Похідні 7,12-дигіро-6н-хромено[4,3-d]тетразоло[1,5-а]піримідину і спосіб їх одержання

1. Похідні 7,12-дигідро-6Н-хромено[4,3d]тетразоло[1,5-а]піримідину загальної формули І R R1 2 3 89148 4 Сполуки, що заявляються, - складні азотовмісні гетероциклічні системи з фармакофорними фрагментами. Похідні піримідину, як відомо з літературних джерел, є основною субстанцією багатьох лікарських препаратів, які з успіхом використовуються при лікуванні захворювань, що є наслідком дії, наприклад, віруса ВІЛ, високоефективні при лікуванні низки захворювань ендокринної і сердцево-судинної систем [Заявка ЕР №203721, C07D473/06; заявка ЕР №267607, C07D473/06; А.Т. Солдатенков и др. "Основы органической химии лекарственных веществ", Изд. "Мир", Москва, 2007]. Азолопіримідини проявляють антиалергічну і гіпнотичну активності [Baziard-Mongsset G. et al., Eur. J. Med. Chem., 30, №3, 253 (1995)]; мають антидепресивні властивості [Патент США №5.290.782, C07D473/02]; використовуються при лікуванні ангіни, відомі як антігіпертензивні засоби, що покращують серцевий і церебральний кровообіг [Пат. Японії №101383, C07D487/04; А61К31/505]. Використання таких складних азотвмісних гетероциклічних сполук в якості біологічно активних речовин потребує постійного підвищення ступеня чистоти, простоти і доступності синтезу, удосконалення методів їх одержання. Відомий структурний аналог сполук, що заявляються 6-оксо-1Н-7,8дигідроспіро(бензо[h]тетразоло[5,4-b]хіназолін7,1'-циклогексан) формули II На першій стадії 4-аміно-3-карбетоксі-1,2дигідроспіро[нафтален-2,1'-циклогексан] конденсують з фенілізоціанатом кип'ятінням упродовж 10 годин в етанолі. Вихід 4-(3-бензоїлтіоуреiдо)-3карбетоксі-1,2-дигідроспіро[нафтален-2,1'циклогексану], що утворився, складає 68%. Продукт, що одержано на першій стадії, розчиняють в етанолі, додають розчин КОН у воді і кип'ятять 3 години. Вихід 4-оксо-2-тіоксо1,2,3,4,5,6-гексагідроспіро(бензо[h]хіназолін-5,1'циклогексану) складає 37%. На третій стадії суміш 4-оксо-2-тіоксо1,2,3,4,5,6-гексагідроспіро(бензо[h]хіназолін-5,1'циклогексана), гідразингідрату у бутиловому спирті кип'ятять протягом 20 годин. Реакційну масу охо лоджують, осад відфільтровують, сушать на повітрі. Вихід технічного продукту складає 81%, температура топлення 292-294°С. На четвертій стадії одержаний 2-гідразино-4оксо-3,4,5,6-тетрагідроспіро(бензо[h]хіназолін-5,1'циклогексан) розчиняють у льодяній оцтовій кислоті і при перемішуванні по краплинам додають розчин NaNO2 у воді. Суміш перемішують 30 хвилин при кімнатній температурі. Осад 6-оксо-1Н7,8-дигідроспіро(бензо[h]тетразоло[5,4-b]хіназолін7,1'-циклогексану) відфільтровують і перекристалізовують із бутанолу. Вихід - 65%, температура топлення 227-229°С. Загальний час синтезу складає приблизно 3435 годин. і спосіб його одержання [А.И. Маркосян, Р.А. Куроян, С.В. Диланян, Химия гетероцикл. соедин., №3, 396-400 (2000)]. Сполуки формули II завдяки своїм фармакологічним і терапевтичним властивостям, таким як протипухлинна (транквілизуюча) активності, в останній час притягують особливу увагу не тільки хіміків-синтетиків, але і фармацевтів, медиків [А.И. Маркосян и др., Хим.-фарм. журнал, 29, №4, 32, (1995); 30, №8, 10 (1996)]. Недоліком відомої структури II є неможливість варіації замісників у всіх фрагментах молекули. Спосіб одержання відомої сполуки складається із 4-х стадій і здійснюється за схемою: 5 89148 6 Наявність карбонільної групи, що спряжена з лонки і дихальні шляхи. Виникає необхідність його аміногрупою, значно знижує ліпофільність (розутилізації. чинність) даної структури молекули в органічних Відомий аналог сполук, що заявляються, за розчинниках, що є недоліком структури сполуки хімічною структурою - 4-метилтетразоло[5,1формули II. b]хіназолін-9(4Н)-он формули III Крім того, 2-гідразино-4-оксо-3,4,5,6тетрагідроспіро(бензо[h]хіназолін-5,1'циклогексан), що утворився на третій стадії, легко окислюється навіть при слабкому нагріванні з утворенням смолистих речовин. Тому продукт сушать у повітрі протягом тривалого часу (але автори не вказують час сушіння), що дуже подовжує процес одержання аналога формули II. Одним із недоліків указаного способу одержання сполуки формули II є багатостадійність і і спосіб його одержання [К. Kottke, Η. Kuehmistedt, тривалість процесу з використанням токсичних Pharmazie, 39, №12, 867-868, (1984)]. реагентів (гідразингідрату, нітриту натрію, феніліМодифікація структури сполуки формули III зоціанату). обмежена варіацією замісників тільки в ароматичДо недоліків способу одержання сполуки форному фрагменті, що значно скорочує кількість номули II слід віднести також утворення в результаті вих потенційних біологічно активних речовин. реакції газоподібного сірководню, що забруднює Спосіб одержання сполуки формули III скланавколишнє середовище, використання фенілізодається із 3-х стадій і реалізується за схемою: ціанату, який подразнювально діє на слизові обо На першій стадії сплавляють рівномолярні кількості 2-(N-метиламіно)бензойної кислоти і роданіду амонію упродовж 1 години при 160°С. Одержують 1-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4тетрагідрохіназолін з виходом 65%. На другій стадії заміщений хіназолін, що одержано, розчиняють в етанолі, додають рівномолярну кількість (з невеликим надлишком) гідразингідрату і кип'ятять 4 години. При охолодженні випадає осад 1-метил-2-гідразино-4(1Н)хіназолінон, його відфільтровують, сушать на повітрі. Вихід складає 60%. На третій стадії 1-метил-2-гідразино-4(1Н)хіназолінон суспендують у 3-х кратній кількості НСl і при температурі -5-0°С протягом 2 годин додають водний розчин NaNO2. Суміш перемішують ще 1 годину, відфільтровують 4-метилтетразоло[5,1b]хіназолін-9(4Н)-он і перекристалізовують із оцтової кислоти. Температура топлення 228-233°С. Вихід технічного продукту складає 93%. Загальний час реакції складає приблизно 1012 годин (без урахування часу для сушіння проміжних продуктів). До недоліків відомого способу одержання сполуки формули III слід віднести багатостадійність, тривалість синтезу, що приводить до додаткових витрат реактивів, робочого часу і енерговитрат; використання токсичних речовин - гідразингідрату, нітриту натрію і газоподібного сірководню, який подразнює слизові оболонки дихальних шляхів, очей і шкіри. В основу винаходу поставлено задачу синтезу нових сполук у низці похідних 7,12-дигідро-6Нхромено [4,3-d]тетразоло[1,5-а]піримідинів з більш високою розчинністю в органічних розчинниках, а також розробки простого і доступного способу одержання таких сполук, який дозволяє підвищити якість основних продуктів реакції, виключити шкідливі і токсичні реагенти. Рішення поставленої задачі забезпечується розробкою похідних 7,12-дигідро-6Н-хромено[4,3d]тетразоло[1,5-а]піримідинів формули І 7 89148 8 Рішення поставленої задачі забезпечується також тим, що у способі одержання сполук формули І, згідно винаходу, конденсують рівномолярні кількості 5-амінотетразолу спочатку з Rзаміщеними 2'-гідроксихалконами в органічному розчиннику - Ν,Ν-диметилформаміді при кипінні протягом 5-10 хвилин, після чого з заміщеними ароматичними альдегідами формули R1CHO у присутності основного каталізатору - піперидину при кип'ятінні протягом 5-10 хвилин. Модифікація структури сполук, що заявляються, шляхом конденсації 5-амінотетразолу з , ненасиченими кетонами і ароматичними альдегідами приводить до появи структури сполук з новими, неочевидними властивостями - підвищеною розчинністю в неполярних органічних розчинниках, стійкістю в кислих середовищах. Таке видозмінення структури сполук привело до усунення недоліків, притаманних відомим аналогам, і появі нових властивостей. Так, введення піранового фрагменту приводить до підвищення розчинності в органічних розчинниках, що для даної структури є несподіваним. Сполука І з R=R1=Ph при 20°С має більш високу розчинність в неполярних розчинниках, ніж відомий аналог II, що має в структурі молекули одночасно карбоксамідну і вторинну аміногрупу. Ці угрупування можуть приводити до утворення міжмолекулярних асоціатів, що знижують розчинність сполук в неполярних розчинниках. Введення арильних радикалів замість карбонільної групи виключає утворення таких асоціатів. Внаслідок цього спостерігається збільшення розчинності в таких розчинниках. Так, наприклад, розчинність сполуки формули І з R=R1=Ph, R2=H в 1л толуола складає 3,8г, в той час як розчинність відомого аналога II в аналогічних умовах зменшується приблизно у 2 рази. Можливість зміни хімічної структури сполук формули І варіюванням замісників як в альдегідній складовій, так і в ненасиченій карбонільній сполуці, які формують дигідропіримідиновий і пірановий фрагменти, відкриває перспективи синтезу вели кого числа нових корисних речовин з новими особливостями і використанням. Використання диметилформаміду як основного апротонного розчинника для реакції виключає використання кислотного каталізатора. Ось чому для повного проходження реакції в бік утворення кінцевих продуктів (сполук формули І) використовується основний каталізатор - піперидин. Вибір реагентів і проведення реакції їх взаємодії у диметилформаміді в умовах основного каталіза дозволяє підвищити чистоту і вихід кінцевих продуктів, забезпечує високу швидкість протікання реакції (10-20 хвилин), що приводить до скорочення тривалості технологічного процесу і зменшення енерговитрат. Використання будь-якого із компонентів реакції в більшому або меншому співвідношенні приводить до утворення суміші сполук, що не прореагували. В однореакторному (процес, що іде в одній хімічній колбі) способі, що заявляється, одностадійним методом одержують чисті сполуки, що не потребують перекристалізацій, з достатньо високими виходами (60-76%). Крім того, спосіб дозволяє уникнути використання токсичних речовин. Однореакторність, доступність вихідних компонентів, одночасне варіювання одразу декількох фрагментів молекули, легкість автоматизації (використання традиційного нагрівання) - все це переваги способу одержання сполук формули І, що заявляється. Сумарний час протікання реакції складає 1020 хвилин, що встановлено експериментальним шляхом, причому зменшення часу приводить до значного зниження виходів сполук формули І. Вказаного часу достатньо для повного проходження реакції і утворення цільових продуктів, тому нагрівання більше 20 хвилин недоцільно. Спосіб, що заявляється, здійснюється за схемою: Рівномолярні кількості 5-амінотетразолу і відповідного ненасиченого кетону кип'ятять 5-10 хви лин у диметилформаміді, після чого у реакційну суміш додають рівномолярну кількість відповідного 9 89148 10 ароматичного альдегіду і кип'ятять ще 5-10 хвилин Вихідні дані: вихід 0,26г (70%); температура у присутності 1-2 крапель піперидину. Охолоджену топлення 265-266°С. масу розбавляють невеликою кількістю етанолу, Спектр ЯМР 1H (δ, м.ч.): 5,48 (1Н, с, 7-Н), 6,33 відфільтровують, промивають етанолом, сушать. (1H, с, 6-Н), 6,7-8,6 (12Н, м, АrН), 11,05 (1Н, у. с, У таблиці 1 представлено порівняльні харакΝΗ). теристики способу, що заявляється, і способів Решту прикладів зведено у таблиці 2. аналогів. Як видно із опису матеріалів винаходу і даних У таблиці 2 дано характеристики сполук, що таблиць 1, 2, структура сполук, що заявляються, заявляються. забезпечує одержання значного набору похідних Спосіб одержання сполук, що заявляються, тетразолопіримідинів з покращеними характерисілюструється наступними прикладами. тиками - з високим ступенем чистоти, підвищеною Приклад 1 розчинністю в неполярних розчинниках. ПідвищеОдержання 6,7-діфеніл-7,12-дигідро-6Нна розчинність забезпечує, наприклад, набір конхромено[4,3-d]тетразоло[1,5-а]піримідину (див. центраційних інтервалів при проведенні біологічтабл.2, поз.1). них тестів, що відіграє велику роль у медикоСуміш 0,085г (0,001М) 5-амінотетразолу, 0,22г біологічних дослідженнях. (0,001М) 2'-гідроксіхалкона в 0,5мл диметилфорСпосіб одержання сполук формули І дозволяє: маміді нагрівають при кипінні 5 хвилин. До реак- значно зменшити тривалість процесу; ційної маси додають 0,1мл (0,001М) бензальдегіду - підвищити якість сполук, що заявляються, і їх та 1-2 краплі піперидину і кип'ятять ще 5 хвилин. виходи за рахунок проведення реакції в умовах Охолоджують і розбавляють 10мл етанола. Осад, основного каталізу; що випав, відфільтровують, промивають етано- широко варіювати замісники R і R1; лом, сушать. - використовувати в синтезі доступні вихідні Вихідні дані: вихід 0,28г (75%); температура реагенти і розчинники, що випускаються вітчизнятоплення 289-290°С. ною промисловістю. Спектр ЯМР 1Н (δ, м.ч.): 5,89 (1H, с, 7-Н), 6,57 Всі ці переваги нових сполук і способу їх оде(1H, с, 6-Н), 6,7-8,8 (14Н, м, АrН), 10,94 (1H, у. с, ржання дають можливість їх потенційного викориΝΗ). стання в якості біологічно активних речовин, лікарПриклад 2 ських препаратів в медицині. Так, комп'ютерне Одержання 6,7-ді-(3-піридил)-7,12-дигідро-6Нмоделювання за програмою PASS показало потехромено[4,3-а]тетразоло[1,5-а]піримідину (див. нційну можливість використання сполук, що заявтабл.2, поз.11). ляються, як активаторів калієвого каналу, стимуОдержують аналогічно прикладу 1. Для реакції ляторів виділення сечової кислоти, антагоністів беруть 0,085г (0,001Μ) 5-амінотетразолу, 0,225г альфа-2 адренорецептора, антагоністів адреналі(0,001Μ) 1-(2'-гідроксифеніл)-3-піридин-3-іл-пропну (спричиняють звуження судин) і т.ін. 2-ен-1-ону, 0,1мл (0,001М) 3Спосіб, що заявляється, простий і доступний піридинкарбальдегіду, 0,5мл диметилформаміду легко відтворюється в лабораторних умовах. та 1-2 краплі піперидину. Таблиця 1 Кількість стадій Тривалість про- Сумарний вихід Очищення осн. Застосування токсиреакції цесу осн. продукту, % продукту чних речовин Спосіб, що заяв60-76 чистих 1 10-20 хвилин Не потребується Не застосовуються ляється продуктів фенілізоціанат, гід~36-40 (сумарСпосіб одержання перекристалізація разин гідрат, нітрит 4 ~34-35 годин ний вихід пересполук ф-ли II із бутанолу натрію, льодяна оцрахований) това кислота ~25-30 (сумаргідразин гідрат, нітСпосіб одержання перекристалізація 3 ~10-12 годин ний вихід перерит натрію, льодяна сполук ф-ли III із оцтової кислоти рахований) оцтова кислота 11 89148 12 Таблиця 2 № п/п 1 Сполуки, одержані за способом, що заявляється R R1 R2 2 3 4 1 Т. пл., °С Вихід, % 5 6 ЯМР Н хімічний зсув, δ (м. ч.) 7 5,89 (1Н, с, 7-Н), 6.57 (1Н, с, 6-Н), 6.78,8 (14Н, м, АrН), 10,94 (1H, у. с, NH). 3,64 (3Н, с, СН3О), 3,73 (3Н, с, СН3О), 5,33 (1H, с, 7-Н), 6,23 (1Н, с, 6-Н), 6,47,8 (12Н, м, АrН), 10,88 (1H, с, NH). 3,64 (3Н, с, СН3О), 3,73 (3Н, с, СН3О), 3,76 (3Н, с, СН3О), 5,37 (1Н, с, 7-Н), 6,25 (1Н, с, 6-Н), 6,5-7,7 (ПН, м, АrН), 10,72 (1H, с, NH). 3,76 (3Н, с, СН3О), 5,50 (1Н, с, 7-Н), 6,17 (1H, с, 6-Н), 6,5-8,6 (12Н, м, АrН), 11,0 (1Н, у. с, NH). 3,79 (3Н, с, СН3О), 5,51 (1Н, с, 7-Н), 6,19 (1H, с, 6-Н), 6,5-8,5 (11Н, м, АrН), 10,96 (1Н, у. с, NH). 2,23 (3Н, с, СН3), 3,53 (3Н, с, СН3О), 3,67 (6Н, с, 2*СН3О), 5,40 (1Н, с, 7-Н), 5,98 (1Н, с, 6-Н), 6,4-7,8 (10Н, м, АrН), 10,91 (1Н, c, NH). 5,55 (1H, с, 7-Н), 6,36 (1H, с, 6-Н), 6,88,6 (11Н, м, АrН), 10,94 (1H, у. с, NH). 3,72 (3Н, с, СН3О), 5,37 (1H, с, 7-Н), 6,20 (1H, с, 6-Н), 6,5-8,6 (12Н, м, АrН), 11,05 (1H, у. с, NH). 2,26 (3Н, с, СН3), 5,38 (1H, с, 7-Н), 6,22 (1H, с, 6-Н), 6,6-8,6 (12Н, м, АrН), 11,05 (1Н, у. с, NH). 1. С6Н5 С6Н5 Н 289-290 75 2. 2-СН3ОС6H4 4-СН3ОС6Н4 Η 265-266 72 3. 4-СН3ОС6H4 2,3-(СН3О)2 -С6Н3 Η 260-261 69 4. 4-СН3ОС6Н4 3-C5H4N(3-піридил) Η 268-269 63 5. 4-СН3ОС6H4 2-C4H3S (2-тієнил) Η 257-258 60 6. 3,4,5(СН3О)3С6Н2 3-СН3С6Н4 Η 253-254 76 4-C5H4N(4-піридил) СІ 276-277 66 4-СН3ОС6Н4 Η 275-276 70 4-СН3С6Н4 Η 270-271 74 4-FС6Н4 H 242-243 75 5,48 (1Н, с, 7-Н), 6,33 (1H, с, 6-H), 6,78,6 (12Н, м, ArH), 11,05 (1Η, у. c, NH). 3C5H4N(3піридил) Cl 265-266 70 5,59 (1H, с, 7-Н), 6,38 (1H, с, 6-H), 6,88,7 (11Н, м, ArH), 11,12 (1H, y. c, NH). 2-C4H3S (2тієнил) СІ 261-262 60 5,73 (1H, с, 7-Н), 6,44 (1H, с, 6-H), 6,98,7 (10Н, м, ArH), 11,15 (1Н, у. c, NH). 7. 8. 9. 10. 11. 12. 2-FС6Н43C5H4N(3-піридил) 3C5H4N(3-піридил) 3C5H4N(3піридил) 3C5H4N(3піридил) 3C5H4N(3піридил) Комп’ютерна верстка А. Рябко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601