Спосіб одержання форми і оланзапіну, сольвати оланзапіну та їх застосування в одержанні безводних форм оланзапіну

1. Спосіб одержання форми І оланзапіну, при якому оланзапін кристалізують з суміші розчинників, що включає 2-пропанол. 2. Спосіб за п.1, у якому до суміші розчинників також додають принаймні ще один розчинник, що вибирається з групи, яка включає тетрагідрофуран, метиленхлорид, ацетон, толуол, N,Nдиметилформамід, диметилсульфоксид і хлороформ. C2 2 (13) 1 3 83633 Таким чином, існує потреба в поліпшеному способі одержання форми І оланзапіну. Крім того, існує потреба в попередниках, що уможливлюють просте одержання поліморфних форм оланзапіну або перетворення на інші форми оланзапіну. Ці проблеми вирішені в цьому винаході. Винахід також стосується нової поліморфної форми оланзапіну, позначеної "форма А оланзапіну", способу її одержання, а також фармацевтичної композиції, що містить цю форму. У [патенті Великобританії GB 1 533 235] антипсихотично ефективні тієнобензодіазепіни описані загальною формулою, що включає також і оланзапін. У [патенті США US 5,229,382] докладно описаний оланзапін. Описані способи його одержання включають кристалізацію з ацетонітрилу, температура плавлення цього кристалізованого продукту визначена як 195°С. У ЕР-В-733 635 заявлена кристалічна форма II оланзапіну, і зазначено, що ця поліморфна форма є більш стабільною, ніж матеріал, отриманий відповідно до [патенту US 5,229,382], позначений "форма І оланзапіну". Як форма І, так і форма II оланзапіну охарактеризовані, наприклад, рентгеноскопічними даними. Одержання більш стабільної форми II оланзапіну здійснюється розчиненням оланзапіну технічної якості в етилацетаті та кристалізацією з отриманого розчину будь-яким традиційним процесом, таким як введення затравки, охолодження, дряпання скла реакційної посудини або інші загальноприйняті методи. У [заявці WO 02/18390] описана моногідратна форма І та дигідратна форма І оланзапіну, спосіб їх одержання і спосіб одержання форми І оланзапіну, що включає етапи перемішування форми І моногідрату оланзапіну або неочищеного оланзапіну або форми II оланзапіну в метиленхлориді при нагріванні зі зворотним холодильником, охолодження, фільтрування і висушування. Також зазначено, що повторення способу, описаного в Прикладі 1, підприкладі 4 [патенту US 5,229,382], не веде до утворення форми І оланзапіну. EP-B-733 634 стосується трьох специфічних сольватів оланзапіну, а саме, сольватів з метанолом, етанолом і 1-пропанолом, та способів одержання оланзапіну технічної якості висушуванням відповідного сольвату. ЕР-В-831 098 стосується способів одержання форми II оланзапіну висушуванням проміжних сполук дигідрату оланзапіну у вакуумній печі. ЕР-А-831 097 стосується дигідрату оланзапіну D. У [заявці WO 01/47933] описані три нові поліморфні форми, позначені як форми III, IV і V, та способи їх одержання. Способи включають розчинення форми І або форми II оланзапіну у водному розчині органічної або неорганічної кислоти й осадження необхідного матеріалу нейтралізацією. У [заявці на патент US 20020086993] описана нова поліморфна форма, позначена як форма X оланзапіну, та метод її одержання. Короткий опис креслень 4 На Фіг.1 подана картина порошкової дифракції рентгенівських променів для форми А оланзапіну. На Фіг.2 подана картина порошкової дифракції рентгенівських променів для сольвату оланзапіну із сумішшю ацетонітрил/метиленхлорид/вода. На Фіг.3 подана картина порошкової дифракції рентгенівських променів для сольвату оланзапіну із сумішшю ацетонітрил/вода. На Фіг.4 подана картина порошкової дифракції рентгенівських променів для ІА сольвату оланзапіну з метиленхлоридом. На Фіг.5 подана картина порошкової дифракції рентгенівських променів для IB сольвату оланзапіну з метиленхлоридом. На Фіг.6 подана картина порошкової дифракції рентгенівських променів для сольвату оланзапіну з 2-пропанолом. Докладний опис винаходу Несподівано було виявлено, що форму І оланзапіну можна легко одержати, якщо викристалізувати оланзапін при використанні суміші нешкідливих розчинників, що включає 2-пропанол. Згідно з даним винаходом спосіб одержання форми І оланзапіну характеризується кристалізацією оланзапіну з розчинника 2-пропанола або з суміші розчинників, що включає 2-пропанол. Суміш розчинників включає також, принаймні, ще один розчинник, у якому розчиняється оланзапін, і цей розчинник є апротонним, зокрема, він вибирається з групи, що включає тетрагідрофуран, метиленхлорид, ацетон, толуол, Ν,Νдиметилформамід, диметилсульфоксид і хлороформ. Більш прийнятним є те, щоб суміш розчинників включала 2-пропанол і, принаймні, ще один розчинник у співвідношенні 1:0,1 - 5 частин, більш прийнятно - 1:0,3 - 3 частин і найбільш прийнятно 1:0,5 -1,5 частин за об'ємом. Оланзапін, який використовується як вихідний матеріал, може перебувати в будь-якій формі, наприклад, він може бути в реакційному розчині, у неочищеній або безводній чи сольватованій формах. Було виявлено, що якщо в якості вихідного матеріалу використовують гідрат або використовують водний розчинник, то в якості кінцевого продукту дуже ймовірним є утворення гідратів. Оскільки продукт у формі гідратів не є бажаним, то більш прийнятним є уникнення використання гідратів як вихідного матеріалу та використання водних розчинників. Таким чином, отримана кінцева форма І оланзапіну буде більш прийнятно, по суті, вільна від гідратів. Форма І оланзапіну, отримана відповідно до способів цього винаходу, більш прийнятно містить менше 0,5%, ще більш прийнятно - менше 0,2%, і найбільш прийнятно -менше 0,1% за масою зв'язаної води. Спосіб одержання форми І оланзапіну зазвичай включає розчинення вихідного матеріалу оланзапіну в суміші розчинників, що включає 2пропанол, і подальшу кристалізацію і виділення продукту традиційними методами. Далі описані більш прийнятні варіанти здійснення способу. Спосіб більш прийнятно включає нагрівання суміші вихідного матеріалу оланзапіну і розчинни 5 83633 ка до одержання прозорого розчину, зокрема, нагрівання до температури від 30°С до температури кипіння розчинника, більш прийнятно - від 50 до 55°С. Після одержання прозорого розчину частину розчинника випарюють у вакуумі при температурах від кімнатної до 60°С, більш прийнятно - при 30-35°С. Більш прийнятним є те, щоб частина розчинника, що випарюється, становила від 20 до 70% від загального об'єму розчинників. Після упарювання проводять внесення затравки у вигляді кристалів форми І оланзапіну в розчин, що залишився. Введення як затравки великих кількостей поліморфної форми І, наприклад, 10%, підвищує швидкість кристалізації. Потім продукт можна виділити у традиційні способи, включаючи подальше упарювання у вакуумі при тій самій температурі, так, щоб загальний об'єм вилученого розчинника становив від 30 до 90%, або охолодження розчину до температури, близької до кімнатної, тобто приблизно до 20°С. При температурах нижче кімнатної більш прийнятним є утворення сольватів. У наступному більш прийнятному варіанті втілення спосіб відповідно до винаходу проводять при використанні вихідного матеріалу оланзапіну у формі сольвату оланзапіну. Більш прийнятно, сольват є одним із групи, що включає сольвати оланзапіну з метиленхлоридом, 2-пропанолом і змішані сольвати з ацетонітрилом. Змішані сольвати містять ацетонітрил і воду (змішаний сольват із сумішшю ацетонітрил/вода) або ацетонітрил, метиленхлорид і воду (змішаний сольват із сумішшю ацетонітрил/метиленхлорид/вода). Якщо як вихідний матеріал використовують сольват оланзапіну, то більш прийнятним є те, щоб кристалізація форми І оланзапіну проводилася при температурі від 15 до 35°С, зокрема, при кімнатній температурі. Форму І оланзапіну досить складно одержати в практично чистому вигляді, оскільки більш прийнятним є утворення термодинамічно більш стабільної форми II. Однак, застосовуючи описані вище умови кристалізації, можна одержати форму І оланзапіну з виходами понад 70%. Відповідно до способів цього винаходу можливе одержання практично чистої форми І, вільної від форми II і сольватів. Наступним аспектом даного винаходу є сольвати оланзапіну, спосіб їх одержання і їх застосування в одержанні практично безводних форм форми І оланзапіну. Було виявлено, що можуть утворюватись сольвати з 2-пропанолом, ацетонітрилом і метиленхлоридом. Було виявлено, що останній сольват існує в двох формах з різним молярним співвідношенням між оланзапіном і метиленхлоридом. Залежно від форми, сольвати можна перетворити на форми І, II, III, IV, V, X, нову форму А оланзапіну або на суміш форм, описаних далі. Картини порошкової дифракції рентгенівських променів одержували на рефрактометрі Siemens D-5000 з випромінюванням Сu Κa, 2-тета діапазон від 7 до 30 градусів, крок 0,034 градуси 2-тета, щілина, що розсіює - 20мм і щілина, що приймає 0,6мм. Характерні піки дифракції на порошку виражені в градуса х 2-те та. 6 У цьому документі вживаються такі скорочення: "vs" означає дуже сильну відносну інтенсивність до 50%, "s" означає сильну відносну інтенсивність від 25 до 50%, "m" означає середню відносну інтенсивність від 10 до 25%, "w" означає слабку відносну інтенсивність від 5 до 10% і "vw" означає дуже слабку відносну інтенсивність від 0 до 5%. Інфрачервоні спектри (FT-IR) одержували на диску з КВr при використанні спектрометра Perkin Elme FT-IR Spectrum 1000 при роздільній здатності 4см -1. Характерні смуги поглинання виражені в см -1. Змішаний сольват із сумішшю ацетонітрил/метиленхлорид/вода характеризується такими даними: Типова картина дифракції рентгенівських променів подана значеннями 2-тета в градусах разом з інтенсивністю: 2-тета Інтенсивність 8,76 vs 18,29 w 19,39 m 19,66 w 20,12 w 23,13і w 23,62 w 25,08 w Більш прийнятно, цей сольват характеризується такими значеннями 2-тета в градусах: 8,76, 19,39,20,12. Інфрачервоний спектр характеризується такими піками: 3430, 3236, 2933, 2844, 1592, 1560, 1468, 1458, 1409, 1366, 1341, 1297, 1282, 1265, 1220,1149,1004, 970, 850, 779, 754, 669см-1. Змішаний сольват із сумішшю ацетонітрил/метиленхлорид/вода одержують розчиненням оланзапіну в будь-якій формі в суміші розчинників ацетонітрилу і метиленхлориду і нагріванням до температури приблизно 50°С до одержання прозорого розчину, охолодженням розчину до температури нижче 10°С і необов'язковим вилученням частини розчинників упарюванням для підвищення виходу. Змішаний сольват із сумішшю ацетонітрил/метиленхлорид/вода можна перетворити на форму А оланзапіну шля хом вилучення розчинника висушуванням. Змішаний сольват оланзапіну із сумішшю ацетонітрил/вода згідно з даним винаходом характеризується такими даними: Типова картина дифракції рентгенівських променів подана значеннями 2-тета в градусах разом з інтенсивністю: 2-тета Інтенсивність 8,76 vs 9,10 m 14,05 m 14,44 m 18,30 vs 18,67 m 18,84 s 19,37 s 19,68 m 7 83633 20,10 m 20,54 m 21,65 m 22,79 m 23,12 s 23,62 vs 24,55 m 25,06 s 25,92 m 27,96 m 28,44 m Більш прийнятно, цей сольват характеризується такими значеннями 2-тета в градусах: 8,76, 9,10, 14,05,19,37,20,10, 24,55,25,92, 27,96. Інфрачервоний спектр характеризується такими піками: 3401, 3235, 2930, 2843, 1592, 1561, 1467, 1458, 1409, 1366, 1341, 1282, 1265, 1219, 1148, 1004, 970, 852, 779, 754, 668 см -1. Змішаний сольват із сумішшю ацетонітрил/вода одержують розчиненням оланзапіну в будь-якій формі в ацетонітрилі або суміші ацетонітрилу з водним розчином аміаку, нагріванням суміші до температури від 30°С до температури кипіння до одержання прозорого розчину, охолодженням розчину, більш прийнятно до температури від 10°С до -30°С, або випарюванням частини розчинника, і виділенням продукту у традиційні способи. Цю форму сольвату із сумішшю ацетонітрил/вода можна, наприклад, перетворити на форму II оланзапіну висушуванням. Сольват оланзапіну з 2-пропанолом характеризується такими даними: Типова картина дифракції рентгенівських променів подана значеннями 2-тета в градусах разом з інтенсивністю: 2-тета Інтенсивність 8,74 vs 14,05 m 14,41 m 17,77 m 18,22 vs 18,76 s 19,38 vs 19,81 m 19,95 m 20,54 m 20,96 s 21,64 m 22,26 m 22,65 m 23,03 s 23,58 vs 23,90 s 24,46 m 25,03 vs 25,39 m 25,92 m 26,63 m 27,47 m 27,95 m 28,36 m 8 Більш прийнятно, цей сольват характеризується такими значеннями 2-тета в градусах: 8,74, 14,05, 19,38, 22,65, 23,03, 24,46, 25,92, 28,36. Інфрачервоний спектр характеризується такими піками: 3400, 3234, 2962, 2931, 2843, 1590, 1559, 1468, 1413, 1282, 1267, 1220, 1147, 1004, 970,846,779,756,667 см -1. Сольват з 2-пропанолом відповідно до цього винаходу одержують суспендуванням оланзапіну в суміші 2-пропанолу з ще одним розчинником, у якому оланзапін є розчинним, таким як тетрагідрофуран або метиленхлорид, нагріванням суміші до одержання прозорого розчину, охолодженням розчину, більш прийнятно до температури від 10°С до -30°С, або випарюванням частини розчинника, і виділенням продукту у традиційні способи. Сольват з 2-пропанолом можна перетворити на змішану форму І і II оланзапіну шля хом вилучення розчинника висушуванням. Два сольвати оланзапіну з метиленхлоридом ІА і IB згідно з даним винаходом характеризується такими спектрами, дві форми можна розрізнити, зокрема, за інфрачервоними спектрами: Форма ІА характеризується такими даними: Типова картина дифракції рентгенівських променів подана значеннями 2-тета в градусах разом з інтенсивністю: 2-тета Інтенсивність 8,85 vs 10,80 m 12,89 m 14,09 m 14,25 m 18,37 vs 18,81 s 19,22 s 19,41 s 19,57 s 20,07 m 20,80 m 21,00 m 21,71 s 22,06 m 22,25 m 22,78 m 23,14 s 23,62 s 24,03 s 24,53 m 25,04 s 25,43 m 26,67 m 27,51 m 28,00 m 28,45 m 28,70 m Більш прийнятно, цей сольват характеризується такими значеннями 2-тета в градусах: 10,80, 14,25, 19,22,22,78,24,53. Інфрачервоний спектр характеризується такими піками: 3435, 3237, 2918, 2842, 1590, 1560, 1467, 1413, 1366, 1343, 1282, 1266, 1219, 1147, 1004,970, 846, 780, 757,668см -1. 9 83633 Форма IB характеризується такими даними: Типова картина дифракції рентгенівських променів подана значеннями 2-тета в градусах разом з інтенсивністю: 2-тета Інтенсивність 8,43 m 8,86 vs 9,30 m 14,25 m 14,98 m 10,80 s 15,94 m 16,88 s 17,79 m 18,40 vs 18,57 vs 18,83 s 19,23 vs 19,57 vs 20,04 s 20,79 m 21,01 m 21,68 vs 22,06 s 22,23 s 23,57 s 24,02 vs 24,89 m 25,12 m 25,46 m 26,38 m 26,56 m 27,50 s 28,06 m 28,71 m 29,02 m Більш прийнятно, цей сольват характеризується такими значеннями 2-тета в градуса х: 9,30,10,80, 14,25,14,98, 15,94, 19,23, 20,04. Інфрачервоний спектр характеризується такими піками: 3274, 2943, 2916, 2841, 1589, 1560, 1466, 1419, 1282, 1259, 1215, 1144, 1122, 1001, 970, 783, 759, 747, 725см -1. Обидва сольвати з метиленхлоридом одержують розчиненням оланзапіну в метиленхлориді, з необов'язковим нагріванням, до одержання прозорого розчину. У випадку, якщо суміш розчинників частково випарюють і охолоджують або розчин цілком випарюють, то утворюється форма IB сольвату з метиленхлоридом. У випадку, якщо суміш, яка кристалізується, швидко охолоджують до температури близько 0°С, то утворюється форма ІА сольвату з метиленхлоридом. Висушуванням і необов'язковим стисканням чи розтиранням будь-якої з форм сольвату з метиленхлоридом ІА або IB одержують форму І оланзапіну. Загалом, зазначені вище сольвати відповідно до винаходу можна використовувати для одержання інших форм і, зокрема, безводних форм оланзапіну. Більш прийнятно, їх використовують для одержання безводних форм оланзапіну І, II, III, IV, V, X, А або їх суміші. 10 Наступним аспектом винаходу є нова поліморфна форма оланзапіну, позначена як форма А оланзапіну. Ця форма А оланзапіну характеризується такими даними: Типова картина дифракції рентгенівських променів подана значеннями 2-тета в градусах разом з інтенсивністю: 2-тета інтенсивність 11,52 m 11,83 m 12,00 m 13,35 m 13,56 m 14,21 vs 15,47 w 16,69 m 17,83 s 19,16 s 20,25 s 20,69 vs 21,65 s 22,12 m 23,21 s 24,33 m 26,88 s 27,13 m 28,57 m Більш прийнятно, цей сольват характеризується такими значеннями 2-тета в градусах: 11,52, 12,00, 13,35, 13,56, 14,21, 15,47, 16,69, 19,16, 20,25, 20,69, 22,12, 24,33, 26,88, 27,13. Інфрачервоний спектр характеризується такими піками: 3216, 2912, 2846, 2804, 1592, 1469, 1450, 1395, 1369, 1286, 1257, 1217, 1143, 1006, 964, 853, 752, 674см -1. Форму А оланзапіну одержують суспендуванням оланзапіну в суміші ацетонітрилу з розчинником, у якому оланзапін розчиняється, або, як варіант, розчиненням оланзапіну в розчиннику, у якому оланзапін розчиняється, нагріванням суміші до одержання прозорого розчину, необов'язковим фільтруванням і частковим випарюванням розчинника, та виділенням продукту традиційними методами, такими як внесення затравки, охолодження, дряпання скла посудини або інші загальноприйняті методи. Як вихідний матеріал можна використовувати неочищений оланзапін, оланзапін у будь-якій безводній формі або будь-який сольват оланзапіну, включаючи зазначені вище сольвати з ацетонітрилом, 2-пропанолом і метиленхлоридом згідно з даним винаходом. Більш прийнятними розчинниками, у яких розчиняється оланзапін, є, наприклад, метиленхлорид, тетрагідрофуран, ацетон, толуол, Ν,Ν-диметилформамід, диметилсульфоксид і хлороформ. Співвідношення ацетонітрилу з іншими можливими розчинниками більш прийнятно становить 1:0,1 - 5 частин, ще більш прийнятно - 1:0,1 3,0, і найбільш прийнятно - 1:0,2 - 1,5 частин. Суміш зазвичай нагрівають до температури від 30°С до температури кипіння суміші, більш прийнятно - до 40-60°С, до одержання прозорого розчину. Далі, більш прийнятним є випарювати розчинник із прозорого розчину у вакуумі при температурах у межах від 0°С до 60°С, більш прийня 11 83633 тно - від 30 до 40°С. Випарена частина розчинника повинна становити від 10 до 70% від загального об'єму розчинників. Як правило, форму А оланзапіну можна виділити охолодженням або внесенням у розчин затравки кристалів форми А. Далі продукт можна суши ти у вакуумі. Якщо розчин швидко охолодити до температури нижче 5°С, то, як правило, утворюється змішаний сольват із сумішшю ацетонітрил/метиленхлорид/вода. Утім, цей сольват можна перетворити на форму А оланзапіну висушуванням. Ця нова поліморфна форма А є стабільною, і тому особливо підходить для включення у фармацевтичні препарати. Таким чином, винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає форму А оланзапіну. Поліморфна форма А оланзапіну може входити до складу фармацевтичної композиції в комбінації з одним чи більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, що можуть бути твердими, напівтвердими або рідкими. Фармацевтичні сполуки можна одержати у будь-які традиційні способи, такі як пряме пресування, сухе і вологе гранулювання, з або без кінцевого покриття дозувальної форми. Кінцева дозувальна форма, що містить форму А оланзапіну, може являти собою будь-яку традиційну одиничну дозувальну форму, таку як гранули, кульки, таблетки, покриті плівкою таблетки, таблетки, що швидко диспергуються, капсули, суспензії і розчини для орального застосування, трансдермальні пластири, супозиторії, парентеральні продукти тощо. Далі винахід ілюструється прикладами. Приклади Одержання форми А оланзапіну Приклад 1 10,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у суміші 50,0мл метиленхлориду і 50,0мл ацетонітрилу. Отриману суспензію нагрівають до 45-50°С до одержання прозорого розчину. Розчин фільтрують і випарюють розчинник у вакуумі при 0-5°С. Продукт виділяють вакуумфільтрацією, одержують змішаний сольват із сумішшю ацетонітрил/метиленхлорид/вода. Висушуванням у вакуумі при 60°С цей сольват перетворюють на форму А оланзапіну (8,94г). Приклад 2 10,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують в ацетонітрилі (30мл). Суспензію нагрівають до 50°С і додають метиленхлорид (35мл) до одержання прозорого розчину. Потім метиленхлорид випарюють у вакуумі при 40°С. До отриманого розчину додають затравку з кількох кристалів форми А оланзапіну і перемішують суміш при 40°С протягом 1 години. Продукт відфільтровують і сушать у вакуумі при 60°С, одержують форму А оланзапіну (6,5г). Приклад 3 1,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") су 12 спендують в ацетонітрилі (10мл). Суспензію нагрівають до 50°С і додають толуол (2мл) до одержання прозорого розчину. Приблизно половину розчинника випарюють у вакуумі при 35-40°С, а потім до розчину, що залишився, додають затравку з кристалів форми А оланзапіну. Продукт виділяють фільтруванням і сушать при 50°С, одержують форму А оланзапіну (0,76г). Приклад 4 1,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно [2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у 6,0мл метиленхлориду. Отриману суспензію нагрівають до температури кипіння до одержання прозорого розчину, який нагрівають при цій температурі протягом 3 годин. Розчин залишають при кімнатній температурі до випарювання розчинника. До залишку додають 6,0мл метиленхлориду, суспензію нагрівають до 40°С, продукт, що не розчинився, відфільтровують і сушать при кімнатній температурі, одержують форму А оланзапіну (0,4г). Одержання сольватів Змішаний сольват оланзапіну із сумішшю ацетонітрил/вода Приклад 5 10,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують в ацетонітрилі (110мл), і нагрівають суспензію до кипіння при температурі 82°С. Отриманий прозорий розчин фільтрують гарячим. Фільтрат охолоджують до 0-5°С і перемішують у вакуумі протягом 30 хвилин. Продукт виділяють вакуум-фільтрацією і сушать при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин. Вихід: 10,1г. Втрати при сушінні (визначені за ТГА (термогравіметричний аналіз)): 11,5%. Аналіз води (КФ (метод Карла Фішера)): 6,5%. Молярне співвідношення оланзапін/ацетонітрил/вода (підтверджена даними 1Н ЯМР) 1:1/2:1. Приклад 6 5,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують в ацетонітрилі (210мл), і нагрівають суспензію до 40°С до одержання прозорого розчину. До цього розчину додають 2,4мл 25%-ного водного розчину аміаку і суміш охолоджують до 30°С протягом 20 хвилин. Продукт відфільтровують і сушать у вакуумі протягом 1 години при 50°С. Вихід: 5,3г. Змішаний сольват оланзапіну із сумішшю ацетонітрил/метиленхлорид/вода Приклад 7 1,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у суміші метиленхлориду (5,0мл) і ацетонітрилу (5,0мл). Суспензію нагрівають до 4550°С до одержання прозорого розчину. Розчин фільтрують, а розчинник випарюють у вакуумі при 0-5°С. Продукт виділяють вакуум-фільтрацією і сушать при температурі навколишнього середовища. Ви хід: 0,80г. Втрати при сушінні (визначені за ТГА): 13,2%. Аналіз води (КФ): 6,6%. 13 83633 Молярне співвідношення оланзапін/ацетонітрил/метиленхлорид/вода (підтверджена даними 1Ή ЯМР) 1:1/2:1/6:1. Сольват оланзапіну з 2-пропанолом Приклад 8 10,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у суміші 2-пропанолу (30мл) і тетрагідрофурану (30,0мл). Суспензію нагрівають до 56°С до одержання прозорого розчину. Приблизно половину розчинника випарюють у вакуумі при 35°С. Отриманий розчин охолоджують до 0°С, продукт виділяють вакуум-фільтрацією і сушать при кімнатній температурі протягом 12 годин. Вихід: 8,9г. Втрати при сушінні (визначені за ТГА): 9,1%. Молярне співвідношення оланзапін/2пропанол (підтверджене даними 1Н ЯМР) 1:1/2. Сольвати оланзапіну з метиленхлоридом ІА і IB Приклад 9 10,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у метиленхлориді (50,0мл), і суспензію нагрівають до 40°С до одержання прозорого розчину. Розчин охолоджують до 0-5°С і перемішують протягом 15 хвилин. Продукт виділяють вакуумфільтрацією і сушать при кімнатній температурі. Вихід: 11,8г. Одержують форму ІА. Втрати при сушінні (визначені за ТГА): 10,2%. Молярне співвідношення оланзапін/метиленхлорид (підтверджене даними 1Η ЯМР) 1:1/2. Приклад 10 5,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у метиленхлориді (25мл), і суспензію нагрівають до 40°С до одержання прозорого розчину. Розчин фільтрують гарячим, і фільтрат перемішують у вакуумі протягом 10 хвилин і охолоджують до 0-5°С. Продукт виділяють вакуумфільтрацією і сушать при кімнатній температурі. Вихід: 5,33г. Одержують форму ІА. Приклад 11 5,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у метиленхлориді (25мл). Суспензію нагрівають до 40°С до одержання прозорого розчину. Розчинник випарюють у вакуумі при 35°С досуха. Ви хід: 5,5г. Одержують форму IB. Втрати при сушінні (визначені за ТГА): 4,5%. Молярне співвідношення оланзапін/метиленхлорид (підтверджене даними 1Н ЯМР) 1:1/6. Приклад 12 14 5,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно [2,3-b][1,5]бензодіазепіну суспендують у метиленхлориді (25мл). Суспензію нагрівають до 40°С до одержання прозорого розчину. Залишають на повітрі до випарювання розчинника протягом 2 днів. Вихід: 5,3г. Одержують форму IB. Одержання форми І оланзапіну Вихідні матеріали оланзапіну: безводні поліморфні форми сольватів оланзапіну з 2пропанолом, метиленхлоридом або ацетонітрилом. Приклад 13 300,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у суміші тетрагідрофурану (900мл) і 2пропанолу (900мл). Суспензію нагрівають до 5055°С до одержання прозорого розчину. Приблизно 450мл розчинника випарюють у вакуумі при 3035°С, і в отриманий розчин вносять затравку кристалів форми І оланзапіну. Далі розчинник вилучають вакуумною дистиляцією при цій температурі до 1/2 вихідного об'єму. Продукт виділяють фільтруванням і сушать при 50°С, одержують форму І оланзапіну (286,7г). Приклад 14 10,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у 2-пропанолі (30мл) і нагрівають до 50°С. До цієї суміші додають метиленхлорид (20мл) до одержання прозорого розчину. Приблизно половину розчинника випарюють у вакуумі при 30-35°С, а потім у розчин вносять затравку кристалів форми І оланзапіну і продовжують упарювання при цій температурі. Продукт виділяють фільтруванням і сушать при 60°С, одержують форму І оланзапіну (7,6г). Приклад 15 10,0г 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Hтієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну ("оланзапіну") суспендують у 2-пропанолі (30мл). Цю суспензію нагрівають до 50°С і додають ацетон (45мл) до одержання прозорого розчину. Приблизно половину розчинника випарюють у вакуумі при 30-35°С, а потім у розчин вносять затравку кристалів форми І оланзапіну і продовжують вакуумну дистиляцію при цій температурі ще 15 хвилин. Продукт виділяють фільтруванням і сушать при 60°С, одержують форму І оланзапіну (7,2г). Приклад 16 1,0г сольвату оланзапіну з метиленхлоридом суспендують у 2-пропанолі (3мл). Суспензію перемішують одну година при кімнатній температурі. Продукт відфільтровують і сушать у вакуумі при 50°С. Вихід: 0,86г. 15 83633 16 17 83633 18 19 Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 83633 Підписне 20 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601