Державна наукова установа “науково-технологічний комплекс “інститут монокристалів” національної академії наук україни (ua)

Реферат: Пропонуються нові сполуки похідні тетраазациклопента[b]фенантрену загальної формули І 7-арил-5,6,7,11-тетрагідро-7а,8,10,11 UA 99976 C2 Ar N N N X N H R ,I де Аr = 4-СН3О-С6Н4, 2-СН3О-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-Вr-С6Н4; R = Н, ОСН3; X = СН2, СН2-СН2; і спосіб їх одержання, що включає конденсацію рівномолярних кількостей 3-аміно-1,2,4триазолу з -тетралоном або хроманоном, або бензосубероном і заміщеними ароматичними альдегідами в етиловому спирті в присутності каталізатора - НСl, в умовах мікрохвильового опромінення при температурі 130-135 °С протягом 10-15 хвилин в одну стадію до утворення цільового продукту. Технічне рішення дозволяє зменшити тривалість процесу, підвищити якість і виходи сполук, широко варіювати в молекулах Аr- і R-замісники, забезпечити створення великого асортименту похідних 7-арил-5,6,7,11-тетрагідро-7а,8,10,11-тетраазациклопента[b]фенатрену для медицини, біології і фармації. UA 99976 C2 Винахід стосується галузі хімії і являє похідні азолопіримідинів, а саме 7-арил-5,6,7,11тетрагідро-7а,8,10,11-тетраазациклопента[b]фенантрену загальної формули І Ar N N N X N H R 5 10 15 20 ,I де Аr = 4-СН3О-С6Н4, 2-СН3О-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-Вr-С6Н4; R = Н, ОСН3; X = СН2, СН2-СН2. Сполуки, що заявляються, - складні азотовмісні гетероциклічні системи з фармакофорними фрагментами триазолу і піримідину, що обумовлює перспективність пошуку речовин з різними видами біологічної активності. Сполуки формули І добре розчиняються у спиртах, полярних розчинниках, погано розчиняються у неполярних розчинниках (бензол, гептан, ксилол), не розчиняються у воді. Три- та тетразоли, конденсовані з залишками багатоядерних сполук, проявляють протипухлинну активність [Хим.-фарм. ж., 29, № 4, 32 (1995)], мають анксіолітичні властивості [Хим.-фарм. ж., 30, № 8, 10 (1996)]. Наявність у молекулі сполук формули i азольного фрагмента припускає можливість використання таких сполук як лікарських препаратів, деякі із відомих сполук такої структури мають високу біологічну активність як кардіопротектори, фібринолітики [Yang G. et al., Chin. J. Chem., 18, 435 (2000); Ghabrian S. et al., Egypt. J. Pharm. Sci., 37, 375 (1996)]. Використання таких складних азотовмісних сполук як біологічно активних речовин потребує постійного удосконалення методів їх одержання, простоти і доступності синтезу. Відомий структурний аналог сполук, що заявляється, - 1,2,5,6-тетрагідро-2тіоксобензо[h]хіназолін-4(3Н)-он формули II H N S HN O 25 II і спосіб його одержання [Macchia М., Antonelli G. et al., Farmaco (English), 54, 4, 242 (1999)]. Недоліком відомої структури формули II є неможливість широкої варіації замісників, що обумовлено лише модифікацією за атомом сірки. Спосіб одержання відомого аналога формули II складається з однієї стадії і здійснюється за схемою: O O O CH3 + H N S NH2 S HN NH2 O 30 35 II. 1,2,5,6-Тетрагідро-2-тіоксобензо[h]хiназолiн-4(3Н)-он одержують кип'ятінням метилового ефіру 1,2,3,4-тетрагiдро-1-оксо-2-нафталінкарбонової кислоти з тіокарбамідом у метанолі у присутності метилату натрію протягом 10 годин. Процес конденсації вихідних речовин здійснюється в одну стадію з наступною циклізацією утвореного продукту. Вихід складає 66 %. Одним із недоліків указаного способу одержання сполук формули II є тривалість процесу з використанням токсичної сірковмісної речовини і вогненебезпечного, токсичного розчинника метанолу. 1 UA 99976 C2 Крім того, до недоліків способу одержання слід віднести також його неекологічність (через використання сірковмісної речовини, що забруднює стічну воду i навколишнє середовище). Відомий аналог сполук, що заявляється, за хімічної структурою - 7-феніл-5,6,7,11тетрагідро-7а,8,10,11-тетраазациклопента[b]фенантрен формули III R N N N 5 10 N H , III де R = С6Н5; і спосіб його одержання [Десенко С. М., Естрада X. и др., Химия гетероцикл. соедин., 1991, №1, с. 105-108]. Модифікація структури сполуки формули III обмежена варіацією замісників тільки в ароматичному фрагменті, що значно скорочує кількість нових потенційних біологічно активних речовин. Спосіб одержання сполук формули III складається із двох стадій і здійснюється за схемою: O O N 0 + PhCHO 0 C Ph етанол 15 20 25 30 35 40 R H N NH2 N N N ДМФА N N H . На першій стадії конденсують рівномолярні кількості тетралону з бензальдегідом в етанолі у присутності каталізатора - піперидину, при температурі 0 °С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляють водою, промивають 5 % НСl і екстрагують ефіром. Після відгонки розчинника залишок переганяють під вакуумом. Одержують 2-бензиліден-3,4-дигідро-2Н-нафтален-1-он з виходом 55 %. На другій стадії 2-бензіліден-3,4-дигідро-2Н-нафтален-1-он конденсують з 3-аміно-1,2,4триазолом у диметилформаміді при нагріванні протягом 1,5 години. З виходом 72 % одержують 7-феніл-5,6,7,11-тетрагідро-7а,8,10,11-тетраазациклопента[b]фенантрен. Загальний час реакції складає приблизно 14,5-15 годин. Загальний вихід кінцевого продукту з урахуванням двох технологічних стадій складає приблизно 35-40 %. До недоліків способу одержання сполуки формули III слід віднести тривалість синтезу, що приводить до додаткових витрат робочого часу і енерговитрат. Проведення реакції на першій стадії при температурі 0 °С потребує використання хладагентів для охолодження реакційної суміші, причому таке охолодження необхідне протягом 12 годин. Використання як середовища для проведення реакції диметилформаміду також можна віднести до недоліків способу одержання, оскільки цей розчинник має місцеву подразнювальну (на слизові оболонки верхніх дихальних шляхів, очей і шкіру) і загальну токсичну дію. Викликає порушення дихання і кровообігу. Як прототип за хімічною будовою сполук, що заявляються, вибрано останній із наведених аналогів. В основу винаходу поставлено задачу пошуку нових сполук у низці похідних 7-арил-5,6,7,11тетрагідро-7а,8,10,11-тетраазациклопента[b]фенантрену з широкою варіацією замісників у всіх фрагментах молекули, а також розробка простого способу їх одержання, що дозволяє скоротити час синтезу, підвищити вихід реакції, використовувати нетоксичні розчинники як середовища для проведення реакції. Рішення поставленої задачі забезпечується розробкою похідних 7-арил-5,6,7,11-тетрагідро7а,8,10,11-тетраазациклопента[b]фенатрену, сполук формули І 2 UA 99976 C2 Ar N N N X N H R 5 ,І де Аr = 4-СН3О-С6Н4, 2-СН3О-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-Вr-С6Н4; R = Н, ОСН3; X = СН2, СН2-СН2. Рішення поставленої задачі забезпечується також тим, що у способі одержання сполук загальної формули І, що включає конденсацію рівномолярних кількостей 3-аміно-1,2,4триазолу, карбонільної сполуки і ароматичного альдегіду в органічному розчиннику у присутності каталізатора при нагріванні, згідно з винаходом, як карбонільні сполуки використовують 10 15 20 25 30 35 40 45 сполуки формули , як ароматичний альдегід використовують заміщені ароматичні альдегіди формули Аr-СНО, як розчинник - етиловий спирт, як каталізатор - НСl, реакцію конденсації проводять в умовах мікрохвильового опромінення при температурі 130-135 °С протягом 10-15 хвилин в одну стадію до утворення цільового продукту. Використання мікрохвильової активації реакції в реакторі закритого типу дозволяє використовувати нетоксичний та дешевий розчинник - етиловий спирт, при високих температурах (більше ніж температура кипіння). Вибір реагентів і проведення реакції їх взаємодії в умовах мікрохвильового опромінювання дозволяє підвищити якість і вихід кінцевих продуктів, значно зменшити енерговитрати, а також забезпечує високу швидкість протікання реакції, що приводить до зменшення тривалості технологічного процесу. У способі, що заявляється, у реакційній посудині в умовах мікрохвильового опромінювання не спостерігається локальних перегрівів реакційної суміші. Така сталість температури при проведенні синтезу сполук формули i у способі, що заявляється, приводить до постійного складу і структури цієї сполук. Можливість видозміни хімічної структури сполук формули І, варіювання замісників як в альдегідній складовій, так І в складовій карбонільної сполуки відкриває перспективу синтезу великого асортименту нових корисних речовин з новими властивостями і застосуванням. У способі, що заявляється, протягом 10-15 хвилин (у способі-прототипі 14,5-15 годин) одностадійним методом одержують чисті сполуки формули І, що не потребують перекристалізації, з достатньо високими виходами (45-83 %) реакції (у способі-прототипі 35-40 %). Крім того, спосіб, що заявляється, дозволяє уникнути заморожування і використання отруйних розчинників. При проведенні досліджень виявлено оптимальний температурно-часовий режим синтезу. Так, проведення реакції в умовах, що заявляються, при температурі 130-135 °С протягом 10-15 хвилин забезпечує високу швидкість реагування складових речовин і приводить до зменшення тривалості технологічного процесу. Підвищення температури більше 135 °С не приводить до збільшення виходу кінцевих продуктів. При зниженні температури (нижче 130 °С) необхідно збільшити час реакції в умовах мікрохвильового опромінення, оскільки швидкість реакції зменшується i реакція утворення відповідного кінцевого продукту іде повільніше. Час протікання реакції в умовах мікрохвильового опромінення складає 10-15 хвилин, що встановлено експериментальним шляхом, причому збільшення або зменшення часу реакції є недоцільним, адже за вказаний час реакція проходить практично повністю з високим виходом цільового продукту. Проведення реакції у спиртовому середовищі в умовах кислотного каталізу (каталізатор НСl), на відміну від основного каталізу у способі-прототипі (розчинник - диметилформамід, каталізатор - піперидин), дозволяє виділяти із реакційної маси чисті продукти, що не 3 UA 99976 C2 5 потребують додаткової перекристалізації, а також сприяє проходженню реакції у необхідному напрямку. Проведення реакції при мікрохвильовому опроміненні в етиловому спирті виключає утворення шкідливих технологічних стоків, реакція екологічно чиста. Етиловий спирт, що залишається після проведення реакції, утилізують розбавленням водою. У таблиці 1 дано порівняльні характеристики способу, що заявляється, і способу-прототипу. У таблиці 2 наведено характеристики сполук, що заявляються. Спосіб що заявляється, здійснюється за схемою: Ar O N NH N + + NH2 R X N N MW Ar-CHO етанол N X N H R. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Синтез проводять в умовах кислотного каталізу і він полягає в тому, що проводять конденсацію 3-аміно-1,2,4-триазолу з відповідними ароматичними альдегідами і заміщеними тетралонами (хроманонами, бензосуберонами) в етиловому спирті в присутності каталітичних кількостей (0,1 мл) концентрованої НСl при мікрохвильовому опроміненні в закритому реакторі при температурах 130-135 °С протягом 10-15 хвилин в одну стадію до утворення цільового продукту. Приклад 1. Одержання 7-(4-метилфеніл)-5,6,7,11-тетрагідро-7а,8,10,11тетраазациклопента[b]фенантрену (табл. 1, поз. 2) Суміш 0,84 г (0,01 моль) 3-аміно-1,2,4-триазолу, 1,06 г (0,01 моль) 4-метилбензальдегіду, 1,46 г (0,001 моль) -тетралону у 10 мл етанолу, який містить 0,1 мл соляної кислоти, нагрівають у закритій посудині у мікрохвильовому реакторі протягом 15 хвилин при 130 °С. Реакційну суміш охолоджують до 20 °С. Осад, що випав, відфільтровують, промивають спиртом і сушать. Вихідні данні: Т. пл. 281 °С, вихід 2,17 г (69 %). 1 Спектр Н-ЯМР (DMSO-d6, м.ч.): 1,71 (м, 2Н, СН2), 2,68 (м, 2Н, СН2), 2,35 (с, 3Н, СН3), 5,92 (с, 1H, 7-Н), 6,93 (д, 2H, Ar), 6,95 (д, 2H, Ar), 7,17 (т, 4Н, Аr), 7,37 (т, 5Н, Аr), 8,09 (с, 1H, 9-Н), 9,90 (уш.с, 1H, NH). Приклад 2. Одержання 7-(4-метоксифеніл)-5,6,7,11-тетрагідро-7а,8,10,11-тетрааза-5метиленциклопента[b]фенантрену (табл. 1, поз. 6) Суміш 0,84 г (0,01 моль) 3-аміно-1,2,4-триазолу, 1,36 г (0,01 моль) 4-метоксибензальдегіду, 1,60 г (0,001 моль) бензосуберону у 10 мл етанолу, який містить 0,1 мл соляної кислоти, нагрівають у закритій посудині у мікрохвильовому реакторі протягом 15 хвилин при 130 °С. Реакційну суміш охолоджують до 20 °С. Осад, що випав, відфільтровують, промивають спиртом і сушать. Вихідні данні: Т. пл. 280-281 °С, вихід 2,44 г (71 %). 1 Спектр Н-ЯМР (DMSO-d6, м.ч.): 1,28 (м, 1H, CH2), 1,67 (м, 2H, CH2), 1,81 (м, 1H, CH2), 2,51 (м, 2H, CH2), 3,73 (с, 3H, ОСН3), 5,97 (с, 1H, 7-H), 6,93 (д, 2H, Ar), 7,24 (д, 2H, Ar), 7,26 (м, 3H, Ar), 7,45 (м, 1H, Ar), 7,54 (с, 1H, 9-H), 9,72 (уш.с, 1H, NH). Решту прикладів зведено у таблиці 2. Дані матеріалів опису винаходу і таблиць 1, 2 показують, що сполуки формули І мають постійну структуру, що забезпечує одержання широкого асортименту похідних 7-арил-5,6,7,11тетрагідро-7а,8,10,11-тетраазациклопента[b]фенатренів та їх аналогів з високим ступенем чистоти, що не потребують додаткової очистки. Спосіб одержання сполук формули І, що пропонується, дозволяє: - здійснювати синтез одностадійним, багатокомпонентним методом; - значно зменшити тривалість процесу до 10-15 хвилин (прототип 14,5-15 годин); - збільшити виходи і якість сполук формули І за рахунок проведення реакції у спиртовому середовищі у присутності каталізатора у зачиненому реакторі в умовах мікрохвильового опромінення; - широко варіювати у молекулі сполук, що заявляються, Аr- і R-замiсники; - забезпечити відсутність шкідливих речовин і хладагентів; - зменшити шкідливі технологічні стоки шляхом їх утилізації водою. Всі ці переваги нових сполук і способу їх одержання розширяють можливості їх потенційного застосування у медицині, біології, в препаративному органічному синтезі і т. ін. 4 UA 99976 C2 Спосіб одержання сполук формули І здійснюється в одну стадію і пройшов апробацію в лабораторних умовах. Таблиця 1 Кількість стадій Тривалість синтезу Температура синтезу, °С Вихід цільових продуктів, % Спосіб, що заявляється 1 10-15 хвилин 130-135 45-83 Умови каталізу, каталізатор кислотний, НСl Спосіб-прототип 2 14,5-15 годин 153 35-40 основний, піперидин Таблиця 2 № Сполука Т. пл., °С Вихід, % Спектр ЯМР Н,  (м.ч.) 1 1,71 (м, 2H, CH2), 2,69 (м, 2H, CH2), 3,42 (с, 3H, ОСН3), O 6,06 (с, 1H, 7-H), 1 N 277-278 N N 51 7,08 (м, 4H, Ar), 7,32 (м, 4H, Ar), N H 8,02 (с, 1H, 9-H), 10,08 (уш.с, 1H, NH) 1,71 (м, 2H, CH2), 2,68 (м, 2H, CH2), 2,35 (с, 3H, CH3), 5,92 (с, 1H, 7-H), 2 N N 281 N 69 6,93 (д, 2H, Ar), 6,95 (д, 2H, Ar), N H 7,17 (м, 4H, Ar), 8,09 (с, 1H, 9-H), 9,90 (уш.с, 1H,NH) 5 5 UA 99976 C2 Продовження таблиці 2 № Сполука Т. пл., °С Вихід, % Спектр ЯМР Н,  (м.ч.) 1 1,82 (м, 2H, CH2), Cl2,59 (м, 2H, CH2), 5,97 (с, 1H, 7-H), 7,03 (д, 2H, Ar), 3 298-299 N N N 75 7,15 (д, 2H, Ar), 7,19 (м, 4H, Ar), N H 8,12 (с, 1H, 9-H), 10,05 (уш.с, 1H, NH) 1,85 (м, 2H, CH2), Br 2,61 (м, 2H, CH2), 6,01 (с, 1H, 7-H), 4 301 N N N 79 6,97 (д, 2H, Ar), 7,25 (д, 2H, Ar), 7,15 (м, 4H, Ar), N H 8,10 (с, 1H, 9-H), 9,93 (уш.с, 1H, NH) 1,72 (м, 2H, CH2), 2,69 (м, 2H, CH2), C6H4-OCH3- 4 6,01 (с, 1H, 7-H), N N 5 N 293-294 N H 45 7,12 (м, 3H, Ar), 7,22 (д, 2H, Ar), O 7,64 (д, 2H, Ar), 8,05 (с, 1H, 9-H), 10,10 (уш.с, 1H, NH) 6 UA 99976 C2 Продовження таблиці 2 № Сполука Т. пл., °С Вихід, % Спектр ЯМР Н,  (м.ч.) 1 1,28 (м, 1H, CH2), 1,67 (м, 2H, CH2), 1,81 (м, 1H, CH2), C6H4-OCH3- 4 N 6 N 2,51 (м, 2H, CH2), 3,73 (с, 3H, ОСН3), N 280-281 71 N H 5,97 (с, 1H, 7-H), 6,93 (д, 2H, Ar), 7,26 (м, 3H, Ar), 7,45 (м, 1H, Ar), 7,54 (с, 1H, 9-H), 9,72 (уш.с, 1H, NH) ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Похідні 7-арил-5,6,7,11-тетрагідро-7а,8,10,11-тетраазациклопента[b]фенантрену загальної формули Ar N N N X N H R 10 , де Аr = 4-СН3О-С6Н4, 2-СН3О-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-Вr-С6Н4; R = Н, ОСН3; X = СН2, СН2-СН2. 2. Спосіб одержання похідних 7-арил-5,6,7,11-тетрагідро-7а,8,10,11тетраазациклопента[b]фенантрену загальної формули Ar N N N X N H R 15 , де Аr = 4-СН3О-С6Н4, 2-СН3О-С6Н4, 4-СН3-С6Н4, 4-Сl-С6Н4, 4-Вr-С6Н4; R = Н, ОСН3; 7 UA 99976 C2 X = СН2, СН2-СН2, в якому здійснюють конденсацію рівномолярних кількостей 3-аміно-1,2,4-триазолу, карбонільної сполуки і ароматичного альдегіду в органічному розчиннику у присутності каталізатора при нагріванні, який відрізняється тим, що як карбонільну сполуку використовують сполуки 5 формули , як ароматичний альдегід використовують заміщені альдегіди формули Аr-СНО, як розчинник - етиловий спирт, як каталізатор - НСl, реакцію конденсації проводять в умовах мікрохвильового опромінення при температурі 130-135 °С протягом 10-15 хвилин в одну стадію до утворення цільового продукту. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8