5-r-тіо-тетразоло[1,5-c]хіназоліни, що підвищують фізичну витривалість організму

Реферат: 5-R-тіо-тетразоло[1,5-с]хіназоліни, що підвищують фізичну витривалість організму, в яких R позначає гідроген, натрій, калій, алкіл-, циклоалкіл-, арилалкіл-, гетерилалкіл-, аміноалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідроксо(оксо)алкіл-, карбоксіалкіл-, алкоксикарбонілалкіл-, амінокарбонілалкіл-, гідразинокарбонілалкіл-; R1, R2, R3, R4, кожний незалежно один від одного, позначають водень, алкіл-, алкокси-, галоген, гідрокси-, нітро-, аміно- та алкіламіно-, алкоксикарбоніл- або гідроксикарбоніл-. UA 79229 U (12) UA 79229 U UA 79229 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до хімії біологічно активних сполук і може бути використана у фармації, фармакології та медицині для створення нових лікарських засобів і стосується 5-Rтіо-тетразоло[1,5-с]хіназолінів, що підвищують фізичну витривалість організму. Лікарські засоби з вказаними властивостями об'єднані у групу актопротектори, які до того ж здатні попереджати пошкоджуючий вплив виснажливих навантажень, гіпоксії, гіподинамії тощо. На сьогоднішній день арсенал актопротекторів обмежений практично одним бемітилом, який не завжди задовольняє вимоги практичної медицини у зв'язку з недостатньою ефективністю (Фармакологическая коррекция физической работоспособности / Под ред. Самойлова Н.Н. - М.: Зеркало, 2002. - 120 с.) та наявністю побічних ефектів (надлишок психоактивуючої дії та порушення засинання (Бемитил (bemitylum) - антигипоксант, актопротектор: фармакологические эффекты и клиническое применение в медицине: Информ. бюл. / Э.С. Питкевич, М.О. Лозинский, А.Н. Лызиков и др. - К.: 2001. - 44 с.), зміна структури поведінки людини і тварин в звичайних умовах та після фізичного навантаження (Цублова Е.Г. Изучение психоэмоционального статуса лабораторных животных под влиянием химического соединения с актопротекторной активностью // Фундаментальные проблемы фармакологи: сб. тез. 2-ого Съезда Рос. Научн. общества фармакологов. - М., 2003. - Ч. 2. - С. 267). При застосуванні даного препарату можливі алергічні реакції, гіперемія обличчя, біль в епігастрії (Машковский М.Д. Лекарственные средства - М.: "Новая волна", 2006. - 1206 с). Бемітил протипоказаний при гіпоглікемії, артеріальній гіпертензії та глаукомі (Шабанов П.Д. Метапрот - новый противоастенический препарат с психоактивирующими свойствами // Русс. мед. ж-ал. - 2009. №20. - С. 1406-1408). Виходячи із наведених даних, сьогодні ведеться активний пошук речовин з актопротекторними властивостями серед різних класів органічних та неорганічних сполук, придатних для створення нового лікарського засобу з вказаною дією (Стратиенко Е.Н. Поиск и изучение новых химических соединений, повышающих физическую работоспособность: Автореферат дис. д. мед. н.: 14.00.25 "Фармакология, клиническая фармакология". - М.: 2003. 32 с; Цибанев А.В. Поиск средств, повышающих физическую работоспособность и процессы постановления среди производных имидазо(1,2-а)-бензимидазола, проявляющих антиоксидантную активность: Автореферат дис. к. биол. п.: 14.00.25 "Фармакология". Волгоград, 1991. - 32 с). 5,5-Дизаміщені 5,6-дигідротетразоло[1,5-с]хіназоліну, що проявляють бронходіляторну (Pat. USA 3,835,137 C07D 51/48. Bronchodilator 5,6-dihydro-tetrazolo[1.5-c]quinazolines / Wagner E. R. (USA); The Dow Chemical Company; Заявл. 13.10.1972; Опубл. 10.09.1974) було обрано за структурний аналог, формули Іа: H N R R2 R3 N R1 35 40 N N N , R=H, OMe; R1=H, OMe; R=R1=-O(CH2)2O-; R2=H, Me; R3=H, Me, Et, i-Pr, COOH; R2=R3=-(CH2)4Найбільш близьким аналогом до сполук, що заявляються є тетразоло[1,5-с]-хіназолін-5(6H)он (Pat. USA 3,838.126 C07D 51/46. Bronchodilating tetrazolo[1.5-c]quinazolin-5(6H)-ones / Wagner E. R. (USA); The Dow Chemical Company; Заявл. 13.10.1972; Опубл. 24.09.1974), формули Iб: R3 R2 H N N R1 N N 45 O N , R1=H, OMe, Cl, NO2; R2=H, Me, CF3, OMe, Cl; R1=R2=-O(CH2)2O-; R3=H, Cl Спільною суттєвою ознакою аналога та корисної моделі, є те, що аналог та корисна модель відносяться до 5,5-заміщених 5,6-дигідро-тетразоло[1,5-с]хіназолінів. Проте аналог, по-перше, по відношенню до корисної моделі є гідрованим структурним ізомером, а саме 5,6-дигідро 1 UA 79229 U 5 тетразоло[1,5-с']хіназоліном, а не тетразоло[1,5-с]хіназоліном; по-друге, в положенні 5 містить оксо-групу, а не тіо-, тіоалкільні, тіоалкіларильні, тіоалкілкарбоксильні групи тощо. В основу корисної моделі "5-R-тіо-тетразоло[1,5-с]хіназоліни, що підвищують фізичну витривалість організму" поставлено задачу пошуку серед похідних 5-R-тіо-тетразоло[1,5с]хіназолінів речовин, спроможних підвищувати фізичну витривалість організму і придатних для створення на їх основі нового актопротектора, конкурентоспроможного з бемітилом. Поставлена задача вирішується тим, що пропонуються нові сполуки - 5-R-тio-тетразоло[1,5с]хіназоліни, що підвищують фізичну витривалість організму, формули II: R1 N R2 N R4 15 20 25 30 35 40 45 50 R N R3 10 S N N , в яких R позначає гідроген, натрій, калій, алкіл-, циклоалкіл-, арилалкіл-, гетерилалкіл-, аміноалкіл-, діалкіламіноалкіл-, гідроксо(оксо)-алкіл-, карбоксіалкіл-, алкоксикарбонілалкіл-, амінокарбонілалкіл-, гідразинокарбонілалкіл-; R1, R2, R3, R4, кожний незалежно один від одного, позначає водень, алкіл-, алкокси-, галоген, гідрокси-, нітро-, аміно- та алкіламіно-, алкоксикарбоніл- або гідроксикарбоніл-. Винахід ілюструється прикладами отримання сполук формули II, що заявляються. Приклад 1. До розчину 1,0 (0,0062 моль) 5-(2'-амінофеніл)-1H-тетразолу (0,0062 моль) у 5 мл пропанол2-олу додають 1,0 (0,0062 моль) калієвої солі етилксантогенату. Суміш кип'ятять протягом 3 годин, охолоджують. Осад відфільтровують, промивають пропан-2-олом. Сушать. 1 Калієва сіль 5-тіо-тетразоло[1,5-с]хіназоліну (1). Вихід: 65,60 %, Т.лл. 240-245 °C. Н ЯМР (500 MHz):  (ppm) 8,20 (д, J = 7,78, 1Н, Н-10), 7,69 (дд, J = 8,22, 7,12, 1Н, Н-7), 7,56 (т, J = 8,34, -1 1Н, Н-9), 7,36 (т, J = 7,45, 1Н, Н-8). ІЧ (см ): 1621, 1566, 1504, 1472, 1452, 1442, 1358, 1323, 1314, 1302, 1274, 1253, 1211, 1136, 1113, 1103, 1040, 1006, 985, 971, 925, 851, 767, 716, 671, 631, 607. УФ (нм): 213, 234, 368. Структурна формула: C 8H5N5S. Вирахувано: С, 47,28; Н, 2,48; N, 34,46; S, 15,78. Знайдено: С, 47,25; Н, 2,53; N, 34,45; S, 15,75. Приклад 2. До суспензії 0,95 г (0,004 моль) калієвої солі тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-тіону у 15 мл пропан-2-олу додають 0,0044 моль відповідного галогенпохідного. Суміш кип'ятять протягом 30180 хв., охолоджують. Осад відфільтровують, промивають водою. Сушать та кристалізують з необхідного розчинника. 1 5-(Метилтіо)тетразоло[1,5-с]хіназолін (2). Вихід: 80,55 %, Т.пл. 158-160 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,51 (д, J = 7,20, 1Н, Н-10), 8,12-7,91 (м, 2Н, Н-7,9), 7,80 (т, J = 6,57, 1Н, Н-8), 2,86 -1 (с, 3Н, СН3). ІЧ (см ): 3383, 2973, 2917, 2849, 1725, 1616, 1586, 1516, 1486, 1472, 1446, 1379, 1311, 1275, 1251, 1208, 1156, 1135, 1101, 1035, 985, 964, 903, 875, 846, 761, 712, 686, 640, 630. УФ (нм): 222, 248, 291, 322. Структурна формула: C9H7N5S. Вирахувано: С, 49,76; Н, 3,25; N, 32,24; S, 14,76. Знайдено: С, 49,79; Н, 3,23; N, 32,21; S, 14,79. 1 5-(Фенілетилтіо)тетразоло[1,5-с]хіназолін (3). Вихід: 70,65 %, Т.пл. 118-120 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,50 (д, J = 7,71, 1Н, Н-10), 8,06 (д, J = 7,85, 1Н, Н-7), 8,00 (т, J = 7,56, 1Н, Н-9), 7,81 (т, J = 6,86, 1Н, Н-8), 7,41 (д, J = 6,47, 2Н, Ph-3,5), 7,36 (т, J = 6,59, 2Н, Ph-2,6), 7,29-7,22 (м, -1 1Н, Ph-4), 3,72 (т, J = 6,42, 2Н, SCH2), 3,17 (т, J = 6,52, 2Н, CH2Ph). ІЧ (см ): 3063, 3026, 2921, 2850, 1951, 1876, 1723, 1619, 1586, 1561, 1487, 1473, 1451, 1400, 1382, 1321, 1277, 1262, 1230, 1214, 1162, 1138, 1108, 1072, 1036, 981, 967, 912, 848, 828, 773, 759, 712, 695, 642. УФ (нм): 222, + 249, 294, 323, ХР-МС: m/z=308 [М+Н] . Структурна формула C16H13N5S. Вирахувано: С, 62,52; Н, 4,26; N, 22,78; S, 10,43. Знайдено: С, 62,54; Н, 4,28; N, 22,74; S, 10,40. 1 5-(3-Хлоропропілтіо)тетразоло[1,5-с]хіназолін (4). Вихід: 58,09 %, Т.пл. 76-78 °C. Н ЯМР(400 MHz):  (ppm) 8,52 (д, J = 7,81, 1Н, Н-10), 8,02 (м, 2Н, Н-7,9), 7,82 (т, J = 7,24, 1H, H-8), 3,85 (т, J -1 = 6,21, 2Н, СН2Сl), 3,62 (т, J = 6,84, 2Н, SCH2), 2,33 (т, J = 6,30, 2Н, SCH2CH2). ІЧ (см ): 3096, 3066, 3041, 3016, 2945, 2913, 2848, 1615, 1585, 1557, 1488, 1472, 1445, 1378, 1351, 1322, 1310, 1263, 1210, 1162, 1136, 1100, 1076, 1033, 1022, 967, 951, 875, 861, 799, 772, 712, 695, 683, 641, + 631, 604, ХР-МС: m/z = 280 [М+Н] . Структурна формула C11H10ClN5S. Вирахувано: С, 4723; Н, 3,60; N, 25,03; S, 11,46. Знайдено: С, 47,20; Н, 3,63; N, 25,06; S, 11,44. 1 2-(Тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)етанол (5). Вихід: 70,38 %, Т.пл. 210-212 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 14,39 (уш.с, 1Н, ОН), 8,34 (д, J = 7,89, 1Н, Н-10), 7,88 (д, J = 7,82, 1H, Н-7), 7,71 (т, 2 UA 79229 U -1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 J = 8,28, 1Н, Н-9), 7,60 (т, J = 7,60, 1H, H-8), 3,40 (с, 4Н, (СН2)2). ІЧ (см ): 3271, 3236, 3220, 3180, 3142, 3108, 3077, 3031, 2996, 2927, 2761, 1753, 1630, 1593, 1557, 1537, 1519, 1477, 1460, 1364, 1316, 1290, 1273, 1229, 1162, 1111, 1055, 987, 966, 955, 902, 865, 779, 753, 733, 707, 690, 656, 632, 610. УФ (нм): 227, 250, 310, 339. Структурна формула C10H9N5OS. Вирахувано: С, 48,57; Н, 3,67; N, 28,32; S, 12,97. Знайдено: С, 48,60; Н, 3,65; N, 28,35; S, 13,99. 4-Нітро-2-((тетразоло [1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)метил)фенол (6 КВ-51). Вихід: 81,13 %, Т. пл. 1 204-206 °C. H ЯМР (400 MHz):  (ppm) 11,68 (уш.с, 1Н, ОН), 8,51 (д, J = 7,82, 1H, Н-10), 8,65 (д, J = 2,64, 1Н, Ph-6), 8,16 (д, J = 8,15, 1H, Ph-4), 8,06 (м, 2Н, Н-7,9), 7,82 (т, J = 7,51, 1Н, Н-8), 7,04 -1 (д, J = 8,98, 1Н, Ph-3), 4,74 (с, 2Н, SCH2). ІЧ (см ): 3111, 2917, 2850, 1615, 1589, 1521, 1489, 1454, 1440, 1403, 1380, 1334, 1291, 1279, 1246, 1233, 1172, 1148, 1128, 1111, 1079, 1051, 1023, 972, 936, 908, 883, 843, 825, 780, 742, 713, 681, 669, 661, 639. УФ (нм): 223, 247, 295, 322. ХР+ МС: m/z=355 [М + Н] . Структурна формула C15H10N6O3S. Вирахувано: С, 50,84; H, 2,84; N, 23,72; S, 9,05. Знайдено: С, 50,87; Н, 2,81; N, 23,75; S, 9,08. 1-Феніл-2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)етанон (7 КВ-41). Вихід: 50,53 %, Т.пл. 1581 160 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,51 (д, J = 7,79, 1Н, Н-10), 8,18 (м, 2Н, Н-7,9), 7,92 (т, J = 7,67, 1Н, Н-8), 7,78 (дд, J=7,67, 2Н, Ph-2,6), 7,65 (т, J = 6,76, 3Н, Ph-3,4,5), 5,22 (с, 2Н, SCH2). ІЧ -1 (см ): 3061, 3036, 3004, 2957, 2916, 2848, 1997, 1961, 1923, 1882, 1843, 1675, 1619, 1586, 1562, 1536, 1492, 1478, 1448, 1381, 1326, 1293, 1276, 1214, 1195, 1186, 1164, 1106, 1079, 1036, 993, 981, 969, 884, 787, 770, 755, 714, 688, 649, 629, УФ (нм): 224, 248, 291, 321. ХР-МС: m/z=322 [М + + Н] . Структурна формула: C16H11N5OS. Вирахувано: С, 59,80; Н, 3,45; N, 21,79; S, 9,98. Знайдено: С, 59,84; Н, 3,41; N, 21,77; S, 9,95. 2-(Тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)-1-(4-метилфеніл)етанон (8 КВ-40). Вихід: 74,54 %, Т.пл. 1 154-158 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,51 (д, J = 7,76, 1Н, Н-10), 8,07 (м, Н-7,9), 7,98-7,84 (м, 2Н, Ph-2,6), 7,79 (т, J = 7,46, 1Н, Н-8), 7,44 (д, J = 7,62, 211, Ph-3,5), 5,19 (с, 2Н, SCH2), 2,42 (с, -1 3Н, СН3). ІЧ (см ): 3065, 2952, 2915, 2849, 1999, 1960, 1941, 1923, 1844, 1802, 1695, 1673, 1618, 1601, 1583, 1538, 1489, 1479, 1453, 1402, 1381, 1319, 1297, 1276, 1256, 1217, 1205, 1195, 1183, 1163, 1147, 1121, 1107, 1037, 996, 967, 897, 885, 848, 808, 785, 772,740, 713, 687, 668, 643, 604. + УФ (нм): 224, 249, 294, 322, ХР-МС: m/z=336 [М + Н] . Структурна формула: C17H13N5OS. Вирахувано: С, 60,88; Н, 3,91; N, 20,88; S, 9,56. Знайдено: С, 60,85; Н, 3,94; N, 20,85; S, 9,54. 1-(4-Метоксифеніл)-2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)етанон (9). Вихід: 71,15 %, Т.пл. 1551 157 °C. Н ЯМР (500 MHz):  (ppm) 8,52 (д, J = 7,97, 1H, Н-10), 8,16 (д, J = 8,21, 2Н, H-7, Ph-2), 7,94 (т, J = 7,49, 1H, Н-9), 7,80 (т, J = 7,58, 1Н, Н-8), 7,73 (д, J = 8,15, Ph-6), 7,16 (д, J = 8,26, 2Н, 13 Ph-3,5), 5,18 (с, 2Н, SCH2), 3,91 (с, 3Н, ОСН3). С ЯМР (500 MHz):  (ppm) 191,50 (С=О), 164,15 (Ph-4), 149,32 (С-5), 146,44 (С-7а), 143,42 (С-11), 134,32 (С-8), 131,39 (Ph-2,6), 129,11 (Ph-1), 129,02 (С-7), 127,42 (С-9), 124,78 (С-10), 114,64 (С-10a), 114,38 (Ph-3,5), 56,19 (OCH3), 38,80 -1 (SCH). ІЧ (см ): 3059, 3007, 2968, 2915, 2838, 1665, 1616, 1600, 1576, 1489, 1479, 1453, 1419, 1382, 1328, 1312, 1302, 1277, 1254, 1200, 1176, 1108, 1033, 1008, 994, 967, 881, 829, 800, 788, 771, 715, 686, 606. Структурна формула: C18H15N5O3S. Вирахувано: С, 56,68; Н, 3,96; N, 18,36; S, 8,41. Знайдено: С, 56,70; Н, 3,94; N, 18,38; S, 8,44. 1-(2,5-Диметоксифеніл)-2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)етанон (10 КВ-54). Вихід: 1 77,46 %, Т.пл. 180-186 °C. Н ЯМР (500 MHz):  (ppm) 8,52 (д, J = 7,85, 1H, H-10), 7,97 (т, J = 7,66, 1H, H-7), 7,81 (т, J = 7,59, 1Н, Н-9), 7,78 (т, J = 8,13, 1Н, Н-8), 7,28-7,19 (м, 3Н, Ph-3,4,5), -1 5,06 (с, 2Н, ССН2), 4,00 (с, 3Н, 2-ОСН3), 3,76 (с, 3Н, 5-ОСН3). ІЧ (см ): 3059, 3016, 2988, 2945, 2833, 1665, 1619, 1585, 1563, 1494, 1475, 1460, 1453, 1413, 1383, 1372, 1328, 1286,1264, 1222, 1155,1137, 1107, 1048, 1037, 1023, 980, 967, 913, 887, 869, 822, 771, 710, 689, 647, 632, 621. ХР+ МС: m/z-382 [М+Н] . Структурна формула: C18H15N5O3S. Вирахувано: С, 56,68; Н, 3,96; N, 18,36; S, 8,41. Знайдено: С, 56,70; Н, 3,94; N, 18,38; S, 8,44. 1 2-(Тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)оцтова кислота (11). Вихід: 76,66 %, Т.пл. 156-158 °C. H ЯМР (400 MHz):  (ppm) 13,54-12,90 (с, 1Н, COOH), 8,47 (д, J = 7,84, 1H, Н-10), 7,95 (дд, J = 8,14, -1 2Н, Н-7,9), 7,80 (т, J = 7,26, 1Н, Н-8), 4,35 (с, 2Н, СH2). ІЧ (см ): 2997, 2913, 2711, 2593, 1705, 1619, 1591, 1560, 1521, 1493, 1476, 1455, 1423, 1379, 1328, 1303, 1278, 1251, 1221, 1175, 1142, 1111, 1040, 982, 971, 922, 911, 785, 779, 753, 713, 690, 673, 647, 632. УФ (нм): 222, 248, 290, 321. + ХР-МС: m/z=262 [М + Н] . Структурна формула: C10H7N5O2S. Вирахувано: С, 45,97; Н, 2,70; N, 26,81; S, 12,27. Знайдено: С, 46,00; Н, 2,73; N, 26,84; S, 12,23. 3-(Тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)пропанова кислота (12). Вихід: 82,02 %, Т.пл. 170-172 °C. 1 H ЯМР:  (ppm) 12,35 (с, 1H, СООН), 8,52 (д, J = 7,85, 1Н, Н-10), 8,00 (м, 2Н, Н-7,9), 7,78 (т, J = -1 7,24, 1Н, Н-8), 3,65 (т, 2Н, СН2), 2,88 (т, 2Н, СН2). ІЧ (см ): 2968, 2923, 2874, 2850, 2799, 2733, 2585, 2484, 1619, 1587, 1563, 1487, 1471, 1453, 1433,-1382, 1357, 1318, 1289, 1278, 1212, 1198, 1178, 1158, 1142, 1105, 1070, 1035, 1007, 977, 966, 914, 876, 789, 780, 772, 732, 714, 687, 645. 3 UA 79229 U + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 XP-MC: m/z=303 [М + Н] . Структурна формула: C14H18N6S. Вирахувано: С, 55,61; Н, 6,00; N, 27,79; S, 10,60. Знайдено: С, 47,95; Н, 3,34; N, 25,41; S, 11,62. 3-Метил-2-(тетразоло [1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)бутанова кислота (13). Вихід: 71,70 %, Т.пл. -1 169-172 °C. ІЧ (см ): 2966, 2928, 2895, 2871, 2836, 2635, 2521, 1709, 1629, 1619, 1590, 1559, 1539, 1520, 1493, 1477, 1460, 1451, 1429, 1390, 1368, 1326, 1300, 1291, 1273, 1256, 1162, 1110, 1055, 1038, 981, 966, 923, 846, 770, 752, 723, 713, 690, 9555, 632, 609. Структурна формула: C13H13N5OS. Вирахувано: С, 51,47; Н, 4,32; N, 23,09; S, 10,57. Знайдено: С, 51,50; Н, 4,29; N, 23,12; S, 10,56. 1 Метил 2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)ацетат (14). Вихід: 52,67 %, Т.пл. 109-111 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,53 (д, J = 7,78, 1Н, Н-10), 8,07-7,92 (м, 2Н, Н-7,9), 7,84 (т, J = 7,32, 1Н, -1 Н-8), 4,44 (с, 2Н, СН2), 3,76 (с, 3Н, ОСН3). ІЧ (см ): 3069, 3031, 2990, 2917, 2848, 2000, 1969, 1879, 1734, 1616, 1588, 1516, 1489, 1477, 1451, 1433, 1386, 1372, 1325, 1299, 1277, 1248, 1201, 1167, 1106, 1035, 1022, 992, 980, 966, 966, 888, 778, 712, 685, 644. УФ (нм): 221, 248, 289, 321, + XP-MC: m/z=277 [М + Н] . Структурна формула: C11H9N5O2S. Вирахувано: С, 47,99; Н, 3,30; N, 25,44; S, 11,65. Знайдено: С, 48,01; Н, 3,34; N, 25,43; S, 11,61. Етил 2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)ацетат (15 КВ-31). Вихід: 86,41 %, Т.пл. 136-138 °C. 1 Н ЯМP:  (ррm) 8,55 (д, 1Н, Н-10), 7,95 (м, 2Н, Н-7,9), 7,82 (т, J = 7,32, 1H, Н-8), 4,26 (с, 2Н, -1 ССН2), 4,20 (т, 2Н, ОСН2), 1,32 (дд, 2Н, СН3). ІЧ (см ): 3013, 2983, 2938, 2849, 2313, 1731, 1617, 1588, 1490, 1472, 1450, 1384, 1365, 1325, 1300, 1276, 1248, 1194, 1146, 1105, 1037, 1026, 977, 967, 901, 862, 845, 773, 713, 689, 646, 631, 604. УФ (нм): 222, 248, 289, 321. XP-MC: m/z=290 [М + + Н] . Структурна формула: C12H11N5O2S. Вирахувано: С, 49,82; Н, 3,83; N, 24,21; S, 11,08. Знайдено: С, 49,84; Н, 3,82; N, 24,25; S, 11,12. Бутил 2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)ацетат (16 КВ-56). Вихід: 78,90 %, Т.пл. 56-57 °C. 1 H ЯМР (400 MHz):  (ррm) 8,52 (д, J = 7,76, 1Н, Н-10), 8,01 (д, J = 7,86, 1Н, H-7), 7,92 (т, J = 8,11, 1Н, Н-9), 7,83 (т, J = 7,46, 1Н, Н-8), 4,42 (с, 2Н, ССН2), 4,16 (т, J = 6,33, 2Н, ОСН2), 1,65-1,53 (м, 2Н, ОСН2СH2), 1,30 (дд, J = 14,66, 7,22, 2Н, СH2СН3), 0,82 (т, J = 7,29, 3Н, СН3). УФ (нм): 222, + 248, 289, 321. ХР-МС: m/z=318 [М + Н] . Структурна формула: C14H15N5O2S. Вирахувано: С, 52,98; Н, 4,76; N, 22,07; S, 10,10. Знайдено: С, 52,95; Н, 4,73; N, 22,06; S, 10,09. 1 Етил 2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)бутаноат (17). Вихід: 43,32 %, Т.пл. 78-79 °C. H ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,53 (д, J = 7,76, 1H, Н-10), 8,14-7,92 (м, 2Н, Н-7,9), 7,84 (т, J = 7,23, 1Н, Н-8), 4,80 (т, J = 6,61, 1Н, СН), 4,23 (кв, J = 6,92, 2Н, OCH2СН3), 2,27-2,01 (м, 2Н, СНСH2СН3), -1 1,24 (т, J = 6,95, 3Н, OCH2СН3), 1,10 (т, J = 7,23, 3Н, СНСН2СH3). ІЧ (см ): 2977, 2933, 2878, 2849, 1734, 1617, 1589, 1562, 1491, 1472, 1450, 1382, 1369, 1341, 1325, 1274, 1207, 1153, 1102, 1035, 1024, 979, 968, 892, 880, 871, 809, 769, 713, 687, 674, 644, 604. УФ (нм): 222, 248, 291, 321. + ХР-МС: m/z=318 [М + Н] . Структурна формула: C14H15N5O2S. Вирахувано: С, 52,98; Н, 4,76; N, 22,07; S, 10,10. Знайдено: С, 52,95; Н, 4,79; N, 22,04; S, 10,12. Метил 2-(4-хлорофеніл)-2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)ацетат (18 КВ-34). Вихід: 1 85,50 %, Т.пл. 136-138 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,54 (д, J = 7,84, 1Н, Н-10), 8,03 (м, Н-7,9), 7,85 (т, J = 7,07, 1Н, Н-8), 7,39 (кв, J = 8,38, 4Н, Ph-2,3,5,6), 5,10 (т, J = 7,19, 1Н, ССН), 3,72 (с, -1 3Н, ОСН3), 3,55-3,28 (м, 2Н, CH2Ph). ІЧ (см ): 3099, 3072, 3046, 3000, 2981, 2952, 2846, 1735, 1617, 1589, 1558, 1530, 1491, 1475, 1447, 1433, 1410, 1384, 1344, 1326, 1300, 1278, 1240, 1195, 1172, 1158, 1094, 1039, 1015, 996, 972, 918, 881, 864, 850, 836, 811, 786, 771, 713, 686, 667, 645, + 631. УФ (нм): 223, 249, 291, 321. ХР-МС: m/z=400 [М + Н] . Структурна формула: C18H14ClN5O2S. Вирахувано: С, 54,07; Н, 3,53; N, 17,51; S, 8,02. Знайдено: С, 54,04; Н, 3,56; N, 17,53; S, 8,00. Метил 2-(2,4-діхлорофеніл)-2-(тетразоло [1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)ацетат (19). Вихід: 92,21 %, 1 Т.пл. 164-166 °C. Н ЯМР (500 MHz):  (ppm) 8,53 (д, J = 7,74, 1Н, Н-10), 8,04 (д, J = 7,78, 1Н, Н7), 7,96 (т, J = 8,15, 1Н, Н-9), 7,85 (т, J = 7,31, 1Н, Н-8), 7,62-7,48 (м, 2Н, Ph-5,6), 7,33 (д, J = 8,15, -1 1Н, Ph-3), 5,17 (т, J = 7,42, 1Н, СН), 3,74 (с, 3Н, ОСН3), 3,66 (д, 7,86, 2Н, СНСH2). ІЧ (см ): 3567, 3336, 3085, 2973, 2923, 2894, 1732, 1616, 1589, 1557, 1496, 1470, 1451, 1436, 1380, 1340, 1317, 1288, 1276, 1234, 1194, 1152, 1101, 1048, 1033, 986, 975, 963, 880, 859, 846, 819, 768, 736, 713, + 703, 695, 668, 629. УФ (нм): 223, 249, 291, 321. ХР-МС: m/z=436 [М + Н] . Структурна формула: C18H11Cl2N5O3S. Вирахувано: С, 48,23; Н, 2,47; N, 15,62; S, 7,15. Знайдено: С, 48,21; Н, 2,45; N, 15,65; S, 7,12. Етил 2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)-3-(3-метилфеніл)-пропіонат (20). Вихід: 66,72 %, 1 Т.пл. 136-138 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,53 (д, J = 7,77, 1Н, Н-10), 8,01 (м, 2Н, Н-7,9), 7,84 (т, J = 7,12, 1Н, Н-8), 7,18 (т, J = 7,94, 3Н, Ph-4,5,6), 7,06 (м, 2Н, Ph-2), 5,03 (т, J = 7,12, 1Н, СН), 4,15 (дд, J = 8,85, 2Н, ОСН2), 3,45-3,28 (м, 2Н, CH2Ph), 2,27 (с, 3Н, PhCH3), 1,15 (т, J = 6,71, 3Н, -1 СН2СН3). ІЧ (см ): 3346, 2974, 2918, 2849, 1722, 1619, 1589, 1489, 1472, 1448, 1370, 1326, 1310, 1296, 1275, 1251, 1224, 1173, 1149, 1092, 1034, 978, 966, 903, 878, 859, 770, 739, 712, 699, 674, + 643, 606. УФ (нм): 217, 248, 291, 321. ХР-МС: m/z=394 [М + Н] . Структурна формула: 4 UA 79229 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C20H19N5O2S. Вирахувано: С, 61,05; Н, 4,87; N, 17,80; S, 8,15. Знайдено: С, 61,02; Н, 4,85; N, 17,83; S, 8,14. Метил 4-((тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)метил)бензоат (21 КВ-55). Вихід: 71,75 %, Т.пл. 1 138-140 °C. H ЯМР (500 MHz):  (ppm) 8,51 (д, J = 7,87, 1Н, Н-10), 8,12 (д, J = 8,27, 1Н, Н-7), 7,92 (д, J = 8,39, 2Н, Н-7,9), 7,83 (т, J = 7,67, 1Н, Н-8), 7,79 (д, J = 8,17, 2Н, Ph-3,5), 7,81 (д, J = -1 7,92, 2Н), 4,85 (с, 2Н, СН2), 3,84 (с, 3Н, ОСН3). ІЧ (см ): 3064, 2992, 2944, 2919, 2842, 1943, 1712, 1615, 1586, 1557, 1521, 1488, 1474, 1449, 1433, 1414, 1383, 1324, 1307, 1275, 1246, 1192, 1177, 1161, 1102, 1036, 1016, 982, 966, 885, 875, 852, 837, 807, 795, 769, 731, 731, 711, 642, 618. УФ + (нм): 221, 245, 289, 323, ХР-МС: m/z=352 [М + Н] . Структурна формула: C17H13N5O2S. Вирахувано: С, 58,11; Н, 3,73; N, 19,93; S, 9,12. Знайдено: С, 58,15; Н, 3,70; N, 19,96; S, 9,10. Приклад 3. До суспензії 0,95 г (0,004 моль) калієвої солі тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-тіону у 20 мл діоксану додають 0,0044 моль гідрохлориду галогеноалкіл(гетерил)аміну. Суміш кип'ятять протягом 3 год., охолоджують. Осад відфільтровують, промивають водою. Сушать та кристалізують з необхідного розчинника. N,N-Диметил-2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)етиламін (22 КВ-23). Вихід: 58,39 %, Т.пл. 1 100-102 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,50 (д, J = 7,74, 1Н, Р-10), 7,99 (м, Н-7,9), 7,80 (т, J = -1 7,66, 1Н, Н-8), 3,63 (т, J = 6,46, 2Н, СН2), 2,84-2,68 (м, 2Н, CH2N), 2,28 (с, 6Н, (СН3)2). ІЧ (см ): 2932, 2861, 2821, 2780, 1620, 1588, 1562, 1532, 1488, 1477, 1453, 1425, 1380, 1326, 1294, 1274, 1252, 1218, 1153, 1139, 1127, 1111, 1097, 1063, 1034, 1015, 980, 962, 900, 871, 765, 711, 687, + 638, 605. УФ (нм): 222, 249, 292, 322. ХР-МС: m/z=275 [М + Н] . Структурна формула: C12H14N6S. Вирахувано: С, 52,54; Н, 5,14; N, 30,63; S, 11,69. Знайдено: С, 52,55; Н, 5,10; N, 30,65; S, 11,70. N,N-Діетил-2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)етиламін (23). Вихід: 59,52 %, Т.пл. 1761 178 °C. H ЯМР:  (ppm) 8,52 (д, J = 7,76, 1Н, Н-10), 8,00 (м, 2Н, Н-7,9), 7,80 (т, 1Н, Н-8), 3,60 (т, -1 2Н, J = 6,84, СН2), 2,80 (м, 2Н, CH2N), 2,65 (м, 4Н, N(CH2)2), 1,05 (м, 6Н, (СН3)2). ІЧ (см ): 2968, 2923, 2874, 2850, 2799, 2733, 2585, 2484, 1619, 1587, 1563, 1487, 1471, 1453, 1433, 1382, 1357, 1318, 1289, 1278, 1212, 1198, 1178, 1158, 1142, 1105, 1070, 1035, 1007, 977, 966, 914, 876, 789, + 780, 772, 732, 714, 687, 645, УФ (нм): 222, 248, 292, 321. ХР-МС: m/z=303 [М + Н] . Структурна формула: C14H18N6S. Вирахувано: С, 55,61; Н, 6,00; N, 27,79; S, 10,60. Знайдено: С, 55,64; Н, 6,04; N, 27,75; S, 10,56. N,N-Ізопропіл-2-(тeтpaзоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)етил)пропил-2-амін (24). Вихід: 63,55 %, 1 Т.пл. 178-180 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,52 (д, J = 7,85, 1Н, Н-10), 7,99 (м, 2Н, Н-7,9), 7,81 (т, J = 7,66, 1Н, Н-8), 3,48 (м, 2Н, СН2), 3,15 (м, 2Н, CH2N), 2,89 (м, 2Н, N(CH)2), 1,65-0,86 (м, 12Н, -1 (СН3)4). ІЧ (см ): 3242, 3062, 3041, 2960, 2921, 2850, 2807, 2661, 2569, 2513, 1669, 1618, 1588, 1563, 1491, 1469, 1452, 1400, 1381, 1361, 1324, 1279, 1255, 1215, 1162, 1131, 1106, 1073, 1036, + 965, 921, 823, 786, 778, 741, 713, 689, 644, УФ (нм): 221, 247, 291, 321. ХР-МС: m/z=331 [М + Н] . Структурна формула: C16H22N6S. Вирахувано: С, 58,16; Н, 6,71; N, 25,43; S, 9,70. Знайдено: С, 58,20; Н, 6,68; N, 25,44; S, 9,71. 5-(2-(Піролідин-1-іл)етилтіо)тетразоло[1,5-с]хіназолін (25 КВ-44). Вихід: 58,26 %, Т.пл. 921 94 °C. Н ЯМР (400 MHz):  (ppm) 8,51 (д, J = 7,58, 1Н, Н-10), 8,01 (м, 2Н, Н-7,9), 7,81 (т, J = 7,66, 1Н, Н-8), 3,66 (т, J = 6,43, 2Н, ССН2), 2,93 (т, J = 6,02, 2Н, CH2N), 2,62 (с, 4Н, Руr-2,5), 1,74 (с, 4Н, -1 Руr-3,4). ІЧ (см ): 2963, 2950, 2929, 2908, 2880, 2807, 2787, 2741, 1620, 1588, 1563, 1489, 1478, 1452, 1428, 1382, 1357, 1325, 1289, 1276, 1248, 1229, 1212, 1184, 1155, 1110, 1097, 1035, 978, 970, 907, 895, 878, 808, 767, 710, 687, 639, 606. УФ (нм): 222, 248, 294, 322. ХР-МС: m/z=301 [М + + Н] . Структурна формула: C14H16N6S. Вирахувано: С, 55,98; Н, 5,37; N, 27,98; S, 10,67. Знайдено: С, 55,96; Н, 5,40; N, 27,95; S, 10,69. 1 5-(2-(Піперідин-1-іл)етилтіо)тетразоло[1,5-с]хіназолін (26). Вихід: 64,41 %, Т.пл. 80-81 °C. Н ЯМР (500 MHz):  (ppm) 8,52 (д, J = 8,16, 1Н, Н-10), 8,01 (м, 2Н, Н-7,9), 7,81 (дд, J = 8,04, 1Н, Н8), 3,66 (т, J = 6,88, 2Н, СН2) 2,81 (с, 2Н, CH2N), 2,51 (м, 4Н, Рір-2,6) 1,64-1,46 (м, 6Н, Рір-3,4,5). -1 ІЧ (см ): 3104, 3068, 3045, 2951, 2922, 2854, 2800, 2753, 2724, 2680, 2639, 1619, 1586, 1563, 1489, 1474, 1451, 1442, 1403, 1382, 1352, 1326, 1303, 1276, 1257, 1242, 1156, 1110, 1065, 1038, 1023, 1007, 995, 981, 971, 907, 876, 856, 768, 730, 712, 689, 644, 632. УФ (нм): 222, 249, 294, 322. + ХР-МС: m/z=315 [М + Н] . Структурна формула: C15H18N6C. Вирахувано: С, 57,30; Н, 5,77; N, 26,73; S, 10,20. Знайдено: С, 57,27; Н, 5,79; N, 26,71; S, 10,24. Приклад 4. До розчину відповідного галогенацетаміду (0,005 моль) у 10 мл пропанолу-2 додають розчин калієвої солі тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-тіону (0,005 моль) у 10 мл води. Суміш кип'ятять протягом 2 годин, охолоджують. Осад відфільтровують, промивають водою. Сушать та кристалізують з необхідного розчинника 5 UA 79229 U 5 10 15 20 25 30 35 40 N-(4-метоксибензил)-2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)ацетамід (27 КВ-110). Вихід: 1 76,01 %, Т.пл. 202-204 °C., Н ЯМР (400 МГц):  (м.ч.): 8,66 (нерозч. т, 1Н, NH), 8,55 (д, J = 7,41 Гц, 1Н, Н-10), 7,94 (д, J = 7,09 Гц, 1Н, H-7), 7,90 (д, J = 8,00 Гц, 1Н, Н-9), 7,81 (т, J = 7,89Гц, 1Н, Н-8), 7,18 (д, J = 8,33 Гц, 2Н, Ph-2,6), 6,75 (д, J = 8,42 Гц, 2Н, Ph-3,5), 4,28 (д, J = 5,74 Гц, 2Н, + NHCH2), 4,25 (с, 2Н, SCH2), 3,74 (с, 3Н, ОСН3). ХР-МС: m/z=381 [М + Н] . УФ (нм): 222, 249, 294, + 322. ХР-МС: m/z=315 [М + Н] . Структурна формула: C18H16N6O2S. Вирахувано: С, 56,83; Н, 4,24; N, 22,09; S, 8,43. Знайдено: С, 56,82; Н, 4,23; N, 22,11; S, 8,45. Фармакологічна активність синтезованих сполук ілюструється прикладом. Приклад 5. Дослідження проведено на 109 нелінійних білих щурах обох статей масою 180-230 г. Усі тварини утримувались на стандартному водно-харчовому раціоні при вільному доступі до води та їжі, за природної зміни дня і ночі. Контрольна група сформована з 13 особин, решта тварин були розділені на 16 груп по 6 особин у кожній. Актопротекторну активність оцінювали за тестом плавальної проби з додатковим навантаження (10 % від маси тіла щура) у воді t 24-26 °C, реєстрували час плавання до появи ознак повної втоми (Головенко М.Я. Експериментальне вивчення ноотропної активності фармакологічних сполук: Методичні рекомендації ДФЦ МОЗУ К.: Авіцена, 2002. - с. 18; Фармакологическая коррекция физической работоспособности / Под ред. Самойлова Н.Н. - М.: Зеркало, 2002. - 120 с). Досліджувані речовини вводили одноразово внутрішньоочеревинно у вигляді водної суспензії з додаванням твіну-80 за 30 хвилин до тестування у дозі 10 мг/кг (взято емпірично), водорозчинні сполуки KB-10 і КВ-28 розчиняли у ізотонічному розчині натрію хлориду. Ефективність досліджуваних речовин порівнювали з дією еталонного актопротектора бемітилу в аналогічних умовах експерименту, який застосовували в оптимальній терапевтичній дозі (Лонська О.П. Експериментальне дослідження актопротекторної активності нових похідних адамантану: автореферат дис. к. мед. н. - Одеса, 2008. - 19 с). Тварини контрольної групи отримували еквівалентну кількість ізотонічного розчину натрію хлориду і твіну-80. Цифрові дані обробляли методом варіаційної статистики з визначенням t-критерію Ст'юдента, вірогідними вважали зміни при р0,05 (Лапач С.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Exel / Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. - [2 изд. перераб. и доп.] - К.: Морион, 2001. - 408 с). Актопротекторну активність досліджуваних речовин оцінювали за величиною ЕД50 (дозою, що збільшувала показник фізичної витривалості тварин на 50 %), яку розраховували графічним методом за Личфілдом-Уілкоксоном (М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Госмедиздат, 1963. - 152 с.) Результати проведеного дослідження представлені у табл. 1 та 2. Встановлено, що внутрішньоочеревинне введення щурам похідних тетразоло[1,5с]хіназоліну (10 мг/кг) так само, як і бемітилу (50 мг/кг) супроводжувалося вірогідним підвищенням фізичної витривалості тварин у заданих умовах експерименту, що є ознакою наявності у них актопротекторної активності. Найбільша за величиною актопротекторна дія спостерігалася на тлі сполук KB-10, КВ-28, КВ-34 та КВ-55, які за ефективністю вірогідно переважали еталонний актопротектор бемітил у заданих умовах експерименту відповідно у 1,5; 2; 1,6 та 1,7 рази. Таблиця 1 Вплив похідних тетразоло[1,5-с]хіназоліну та бемітилу на тривалість плавальної проби щурів, (М±m, n=6) Досліджувані речовини Контроль (n=13) KB-10 КВ-20 КВ-23 КВ-28 КВ-31 КВ-34 КВ-40 КВ-41 Досліджувані речовини 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Досліджувані речовини Досліджувані речовини 6,04±0,39 18,34±0,86*# 8,33±0,95* 11,07±0,64*# 22,59±1,52*# 15,01±0,84* 19,76±1,10*# 11,99+0,94* 15,00±0,99* +203,6 +37,9 +83,3 +274,0 +148,5 +227,2 +98,5 +148,3 45 6 UA 79229 U Продовження таблиці 1 Досліджувані речовини КВ-44 КВ-51 КВ-54 КВ-55 КВ-56 КВ-83 КВ-110 Бемітил Доза, мг/кг Тривалість плавання, хв. 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 50,0 13,09±1,20* 10,82±1,09*# 13,27+0,85* 20,41±2,32*# 10,89±1,48* 10,64±1,03*# 13,32±0,86* 14,54±1,39* Динаміка відносно контролю, % +116,7 +79,1 +119,7 +237,9 +80,3 +76,2 +120,5 +140,7 Примітки. 1) * - р0,05 відносно контролю; 2) # - р0,05 відносно бемітилу. 5 У ході проведеного дослідження у окремих сполук (КВ-31, КВ-34, КВ-40, КВ-41, КВ-54 та КВ110) виявлено наявність побічної дії - судомні скорочення очеревинних м'язів, що проявлялося витягуванням задніх кінцівок тварин та прогинанням спини. У зв'язку з цим вказані сполуки, на наш погляд, доцільно виключити з подальшого дослідження. Отже, сполукою-лідером у даному ряду похідних тетразоло[1,5-с]хіназоліну є КВ-28 - натрію 2-(тетразоло[1,5-с]хіназолін-5-ілтіо)ацетат. Для визначення її актопротекторної активності розраховано ЕД50 на підставі дії трьох доз (табл. 2). 10 Таблиця 2 Вплив різних доз КВ-28 та бемітилу на тривалість плавальної проби щурів, (М±m, n=6) Досліджувані речовини Контроль КВ-28 Бемітил Доза, мг/кг Час появи втоми, хв. Динаміка відносно контролю, % 10,0 5,0 2,5 1,25 50,0 37,5 25,0 6,04±0,39 22,59±1,50* 11,78±0,36* 10,12±0,42* 8,46±0,38* 14,54±1,38* 10,94±0,32* 8,21±0,34* 274,0 95,0 67,5 40,1 140,7 81,1 35,9 ЕД50, мг/кг Активність щодо бемітилу 1,7 18,8 32 1,0 Примітка. * - р