 77469 28 де R10 такий, як визначений вище, з одержанням відповідної сполуки формули (Іb) де R3, G1-4 і Ζ такі, як визначені вище, зі сполукою формули де R4 такий, як визначений вище, з одержанням відповідної сполуки формули (І); або b) взаємодія сполуки формули (IV) де s, R6, G1-4, X і Ζ такі, як визначені вище, і J' є СІ, Вr або І, зі сполукою формули (V): де R10 є радикалом, вибраним з групи: де a, R6, R7, R8, R9, p, u і q такі, як визначені вище, з одержанням відповідної сполуки формули (Іа) або с) взаємодія сполуки формули (VI): де s, R6, G1-4, X і Ζ такі, як визначені вище, і J' є СІ, Вr або І, зі сполукою формули (V): За необхідності, у будь-яких описаних вище реакціях реакційноздатні групи або сайти замісників можуть бути захищені перед проведенням реакції і потім захист може бути знятий. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані з: (а) комерційно доступних вихідних речовин, (b) відомих вихідних речовин, які можуть бути одержані як описано у літературі або (с) нових проміжних сполук, описаних у схемах і експериментах нижче. Реакції проводять у розчиннику, що відповідає застосовуваним реагентам і речовинам, і придатний для перетворення, що проводиться. Фахівцеві в області органічного синтезу зрозуміло, що різні функціональні групи, присутні у молекулі, повинні відповідати хімічним перетворенням, що проводяться. Це робить необхідним визначення послідовності стадій синтезу. Відповідні рішення також повинні бути прийняті відносно захисту реакційноздатних функціональних груп для запобігання небажаним побічним реакціям. Замісники у вихідних речовинах можуть бути несумісні з деякими умовами реакцій. Такі обмеження замісників, які сумісні з умовами реакцій, очевидні фахівцям у даній області техніки. Реакції, де це необхідно, проводять в інертних атмосферах. Одержання сполук відповідно до даного винаходу, що охоплюються формулами 2 і 4, показане на Схемі 1, де Z, X, n, R3, R4, G1, G2, G3 і G4 такі, як описані вище. Обробка ненасиченого аміду формули 1 або 2 спиртом, аміном, меркаптаном або пептидом, що містить цистеїн формули 5 в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності основного каталізатора, такого як триетиламін і подібні, за реакцією приєднання Міхаеля дає сполуки відповідно до даного винаходу, представлені формулами 2 і 4. У деяких випадках, якщо сполуки 1 або 3 вже містять основну функціональну групу, відсутня необхідність додавати додатковий основний каталізатор для одержання сполук формул 2 і 4, відповідно, згідно з даним винаходом. У випадках, коли продукт містить більше одного асиметричного атому вуглецю, одержані діастереомери можуть бути розділені методами хроматографії. 29 Сполуки відповідно до даного винаходу, представлені формулами 8 і 9, також можуть бути одержані як показано нижче на Схемі 2, де Z, X, n, R3, R4, G1, G2, G3 і G4 такі, як описані вище. J' є атомом галогену Вr, І або СІ і 10 є первинним або вторинним аміном, де R10 є радикалом, вибраним з групи: де R6, R7, R8, R9, p, u і q такі, як визначені вище. Взаємодія сполук 6 і 7 з аміном 10 в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або ацетонітрил, втілюється у двостадійному способі, що включає заміщення атома галогену аміном і приєднання аміну до подвійного зв'язку ненасиченого аміну за Міхаелем з одержанням сполук згідно з даним винаходом 8 або 9, відповідно. Подібні перетворення можуть застосовуватися до ізомерних проміжних сполук 11-14 з одержанням інших сполук 15-18 відповідно до даного винаходу. 77469 30 Вихідні речовини 1, 3, 6, 7 і 11-14, необхідні для одержання сполук відповідно до даного винаходу, можуть бути одержані як описано у патенті США 6002008 та у заявках WO 0018761 і WO 0018740. Характерні сполуки відповідно до даного винаходу оцінювали у декількох стандартних фармакологічних тестах, які показали, що сполуки відповідно до даного винаходу володіють значною активністю як інгібітори протеїнкіназ і є антипроліферативними агентами. Хворобливі стани, які можуть бути вилікувані або інгібовані інгібіторами протеїнкінази включають ті, етіологія яких, принаймні, частково, викликана дефектом вище сигнального шляху від протеїнкінази (наприклад, рак товстої кишки); ті, етіологія яких, принаймні, частково, викликана надмірно експресованою протеїнкіназою (наприклад, рак легень або поліпи у товстому кишечнику); і ті, етіологія яких, принаймні, частково, викликана дерегульованою протеїнкіназою (постійна зміна генів; гліобластома). На основі активності, показаної у стандартних фармакологічних тестах, можна зробити висновок, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися як антинеопластичні агенти. Зокрема, такі сполуки можуть застосовуватися при лікуванні, інгібуванні росту або викорінюванні неоплазм, таких як неоплазми грудей, нирок, сечового міхура, рота, гортані, стравоходу, шлунка, товстого кишечнику, яєчників, легень, підшлункової залози, печінки, простати і шкіри. Крім антинеопластичних агентів, сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися при лікуванні або інгібуванні різних захворю 31 77469 32 вань, пов'язаних з протеїнтирозинкіназою, що білізують на льоді у буфері, що містить 5мМ включають нирковий полікістоз, поліпи у товстому HEPES, рН 7,4, 10мМ NaCl, 1% Triton, 10мкМ мокишечнику, рестеноз; атеросклероз; ангіофіброму; лібдату амонію, 100мкМ ванадату натрію, 10мкг/мл гемангіому; діабет; гостру і хронічну нефропатію; апротиніну, 10мкг/мл лейпептину, 10мкг/мл пепссаркому Калоші; неоваскуляризацію, пов'язану з татину і 16мкг/мл бензамідину НСI протягом 20хв. дегенерацією жовтої плями; ревматоїдний артрит; з подальшим центрифугуванням протягом 20хв. остеоартрит; відторгнення трансплантата; псоріаз; Неочищену надосадову рідину екстракту пропусвовчак; гомологічну хворобу; гломерулонефрит; кають через високопродуктивну колонку, врівноалергії дихальних шляхів і шкіри; аутоімунне обливажену Ni-NTA (Qiagen, Valencia, CA) і промивають сіння; аутоімунний гіпертиреоз; розсіяний склероз; 10мМ і 100мМ імідазолу для видалення неспециатопічний дерматит; і системний склероз; і можуть фічного зв'язування. Білки з гістидином на кінці застосовуватися як антибактеріальні та антивіруселююють 250мМ і 500мМ імідазолу та діалізують з ні агенти. 50мМ NaCl, 20мМ HEPES, 10% гліцерином і У даному винаході терміни неоплазма і пухли1мкг/мл кожного апротиніном, лейпептином і пепсна є взаємозамінними і означають аномальний татином протягом 2 годин. Всю процедуру очиріст тканини, яка не має фізіологічної функції. щення проводять при температурі 4°С або на льоУ даному винаході термін «забезпечити ефекді. Очищені матеріали піддають електрофорезу з тивну кількість сполуки» означає або безпосередподальшим забарвлюванням Кумасі блакитним нє введення даної сполуки, або введення проліків, для визначення чистоти композиції та проводять похідного або аналога, які будуть забезпечувати вестерн-блотинг для ідентифікації білка. Ферменти ефективну кількість сполуки в організмі. аліквотують і зберігають при температурі -80°С. На додаток до вказаних вище характеристик, Інгібування аутофосфорилювання EGFR і деякі сполуки відповідно до даного винаходу заHER2 кіназ вимірюють за допомогою стосовують для одержання інших сполук відповідDELFIA/часорозрізнювальної флуориметрії. Споно до даного винаходу. луки розчиняють у 100% ДМСО і розбавляють до Застосовувані тести і результати описані нивідповідних концентрацій 25мМ HEPES, рН 7,4. У жче. кожній комірці 10мкл сполуки інкубують з 10мкл Стандартні фармакологічні тести рекомбінантного ферменту EGF-R або HER2 (розХарактерні сполуки відповідно до даного вибавлення 1:80 в 100мМ HEPES) протягом 10хв. находу оцінювали у декількох стандартних фармапри кімнатній температурі. Потім протягом 1 годикологічних тестах, які показали, що сполуки відпони додають 10мкл 5х буфера (що містить 20мМ відно до даного винаходу володіють значною HEPES, 2мМ МnСl2, 100мкМ Na3VO4 і 1мМ ДТТ) і активністю як інгібітори протеїнтирозинкіназ і є 20мкл 0,1мМ АТФ/50мМ MgCl2. Позитивний і негаантипроліферативними агентами. На основі актитивний контроль одержують у кожному планшеті вності, показаної у стандартних фармакологічних інкубуванням ферменту з або без ATФ/MgCl2. У тестах, можна зробити висновок, що сполуки відкінці інкубації рідину відсмоктують і промивають повідно до даного винаходу можуть застосовуватри рази буфером для промивання. У кожну коміртися як антинеопластичні агенти. Застосовувані ку додають 75мкл (400нг) міченого європієм антитести і результати описані нижче. фосфотирозинового антитіла та інкубують протяІнгібування кіназ рецептора епідермального гом ще 1 години. Після промивання додають посифактора росту (EGF-R) і HER2 із застосуванням люючий розчин і сигнал визначають за допомогою рекомбінантних ферментів Victor (Wallac Inc) зі збудженням при довжині хвилі 1,7т.п.н. кДНК, що кодує людський HER2 цито340нм і випромінюванням при довжині хвилі плазмічний домен (HER2-CD, амінокислота 676615нм. Всі реагенти одержують від Wallac Inc 1255) і 1,6т.п.н. кДНК для EGFR цитоплазмічного (Wallac/Perkin-Elimer). Відсоток інгібування аутодомену (EGFR-CD, амінокислота 645-1186) окремо фосфорилювання сполукою розраховують: 100клонують у вектори бакуловірусної експресії, [(тест-негативний контроль)/(позитивний контрольpBlueBacHis2B (Invitrogen) і pFASTBacHTc негативний контроль)]. Значення ІС50 одержують з (GIBCO). Послідовність (His)6, що кодує, розташокривих відсотків інгібування 8 дозами сполуки. Ревана у 5' кінці вище HER2 і EGFR послідовностей. зультати визначень для сполук відповідно до даКлітини Sf-9 інфікують при мі=10 протягом 3 днів ного винаходу показані нижче у таблиці 1. для експресії білка. Осади з клітинами Sf-9 солюТаблиця 1 Інгібування HER2 і EGF-R кіназ (IC50 мкг/мл) Приклад 1 1 1 2 3 5 7 8 HER2 ІС50 (мкг/мл) 0,886 0,529 HER2 % інгібування при 2мкг/мл EGF-R ІС50 (мкг/мл) 3,2 63 57 4,7 1 0,022 0,662 0,33 1,0 1,7 33 77469 Інгібування росту ракових клітин Чотири лінії клітин карциноми людини, А431 (карцинома епідермісу), SKBR3 (карцинома грудей), SW620 (карцинома товстого кишечнику) і MDA-MB435 (карцинома грудей), ВТ474 (карцинома грудей) і дві лінії клітин мишей, 3Т3 (фібробласти мишей) і HER2-3T3 (фібробласти мишей, трансфіковані HER2 людини) застосовують для дослідження проліферації клітин. Клітини витримують у середовищі RPMI-1640, що містить 5% фетальної бичачої сироватки. Клітини поміщають у 96-ямкові планшети з щільністю 2,5x104/мл для 3Т3 і 3T3/HER2 і 5,0[104/мл для інших ліній клітин. 34 На наступний день сполуки дозують при 0,5, 5, 50, 500 і 5000нг/мл і культивують протягом 2 днів. У кінці періоду інкубації виживання клітин визначають дослідженням зі Сульфородаміном С як описано раніше [Skehan, P.; Stomet, R.; Scudiero, D.; Monks, Α.; McMahon, J.; Vistica, D.; Warren, J.; Bokbosch, H.; Kenny, S.; Boyd, M. New Colorimetric Cytotoxic Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112]. Значення ІС50 (концентрація, необхідна для інгібування росту клітин на 50%) одержують з кривих росту, вони показані у таблиці 2 нижче разом з результатами множинних визначень. Таблиця 2 Інгібування росту ракових клітин in vitro (IC50 мкг/мл) Приклад 1 1 1 2 2 3 3 5 5 7 7 7 8 8 8 MDA-MB435 0,42 0,6 0,09 3,25 4,05 7,1 2,8 0,36 0,49 0,48 0,22 >5 3,5 1,9 SW620 0,67 0,34 >5 2,58 2,95 1,1 0,19 0,23 0,28 >5 >5 >5 А431 0,242 0,37 0,28 0,466 0,572 0,48 0,27 0,87 0,73 0,13 0,09 0,057 SKBR3 0,006 0,009 0,003 0,128 0,129 0,11 0,17 0,58 0,14 0,0025 0,0025 0,0011 0,098 0,107 0,208 0,2 0,21 in vivo інгібування росту мишачих 3Т3 клітин, трансфікованих HER2 Характерні сполуки відповідно до даного винаходу (перераховані нижче) оцінюють за допомогою стандартного фармакологічного тесту in vivo, в якому вимірюють їх здатність інгібувати ріст пухлини у голих мишей. Мишачі 3Т3 фібробласти, трансфіковані Неr2, вирощують in vitro. Самок безтимусних nu/nu мишей (Charles River, Wilmington, MA) застосовують для даного in vivo стандартного фармакологічного тесту. Групу 2x106 клітин підшкірно вводять мишам (день нуль). Починаючи з 1 дня мишей лікують внутрішньовенним введенням через день, всього 11 днів, 30мг/кг/дозу досліджуваної сполуки в 0,5% Methocel/0,4% Tween 80. Контрольні тварини одержують тільки носій. Масу пухлини визначають 3Т3 0,76 0,7 0,57 4,39 4,47 HER2-3T3 0,041 0,04 0,03 0,702 1,26 1,3 1,7 0,42 1,1 0,35 0,37 >5 >5 >5 ВТ474 0,017 0,014 2,24 0,4 0,35 0,02 кожні 7 днів [(довжина x ширина2)/2] протягом 21 дня. Середній ріст пухлини у мг (середня маса пухлини на 7, 14 і 21 день) розраховують для кожної групи, що лікується. Статистичний аналіз (tтест Ст'юдента) середньої маси пухлини дозволяє порівняти групи, що лікуються, і контрольні групи. Значення p 0,05 показує статистично значиме зниження росту пухлини у групі, що лікується, у порівнянні з контрольною групою. Сполуку прикладу 7 оцінюють на предмет її здатності інгібувати ріст мишачої пухлини фібробласта, яка трансфікована людською HER2 in vivo із застосуванням стандартного фармакологічного тесту, описаного вище. Одержані результати показані у таблиці 3. Таблиця 3 in vivo інгібування росту пухлин, що складаються з мишачих фібробластів, трансфікованих людською HER2 у мишей із застосуванням сполуки прикладу 7 а Лікування Контроль (0,5%Methocel/0,4%Tween 80) Сполука прикладу 7 b День 7 с % Т/С d (ρ) 260 39 b День 14 с % Т/С d (ρ) b День 21 2222 15